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TECHNISCHES
GEBIET DER ERFINDUNG
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Das
technische Gebiet der vorliegenden Erfindung ist das Gebiet von
Nanopartikeln, die insbesondere zur Einkapselung von Wirkstoffen
medikamentöser,
kosmetischer, dietätischer,
phytosanitärer oder
anderer Natur bestimmt sind. Es handelt sich somit, mit anderen
Worten, um kolloidale Systeme, die insbesondere Wirkstoffe transportieren.
Solche kolloidalen Systeme bewahren diese Wirkstoffe und können deren
kontrollierte und/oder verlängerte
Freisetzung im Bereich ihrer Wirkungsstelle ermöglichen. Diese Systeme können auch
dazu dienen, den Geschmack zu verschleiern und/oder die Toxizität von bestimmten
Wirkstoffen zu verringern.
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Genauer
gesagt betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung von Nanokapseln,
die geeignet sind, mindestens einen Wirkstoff zu enthalten, wobei diese
Nanokapseln Bläschen
sind, deren Hülle
aus mindestens einem makromolekularen Stoff besteht.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner durch dieses Verfahren erhaltene
Nanokapseln, die kolloidalen Suspensionen, welche diese Nanokapseln
enthalten, sowie Zusammensetzungen, beispielsweise therapeutische
Zusammensetzungen, welche die Nanokapseln in kolloidaler oder nicht-kolloidaler
Suspension enthalten.
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STAND DER
TECHNIK
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Es
werden drei Familien von submikroskopischen Vektoren unterschieden,
die den Transport von Wirkstoffen ermöglichen, nämlich:
Liposome, Nanokugeln
und Nanokapseln.
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Liposome
sind submikrone Bläschen,
deren Wand aus einer oder mehreren Blättchen besteht, die jeweils
eine Doppelschicht auf der Basis von Phospholipiden enthalten. Liposome
weisen insbesondere folgende Nachteile auf:
- a)
physische Instabilität,
- b) chemische Instabilität
der konstitutiven Phospholipide (z. B. Hydrolysen oder Bildung von
Peroxiden),
- c) schlechte Reproduzierbarkeit von Charge zu Charge,
- d) Verlust des Wirkstoffes.
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Nanokugeln
entsprechen matrizenartigen Strukturen, die aus festen Kugeln gebildet
werden, in denen der Wirkstoff gefangen und/oder aufgelöst ist.
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Nanokapseln
sind Bläschen,
die eine im allgemeinen makromolekulare Hülle aufweisen. Der oder die
Wirkstoff(e) kann/können
im Kern enthalten sein, der durch die Hülle begrenzt wird und/oder
kann bzw. können
auf der Hülle
der Bläschen
adsorbiert werden.
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Es
gibt eine reiche wissenschaftliche Literatur in Bezug auf die Charakterisierung
und Herstellung dieser Vektoren aus kolloidalen Nanopartikeln zum
Transport von Wirkstoffen.
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Beispielhaft
für die
Familie von Nanokugeln kann die US-amerikanische Patentschrift Nr.
5 118 528 angeführt
werden, welche matrizenartige Nanopartikel auf der Basis von Polymeren
beschreibt, die gemäß einer
Technik erhalten werden, bei welcher:
- – einerseits
ein filmbildender Stoff, der aus einem Milchsäurepolymer besteht, in Aceton
(Phase I) aufgelöst
wird,
- – und
andererseits ein größeres Volumen
einer zweiten flüssigen
Phase (Phase II) hergestellt wird, die im Wesentlichen aus einer
unlöslichen Substanz
des filmbildenden Stoffes besteht, wobei diese unlösliche Substanz
beispielsweise Wasser ist.
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Spannungsaktive
Stoffe können
zur Phase I hinzugefügt
werden, welche das Polymer enthält, und/oder
zur wässerigen
Phase II. Sie bestehen zum Beispiel aus einem Polypropylenglykol
und einem nicht-ionischen spannungsaktiven Stoff, der in die wässerige
Phase II hinzugefügt
wird. Gemäß diesem Verfahren
werden die Phasen I und II unter magnetischem Bewegen mit 100 Umdrehungen/Minute
zusammengebracht. Das gebildete Gemisch ist opalisierend, was auf
die Bildung von Nanopartikeln oder kugelförmigen Bläschen aus Milchsäurepolymeren mit
einem Durchmesser von ungefähr
200 Nanometern hinweist. Das Aceton wird aus dieser kolloidalen Nanopartikelsuspension
durch Vakuumabziehen eliminiert. Es kann auch das Wasser durch Ultrafilterung
und Trocknung eliminiert werden, um ein Nanokugelpulver zu erzeugen.
Ergänzend
zu dem Wasser oder statt des Wassers in der Phase II kann ein Alkohol,
beispielsweise Ethanol, verwendet werden.
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Die
matrizenartigen Nanokugeln sind nicht gänzlich zufriedenstellend, insbesondere
in Bezug auf folgende Punkte:
- a) schwache Leistung,
- b) erfordern große
Volumina an Lösungsmittel,
- c) Schwierigkeiten bei der Kontrolle der Partikelgröße.
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Es
ist auch möglich,
matrizenartige Nanokugeln dadurch herzustellen, daß eine Technik
zum Extrahieren des Lösungsmittels
des Polymers angewendet wird, aus dem die Nanokugeln bestehen. Diese
Technik beruht auf der Wiederherstellung der Mischbarkeit des Lösungsmittels
des Polymers in dem Lösungsmittel,
welches die homogene kontinuierliche Phase der kolloidalen Suspension
bildet. Dabei handelt es sich um die Aussalzungstechnik „salting
out". Diese Technik
wird insbesondere in der US-Patentschrift Nr. 4 968 350 beschrieben.
Das in dieser Patentschrift beschriebene Verfahren besteht darin,
eine erste konzentrierte wässerige
Lösung
I eines Feststoffes vom Typ Elektrolyt (zum Beispiel MgCl2) zuzubereiten, zu der eine ausreichende
Menge eines schützenden
Kolloids (zum Beispiel Polyvinylalkohol) derart hinzugefügt wird,
daß eine
viskose Lösung
oder ein Gel entsteht. Ferner wird eine zweite Lösung II auf der Basis eines
nicht wasserlöslichen Polymers
ausgeführt,
welches den Stoff bildet, aus dem die Nanokugeln bestehen. Dieses
Polymer ist zum Beispiel Zelluloseacetat oder Zelluloseacetophthalat.
Das verwendete Lösungsmittel
ist Aceton. Danach werden die zwei Lösungen I und II miteinander unter
Bewegen derart vermischt, daß eine
Emulsion der Lösung
II von dem Polymer in dem wässerigen Gel
des Polyvinylalkohols + MgCl2 erhalten wird.
Die Nanokugeln werden dank des Extrahierens des Acetons der heterogenen
Polymers der Phase I zur wässerigen
kontinuierlichen Phase II hin erhalten. Dieser Transfer wird durch
die Zugabe von Wasser in die Emulsion erreicht, wodurch die Wiederherstellung von
physikalisch-chemischen
Bedingungen hervorgerufen wird, welche erlauben, daß das Aceton
und das Wasser mischbar sind. Die MgCl2-Konzentration wird
auf unterhalb einer Grenzkonzentration reduziert. Gemäß einer
Ausführungsform
ist keine Substanz vom Typ MgCl2 vorgesehen,
welche das Aceton in der Polymer-Lösung II unlöslich macht. In diesem Fall
wird letztere direkt im Hydrokolloid emulgiert. Die organischen
Salze und Lösungsmittel
können
durch Filterung mit Tangentialfluß eliminiert werden, um die Nanokapseln
in Form einer wässerigen kolloidalen
Dispersion oder in Form von Pulver durch Zentrifugation/Trocknen
der Dispersion zu erhalten.
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Die
Nanokugeln, die durch „salting
out" erhalten werden,
weisen natürlich
Nachteile auf, die mit dieser Art von Nanopartikeln in Zusammenhang
stehen, die als Vektoren von Wirkstoffen verwendet werden. Dabei
handelt es sich unter anderem um:
- a) die Verwendung
großer
Mengen von Aceton und Salzen,
- b) lange Reinigungsschritte,
- c) mögliche
Unverträglichkeit
zwischen dem Salz und bestimmten bioaktiven Verbindungen,
- d) große
Mengen an Restpolyvinylalkohol, was für eine intravenöse Verabreichung
nicht akzeptabel ist.
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Die
Nanokapseln haben im Vergleich zu den Nanokugeln und den Liposomen
den Vorteil, daß sie einen
besseren Schutz der aufgenommenen oder eingekapselten Wirkstoffe
sowie eine bessere Kontrolle ihrer Freisetzung in vivo ermöglichen.
Ferner ermöglichen
sie die Aufnahme von großen
Mengen ölartiger
Wirkstoffe.
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Unter
den herkömmlichen
Techniken zur Herstellung von Nanokapseln nimmt die Schnittstellenpolymerisierung
einen besonderen Platz ein. Diese Technik ist eine Polymerisierung
von Monomeren an der Schnittstelle einer Wasser-in-Öl-Emulsion oder Öl-in-Wasser-Emulsion.
Das Polymer entwickelt sich, indem es eine Wand um die Kügelchen
der heterogenen Phase herum bildet, was schließlich zu einer Hülle führt, welche
die heterogene Phase einkapselt, die den Wirkstoff enthält oder
nicht. Somit wird eine Vielzahl an Bläschen in Suspension in der
kontinuierlichen Phase erzeugt.
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Klassischer
Weise sind Polymere zum Umhüllen
der Nanokapseln Acryl-, Methacryl- oder Alkylcyano(meth)acrylpolymere.
Die US-Patentschrift Nr. 4 329 332 offenbart die Herstellung von
Nanokapseln durch Einführen
des Alkylcyanoacrylatmonomers in eine wässerige Lösung eines, vorzugsweise nicht-ionischen,
spannungsaktiven Stoffes, wie zum Beispiel Polyhydroxyethylsorbitanmonolaurat.
Das Medium wird im Anschluß einer
heftigen Bewegung ausgesetzt, so daß sich eine micellare Lösung bildet.
Der pH-Wert dieser Lösung
wird mit Hilfe einer physiologisch akzeptablen Säure auf 2 – 3 eingestellt. Die Zugabe
des eventuellen Wirkstoffes erfolgt durch Auflösung in der reaktiven wässerigen
Phase. Die erhaltenen Nanokapseln weisen eine Größe von ungefähr 200 Nanometern
auf. Außerdem
ist anzumerken, daß der
sauere pH-Wert der wässerigen
Phase für eine
bestimmte Anzahl an Wirkstoffen schädlich sein kann. Die Nanokapseln
gemäß der Patentschrift
weisen ferner den Nachteil auf, daß sie Monomere zum Einsatz
bringen, die im Zustand von Resten potentiell toxisch sind. Diese
Nanokapseln haben zudem den Nachteil, daß zwischen dem Polymer und
bestimmten Wirkstoffen eine chemische Reaktion möglich ist.
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Die
Patentanmeldung PCT WO 94/15 590 beschreibt Nanokapseln, deren umhüllendes
Polymer aus einem Alkyl-2-cyanopolyacrylat (Alkyl = 4-Teroctylphenyl-,
2'-Carboxyethyl-,
Hexadecyl-,) besteht. Gemäß diesem
Verfahren werden hydrophile Alkylcyanoacrylatmonomere (Cyanoacrylsäureester mit
Polyethylenglykol) oder Lipophile (Hexadecyl-2-cyanoacrylat) verwendet
und es werden mono- oder biphasische Systeme angewendet. Bei den
monophasischen Systemen stellt der Wirkstoff selbst die dispergierte
Phase dar, welche als Träger
für die
Polymerisierung dient, die zu den Nanokapseln führt. Bei den biphasischen Systemen,
bei denen zwei miteinander nicht mischbare Flüssigkeiten verwendet werden,
ist der Wirkstoff in einer der Phasen enthalten, wobei die Gesamtheit
die dispergierte Phase der Emulsion bildet, die Sitz der Schnittstellenpolymerisierung
ist.
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Die
Anmeldung PCT WO 94 17789 offenbart insbesondere Nanokapseln, die
durch Schnittstellenpolymerisierung in einem biphasischen System
erhalten werden.
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Die
US-Patentschrift Nr. 5 500 224 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die kolloidale Suspensionen von Nanokapseln enthält, die durch Schnittstellenpolymerisierung
von N-Butyl-2-cyanoacrylat auf Mizellen hergestellt werden, welche
einen essigsauren Säurepuffer
pH-Wert 4,3 und einen spannungsaktiven Stoff vom Typ Natriumlaurylsulfat
enthalten. Die kontinuierliche Ölphase besteht
aus Mygliol (Fettsäuretriglycerid
mit C8-C10), das
um Sorbitanmonooleat (SPAN 80) ergänzt wird.
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Die
erhaltenen Nanokapseln weisen einen Durchmesser in der Größenordnung
von 250 Nanometern auf. Der Wirkstoff ist in der dispergierten wässerigen
Phase enthalten, welche den Kern der Nanokapseln bildet.
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Die
Schnittstellenpolymerisierung ermöglicht auch die Herstellung
der Nanokugeln.
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Die
durch Schnittstellenpolymerisierung erhaltenen Nanopartikel weisen
eine bestimmte Anzahl an Nachteilen auf, von denen im folgenden
einige angeführt
werden.
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In
bestimmten Fällen
verwendet diese Technik organische Lösungsmittel, die aufgrund ihrer
hohen Toxizität
pharmazeutisch schwerwiegend sind. Es ist daher unvermeidlich, die
Nanokapseln zu reinigen, indem diese unerwünschten Lösungsmittel entfernt werden.
Dadurch wird das Verfahren erheblich erschwert und die Herstellungskosten
erhöhen
sich deutlich.
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Darüber hinaus
kann diese Technik die Verwendung von Makromolekülen vom Typ Albumin- oder Dextranserum
erfordern, welche den schwerwiegenden Nachteil aufweisen, daß sie immunogen ist.
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Zudem
sind Alkylcyanoacrylate umhüllende Polymere,
deren Biokompatibilität
noch zu wünschen übrig läßt. Ferner
ist die Toxizität
der Monomere, die für
die Herstellung dieser Polymere verwendet werden, sicher, genauso
wie jene der Produkte, die nach dem biologischen Abbau erhalten
werden.
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Außerdem unterliegt
die Technik der Schnittstellenpolymerisierung relativ starken Zwängen und ist
somit insbesondere in Bezug auf die Polymerisierungsbedingungen
teuer.
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Der
Vollständigkeit
halber wird auch auf die Patentschrift FR 2 084 199 verwiesen, welche
den Erhalt von Mikrokapseln, und nicht Nanokapseln, mit Hilfe der
Technik „salting
out" beschreibt.
Es handelt sich somit, gemäß jener
Patentschrift, um die Herstellung von kugelförmigen Mikrokörnchen,
die frei abfließen,
fest sind und eine polymere Matrize aufweisen, welche flüssige oder
feste Partikel von eingekapselten Substanzen umhüllt. Dieses Verfahren umfaßt folgende
Schritte:
- a- Herstellung einer Lösung des
Einkapselungspolymers (Ethylzellulose) in einem Lösungsmittel (n-Butanol),
das zu maximal 15 Gew% in Wasser bei 20 °C löslich ist;
- b- Auflösung
oder Dispersion eines festen oder flüssigen, zu umhüllenden
Stoffes, beispielsweise Paraffinöl,
in der Lösung
a;
- c- Dispersion der Lösung
oder der erhaltenen Emulsion (organische Phase A) in einer wäßrigen Flüssigkeit
(wässerige
Phase B = Wasser gesättigt
mit n-Butanol),
die nicht mit dem organischen Lösungsmittel
mischbar ist;
- d- langsame Migration und unter der Kontrolle des organischen
Lösungsmittels
(n-Butanol) der
organischen Phase A in die wässerige
Phase B, so daß das
aufgelöste
Polymer auf der Oberfläche der
dispergierten Partikel in B abgelegt wird, wobei die Migration durch
Aufnahme von Wasser in das Medium erfolgt;
- e- Trennung und eventuelle Trocknung der verfestigten Partikel,
das heißt
des Körnchengemischs.
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Die
erhaltenen Bläschen
sind Mikrokapseln mit einem Durchmesser zwischen 80 und 500 μ. Dabei handelt
es sich um Bläschen,
die aus einem Kern auf der Basis von Paraffinöl bestehen, das mit Zelluloseethyl
umhüllt
ist. Es ist klar, daß das
Lösungsmittel
n-Butanol in diesem Verfahren in reiner Form und nicht in Form einer
Wasserlösung
im n-Butanol verwendet wird. Ferner unterliegt dieses Verfahren
insofern Zwängen,
als daß es
die Auswahl eines Lösungsmittels
erforderlich macht, dessen Löslichkeit in
Wasser bei 20 °C
nicht über
15 Gew% hinausgeht.
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KURZDARSTELLUNG
DER ERFINDUNG
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Beim
Stand der Technik besteht eine der wesentlichen Aufgaben der vorliegenden
Erfindung darin, ein Verfahren zur Herstellung von Nanokapseln bereitzustellen,
welche mit Wirkstoffen gefüllt
sind oder nicht und durch Bläschen
gebildet werden, deren Hülle
aus mindestens einem Polymer besteht, wobei die Nanokapseln wie
folgt sein müssen:
- – in
flüssiger
Phase, zum Beispiel wässeriger Phase,
in kolloidaler Form dispergierbar,
- – frei
von toxischen Produkten,
- – bestehend
aus biokompatiblen und eventuell biologisch abbaubaren Substanzen,
- – in
kolloidaler Suspension stabil,
- – einen
guten Schutz des eventuell eingekapselten Wirkstoffes ermöglichen
sowie eine verlängerte
und/oder kontrollierte Freisetzung desselben in vivo,
- – auf
einfache und wirtschaftliche Weise erhalten werden können.
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Eine
weitere wesentliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin,
ein Verfahren zur Herstellung von Nanokapseln des oben genannten Typs
bereitzustellen, das ferner einfach und auf industrieller Ebene
rentabel ist.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren
zur Herstellung von Nanokapseln des oben genannten Typs bereitzustellen,
welches es ermöglicht,
auf verläßliche und
reproduzierbare Weise Partikel mit einer Größe von weniger als 1 μm zu erhalten.
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Eine
weitere wesentliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin,
ein Verfahren zur Herstellung von Nanokapseln des oben genannten Typs
bereitzustellen, welches keine langwierigen und teuren Reinigungsschritte
erfordert.
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Eine
weitere wesentliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin,
ein Verfahren zur Herstellung von Nanokapseln des oben genannten Typs
bereitzustellen, welches die Einkapselung einer großen Bandbreite
an Wirkstoffen hydrophiler oder lipophiler Natur ermöglicht.
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Nachdem
sie sich all diese Aufgaben gestellt hatte, gelang es der Antragstellerin,
in völlig überraschender
und unerwarteter Weise ans Licht zu bringen, daß es möglich ist, Nanokapseln herzustellen,
- – indem
zwei Phasen, die keine Ölphasen
und miteinander nicht mischbar sind, und eine dritte Phase, die
eine Ölphase
ist, verwendet werden,
- – indem
eine Öl-in-Wasser-Emulsion
ausgeführt wird,
deren dispergierte Ölphase
das umhüllende Polymer
enthält;
- – und
indem das Lösungsmittel
des umhüllenden Polymers
extrahiert wird, das in der lipophilen dispergierten Phase enthalten
ist, so daß die
Bedingungen der kontinuierlichen Phase derart sind, daß das Lösungsmittel
des umhüllenden
Polymers mindestens teilweise wieder in der kontinuierlichen Phase
mischbar wird.
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Dank
dieser Gegebenheiten konnte die Anmelderin nach zahlreichen Arbeiten
und Tests mit Erstaunen feststellen, daß die Verfestigung des Polymers
an der Schnittstelle der Emulsion erfolgte und sich so entwickelte,
daß die
Wände der
Nanokapseln gebildet wurden, welche die heterogene Phase einschließen.
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Daraus
ergibt sich, daß unter
anderem die anfangs gestellten Aufgaben durch die vorliegende Erfindung
erfüllt
werden konnten, welche ein Verfahren zur Herstellung von Nanokapseln
(NK) betrifft, die geeignet sind, mindestens einen Wirkstoff (WS)
zu enthalten, wobei diese Nanokapseln Bläschen von einer mittleren Größe von weniger
als 1000 nm sind und deren Hülle
aus mindestens einem Polymer (PE) besteht,
dadurch gekennzeichnet,
daß es
im wesentlichen daraus besteht, daß:
- -1-
mindestens drei flüssige
Substanzen (S1, S2, S3), mindestens ein umhüllendes Polymer (PE) und eventuell
ein oder mehrerer Wirkstoffe (WS) bereitgestellt werden,
wobei
diese Substanzen so ausgewählt
sind, daß:
– S1 ein organisches Lösungs-/Dispergierungsmittel
ist, das mindestens teilweise mit S2 und
S3 mischbar ist und als Lösungs- und/oder
Dispergierungsmittel von PE und dem eventuellen WS dient,
– S2 eine unlösliche Substanz von PE und
nicht mit S3 mischbar ist,
– S3 eine Flüssigkeit
ist, vorzugsweise eine unlösliche Ölphase von
PE und löslich/dispergierend vom
eventuellen WS; wobei S3 außerdem dazu bestimmt
ist, sich am Aufbau des Kerns der NK zu beteiligen;
- -2- eine erste flüssige
homogene Phase I ausgeführt
wird, bestehend aus einer Lösung
von PE, S3 und eventuell von WS in S1; wobei S1 mittels
einer Lösung
von S2 in S1, vorzugsweise
gesättigt
mit S2, zugeführt wird;
- -3- eine zweite flüssige
homogene Phase II zubereitet wird, die mindestens das Lösungsmittel
S2 enthält
und in der S1 emulgiert werden kann,
- -4- die Phasen I und II zusammengebracht werden, indem ihnen
eventuell mindestens ein stabilisierender spannungsaktiver Stoff
hinzugefügt wird,
- -5- das in Schritt 4 erhaltene Gemisch emulgiert wird, um eine
Emulsion von I in II herzustellen,
- -6- Lösungsmittel
S2 zur Emulsion I/II hinzugefügt wird,
um in der homogenen Phase II solche Bedingungen zu schaffen, daß S1 mindestens teilweise mit S2 mischbar
ist und so die Verteilung von S1 der Phase
I in die Phase II zu ermöglichen, um
schließlich
die NK in Suspension in einer neuen kontinuierlichen Phase III zu
erhalten,
- -7- S1 und/oder S2 eventuell
ganz oder teilweise eliminiert wird.
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Das
Verfahren gemäß der Erfindung
dreht sich um die Auswahl des Lösungsmittels/Dispergierungsmittels
S1 und der unlöslichen Substanz S2 sowie
um die teilweise Mischbarkeit von S1 und
S2.
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Eine
weitere Grundlage der vorliegenden Erfindung betrifft die Ausführung einer
Emulsion,
- – deren
dispergierte Phase das umhüllende
Polymer, das Lösungsmittel/Dispergierungsmittel
S1, den eventuellen WS und das Öl S3 enthält,
- – deren
kontinuierliche Phase vorwiegend S2 enthält, wobei
die Bedingungen derart sind, daß S1 nicht mehr in S2 löslich ist.
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Das
Verfahren der Erfindung basiert auch auf dem Umstand, daß die Nichtmischbarkeit
von S1 in S2 nach
der Ausführung
der Emulsion beendet wird, so daß S1 von
der dispergierten Phase zur kontinuierlichen Phase hin extrahiert
und somit die Verfestigung des umhüllenden Polymers und in der
Folge die Bildung der Nanokapseln ermöglicht wird. Danach gilt es
nur mehr, S1 und Teile oder die Gesamtheit
von S2 zu eliminieren.
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Schließlich begünstigt die
bevorzugte Eigenschaft der gegenseitigen Sättigung der Lösungsmittel S1, S2 in Schritt
2 – entgegen
jeglicher Erwartung – das
Erhalten der Nanopartikel mit einer mittleren Größe von weniger als einem Mikron.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Ein
solches Verfahren läßt sich
bequem umsetzen. Es führt
zu Nanokapseln von mittlerer Größe von weniger
als 1000 Nanometern, vorzugsweise weniger als 500 Nanometern. Die
Stabilität
in kolloidaler Suspension dieser Nanokapseln hat sich bewahrheitet.
Sie verleiht dem Wirkstoff, den die Nanokapseln entweder in ihrem
Kern oder durch Adsorption auf ihrer Wand einkapseln können, einen
Schutz bei der Lagerung sowie zum Zeitpunkt des Transports zur Wirkungsstelle.
Diese Nanopartikel sind in der Tat durchaus geeignet, als kolloidales
Vektorisierungssystem von Wirkstoffen, insbesondere Pharmazeutika,
verwendet zu werden. Diese Nanokapseln sind weder im Zustand des
Endproduktes noch im methodologischen Zustand aufgrund der Stoffe
und Vorrichtungen, die für
deren Erhalt verwendet werden, toxisch.
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Die
Tatsache, daß ein Öl, eine
Emulsion vom Typ Öl-in-Wasser
verwendet werden, und die Verfestigung der Polymerschale durch eine
Extraktion von Lösungsmittel
beruhend auf der Schaffung von Bedingungen zur Solubilisierung oder
Mischbarkeit in der kontinuierlichen, nicht öligen Phase, sind durchweg
neuartige Elemente, welche das Verdienst und den erfinderischen
Charakter des hierin dargelegten Verfahrens darstellen.
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Die
erfinderische Tätigkeit
wird noch durch den Umstand verstärkt, daß es keineswegs vorhersehbar
war, daß sich
das Polymer an der Schnittstelle gemäß einer parietalen Struktur
verfestigt. Die Verfestigung hätte
zum Beispiel in der Masse der heterogenen Phase, die vorzugsweise
eine Ölphase
ist, erfolgen können.
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Die
Begriffe der Löslichkeit
und Mischbarkeit, auf die im Rahmen der vorliegenden Beschreibung beispielhaft
und nicht einschränkend
Bezug genommen wird, werden insbesondere im Kapitel 14, Seite 340
und folgende des Werks PHARMACOPEE GMP erläutert.
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Im
folgenden wird Schritt 1 des Verfahrens gemäß der Erfindung detaillierter
beschrieben, der darin besteht, die Rohstoffe S1,
S2, S3, PE und eventuell
WS auszuwählen.
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Im
Schritt 2 wird eine erste homogene flüssige Phase I hergestellt,
indem das umhüllende
Polymer PE und die Flüssigkeit
S3, vorzugsweise eine ölige Flüssigkeit, und eventuell der
Wirkstoff WS im Lösungsmittel
S1 aufgelöst werden.
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Gemäß der Erfindung
kann letzteres in reinem Zustand verwendet werden oder aus einer
Lösung
der unlöslichen
Substanz S2 in S1 bestehen.
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In
einem solchen Fall wird bevorzugt (ohne daß dies einschränkende Wirkung
hat), daß diese Lösung von
S2 in S1 mit S2 gesättigt
ist. Dies macht den Schritt 3 der Emulgierung der Phase I in der
Phase II einfacher, weil die Latenzzeit unterdrückt wird, welche durch das
Herbeiführen
der Sättigung
von S2 in S1 verursacht
wird. Die gegenseitige Sättigung
der Lösungsmittel
begünstigt
das Emulgierungsverfahren.
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In
der Praxis wird dieser Schritt 2 auf herkömmliche Weise in Behältern ausgeführt, die
vorzugsweise mit Rührmitteln
versehen sind. Dieser Schritt erfolgt vorteilhafter Weise bei Umgebungstemperatur
und unter atmosphärischem
Druck.
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Der
Schritt 3 des Verfahrens gemäß der Erfindung
ist jener Schritt, in dessen Verlauf die zweite homogene flüssige Phase
II zubereitet wird. Diese Phase II ist dadurch gekennzeichnet, daß sie das
Lösungsmittel
S2 enthält
und daß sie
ein Medium bildet, in dem S1 und im allgemeinen
die Phase I emulgiert werden können.
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Gemäß einer
Ausführungsform
3' dieses Schritts
3 wird eine Phase II zubereitet, die ausschließlich S2 enthält oder
aus einer Lösung
von S1 in S2 besteht,
wobei S1 nicht gesättigt ist. In einem solchen
Fall wird dafür
gesorgt, daß im
Schritt 5 die Mengen der Phase I und II (Gesamtvolumen von S1 und S2) in Verhältnissen
ausgeführt
werden, die so gewählt
sind, daß eine
Emulsion von I in II entsteht. In dieser Ausführungsform 3' muß daher
zuerst die Phase I, die mit der Phase II vermischt ist, S1 in S2 zur Sättigung
führen,
bevor die Emulsion I/II entsteht. Das streckt den Schritt 3 entsprechend,
wie im oben erwähnten
Fall, wo die Phase I nicht durch eine nicht-gesättigte
Lösung
von S2 in S1 gebildet
wird.
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In
einer Variante 3'' des Schritts 3 wird
eine Phase II auf der Basis von S2 zubereitet,
die folgendes enthält:
- -a- entweder S1 in
Sättigung
- -b- oder mindestens eine Substanz A, die bewirken kann, daß S1 nicht mit S2 mischbar
ist
- -c- oder die Kombination von a und b.
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In
dieser Variante dienen die Untervarianten a, b, c dazu, die Bildung
der Emulsion zu verbessern und bestenfalls der Emulsion zu ermöglichen,
unmittelbar nach dem Mischen der Phasen I und II einzutreten.
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Auf
jeden Fall wird gemäß der Erfindung
die Vorgangsweise bevorzugt, der zufolge zum Zeitpunkt des Mischens
der Phasen I und II das Lösungsmittel S1 und die unlösliche Substanz S2 nur
teilweise miteinander mischbar sind.
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In
der Praxis wird vorzugsweise in der Phase I eine gesättigte Lösung von
S1 in S2 und in
der Phase II eine gesättigte
Lösung
von S2 in S1 verwendet.
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Schritt
3 erfolgt idealer Weise mit denselben materiellen Mitteln und unter
denselben Temperatur- und Druckbedingungen wie Schritt 2. Dasselbe
gilt im Übrigen
auch für
Schritt 4 und 5 des Zusammenführens
und der Emulgierung der Phasen I und II.
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Gemäß einer
vorteilhaften Anordnung der Erfindung wird das Emulgieren 5 unter
heftigem Bewegen ausgeführt,
vorzugsweise mit Hilfe von mechanischen Mitteln, die im Bereich
von ≥1500
U/Min, vorzugsweise ≥ 5000
U/Min und insbesondere im Bereich zwischen 7000 und 10000 U/Min
funktionieren.
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Als
Beispiel für
eine Emulgiervorrichtung, die sich für das Verfahren der Erfindung
eignet, kann ein mechanisches Schraubenrührwerk oder ein Homogenisator
(ultra-Turrax®)
angeführt
werden.
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Die
Bildung der Nanokapseln NK durch Verfestigung des Polymers PE an
der Schnittstelle der Emulsion I in II erfolgt bei Schritt 6. Bei
diesem Schritt geht es darum, daß S1 mit
S2 mischbar wird.
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Vorzugsweise
wird dies dadurch erreicht, daß die
Emulsion I/II mit Hilfe des Lösungsmittels
S2 ergänzt
wird.
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Gemäß einer
Variante, die für
den Fall vorgesehen werden kann, daß in der Phase II eine Substanz
A bereitgestellt wird, die geeignet ist, zu bewirken, daß S1 mit S2 nicht mischbar
wird, ist es möglich, die
Bildung von NK durch Verdünnung
der externen Phase mit Hilfe von Wasser vorzusehen und A durch ein
geeignetes Mittel (zum Beispiel Filterung mit Tangentialfluß) zu eliminieren.
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Sobald
der Transfer von S1 in die homogene Phase
II ausgeführt
ist, wird in Schritt 7 die ganze oder teilweise Eliminierung von
S1 und/oder S2 ausgeführt. Vorteilhafter
Weise wird S1 durch jegliches geeignete
Mittel eliminiert, beispielsweise durch mehr oder weniger starkes
Vakuumabziehen, durch Verdampfen, Destillieren oder jegliches anderes Fraktionierungsmittel.
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Nach
der Eliminierung von S1 der Phase II wird
eine kolloidale Suspension aus Nanokapseln NK in S2 erhalten.
Diese Suspension kann durch Eliminieren und/oder Zugabe von S2 mehr oder weniger konzentriert sein.
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Die
Mittel, die für
das Eliminieren von S2 verwendet werden,
können
dieselben sein wie jene, die für
das Abziehen von S1 verwendet werden. In
der Praxis kann zum Beispiel die Suspension durch Filterung mit
Tangentialfluß derart
gereinigt werden, daß die
Nanokapseln NK gesammelt werden, die in der Folge getrocknet werden
können,
so daß sie
in trockener und fester Form erzeugt werden. Es ist zudem durchaus
vorstellbar, eine Zerstäubung
oder eine Gefriertrocknung (in Gegenwart eines Kryoschutzmittels
oder in Abwesenheit eines solchen) der Nanokapseln NK in Suspension
durchzuführen.
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Die
Nanokapseln NK sind vollkommen charakterisiert und verfügen über eine
stabile und gut definierte Struktur. Sobald sie gebildet sind, verleihen sie
der Suspension ein weißes,
milchiges Aussehen mit durchweg aufschlußreichem und spezifischem bläulichem
Widerschein.
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Diese
Nanokapseln weisen auch spezifische Dichten und Absitzgeschwindigkeiten
auf, welche es ermöglichen,
sie von anderen Nanopartikeln zu unterscheiden, wie den Nanokugeln,
die in den Nanoemulsionen enthalten sind.
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Die
Stabilität
der kolloidalen Suspension gemäß der Erfindung
beträgt
mindestens ein Jahr.
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Vorteilhafterweise
liegt die Temperatur für die
Durchführung
des Verfahrens zwischen 4 und 45 °C,
vorzugsweise zwischen 15 und 25 °C.
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Gemäß einer
bevorzugten Anordnung der Erfindung werden die Verhältnisse
für S1, S2, S3 und PE
derart gewählt,
daß die
Größe der NK
unter 1000 nm liegt, wobei die Verhältnisse vorteilhafter Weise wie
folgt sind (ausgedrückt
in % in Bezug auf S1):
- – PE zwischen
0,1 und 100, vorzugsweise zwischen 0,5 und 20 Trockengewicht/Volumen,
- – S2 zwischen 51 und 1000, vorzugsweise zwischen
100 und 500 V/V,
- – S3 zwischen 0,1 und 10, vorzugsweise zwischen 0,1
und 5,0 V/V.
-
Auf
jeden Fall wird dafür
gesorgt, daß in mengenmäßiger Hinsicht
das Verhältnis
von S2 so gering wie möglich ist, damit eine konzentrierte
Nanokapselsuspension bereitgestellt werden kann. Dasselbe gilt für die Mengen
an S1, die verwendet werden, um das Eliminieren
von letzterem zu erleichtern.
-
Die
Nanokapseln NK, die durch das Verfahren gemäß der Erfindung erzeugt werden,
weisen vorteilhafter Weise eine kontrollierte Größe von weniger als 1000 Nanometern
auf, vorzugsweise von weniger als 500 Nanometern und insbesondere
von zwischen 50 und 350 Nanometern.
-
In
Bezug auf die Produkte, die im Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden,
werden untenstehend – ohne
daß dies
einschränkenden
Charakter hätte – die Gruppen
der Substanzen S1, S2,
PE und WS angeführt,
die vorzugsweise ausgewählt werden.
-
Das
Lösungsmittel
S1 wird vorteilhafter Weise aus der Familie
der Alkohole, Phenole, Cetone, Karbonsäureester und deren Gemischen
ausgewählt.
-
Genauer
gesagt wird S1 insbesondere aus der Gruppe
folgender Produkte ausgewählt:
Ethylacetat, Benzylalkohol, Propylenkarbonat, Butanol, Butanon und
deren Gemische.
-
Die
unlösliche
Substanz S2 ist vorteilhafter Weise eine
Flüssigkeit
oder ein Flüssigkeitsgemisch, das
Wasser und/oder mindestens einen Alkohol enthält. Somit wird S2 insbesondere
aus der Gruppe folgender Produkte ausgewählt: Wasser, Alkohol – z. B. Ethanol,
Propylenglykol oder Glyzerin – und
deren Gemische.
-
Die
vorzugsweise ölige
Flüssigkeit
S3 wird aus der Familie der Pflanzen oder
Mineralöle,
Neutralöle, ätherischen Öle, Fettsäuren, Karbonsäureester,
Terpene, Vitamine und deren Gemischen ausgewählt.
-
Vorteilhafter
Weise werden folgende Ölprodukte
ausgewählt:
Mygliol® 810,
812 und 840 (Dynamit Nobel, Deutschland), lipophiles Labrafac®,
Lauroglykol (Gattefossé,
Frankreich) Mineralöl,
Olivenöl, Sesamöl, Maisöl, Baumwollöl, Erdnußöl, Benzylbenzoat,
Isopropylmyristat, ätherisches
Lavendelöl, ätherisches
Bouquetöl,
Vitamin E, Clofibrat usw.
-
Was
die umhüllenden
Polymere PE anbelangt, erfolgt die Auswahl aus den natürlichen
und synthetischen biokompatiblen Homo- und/oder Copolymeren. Es
kann sich zum Beispiel um die Polymilchsäure D oder L und DL, Copolymere
von Milchsäure
und Glykolsäure,
Poly-ε-Caprolacton,
Polypropiolacton, Polybutylrolacton, Polypivalacton, Zellulosebutyratacetat,
Ethylzellulose, Hydroxymethylpropylzellulosephthalat, Schellack,
Polyvinylacetophthal, Zelluloseacetophthalat, Acrylate und Acrylpolymere
(Eudragit®,
Röhm Pharma,
Deutschland), Polymere, die von zyklischen Estern der Hydroxybuttersäure, Hydroxyisobuttersäure, Hydroxymethylvalersäure, Phenylmilchsäure, Hydroxyethylbuttersäure erhalten
werden, Benzylpolybetamalat, Alkylpolycyanocrylate, Polyethylenvinylacetat
und deren Gemische handeln.
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Gemäß der Erfindung
wird das PE aus der Gruppe folgender Polymere ausgewählt:
- – (Co)polymere
von α-Kohlenwasserstoffsäure(n),
vorzugsweise Milchsäure
und/oder Glykolsäure,
- – (Co)polymer
von (Meth)acrylsäure
und/oder Methacrylat,
- – Poly-ε-Caprolacton,
- – Zellulose
und deren Derivate,
- – Blockpolymer
von α-Kohlenwasserstoffsäure und
Poly(ethylenoxid),
- – Cyanocrylaten,
- – und
Copolymeren und/oder Gemischen davon.
-
Die
Wirkstoffe WS, die geeignet sind, in die Nanokapseln NK eingekapselt
zu werden, die gemäß der Erfindung
erzeugt werden, können
unterschiedlich sein.
-
Bei
der Wahl des Wirkstoffes sind die Löslichkeit und/oder seine Neigung
zur Dispersion im Lösungsmittel
S1 zu beachten. Allgemein gesagt kann es
sich zum Beispiel um Wirkstoffe handeln, die in der Allergologie,
Anästhesiologie,
Kanzerologie, Kardiologie und Angiologie, Dermatologie, Endokrinologie,
Gastroenterologie, Gynäkologie,
Hämatologie, Häpatologie,
Immunologie, Infektrologie, Neurologie, Ophthalmologie, Parasitologie,
Pneumologie, Rheumatologie, Stomatologie, Toxikologie oder als Analgetika
oder Entzündungshemmer
verwendet werden.
-
Vorzugsweise
wird der Wirkstoff aus der Gruppe folgender Produkte ausgewählt: Indometacin,
Hormone – vorzugsweise
Progesteron-Estradiol-, Chlorambucil, S3,
Vitamine (vorzugsweise Vitamin E und K), Cyclosporin A, Ibuprofen,
Pronaolol, Valproinsäure,
Clofibrat und deren Gemische.
-
In
Bezug auf die stabilisierenden spannungsaktiven Stoffe, die für Schritt
4 des Verfahrens gemäß der Erfindung
geeignet sind, werden diese vorzugsweise gemäß der Erfindung aus ionischen
oder nicht-ionischen spannungsaktiven Stoffen ausgewählt. Genauer
gesagt können
zum Beispiel Polyvinylalkohole ausgewählt werden, beispielsweise
Mowiol® 4-88
(Hoechst, Frankfurt, Deutschland); Poloxamere, beispielsweise Pluronics® F-68
und F-127 (BASF, Wyandotte, EU); Gallensalze, beispielsweise Natriumglycocolat
und Karbonsäuresalze,
beispielsweise Natriumoleat.
-
Die
Vorteile des Verfahrens gemäß der Erfindung
sind zahlreich. Unter anderem sind dies:
- – Verläßlichkeit,
- – hohe
Leistung,
- – Reproduzierbarkeit,
- – einfache Übertragung
auf industrielle Anwendungen,
- – Verwendung
von herkömmlichen,
nicht komplizierten Geräten
(insbesondere sind keine Hochdruckhomogenisatoren oder Ultraschallvorrichtungen
notwendig),
- – Verwendung
von Lösungsmitteln,
Stabilisatoren und Zusatzstoffen, die nicht toxisch sind und vom Organismus
gut vertragen werden,
- – Kontrolle
der Größe der erhaltenen
Nanokapseln NK.
-
Gemäß einem
anderen dieser Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung auch die
Nanokapseln NK per se, so wie diese durch das oben definierte oder
durch jedes andere Verfahren erhalten werden, das zum selben oder
zu einem ähnlichen
Ergebnis führt.
-
Insbesondere
betrifft die Erfindung Nanokapseln NK von einer Größe von weniger
als 1000 Nanometern, vorzugsweise weniger als 500 Nanometern, deren
Wand aus mindestens einem Polymer PE besteht, so wie oben dargestellt,
und das spurenweise oder nicht Substanzen S1 und/oder
S2 und/oder S3 und
eventuell einen Wirkstoff WS enthält; wobei diese Substanzen
so sind wie oben definiert.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft auch eine kolloidale Suspension von
Nanokapseln NK, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ausgehend
vom Produkt erhalten wird, das aus Schritt 6 des Verfahrens hervorgeht,
so wie oben definiert, und/oder indem die Nanokapseln NK, die am
Ende von Schritt 7 des Verfahrens erhalten werden, in einer unlöslichen Substanz
von PE redispergiert werden.
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Eine
weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer
therapeutischen Zusammensetzung, welche die NK enthält, die
mit dem WS gefüllt
sind und durch das oben beschriebene Verfahren oder ein Verfahren
erhalten werden, das zum selben Produkt führt.
-
Die
vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehend angeführten Beispiele
besser verstanden werden. Aus diesen Beispielen werden alle Vorteile
und die Ausführungsformen
des Verfahrens gemäß der Erfindung
hervorgehen. Ferner umfassen diese Beispiele die Charakterisierung
und Evaluierung der Eigenschaften der Nanokapseln NK gemäß der vorliegenden
Erfindung.
-
Zur
Vervollständigung
der Illustration, die mit Hilfe der Beispiele erfolgt, wird im Anhang
eine einzige 1 bereitgestellt, welche eine
Rasterelektronenmikroskop-Fotografie der Nanokapseln gemäß der Erfindung
zeigt – Vergrößerung:
x 14000.
-
BEISPIELE
-
BEISPIEL 1: ZUBEREITUNG
VON NANOKAPSELN AUS BIOLOGISCH ABBAUBAREM POLYMER, DAS EINE ORGANISCHE
FLÜSSIGKEIT
ENTHÄLT
-
Einerseits
werden 200 mg Polymer PE aus Milchsäure D, L (MEDISORB® 100
DL) und 0,5 ml Triglyceride von Caprilyque/Caprinsäuren – Öl S3 – (Mygliol® 812)
in 20 ml Ethylacetat S1, gesättigt mit
Wasser = S2 (Phase I) aufgelöst.
-
Andererseits
werden 2 g Polyvinylalkohol (Mowiol® 4-88),
ein spannungsaktiver Stoff, in 40 ml gereinigtem, mit Ethylacetat
S1 (Phase II) gesättigtem Wasser (S2)
aufgelöst.
Die Phase I auf der Basis von S1, gesättigt mit
S2 (Ethylacetat + Wasser), wird in der wässerigen
Phase II (S2) unter heftigem Rühren (ungefähr 8000
U/Min.) sechs Minuten lang emulgiert. 200 ml Wasser = S2 werden
der Emulsion unter Rühren
hinzugefügt,
um die Verteilung des Ethylacetats zur wässerigen Phase II hin zu ermöglichen.
Das Gemisch (Phase III) wird milchig weiß mit blauem Widerschein, aufgrund
der Bildung der Nanokapseln NK, deren Wand aus PE besteht.
-
Das
Ethylacetat S1 wird unter reduziertem Druck
(Vakuum der Wasserstrahlpumpe) eliminiert und die Suspension durch
Eliminierung des Wassers S2 unter denselben
Bedingungen bis zum gewünschten
Volumen konzentriert.
-
Die
Größe der Nanokapseln
NC, die in einem Laserstrahldiffraktometer (Nanosizer® der
Firma Coultronics) gemessen wird, liegt bei 329 nm mit einem Dispersionsindex
von 2. Die Existenz der Nanokapseln NK wurde einerseits durch Cryofraktur
der Nanokapseln und Beobachtung mittels Rasterelektronenmikroskop
(1) und andererseits durch den Vergleich der Absitzgeschwindigkeit
unter Ultrazentrifugation der Nanokapseln gemäß der Erfindung und mit Vergleichs-Nanoemulsionen
oder Vergleichs-Nanokugeln bestätigt,
die durch dasselbe Verfahren hergestellt wurden, nur daß für die Nanoemulsionen in
der Zubereitung kein Polymer PE und bei den Nanokugeln in der Zubereitung
kein Öl
S3 enthalten ist. In der Tat unterscheidet
sich die Absitzgeschwindigkeit der Nanoemulsionen, Nanokugeln und
Nanokapseln aufgrund der unterschiedlichen Zusammensetzungen und
infolge ihrer Dichte. Man kann die Dichte dieser Systeme durch isopycnische
Zentrifugation (auf einem Dichtegradienten von kolloidaler Kieselerde
(Percoll®,
Pharmacia, LKB, Schweden) messen. Die Zentrifugation wurde bei 4 °C und 1500
g über
einen Zeitraum von 3 Stunden durchgeführt. Bekannte Dichtemarkerröhren (Sephadex®,
Pharmacia) wurden für
die Berechnung der Dichte der Systeme verwendet. Nach der Zentrifugation
wird die Dichte durch die Entfernung (h) zwischen dem Meniskus der Dispersion
und der Bande gemessen, welches die Nanopartikel enthält.
-
Ergebnisse:
-
Nanoemulsionen:
-
Es
gibt keine Sedimentation (h = 0).
-
Wenn
man berücksichtigt,
daß die
Dichte von Mygliol® 812 bei 0,9438 g/cm3 liegt (mit einem Pycnometer berechnet),
ist es logisch, daß das
in der Nanoemulsion enthaltene Öl
dazu neigt, zu schwimmen.
-
Nanokugeln:
-
- Sedimentation (h = 55,12 mm).
- Berechnete Dichte = 1,1405 g/cm3.
-
Die
starke Sedimentation zeigt die feste matrizenartige Zusammensetzung
der Partikel.
-
Nanokapseln:
-
- Sedimentation (h = 14,98 mm).
- Berechnete Dichte = 1,0357 g/cm3.
-
Diese
Sedimentation weist auf einen Zwischenzustand zwischen einer Nanoemulsion
und Nanokugeln hin.
-
Das
weist darauf hin, daß das
Polymer und das Öl
Teil der Partikel sind.
-
Die
Tatsache, daß es
nur eine Bande gibt, bestätigt
die Bläschenstruktur,
in der das Öl
den Kern bildet.
-
BEISPIEL 2: ZUBEREITUNG
VON NANOKAPSELN, DIE KOSMETISCHE ÖLE ENTHALTEN
-
Es
wird so wie in Beispiel 1 angeführt
vorgegangen, nur daß Mygliol® 812
durch ein Mineralöl
in der Phase I von Ethylacetat/Wasser ersetzt wird.
-
Die
Nanokapseln NK weisen eine Größe von 303
nm mit einem Dispersionsindex von 2 auf.
-
BEISPIEL 3: ZUBEREITUNG
VON NANOKAPSELN, DIE EINE ESSENZ ENTHALTEN
-
Es
wird so wie in Beispiel 1 angeführt
vorgegangen, nur daß Mygliol® 812
durch 0,1 ml ätherisches
Lavendelöl
im Bereich der Phase I von Ethylacetat ersetzt wird. Die Nanokapseln
NK weisen eine Größe von 304
nm mit einem Dispersionsindex von 2 auf.
-
BEISPIEL 4: ZUBEREITUNG
VON NANOKAPSELN, DIE EINEN LIPOPHILEN FARBSTOFF ENTHALTEN
-
Es
wird so wie in Beispiel 1 angeführt
vorgegangen, nur daß 5
mg Soudan III in die Phase I von Ethylacetat hinzugefügt werden.
-
Die
Nanokapseln weisen eine Größe von 340
nm mit einem Dispersionsindex von 2 auf. Die Suspension der Nanokapseln
wird in der Folge bei 20000 U/Min. 40 Minuten lang zentrifugiert.
Die Ablagerung wird unter Vakuum im Trockenapparat getrocknet. Ungefähr 30 mg
des trockenen Produktes werden in 50 m Chloroform aufgelöst. Die
Absorbanz der Lösung
wird bei 518 nm unter Bezugnahme auf eine Kalibrationskurve gemessen.
Der Prozentsatz von eingekapseltem Soudan III (in Bezug auf den Prozentsatz
des anfänglichen
Gehalts) liegt bei 100,8 %.
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BEISPIEL 5: ZUBEREITUNG
VON NANOKAPSELN MIT EINEM POLYMER, DESSEN LÖSLICHKEIT VOM PH-WERT ABHÄNGIG IST
-
Es
wird so wie in Beispiel 1 angeführt
vorgegangen, nur daß das
Polymer PE und das Lösungsmittel
S1 durch Eudragit® E
(Acrylpolymer, löslich
bei gastrischem pH-Wert) bzw. Propylenkarbonat ersetzt werden.
-
Die
Nanokapseln NK weisen eine Größe von 239
nm mit einem Dispersionsindex von 3 auf.
-
BEISPIEL 6: ZUBEREITUNG
VON NANOKAPSELN MIT EINEM POLYMER, DESSEN LÖSLICHKEIT VOM PH-WERT ABHÄNGIG IST
UND DAS EINEN LIPOPHILEN FARBSTOFF ENTHÄLT
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Es
wird so wie in Beispiel 4 angeführt
vorgegangen, nur daß das
Polymer PE und das Lösungsmittel
S1 durch Eudragit® E
bzw. durch Benzylalkohol ersetzt werden. Die Nanokapseln weisen
eine Größe von 287
nm mit einem Dispersionsindex von 2 auf. Der Prozentsatz von eingekapseltem
Soudan III nach tangentialer Filterung (Minitan®-Vorrichtung) liegt
bei 92,4 %.
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BEISPIEL 7: ZUBEREITUNG
VON NANOKAPSELN, DIE EINEN FESTEN WIRKSTOFF ENTHALTEN
-
Es
wird so wie in Beispiel 1 angeführt
vorgegangen, nur daß 20
mg Indometacin in die Phase I von Ethylacetat hinzugefügt werden.
S1 sättigt
mit Wasser S2.
-
Die
Nanokapseln weisen eine Größe von 314
nm mit einem Dispersionsindex von 2 auf.
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Die
Suspension wird wie in Beispiel 4 zentrifugiert und getrocknet.
Ungefähr
30 mg des trockenen Produktes werden in 20 ml Chloroform aufgelöst. Nach
einer geeigneten Verdünnung
mit Chloroform wird die Absorbanz bei 248 nm unter Bezugnahme auf
eine Kalibrationskurve gemessen. Der Prozentsatz von eingekapseltem
Indometacin liegt bei 94,4 %.
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BEISPIEL 8: ZUBEREITUNG
VON NANOKAPSELN, DIE EINEN FLÜSSIGEN
WIRKSTOFF ENTHALTEN
-
Es
wird so wie in Beispiel 1 angeführt
vorgegangen, nur daß das Öl S3 (Mygliol) durch Clofibrat S3 ersetzt
wird. Die Nanokapseln weisen eine Größe von 317 nm mit einem Dispersionsindex
von 2 auf.
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Die
Suspension wird wie in Beispiel 4 zentrifugiert und getrocknet.
Ungefähr
25 mg des trockenen Materials werden in 20 ml Chloroform aufgelöst. Die
Absorbanz wird in der Folge bei 280 nm unter Bezugnahme auf eine
Kalibrationskurve gemessen. Der Prozentsatz an eingekapseltem Clofibrat
liegt bei 95,3 %.
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BEISPIEL 9: ZUBEREITUNG
VON NANOKAPSELN, DIE EINEN KOSMETISCHEN WIRKSTOFF ENTHALTEN
-
Es
wird so wie in Beispiel 1 angeführt
vorgegangen, nur daß das Öl durch
Vitamin E ersetzt wird, um S3 zu bilden.
Die Nanopartikel weisen eine Größe von 322
nm mit einem Dispersionsindex von 2 auf.
-
Die
Suspension wird wie in Beispiel 4 zentrifugiert und getrocknet.
-
Ungefähr 20 mg
des trockenen Produktes werden in 20 ml Chloroform aufgelöst. Die
Absorbanz wird in der Folge bei 297 nm unter Bezugnahme auf eine
Kalibrationskurve gemessen. Der Prozentsatz an eingekapseltem Vitamin
E liegt bei 92,2 %.