DE3121983A1 - Verfahren zur herstellung von mikrokugeln - Google Patents

Verfahren zur herstellung von mikrokugeln

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DE3121983A1
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microspheres
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Jones Wing 07054 Parsippany N.J. Fong
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Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
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Sandoz AG
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
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Description

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Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln
Die Erfindung betrifft Mikrokugeln enthaltend ein Polymeres und ein festes Kernmaterial. Unter der Bezeichnung "Mikrokugeln" versteht man sowohl Mikrokapseln, die aus einen Kern— material bestehen, das mit einem Polymeren beschichtet ist, als auch Mikroklumpen, die homogene Gemische des Kernmaterials mit dem Polymeren sind.
Es ist bekannt, Mikrokugeln herzustellen, indem man das Kern-material in einer Lösung des Polymeren in einem flüchtigen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel auflöst oder dispergiert, die erhaltene Lösung in einem wässrigen Medium, das einen oberflächenaktiven Stoff enthält, emulgiert und schliesslich das Lösungsmittel von den dispergierten Tröpfchen der Lösung abtrennt.
Das oben beschriebene Verfahren führt jedoch entweder zu grobkörnigen Teilchen agglomerierter Mikrokugeln oder erfordert die Anwesenheit eines Emulgators wie Polyvinylalkohol, der ein potentiell krebserregendes Mittel ist, und deshalb nicht geeignet ist für die Herstellung von Mikrokugeln, die für die parenterale Verabreichung vorgesehen sind. Bisher wurde kein zufriedenstellender Emulgator beschrieben, der für Mikroverkapselungsverfahren verwendet werden kann, die auf der Entfernung des Lösungsmittels aus wässrigen Emulsionen beruhen und zur Herstellung von diskreten, nicht agglomerierten Mikrokugeln verwendet werden können, wobei die Mikrokugeln sowohl für eine pharmazeutische als auch für eine nichtpharmazeutische Verwendung geeignet sind.
Es wurde nunmehr gefunden, dass die Verwendung eines oberflächenaktiven Stoffes auf Basis von Carbonsäuresalzen als
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Emulgatoren in solch einem Verfahren die Isolierung von diskreten Mikrokugeln durch Stabilisierung der Emulsion gegen
unkontrolliertes Agglomerieren und Zusammenbacken der Teilchen während der Lösungsmittelentfernung ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln durch Auflösen oder Dispergieren eines Kernmaterials in einer Lösung eines Polymeren in einem flüchtigen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, Emulgierung der Lösung in einem wässrigen Medium, das einen oberflächenaktiven Stoff enthält, und Abtrennung des Lösungsmittels von den dispergierten Tröpfchen der Lösung, das dadurch gekennzeichnet, ist, dass der oberflächenaktive Stoff ein
Emulgator ist, der aus einem Carbonsäuresalz besteht.
Zur Herstellung der Mikrokapseln wird das Polymere in einem
Lösungsmittel, worin das Kernmatei'ial unlöslich ist, gelöst, Mikropartikel des Kernmaterials darin dispergiert, die Lösung des Polymeren, die Teilchen des dispergierten Kernmaterials
enthält, in einem wässrigen Medium unter Vervendung eines
Emulgators bestehend aus einem Carbonsäuresalz emulgiert und danach das Lösungsmittel entfernt. Bei Beginn der Entfernung des Lösungsmittels fällt das Polymere aus, wobei ein viskoser flüssiger Zustand erreicht wird und die festen Teilchen beschichtet werden. Hierbei behalten die ursprünglichen Tröpfchen ihre sphärische Konfiguration bei. Die vollständige Entfernung des Lösungsmittels führt zu gehärteten heterogenen
Mikrokapseln bestehend aus dem Polymeren und den Kernteilchen.
Zur Herstellung von Mikroklumpen werden das Polymere und das Kernmaterial in einem gemeinsamen Lösungsmittel aufgelöst,
die Lösung in einem wässrigen Medium unter Verwendung eines
Emulgators bestehend aus einem Carbonsäuresalz emulgiert und das Lösungsmittel danach entfernt. Bei Beginn der Entfernung
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des Lösungsmittels fallen sowohl das Polymere als auch das Kernmaterial zusammen aus, wobei ein viskoser flüssiger Zustand erreicht und die sphärische Konfiguration der ursprünglichen Tröpfchen beibehalten wird. Die vollständige Entfernung des Lösungsmittels führt zu gehärteten homogenen Mikroklumpen des Polymeren und des Kernmaterials.
Als Kernmaterialien der Mikrokugeln, die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, können in der Landwirtschaft beispielsweise als Insektizide, Fungizide, Herbizide, Rodentizide, Pestizide, Dünger und Viren zum Schutz des Getreides, ferner als Kosmetika, beispielsweise Deodorants und als Duftmittel, Nahrungsmittelzusätze, beispielsweise Geschmackstoffe, OeIe und Fette, und als Pharmazeutika verwendete Stoffe eingesetzt werden.
Pharmazeutika, beispielsweise Arzneimittel, sind speziell bevorzugte Kernmaterialien; und die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Arzneimitteln als Kernmaterial. Diese Arzneimittel können sich in Form von freien Basen oder freien Säuren oder in Form ihrer nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze befinden.
Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass die Arzneimittel nur dann in Form der freien Säuren verwendet werden können, wenn diese Säuren schwächer sind als die Carbonsäuren, deren Salze als Emulgatoren verwendet werden, da ansonsteii eine Umsetzung mit dem Emulgator stattfinden kann.
Die Mikrokugeln bestehend aus Polymeren und Arzneimitteln können in Form von injektionsfähigen, oralen oder topischen Zusammensetzungen verwendet werden. Diese können beispielsweise für die Geschmacksunterdrückung bitterer Arzneimittel, Abtrennung von unverträglichen Arzneimitteln und zum Schutz von Arzneimitteln vor Feuchtigkeit und Luft geeignet sein.
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Vorzugsweise werden die Mikrokugeln jedoch zur Kontrolle der Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes bei parenteraler Verabreichung durch Injektion verwendet.
Das Emulsionsverfahren gemäss der vorliegenden Erfindung erfordert, dass das Arzneimittel unlöslich oder nur schwach löslich in Wasser ist. Bei Arzneimitteln mit einer gewissen Löslichkeit in Wasser kann die wässrige Phase mit dem Arzneimittel gesättigt werden, um die gewünschte Konzentration in der organischen Phase aufrechtzuerhalten. Eine Alternative besteht darin, dass man ein anorganisches Salz der wässrigen Lösung zur Herabsetzung der Löslichkeit des Arzneimittels in der wässrigen Phase mittels eines Aussalzeffektes zugibt, vorausgesetzt, dass der Anteil des verwendeten Elektrolyten die Wirkung des Emulgators nicht nachteilig beeinflusst.
Natürliche und synthetische Polymere können in. dem Emulgierverfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Mikrokugeln verwendet werden. Das für die Beschichtung verwendete Polymere muss jedoch in dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel löslich sein. Geeignete Polymere sind beispielsweise Zellulosepolymere, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, natürliche und synthetische Kautschuke, Polyacrylate, Polystyrole usw. Falls die Mikrokugeln der vorliegenden Erfindung für die Verwendung in zur Injektion geeigneten Verabreichungsformen vorgesehen sind, ist es angezeigt, zu deren Herstellung bioabbaubare Polymere wie Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polyhydroxybuttersäure, Polycaprolactone, Poly— alkylenoxalate, Polyalkylenglykolester von Säuren des Krebs-(Zitronensäure)—zyklus und Copolymere hiervon zu verwenden.
Beispiele von Di- und Tricarbonsäuren des Krebszyklus sind Zitronensäure, Cis-Aconitsäure, Isozitronensäure, a-Keto-
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glutarsäure/ Bernsteinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure und Oxalessigsäure. Diese Säuren oder deren physiologisch annehmbarenHomologe werden mit physiologisch annehmbaren Polyolen, beispielsweise Glyzerin, oder Verbindungen, die auf solchen Polyolen beruhen, beispielsweise Estern von Glyzerin, wie beispielsweise im US-Patent 3 978 203 beschrieben, umgesetzt. Unter den physiologisch annehmbaren Polyolen befinden sich beispielsweise Glyzerin, Mannitol und Sorbitol.
Es ist nicht notwendig, dass das Verfahren auf ein einzelnes Polymersystem beschränkt ist, denn es kann vorteilhaft sein, ein Gemisch von Poljnneren zu verwenden. Beispielsweise können die Charakteristika des Freigabevorganges verändert werden durch Vermischen von Polymeren, die in der Zusammensetzung der Monomeren verschieden sind oder andere Eigenschaften bezüglich der Molekulargewichte, Kristallinität und Bioabbaubarkeitsrate besitzen.
Das bevorzugte Polymere ist die Polymilchsäure und Copolymere oder Gemische hiervon.
Bei der Herstellung von Mikroklumpen soll das ausgewählte Lösungsmittel sowohl das Polymere als auch das Arzneimittel auflösen. Das für die Herstellung von Mikrokapseln verwendete Lösungsmittel muss das Polymere auflösen können, jedoch nicht die dispergierten Arzneimittelpartikeln. Das für die Herstellung von sowohl Mikroklumpen als auch von Mikrokapseln verwendete organische Lösungsmittel darf mit Wasser nicht mischbar oder nur gering in Wasser löslich sein, relativ flüchtig und inert sowohl gegenüber dem Polymeren als auch dem Arznei- : mittel.
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Beispiele von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln für die bevorzugten Polymere aus der Gruppe der Polymilchsäuren und deren Copolymeren sind Methylenchlorid, Chloroform, Benzol und Aethylacetat.
Das Lösungsmittel braucht nicht auf ein Einkomponentensystem beschränkt sein, es können ebenfalls Gemische von Lösungsmitteln verwendet werden. Falls kein gemeinsanes Lösungsmittel für das Polymere und das Kernmaterial vorhanden ist, kann ein Lösungsmittelgemisch als gemeinsames Lösungsmittel bei der Herstellung von Mikroklurapen verwendet werden. Beispielsweise kann es notwendig sein, das Arzneimittel in einem kleinen Anteil eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels aufzulösen und dieses danach mit der mit Wasser nicht mischbaren Lösung zu vermischen. Eine Abweichung von der Verwendung^d'es Lösungsmittelgemisches für die Herstellung von Mikrokapseln kann dann eintreten, wenn die Arzneimittelteilchen, die verkapselt werden sollen, eine gewisse Löslichkeit in dem für das Polymere ausgewähltenLösungsmittel besitzen. Es muss in solch einem Fall eine genügende Menge eines anderen Lösungsmittels zugegeben werden, um die Löslichkeit des Arzneimittels herabzusetzen, ohne die Löslichkeit des Polymeren zu verändern.
Falls bei der Herstellung von heterogenen Mikrokapseln das Arzneimittel im organischen Lösungsmittel unlöslich oder nur teilweise löslich ist, sollte man die Grosse der Arzneimittelteilchen so herabsetzen, dass sie für eine Mikroverkapselung geeißnet sind. Dies kann mit Hilfe der Mikronisierung des Arzneimittels vor der Dispergierung in der OeI-phase oder durch Vermischen der Dispersion von Arzneimittelteilchen in der organischen Lösung mit einem Ultraschallhoraogenisator vor der Emulgierungsstufe erfolgen.
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Bei parenteraler Verabreichung von Arzneimitteln in Formen mit kontrollierter Freigabezeit soll der Durchmesser der Mikrokugeln gross genug sein, um eine genügend lange Freigabedauer zu erreichen, jedoch klein genug sein, um nicht den Durchgang durch die verwendeten Standardinjektionsnadeln zu behindern. Dementsprechend würde ein wünschbarer maximaler Durchmesser ca. 150 Mikron für eine Nr. 20 Standardnadel betragen.
Das Lösungsmittel kann aus der dispersen Phase der Emulsion auf an sich bekannte Weise wie Spraytrocknung, Lösungsmittelextraktion oder Gefriertrocknung entfernt werden. Vorzugsweise jedoch besitzt das verwendete Lösungsmittel einen Siedepunkt unter 100° C, vorzugsweise unter 80° C, und es wird durch Abdampfen entfernt.
Die Lösungsmittelentfernung durch Abdampfen kann durch Kontrolle der Temperatur mit oder ohne Druckreduktion erfolgen. Dies kann durch Destillation bei Raumtemperatur oder bei niederer oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Es kann ebenfalls vorteilhaft sein, aufeinanderfolgende Aen— derungen der Temperaturen und der Drucke durchzuführen.
Beispiele von Carbonsäuren, deren Salze als Emulgatoren gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen geradekettige gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, die vorzugsweise von 10 bis 20 Kohlenstoffatomen besitzen, beispielsweise Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und Oelsäure oder deren Gemische, beispielsweise Kokosnussölfettsäuren, N-acylierte Sarkosine und konjugierte Gallensäuren, beispielsweise Glykocholsäure und Taurocholsäure. Die Salze
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können Alkalimetallsalze der Säuren, wie die Natrium- und Kaliumsalze, oder Salze von Ammoniak oder Aminen, beispielsweise Triäthanolamin, sein. Die Emulgatoren können verwendet werden in Form von gebrauchsfertigen Salzen oder nach Bildung in situ durch Zugabe von Carbonsäuren zur öligen Phase und einem Aequivalent der alkalischen Komponente zur wässrigen Phase.
Gemische von Fettsäuresalzen mit nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoffen oder mit hydrophilen Kolloiden, beispielsweise Gelatine, können als Emulgatoren im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden. Die Konzentration des erfindungsgemäss verwendeten Emulgators ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass sie sich oberhalb der kritischen Myzelkonzentration des Emulgators befindet.
Salze natürlich vorkommender Fettsäuren, insbesondere Natrium- und Kaliumoleat, werden speziell bei der Herstellung von für die Injektion verwendbaren Mikrokugeln von bioabbaubaren Polymeren bevorzugt, da diese Fettsäuren, die von endogenen Lipiden stammen, ebenfalls bioabbaubar und nicht toxisch sind.
Die Fettsäuresalz-Emulgatoren der vorliegenden Erfindung ergeben, wenn sie für die Herstellung von Mikrokugeln aus bioabbaubaren Polymeren, beispielsweise Polymilchsäure und Arzneimitteln verwendet werden, Produkte, die den drei wichtigsten Kriterien für parenterale Verabreichung genügen:
1) diskrete Mikrokugeln, frei von Agglomeraten, mit einem Maximaldurchmesser von 150 Mikron ,
2) eine Freigabegeschwindigkeit, die bedeutend geringer ist als die Auflösungsgeschwindigkeit eines nicht verkapselten Arzneimittels, und
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3) alle Bestandteile der Mikrokugeln (auch die zurückbleibenden Anteile) sind nicht toxisch und pharmazeutisch annehirtbar.
Ueberdies besitzen Mikrokugeln aus PolymiIchsäure und Arzneimitteln, die unter Verwendung von Fettsäuresalzen als Emulgatoren hergestellt wurden, Freigabegeschwindigkeiten, die denen, die aus Gelatine gemacht wurden, überlegen sind.
Obzwar die erfindungsgemäss hergestellten Mikrokugeln Durchmesser besitzen, die vorzugsweise nicht grosser als 150 um sind, kann das Verfahren ebenfalls zur Herstellung von Mikrokugeln mit Durchmessern von weniger als 150 Jim verwendet werden. Beispielsweise können die Oeltröpfchen der Emulsion vor Entfernung des Lösungsmittels in ihrer Grosse durch eine kurze Ultraschall-Mikronisierung reduziert werden, wobei diskrete Mikrokugeln mit einem Durchmesser von 5 bis 25 pm erhalten werden, die frei sind von Agglomeraten. Mikrokugeln, die eine Submikrongrösse besitzen, oder ein Latex von Submikronteilchen, können erhalten werden durch verstärkte Ultraschall-Homogenisierung. Die Submikronteilchengrösse macht sie geeignet für i.v.-Verabreichung. Diese Teilchen können aufgrund der vergrösserten verfügbaren Oberfläche auch für eine orale oder parenterale Verabreichung von schlecht absorbierbaren Arzneimitteln verwendet werden. Ein Latex, der Submikronteilchen von mikroverkapseltem Wirkstoff enthält, wäre ebenfalls geeigriet für die topische Anwendung von dermatologischen und kosmetischen Wirkstoffen, wie Lotionen, Deodorants und Duftstoffen.
Die gemäss dem Emulsionsverfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikrokugeln einschliesslich der Mikrokapseln und der homogenisierten Mikrokluinpen können zur Her-
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stellung von mehrfach verkapselten Mikrokapseln, beispielsweise durch Anwendung des Niedertemperaturphasen-Trennverfahrens geraäss US-Patent Nr. 4 166 800, angewendet werden. In bestimmten Fällen kann es notwendig sein, die Temperatur (-40c bis -100° C) der Polymerlösung zu erniedrigen, bevor die vorgeformten Mikrokugeln eingetragen werden, um eine Auflösung der vorgeformten Mikrokugeln in der Polymerlösung zu verhindern. Dieses Konzept ist besonders zweckmässig für die Reduktion der initialen Arzneimittelfreigabegeschwindigkeit und dementsprechend der Erhöhung der Dauer der Arzneiraittelfreigabe durch Bildung einer Polymerenschicht als Schutzschicht auf den vorgeformten Mikrokugeln. Diese Technik kann zur Bildung von mehrfach beschichteten Mikrokuguln erweitert werden.
Eine mehrfache Verkapselung zur Herstellung neuer Mikrokapseln, die durch kontrollierte Aggregation einer oder mehrerer heterogen vorgeformter Mikrokugeln mit oder ohne einem oder mehreren freien Arzneimitteln gebildet werden, kann ebenfalls stattfinden. Beispielsweise können zwei oder mehrere Arznei— mittel getrennt voneinander mikroverkapselt werden, entweder weil sie unverträglich sind, oder ein für alle Komponenten gemeinsames Mikroverkapselungsverfahren fehlt. Diese vorgeformten Mikrokapseln können kombiniert, in einer Polymerlösung dispergiert und mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens oder eines anderen bekannten Verkapselungsverfahrens mikroverkapselt werden, wobei neue Mikrokapseln entstehen, welche die vorher verkapselten Arzneimittelteilchen enthalten. Solche Mikrokapseln, die aus mehreren voneinander getrennten Teilen bestehen, bieten Vorteile gegenüber einem physikalischen Gemisch, indem sie eine einheitliche Zusammensetzung durch Vermeidung einer ungleichmässigen Anordnung der Komponenten bei der Lagerung behalten.
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Eine andere Anwendung von. Mikrokapseln, die aus mehreren Ab— Schnittenbestehen, wäre das Zusammenfügen von einem oder mehreren Reaktionspartnern für eine gewünschte nachfolgende Reaktion. Die Reaktion kann dann durch Druck, Riss, Zeitablauf, Zugänglichkeit für Wasser, Luft, Licht, Hitze oder einen anderen Auslösemechanismus ausgelöst werden.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.
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Beispiel t;■
Eine Lösung von 0,87 g Bromocryptin (freie Base) in 2 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1 g PoIy(D,L-Milchsäure) in 10 ml Methylenchlorid vermischt. Die organische Lösung wird durch Verquirlen mit einer wässrigen Lösung von 0,2 g Natriumoleat in 100 ml destilliertem Wasser emulgiert. Die organischen Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation bei Raumtemperatur während 3 Stunden und anschliessend bei 30° C während 2 Stunden, entfernt. Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und gewogen (1,74 g). Die mikroskopische Untersuchung zeigt, dass das Produkt aus diskreten Mikroklumpen von ungefähr 25 bis 90 μπι Durchmesser besteht und fi*ei ist von Agglomeraten.
Zum Vergleich: bei Durchführung des Verfahrens von Beispiel 1, wobei eine wässrige Lösung bestehend aus 1,64 g Gelatine in 100 ml Wasser verwendet wird, erhält man 1,12 g eines groben Agglomerates. Falls 0,4 g Akazin-Gummi anstelle von Natriumoleat verwendet wird, entstehen massive Agglomerate bei Entfernen des organischen Lösungsmittels bei Raumtemperatur unter Vakuum« Diskrete Mikrokugeln werden nicht erhalten.
Beispiel 2:
Eine Lösung von 0,87 g Bromocryptin (freie Base) in 2 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1 g Poly(D,L-Milchsäure) in 20 ml Methylenchlorid vermischt. Die organische Lösung wird mit Hilfe einer wässrigen Lösung von 0,2 g Kaliumoleat in 100 ml destilliertem Wasser emulgiert. Die organischen Lösungsmittel werden durch Rühren in einem offenen Becher bei Raumtemperatur während 4 Stunden abgedampft. Das erhal-
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tene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 1,36 g diskreter Mikroklumpen von 25 bis 100 im Durchmesser erhalten.
Beispiel 3:
Eine Lösung von 0,5 g Broraocryptin (freie Base) in 3 ml Methanol wird mit einer Lösung von 0,5 g Poly(D,L-Milchsäure) in 10 ml Methylenchlorid vermischt. Die organische Lösung wird mit Hilfe einer wässrigen Lösung von 0,1 g Natriumoleat und 0,1 g Tween 20 in 50 ml destilliertem Wasser emulgiert. Die organischen Lösungsmittel werden durch Rühren in einem offenen Becher bei Raumtemperatur abgedampft. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen tmd getrocknet, wobei man diskrete Mikroklumpen mit einem Durchmesser von 20 bis 100 um erhält.
Zum Vergleich: falls das Verfahren des Beispiels 3 durchgeführt wird unter Verwendung von nur Tween 20 ohne Zugabe von Natriumoleat, entstehen massive Agglomerate, und es werden keine Mikrokugeln gebildet.
Beispiel 4:
Eine Lösung von 0,5 g Hydergin (als freie Base) in 2 ml Methanol wird mit einer Lösung von 0,5 g PoIy(D,L-Milchsäure) in 10 ml Methylenchlorid vermischt. Die organische Lösung wird mit Hilfe einer wässrigen Lösung von 0,1 g Natriumoleat in 50 ml destilliertem Wasser emulgiert. Die organischen Lösungsmittel werden durch Rühren in einem offenen Becher bei Raumtemperatur während 3 Stunden abgedampft. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge-
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trocknet. Es werden 0,85 g diskreter Mikroklumpen von 25 bis 125 um Durchmesser erhalten.
Beispiel 5;
R
Eine Lösung von 1 g Melleril (Thioridazin - freie Base) und 1 f> PoIy(D,L-Milchsäure) in 10 ml Methylenchlorid werden mit Hilfe einer wässrigen Lösung von 0,4 g Natriurcoleat in 100 ml destilliertem Wasser emulgiert. Das organische Lösungsmittel wird unter Vakuum bei 40° C während 2 Stunden entfernt. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,58 g diskreter Mikroklumpen mit einem Durchmesser von 10 bis 85 pm erhalten werden.
Beispiel 6:
Eine Lösung von 1 g Temazepam und 1 g PoIy(D,L-Milchsäure) in 10 ml Methylenchlorid wird mit Hilfe einer wässrigen Lösung von 0,1 g Natriumoleat in 60 ral destilliertem Wasser emulgiert. Das organische Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation bei 40° C während einer halben Stunde entfernt. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen diskreten Mikroklumpen wiegen 1,26 g und besitzen einen Durchmesser von 25 bis 150 pm.
Beispiel 7:
0,5 g Sudan-Schwarz-B (teilweise löslich in Methylenchlorid) werden zusammen mit einer Lösung von 2 g PoIy(D,L-MiIchsäure) in 20 ml Methylenchlorid während 3 Minuten mit Ultraschall behandelt. Die erhaltene Dispersion wird mit Hilfe einer wässrigen Lösung von 0,6 g Natriumoleat,
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in 200 ml destilliertem Wasser emulgiert. Das organische Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation bei Raumtemperatur während 2 Stunden und anschliessend bei 30° C während 2 Stunden entfernt. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und es wiegt 2,49 g. Eine mikroskopische Untersuchung zeigt diskrete dunkelblaue Mikrokugeln von 20 bis 85 um Durchmesser.
Beispiel 8:
Eine Lösung von 0,35 g Bromocryptin (freie Base) in 0,8 ml Methanol wird mit einer Lösung von 0,4 g Propylenglykolfumarat in 4 ml Methylenchlorid vermischt. Die organische Lösung wird mit Hilfe einer wässrigen Lösung von 0,15 g Natriumoleat in 55 ml destilliertem Wasser emulgiert. Die organischen Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation bei Raumtemperatur während 2 Stunden und anschliessend bei 30° C während 2 Stunden entfernt. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und gewogen. 0,61 g diskrete Mikroklumpen von 20 bis 120 pm .Durchmesser werden erhalten.
Beispiel 9:
Eine Lösung von 0,44 g Bromocryptin (freie Base) in 1 ml Methanol wird mit einer Lösung von 0,5 g Poly(D,L-MiIchsäure) in 10 ml Methylenchlorid vermischt. Die organische.Lösung wird durch Verquirlen mit einer wässrigen Lösung von 0,15 g Natriumoleat in 50 ml destilliertem Wasser emulgiert. Die Oeltröpfchen der erhaltenen Emulsion mit einem Durchmesser von 25 bis 100 um werden auf einen Durchmesser von 5 bis 25 um verkleinert durch Ultraschall-Homogenisierung während 1 Minute. Die organischen Lösungsmittel werden durch Rühren
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in einem offenen Becher bei Raumtemperatur abgedampft. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,84 g diskrete Mikroklumpen mit einem Durchmesser von 5 bis 25 um erhält.
Beispiel 10:
Eine Lösung von 0,87 g Bromocryptin (freie Base) in 2 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1 g PoIy(D,L-Milchsäure) in 20 ml Methylenchlorid vermischt. Die organische Lösung wird mit Hilfe einer wässrigen Lösung von 0,2 g Natriumoleat und 0,2 g Gelatine in 100 ml destilliertem Wasser emulgiert. Die organischen Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation bei Raumtemperatur während 1 Stunde und anschliessend bei 30° C während 2 Stunden entfernt. Das erhaltene Produkt wird abfiltriertj mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,63 g diskreter Mikroklumpen von 20 bis 120 pm Durchmesser, die frei sind von Agglomeraten.
3700/ST/SE SANDOZ-PATENT-GMBH
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Claims (5)

Sandoz-Patent-GmbH Lörrach Case 600-6893 Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln durch Auflösen oder Dispergieren eines Kernmaterials in einer Lösung eines Polymeren in einem flüchtigen, mit VJasser nicht mischbaren Lösungsmittel, Emulgierung der Lösung in einem wässrigen Medium, das einen oberflächenaktiven Stoff enthält, und Abtrennung des Lösungsmittels von den dispergierten Tröpfchen der Lösung dadurch gekennzeichnet, dass der oberflächenaktive Stoff ein Emulgator ist, der aus einem Carbonsäuresalz besteht.
2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäuresalze Salze von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit vorzugsweise 10 bis 20 Kohlenstoffatomen verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass man als gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, beispielsweise Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palraitinsäure, Stearinsäure und Oelsäure oder deren Gemische, Kokosnussölfettsäuren, M-acylierte Sarkosine, und konjugierte Gallensäuren, beispielsweise Glykocholsäure und Taurocholsäure verwendet.
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- 2 - 600-6893
4. Mikrokugeln, hergestellt nach den Verfahren der Ansprüche 1 bis 3.
5. Verwendung der Mikrokugeln gemäss Anspruch 4 zur verzögerten Verabreichung von Arzneimitteln.
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