CH653552A5 - Mikrokapseln enthaltend partikel einer pharmazeutisch aktiven verbindung und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Mikrokapseln enthaltend partikel einer pharmazeutisch aktiven verbindung und verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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CH653552A5
CH653552A5 CH3327/82A CH332782A CH653552A5 CH 653552 A5 CH653552 A5 CH 653552A5 CH 3327/82 A CH3327/82 A CH 3327/82A CH 332782 A CH332782 A CH 332782A CH 653552 A5 CH653552 A5 CH 653552A5
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copolymer
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methacrylate
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CH3327/82A
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Masayoshi Samejima
Goichi Hirata
Yoshiyuki Koida
Akira Kida
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Tanabe Seiyaku Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Mikrokapseln, enthaltend Partikel einer pharmazeutisch aktiven Verbindung, deren Umhüllung zur Hauptsache aus Äthylcellulose und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen polymeren Material besteht und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist bekannt, dass Äthylcellulose-Mikrokapseln hergestellt werden durch Ausnützung der Flüssig-Flüssig-Phasen-trennung von Äthylcellulose in Cyclohexan. In den geprüften Japanischen Patentpublikationen Nr. 528/1967,11 399/ 1969 und 30 136/1975 wird beschrieben wie die genannten Mikrokapseln erhalten werden durch Herstellen einer heis-sen Lösung in Cyclohexan von Äthylcellulose und eines die Phasentrennung induzierenden Mittels (z.B. Butyl-Kau-tschuk, Polybutadien, Polyäthylen, Polyisobutylen), Disper-gieren von Partikeln eines Kernmaterials in der Lösung, Kühlen der Dispersion bis Äthylcellulose aus der Phase ausgeschieden wird zur Bildung einer Flüssig-Phase-Ablagerung auf den Partikeln des Kernmaterials und anschliessendes Gewinnen der so gebildeten Mikrokapseln. Ferner wird in US-PS 3 531 418 ein Verfahren zur Herstellung von Äthylcellu-lose-Mikrokapseln beschrieben, welches ohne Verwendung eines die Phasentrennung induzierenden Mittels erfolgt, d.h. durch direkte Flokulation von Äthylcellulose durch Temperaturänderung. Gemäss diesen bekannten Verfahren ist es jedoch schwierig Mikrokapseln zu erhalten, welche eine rasche Freisetzung der pharmazeutisch aktiven Verbindung im Magen bewirken, da die kompakte Struktur der Umhüllung aus Äthylcellulose die Freisetzung der pharmazeutisch aktiven Verbindung stark verzögert.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mikrokapseln zur Verfügung zu stellen, die eine pharmazeutisch aktive Verbindung enthalten und welche eine rasche Freisetzung dieser pharmazeutisch aktiven Verbindung insbesondere im Magen oder im Magensaft bewirken.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Mikrokapseln, enthaltend Partikel einer pharmazeutisch aktiven Verbindung, deren Umhüllung auf Basis von Äthylcellulose und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen polymeren Material aufgebaut ist.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls das im Anspruch 7 definierte Verfahren zur Herstellung solcher Kapseln.
Eine grosse Zahl verschiedener Polymer-Materialien, lös-5 lieh in Wasser vorzugsweise bei einem pH von nicht höher als 5 können als wasserunlösliches, säurelösliches Polymer-Material gemäss vorliegender Erfindung eingesetzt werden. Beispiele für solche Polymer-Materialien sind Dialkylaminoalkylcellulose (z.B. Diäthylaminoäthylcellulo-lo se),
Benzylaminoalkylcellulose
(z.B. Benzylaminomethylcellulose), Carboxyalkyl(benzylamino)cellulose
(z. B. Carboxymethyl(benzylamino)cellulose), 15 Dialkylamino-acetat-Cellulose-Acetat
(z. B. Diäthylaminoacetat-Cellulose-Acetat), Cellulose-Acetat-Dialkylamino-Hydroxyalkyl-Äther (z. B. Cellulose-Acetat-N,N-di-n-Butylamino-Hydroxyproyl-Äther), 20 Piperidyl-Alkyl-Hydroxyalkylcellulose
(z. B. Pijoeridyl-Äthyl-Hydroxypropylcellulose, Piperidyl-Äthyl-Hydroxyäthylcellulose), Carboxyalkyl-Piperidyl-Stärke
(z. B. Carboxymethyl-Piperidyl-Stärke), 25 Poly-Dialkylaminoalkylstyrol
(z. B. Poly-Diäthylamino-Methylstyrol), Poly-Vinylacetal-Dialkylaminoacetat
(z. B. Poly-Vinylacetal-Dimethylaminoacetat, Poly-Vinylacetal-Diäthylaminoacetat), 30 2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer, N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer,
ein Copolymer aus (A) Dialkylaminoalkyl-Methacrylat und
(B) ein oder zwei Alkyl-Methacrylaten
35 (z.B. Dimethylaminoäthyl-Methacrylat-Methyl-Methacrylat-Copolymer, Butyl-Methacrylat-2-Dimethylaminoäthyl-
Methacrylat-Methyl-Methacrylat-Copolymer), ein Copolymer von (A) 2-AIkyl-5-vinylpyridin, (B) Alkyl-40 Acrylat oder Acrylonitril und
(C) Methacrylsäure
(z. B. 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methyl-Acrylat-Methacrylsäure-Copolymer, 2-Methyl-5-vinylpyridin-Acrylonitril-4s Methacrylat-Copolymer),
ein Copolymer von 2-Vinyl-5-Alkylpyridin und Styrol
(z. B. 2-Vinyl-5-Äthylpyridin-Styrol-Copolymer),
und ein Copolymer von so 2-Vinylpyridin und Alkyl-Methacrylat
(z. B. 2-Vinylpyridin-Methylmethacrylat-Copolymer). Bevorzugte Beispiele für solche Polymer-Materialien umfassen
Diäthylaminomethylcellulose, 55 Benzylaminomethylcellulose,
Carboxymethyl(benzylamino)cellulose, Diäthylaminoacetat-Cellulose-Acetat, Cellulose-Acetat-N,N-di-n-Butylamino-Hydroxypropyl-äther,
60 Piperidyl-Äthyl-Hydroxypropylcellulose, Piperidyl-äthyl-Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethyl-Piperidyl-Stärke, Poly-Diäthylaminomethylstyrol, Poly-Vinylacetal-Diäthylaminoacetat, 65 2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer, N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer, Dimethylaminoäthyl-Methacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer,
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Butylmethacrylat-2-Dimethylaminoäthyl-methacrylat-
Methylmethacrylat-Copolymer, 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylacrylat-
Methacrylsäure-Copolymer, 2-Methyl-5-vmylpyridin-Acrylonitril-Methacrylsäure-
Copolymer,
2-Vinyl-5-äthylpyridin-Styrol-Copolymerund 2-Vinylpyridin-Methylmethacrylat-Copolymer.
Mehr bevorzugte Beispiele des Polymer-Materials umfassen 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylacrylat-
Methacrylsäure-Copolymer, Poly-Vinylacetal-Diäthylaminoacetat, Dimethylaminoäthylmethacrylat-Methylacrylat-
Copolymer und Cellulose-Acetat-N,N-di-n-Butylamino-Hydroxypropyl-Äther.
Bei der Herstellung der Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt, dass diese Polymer-Materialien in einer Partikelgrösse von nicht mehr als einem Zehntel derjenigen des Kernmaterials eingesetzt werden, insbesondere in einer Partikelgrösse von nicht mehr als 50 (i und besonders bevorzugt nicht mehr als 20 |i. Es ist ebenfalls bevorzugt,
dass diese Polymer-Materialien in einem Anteil von 0,1 bis 20 g, insbesondere 0,5 bis 10 g pro G Äthylcellulose eingesetzt werden.
Andererseits wird eine Äthylcellulose mit Äthoxy-Gehalt von 47-55 Gew.% vorzugsweise verwendet als Umhüllungbildendes Material der vorliegenden Erfindung. Es wird bevorzugt, dass die Viskosität dieser Äthylcellulose bei Messung bei 25 °C bezüglich einer 5%igen Lösung davon in To-luol-Äthanol (4:1) in einem Bereich von 3 bis 500 cP, und insbesondere von 20-200 cP liegt. Es wird ebenfalls bevorzugt, dass die genannte Äthylcellulose in einem Anteil von 0,05 bis 5 g und insbesondere von 0,1 bis 1 g pro g Kernmaterial eingesetzt wird.
Irgend ein Lösungsmittel in welchem Äthylcellulose bei einer Temperatur von 70-80 °C löslich ist und in welchem das Kernmaterial nicht löslich ist und ebenfalls das wasserunlösliche, säurelösliche Polymer-Material unlöslich ist,
kann als Lösungsmittel für die vorliegende Erfindung verwendet werden. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Cyclohexan, ein Gemisch von Cyclohexan und n-Hexan und ähnliche.
Insbesondere wird Cyclohexan als Lösungsmittel bevorzugt.
Irgendwelche pharmazeutisch aktiven Verbindungen (oder Medikamente) können als Kernmaterial zur Mikrover-kapselung der vorliegenden Erfindung dienen. Solche pharmazeutisch aktiven Verbindungen oder Medikamente können entweder in fester Form als Gel oder als Halbfeststoff vorliegen. Um eine homogene Dispersion für die Mikrover-kapselung zu erhalten, wird bevorzugt wenn die genannte pharmazeutisch aktive Verbindung oder das Medikament eine Partikelgrösse von 30 bis 1000 (i und insbesondere von 50 bis 500 (i aufweist. Zur Mikroverkapselung eignen sich Partikel von Materialien, wie z.B.
Vitaminen (z.B. Ascorbinsäure),
Aminosäuren (z.B. Kaliumaspartat, Magnesiumaspartat), Mineralien (z.B. Kaliumchlorid),
Anti-mikrobielle Mittel (z. B. Benzylpenicillin-Kaliumsalz,
Sulfomethizole),
Antitumormittel
(z.B. 5-Fluorouracil, Bleomycin-hydrochlorid), metabolische Mittel (z.B. Glutathion),
cardiovaskuläre Mittel (z.B. Dilthiazem-hydrochlorid), Analgetika (z.B. Acetylsalicylsäure),
Anti-Histaminika (z.B. Diphenhydramin-hydrochlorid), neuro-psycotrope Mittel
(z. B. Calcium-N-(y,y-dihydroxy-ß,ß-dimethylbutyryl-y-aminobutyrat),
Mittel, die Verdauungsorgane beeinflussen, (z. B. Methylmethionin-sulfoniumchlorid, s 1,1 -Dimethyl-5-methoxy-3-(dithien-2-yl-methylen)-piperidinium-bromid,
ausgefälltes Calciumcarbonat, l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-2-dimethylamino-2-phenylbutan-maleat),
io Mittel, die die respiratorischen Organe beeinflussen (z. B. T rimethochinol-hydrochlorid)
und so weiter. Für die Mikroverkapselung geeignete Halbfeststoffe sind z. B. eine Aufschlämmung von 30 Gew.% Na-triumpolyacrylat, 40 Gew.% Wasser und 30 Gew.% 5-Fluo-i5 rouracil. Pharmazeutisch aktive Verbindungen in Form eines Gels, welches sich zur Mikroverkapselung eignen, sind z. B. Dextrangel mit einem darin adsorbierten Medikament (z.B. Methylmethionin-sulfoniumchlorid), Formalin behandelte Gelatinegele mit darin dispergiertem Medikament (z. B. 20 Sulfamethomidin) und so weiter.
Ferner kann das zu verkapselnde Kernmaterial eine wasserlösliche organische Säure enthalten. Diese organische Säure bewirkt eine beschleunigte Freisetzung der pharmazeutisch aktiven Verbindung aus der Mikrokapsel. Beispiele 25 für solche organische Säuren umfassen Hydroxy-Niederal-kan-Dicarbonsäuren (z.B. Apfelsäure, Weinsäure), Hy-droxy-Niederalkantricarbonsäuren (z.B. Zitronensäure), Niederalkan-Dicarbonsäuren (z.B. Malonsäure, Bernsteinsäure) und Niederalken-Dicarbonsäuren (z.B. Maleinsäure, 30 Fumarsäure). Vorzugsweise hat diese Säure eine Partikelgrösse von nicht mehr als 30 ji. Es wird ebenfalls bevorzugt, dass der Anteil dieser Säure im Kernmaterial in einem Bereich von 1-90 Gew.% und insbesondere 10-80 Gew.% vorliegt. Das die organische Säure enthaltende Kernmaterial 35 kann durch Granulieren eines Gemisches von Kernmaterial und organischer Säure in herkömmlicher Weise hergestellt werden (z.B. Nassgranulierungsverfahren, Trockengranulation) und die Partikelgrösse des die organische Säure enthaltenden Kernmaterials liegt bevorzugt in einem Bereich von 40 30 bis 1000 (x.
Bei der Herstellung der Mikrokapseln einer pharmazeutisch aktiven Verbindung gemäss vorliegender Erfindung ist es bevorzugt, die Äthylcellulose in einem Lösungsmittel wie oben genannt aufzulösen und dann die Partikel der pharma-45 zeutisch aktiven Verbindung (Kernmaterial) in dieser Lösung unter Umrühren zu dispergieren. In diesem Fall wird die Äthylcellulose bevorzugt bei einer Temperatur von 70-80 °C aufgelöst. Ferner wird bevorzugt die Äthylcellulose in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.% und insbeson-50 dere von einem bis 5 Gew.% aufzulösen.
Wenn die oben genannte Dispersion in Gegenwart eines wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymer-Materials abgekühlt wird, scheidet sich die Äthylcellulose in Form eines Gels aus der Dispersion durch Flokulation aus und bildet 55 eine Umhüllung um die Partikel des Kernmaterials und gleichzeitig wird das genannte wasserunlösliche, säurelösliche Polymer-Material in diese Umhüllung der embryonischen Mikrokapseln eingebaut. Die Dispersion wird vorzugsweise mit einer Rate von 0,05 bis 4°C und insbesondere 60 0,1 bis 2 °C pro Minute abgekühlt.
Das wasserunlösliche, säurelösliche Polymer-Material kann entweder vor Abkühlung der Dispersion oder während dem Abkühlen zugegeben werden. Insbesondere wird bevorzugt, das Polymer-Material dann zuzugeben, wenn die Um-65 hüllung der Äthylcellulose in Form eines Gels um die Partikel der pharmazeutisch aktiven Verbindung gebildet wird (Kernmaterial) und die so gebildeten Umhüllungen eine Viskosität von 0,1 bis 50 P und insbesondere 1 bis 10 P aufwei-
sen. Da die Umhüllungen eine Viskosität im oben erwähnten Bereich aufweisen und um das Kernmaterial durch Abkühlen der Dispersion auf 55-75 insbesondere 60-70 °C gebildet werden, wird bevorzugt, das Polymer-Material zu der Dispersion bei Abkühlung auf die genannte Temperatur zuzugeben. Wenn die Dispersion weiter abgekühlt wird auf eine Temperatur von nicht höher als 40 C (z. B. 30 bis 20 °C) schrumpfen die so gebildeten embryonischen Mikrokapseln und sie verfestigen sich durch das Austreten von Lösungsmittel aus den Umhüllungen, wobei stabile Äthylcellulose-Mikrokapseln erhalten werden.
Die so erhaltenen Mikrokapseln können dann in herkömmlicher Weise gewonnen werden wie z.B. durch Dekantieren, Zentrifugieren, Filtration und so weiter. Ferner können die Äthylcellulose-Mikrokapseln gewaschen werden mit einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Cyclohexan, Petrolät-her, n-Hexan) und dann in herkömmlicher Weise getrocknet werden, (z.B. Heisslufttrocknung).
Ferner kann bei der Phasentrennung von Äthylcellulose ein die Phasentrennung induzierendes Mittel, ein Organopolysiloxan und ein oberflächenaktives Mittel zusammen mit Äthylcellulose eingesetzt werden. Geeignete Beispiele von die Phasentrennung induzierenden Mitteln sind Polyäthylen, Butyl-Kautschuck, Polyisobutylen und Polybutadien. Dime-thylpolysiloxan und Methylphenylpolysiloxan sind geeignet als Organopolysiloxane. Ferner können als oberflächenaktive Mittel für die vorliegende Erfindung z. B. Ester von Ci2-i8-Fettsäurenmit Sorbitol (z.B. Sorbitan-monolaurat, Sorbitan-sesquilaurat, Sorbitan-trilaurat, Sorbitan-mono-oleat), Ester von Cß-is-Fettsäuren mit Glycerin (z.B. Glyce-rin-monocaprylat, Glycerin-monolaurat, Glycerin-mono-oleat), Phospholipide (z.B. Sojabohnen-Phospholipid) und Calcium-stearoyl-2-lactylat eingesetzt werden. Es wird bevorzugt, dass das genannte die Phasentrennung induzierende Mittel, Organopolysiloxan oder oberflächenaktives Mittel vor der Dispergierung des Kernmaterials in der Lösung zur Äthylcellulose-Lösung gegeben wird. Geeignete Konzentrationen für das die Phasentrennung induzierende Mittel, das Organopolysiloxan und das oberflächenaktive Mittel in der Äthylcellulose-Lösung sind 0,1 bis 10 Gew.%, 0,01 bis 10 Gew.% und 0,003 bis 10 Gew.%.
Eine pharmazeutisch aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln deren Wandungen zusammengesetzt sind aus Äthylcellulose und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymer-Material werden erhalten nach einem der oben genannten Verfahren. Der bevorzugte Anteil Polymer-Materi-al in den Umhüllungen aus Äthylcellulose beträgt 0,2 bis 20 g, insbesondere 1-10 g pro g Äthylcellulose.
Die pharmazeutisch aktive Verbindungen enthaltenden Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere aus durch rasche Freisetzung der genannten pharmazeutisch aktiven Verbindung (Kernmaterial) im Magen oder in anderen gastrischen Organen, da das wasserunlösliche, säurelösliche Polymer-Material, welches in den Umhüllungen enthalten ist, in Gegenwart von Wasserstoffionen wie z.B. in der sauren Lösung des Magensafts rasch aufgelöst wird. Wenn nämlich die Umhüllungen der Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung mit Wasserstoffionen in Kontakt kommen, werden sie porös und durchlässig für Wasser und das in die Mikrokapseln eindringende Wasser kann das Kernmaterial auflösen und rasch aus den Mikrokapseln freisetzen. Ferner bewirkt ein eventueller Gehalt von organischen Säuren im Kernmaterial eine weitere Beschleunigung in der Freisetzung der pharmazeutisch aktiven Verbindungen aus den Mikrokapseln, da die Wasserstoffionen die durch diese organische Säure im Wasser freigesetzt werden, die Auflösung des Polymer-Materials auch von der Innenseite der Umhüllungen her bewirken und deshalb die Porosität
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der Umhüllungen erhöhen. Bei den erfindungsgemässen Mikrokapseln kann die Freisetzungsgeschwindigkeit der pharmazeutisch aktiven Verbindung im Kernmaterial kontrolliert werden durch geeignete Wahl des Anteils des Polymer-s Materials und/oder der verwendeten organischen Säure. Ferner bewirkt die Freisetzung der Wasserstoffionen aus der organischen Säure im Kernmaterial eine Erhöhung der Porosität der Umhüllung der Mikrokapseln, welche genügt, um eine Freisetzung der pharmazeutisch aktiven Verbindung im io Magen zu bewirken, weshalb Mikrokapseln, welche mit einem eine organische Säure enthaltenden Kernmaterial hergestellt werden, keine langsamere Freisetzung der pharmazeutisch aktiven Verbindung zeigen auch bei Verabreichung bei Patienten mit Hypoazidität oder Anazidität.
15 In den nachfolgenden Beispielen erfolgen, so weit nicht anders angegeben, alle Teil- und Prozentangaben bezogen auf das Gewicht. Die Ausdrücke «Alkyl», «Niederalkan» und «Niederalken» beziehen sich auf Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkan von 1-4 C-Atomen und Niederalken 20 mit 2-4 C-Atomen.
Experiment I
Mikrokapseln, enthaltend Trimebutin-maleat (chemischer Name: l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-2-dimethyl-25 amino-2-phenylbutan-maleat] wurden nach dem folgenden Verfahren hergestellt. Anschliessend wurde die Ausbeute an erhaltenen Mikrokapseln, der Anteil der aktiven Komponente in den Mikrokapseln und die 50%-Freisetzungszeit (d.h. die Zeit, in der 50% der aktiven Komponente aus den 30 Mikrokapseln freigesetzt wurde) bestimmt.
Verfahren (i) Kernmaterial:
35 20 Gew.Teile einer wässrigen 15%igen Methylcellulose-Lösung wurden zu einem Gemisch von 23 Gewichtsteilen Trimebutin-maleat und 74 Gewichtsteilen Lactose gegeben und das Gemisch wurde granuliert und in herkömmlicher Weise getrocknet. Das Granulat (Partikelgrösse: 105-210 ji) 40 wurde anschliessend als Kernmaterial eingesetzt.
(ii) Herstellung der Mikrokapseln: 27 g Siliconharz gemäss den Vorschriften der Japanese Standards of Food Additive 4th-Edition (das Siliconharz 45 wurde hergestellt durch Dispergieren von Siliciumdioxid in einer Konzentration von 3-15% in Dimethylpolysiloxan (Viskosität 100-1100 cSt bei 25 °C)) und 20 g Äthylcellulose (Äthoxygehalt: 48,5%, Viskosität: 100 cP) wurden bei 80 °C in 700 ml Cyclohexan unter Umrühren gelöst. 100 g des 50 Kernmaterials wurden in der Lösung dispergiert und die Dispersion wurde auf ca. 70 °C unter Rühren bei 400 rpm ab-, gekühlt. Dann wurde eine Suspension von 2-Methyl-5-vinyl-pyridin-Methyl-acrylat-Methacrylsäure-Copolymer (Molverhältnis = 2,4:1,9:1, durchschnittliche Partikelgrösse: 7 ji) 55 in 200 ml Cyclohexan, enthaltend Sojabohnen-Phospholipid (0,8 g/200 ml) zu der Dispersion gegeben und diese auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die so erhaltenen Mikrokapseln wurden dann abfiltriert, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet. Die Mikrokapseln wurden durch ein JIS-Standard-60 sieb (350 |i Öffnungen) passiert. Man erhielt auf diese Weise Mikrokapseln, enthaltend Trimebutin-maleat, welche den Vorschriften von «Pulvers» aus The Pharmacopoeia of Japan 9th-Edition entsprachen.
65
(iii) Bestimmung der Freisetzungszeit:
Die gemäss Abschnitt (ii) erhaltenen Mikrokapseln wurden zu Wasser oder zu einer in The Pharmacopoeia of Japan
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9th-Edition spezifizierten künstlichen Magensaftlösung gegeben und das Gemisch wurde bei 37 °C gerührt. In Abhängigkeit der Zeit wurde der aus den Mikrokapseln freigesetzte Anteil der aktiven Komponente bestimmt und die 50%-Frei-
setzungszeit für die aktive Komponente wurde daraus berechnet.
Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1
Beispiel No.
Anteil von verwendetem Copolymer (g)
Ausbeute der Mikrokapseln (g)
Anteil der aktiven Komponente in den Mikrokapseln (%)
50%-Freisetzungszeit (min)
Wasser künstliche Magensaftlösung
(Verfahren der vorliegenden Erfindung)
1. 30 144 15,5 80 17
2. 100 209 10,7 87 8
3. 150 265 8,5 76 5
(Kontrolle)
4. 0 114 19,3 78 37
Experiment II Mikrokapseln, enthaltend Timepidium-bromid (chemischer Name: l,l-Dimethyl-5-methoxy-3-(dithien-2-ylmethy-len)-piperidinium-bromid) und Zitronensäure wurden nach dem folgenden Verfahren hergestellt. Anschliessend wurde die Ausbeute von erhaltenen Mikrokapseln und der Anteil der aktiven Komponente in den Mikrokapseln sowie die 50%-Freisetzungszeit bestimmt.
Verfahren (i) Kernmaterial 28 Teile einer 25%igen Lösung von Poly-vinylacetat in Äthanol wurden zu einem Gemisch von 23 Teilen Timepi-dium-bromid, 37 Teilen Zitronensäure und 33 Teilen Lactose gegeben und das Gemisch wurde granuliert und in herkömmlicher Weise getrocknet. Das so erhaltene Granulat (Partikelgrösse: 105-210 (x) wurde dann als Kernmaterial verwendet.
(ii) Herstellung von Mikrokapseln 22,5 g Dimethylpolysiloxan (Viskosität: 10 000 cStbei 25 °C) und 25 g Äthylcellulose (Athoxygehalt: 48,5%, Viskosität: 100 cP) wurden bei 80 °C in 700 ml Cyclohexan unter Umrühren gelöst. 100 g Kernmaterial wurden in der Lösung dispergiert und die Dispersion wurde auf ca. 75 C'C unter Umrühren bei 400 rpm abgekühlt. Zur Dispersion wurde dann eine Suspension von 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methyl-acrylat-Methacrylsäure-Copolymer (Molverhältnis = 2,4:1,9:1 in 150 ml Cyclohexan, enthaltend Sojaboh-nen-Phospholipid (0,085 g/150 ml) gegeben. Dann wurde die Dispersion in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben weiter verarbeitet. Mikrokapseln, enthaltend Timepidium-bromid wurden erhalten, welche den Vorschriften von «Pulvers» in the Pharmacopoeia of Japan 9th-Edition entsprachen.
Tabelle 2
Beispiel No.
(Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung)
1. 125 245 9,3
(Kontrolle)
2. 0 122 18,2
(iii) Bestimmung der Freisetzungszeit Die in Abschnitt (ii) erhaltenen Mikrokapseln wurden zu Wasser gegeben und das Gemisch wurde bei 37 °C gerührt.
25 Der Anteil (%) der aus den Mikrokapseln freigesetzten aktiven Komponente wurde in Abhängigkeit der Zeit bestimmt und die 50%-Freisetzungszeit für die aktive Komponente wurde daraus berechnet.
Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle 3 aufgeführt.
30
Tabelle 3
Zeitdauer Anteil (%) der aktiven Komponente, freigesetzt aus
(min) den Mikrokapseln
Mikrokapseln der vor- Kontrolle (Anliegenden Erfindung teil (Anteil von Copolymer: 125 g) Copolymer: 0 g)
10 15 2
15 28 3
40 20 41 7
30 60 12
45 76 20
60 86 28
90 94 43
45 120 98 56
50%-Frei- 24 min 106 min setzungszeit so Beispiel 1
30 g Polyäthylen (Molekulargewicht: 7000) und 25 g Äthylcellulose (Äthoxygehalt: 48,0%, Viskosität: 45 cP) wurden bei 80 °C in 850 ml Cyclohexan gelöst und 100 g Glutathion mit einer Partikelgrösse von 105-210 |i wurden ss in der Lösung dispergiert. Die Dispersion wurde unter Rühren bei 350 rpm auf ca. 65 CC abgekühlt. 150 g Polyvinylace-tal-diäthylaminoacetat (Stickstoffgehalt: 2,0%, durchschnittliche Partikelgrösse: 10 n) wurden langsam zu der Dispersion gegeben und diese wurde auf Zimmertemperatur 6o abgekühlt. Die so erhaltenen Mikrokapseln wurden abfiltriert, mit n-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Dann wurden die Mikrokapseln durch ein JIS-Standardsieb (350 n Öffnungen) passiert. 265 g Glutathion enthaltende Mikrokapseln, welche den Vorschriften von «Pulvers» aus The Ja-65 panese Pharmacopoeia of Japan 9th-Edition entsprachen wurden erhalten
Anteil von Glutathion, enthaltend in den Mikrokapseln: 36,4%
Anteil von Ausbeute der Anteil der akti-verwendetem Mikrokapseln ven Komponente Copolymer (g) (g) in den Mikro kapseln (%)
653 552
50%-Freisetzungszeit von Glutathion in Wasser (bestimmt wie in Experiment I beschrieben): 50%-Freisetzungszeit von Glutathion in künstlicher Magensaftlösung (bestimmt wie in Experiment I beschrieben):
106 min
17 min
Beispiel 2
Mikrokapseln wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 30 g Polyisobutylen (Molekulargewicht 700 000) und 150 g Dimethylaminoäthyl-methacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer (Molverhältnis = 1:1) (durchschnittliche Partikelgrösse: 9,6 |j.) anstelle von Polyäthylen und Polyvinylacetal-Diäthylaminoacetat verwendet wurden. 268 g Glutathion enthaltende Mikrokapseln, welche den Vorschriften von «Pulvers» wie oben beschrieben entsprachen, wurden erhalten.
Anteil von Glutathion, enthaltend in den Mikrokapseln: 36,3%
50%-Freisetzungszeit von Glutathion in Wasser (bestimmt wie in Experiment 1 beschrieben): 98 min 50%-Freisetzungszeit von Glutathion in künstlicher Magensaftlösung (bestimmt wie in Experiment 1
beschrieben): 20 min
Beispiel 3
30 g Polyäthylen (Molekulargewicht: 7000) und 25 g Äthylcellulose (Äthoxygehalt: 48%, Viskosität: 45 cP) wurden bei 80 °C in 850 ml Cyclohexan gelöst und 100 g Tri-methoquinol-hydrochlorid (chemischer Name: l-l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochi-nolinhydrochlorid-monohydrat) mit einer Partikelgrösse von 149-297 (i wurden in der Lösung dispergiert. Die Dispersion wurde unter Rühren bei 350 rpm auf ca. 65 °C abgekühlt. 150 g2-Vinyl-5-äthylpyridin.styrol-Copolymer (Molverhältnis = 1:1) ( durchschnittliche Partikelgrösse: 13 n) wurden langsam zu der Dispersion gegeben und diese wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die so erhaltenen Mikrokapseln wurden dann wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 265 g Trimethoquinol-hydrochlorid-enthaltende Mikrokapseln erhielt, welche den Vorschriften von «Pulvers» wie oben beschrieben, entsprachen.
Anteil von Trimethoquinol-hydrochlorid in den Mikrokapseln: 36,3 %
50%-Freisetzungszeit von Trimethoquinol-hydrochlorid in Wasser (bestimmt wie beschrieben in
Experiment 1): 158 min 50
50%-Freisetzungszeit von Trimetho-quinol-hydrochlorid in künstlicher Magensaftlösung (bestimmt wie in Experiment 1 beschrieben): 21 min
Beispiele 4-17 Mikrokapseln wurden in gleicher Weise wie in Experiment 1 beschrieben, wobei jedoch 100 g eines Polymers entsprechend folgender Tabelle 4 verwendet wurden, anstelle von 2-Methyl-5-vinylpyridin-methylacrylat-methacrylsäure-Copolymer. Trimebutin-maleat enthaltende Mikrokapseln, welche den Bestimmungen von «Pulvers» wie oben beschrieben, entsprachen, wurden erhalten, wie in nachfolgender Tabelle 4 wiedergegeben.
Tabelle 4
Beispiel 15 Nr.
Polymer
Ausbeute von Mikrokapseln g
%*
4
20 5
6
7
25
8
9
30 10
11
12
13
35
14
15
40 16 17
Diäthylaminomethyl-cellulose
Benzylaminomethylcellulose
213
202 209
Carboxymethyl(benzyl)-amino)cellulose Diäthylaminoacetat-cellulose-acetat 205
Cellulose-acetat-N,N-di-n-butylamino-hydroxypropyläther 200
Piperidyl-äthyl-hydroxy-propylcellulose Piperidyl-äthyl-hydroxy-äthylcellulose
Carboxymethyl-piperidylstärke
Poly-diäthylaminomethylstyrol
2-Methyl-5-vinylpyridinacrylo-
nitril-methacrylsäurecopolymer
2-Vinylpyridin-methyl-
methacrylat-copolymer
2-(p-Vinylphenyl)glycin-
vinylacetat-copolymer
N-Vinylglycin-styrolcopolymer
Butyl-methacrylat-2-dimethyl-
aminoäthyl-methacrylat-methyl-
methacrylat-copolymer
202
205 216 207
194
200
209 202
203
97
92 95
93
91
92
93 98
94
91
95
92
92
45
Bemerkung:
*' : Die Ausbeute (%) von Mikrokapseln wurde nach der folgenden Formel berechnet:
Y = -x Yobs b a: Anteil (%) der aktiven Komponente in den Mikrokapseln b: Anteil (g) der verwendeten aktiven Komponente Yobs: Ausbeute (g) an Mikrokapseln, welche den Vorschriften von «Pulvers» aus The Pharmacopoeia of Japan 9th-Edition entsprachen.
60
65

Claims (16)

  1. 653 552
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Mikrokapseln, enthaltend Partikel einer pharmazeutisch aktiven Verbindung, deren Umhüllung auf Basis von Äthylcellulose und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen polymeren Material aufgebaut ist.
  2. 2. Mikrokapseln nach Anspruch 1, worin das wasserunlösliche, säurelösliche Polymer Dialkylaminoalkylcellulose,
    Benzylaminoalkylcellulose, Carboxyalkyl(benzylamino)cellulose, Dialkylaminoacetat-Cellulose-Acetat, Cellulose-Acetat-Dialkylamino-hydroxyalkyl-äther, Piperidyl-Alkyl-Hydroxyalkylcellulose, Carboxyalkyl-Piperidyl-Stärke, Poly-Dialkylaminoalkylstyrol, Poly-Vinylacetatal-Dialkylamino-Acetat, 2-(p-Vinylphenyl)Glycin-Vinyl-Acetat-Copolymer, N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer,
    ein Copolymer von (A) Dialkylaminoalkyl-Methacrylat und (B) ein oder zwei Alkyl-Methacrylate, ein Copolymer von (A) 2-Alkyl-5-vinylpyridin, (B) Alkyl-acrylat oder Acrylo-nitril und (C) Methacrylsäure, ein Copolymer von 2-Vinyl-5-alkylpyridin und Styrol oder ein Copolymer von 2-Vinylpy-ridin und Alkyl-methacrylat, ist.
  3. 3. Mikrokapseln nach Anspruch 1, worin das wasserunlösliche, säurelösliche Polymer Diäthylaminoäthylcellulose,
    Benzylaminomethylcellulose, Carboxymethyl(benzylamino)cellulose, Diäthylaminoacetat-Cellulose-Acetat, Cellulose-Acetat-N,N-di-n-butylamino-Hydroxypropyl-
    äther,
    Piperidyl-Äthyl-Hydroxypropylcellulose,
    Piperidyl-Äthyl-Hydroxyäthylcellulose,
    Carboxymethyl-Piperidyl-Stärke,
    Poly-Diäthylaminomethylstyrol,
    Poly-Vinylacetal-Diäthylaminoacetat,
    2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer,
    N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer,
    Dimethylaminoäthyl-Methacrylat-Methyl-Methacrylat-
    Copolymer,
    Butyl-Methacrylat-2-dimethylaminoäthyl-Methacrylat-
    Methyl-Methacrylat-Copolymer, 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methyl-methacrylat-Methacrylsäu-
    re-Copolymer,
    2-Methyl-5-vinylpyridm-Acrylonitril-Methacrylsäure-Copo-
    lymer,
    2-Vinyl-5-äthylpyridin-Styrol-Copolymer oder
    2-Vinylpyridin-Methyl-Methacrylat-Copolymer ist.
  4. 4. Mikrokapseln nach den Ansprüchen 1-3, worin der Anteil an wasserunlöslichem, säurelöslichem polymeren Material in der Umhüllung 0,2-20 g pro g Äthylcellulose be-trägt.
  5. 5. Mikrokapseln nach Anspruch 4, worin die Äthylcellulose einen Äthoxanteil von 47-55 Gew.% enthält und die Partikel der pharmazeutisch aktiven Verbindung eine organische Säure enthalten, aus der Gruppe von Hydroxy-Nie-deralkan-Dicarbonsäuren, Hydroxy-Niederalkan-T ricar-bonsäuren, Niederalkan-Dicarbonsäuren und Niederalken-Dicarbonsäuren.
  6. 6. Mikrokapseln nach Anspruch 5, worin die organische Säure Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure ist.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (i) Äthylcellulose in einem Lösungsmittel löst,
    (ii) Partikel einer pharmazeutisch aktiven Verbindung in der Lösung dispergiert,
    (iii) die Dispersion in Gegenwart eines wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterials abkühlt bis Äthylcellulose aus der Dispersion ausgeschieden wird und eine Umhüllung um die Partikel der pharmazeutisch aktiven Verbindung bildet und worauf man
    (iv) die so gebildeten Mikrokapseln gewinnt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das wasserunlösliche, säurelösliche Polymer-Material Dialkylaminoalkylcellulose,
    Benzylaminoalkylcellulose, Carboxyalkyl(benzylamino)cellulose, Dialkylaminoacetat-Cellulose-Acetat, Cellulose-Acetat-Dialkylamino-Hydroxyalkyl-Äther, Piperidyl-Alkyl-Hydroxyalkylcellulose, Carboxyalkyl-Piperidyl-Stärke, Poly-Dialkylaminoalkylstyrol, Poly-Vinylacetal-Dialkylamino-Acetat, 2-(p-Vinylphenyl)-Glycin-Vinyl-Acetat-Copolymer, N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer,
    ein Copolymer von (A) Dialkylaminoalkyl-Methacrylat und (B) ein oder zwei Alkyl-Methacrylate, ein Copolymer von (A) 2-Alkyl-5-vinylpyridin, (B) Alkyl-Acrylat oder Acryloni-tril und (C) Methacrylsäure, ein Copolymer von 2-Vinyl-5-Alkylpyridin und Styrol oder ein Copolymer von 2-Vinylpy-ridin und Alkyl-methacrylat, ist.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, worin das wasserunlösliche, säurelösliche Polymer-Material Diäthylaminoäthylcellulose,
    Benzylaminomethylcellulose, Carboxymethyl(benzylamino)cellulose, Diäthylaminoacetat-Cellulose-Acetat, Cellulose-Acetat-N,N-di-n-Butylamino-Hydroxypropyl-
    äther,
    Piperidyl-Äthyl-Hydroxypropylcellulose, Piperidyl-Äthyl-Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethyl-Piperidyl-Stärke, Poly-Diäthylaminomethylstyrol, Poly-Vinylacetal-Diäthylaminoacetat, 2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer, N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer, Dimethylaminoäthyl-Methacrylat-Methyl-Methacrylat-Copolymer,
    Butyl-Methacrylat-2-dimethylaminoäthyl-Methacrylat-
    Methyl-Methacrylat-Copolymer, 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methyl-Methacrylat-Methacrylsäu-re-Copolymer,
    2-Methyl-5-vinylpyridin-Acrylonitril-Methacrylsäure-Copo-lymer,
    2-Vinyl-5-äthylpyridin-Styrol-Copolymer oder
    2-Vinylpyridin-Methyl-Methacrylat-Copolymer ist.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-9, worin das Lösungsmittel Cyclohexan ist.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-9, worin die Äthylcellulose einen Äthoxy-Gehalt von 47-55 Gew.% aufweist und aufgelöst wird in Cyclohexan, worauf Partikel in einer Grösse von 30-1000 n einer pharmazeutisch aktiven Verbindung in der Lösung dispergiert werden, das wasserunlösliche, säurelösliche Polymer-Material in einem Anteil von 0,1-20 g pro g Äthylcellulose zur Dispersion gegeben wird und die Dispersion, enthaltend das Polymer-Material, abgekühlt wird, bis zur Ausscheidung von Äthyl-Cellulose aus der Dispersion zur Bildung der Umhüllung um die Partikel der pharmazeutisch aktiven Verbindung.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, worin die Partikel der pharmazeutisch aktiven Verbindung, enthaltend eine organi2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    sehe Säure verwendet werden und worin die genannte organische Säure eine Hydroxy-Niederalkan-Dicarbonsäure, Hy-droxy-Niederalkan-Tricarbonsäure, Niederalkan-Dicarbon-säure oder Niederalken-Dicarbonsäure ist.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, worin die organische Säure Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure ist.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch II, worin ein die Phasentrennung induzierendes Mittel zusätzlich zur Lösung von Äthylcellulose zugegeben wird und worin dieses eine Phasentrennung induzierende Mittel Polyäthylen, Butyl-Kau-tschuck, Polyisobutylen oder Polybutadien ist.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 11, worin weiter ein Orga-nopolysiloxan zur Lösung von Äthylcellulose gegeben wird und worin dieses Organopolysiloxan Dimethylpolysiloxan oder Methylphenylpolysiloxan ist.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 11, worin weiter ein oberflächenaktives Mittel zur Lösung von Äthylcellulose gegeben wird und worin dieses oberflächenaktive Mittel ein Ester einer C12-C18-Fettsäure mit Sorbitol, ein Ester von C6-C18-Fettsäure mit Glycerin, ein Phospholipid oder Calcium-Stea-royl-2-lactylat ist.
CH3327/82A 1981-05-29 1982-05-28 Mikrokapseln enthaltend partikel einer pharmazeutisch aktiven verbindung und verfahren zu deren herstellung. CH653552A5 (de)

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