JP4698950B2 - アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤 - Google Patents

アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP4698950B2
JP4698950B2 JP2003581757A JP2003581757A JP4698950B2 JP 4698950 B2 JP4698950 B2 JP 4698950B2 JP 2003581757 A JP2003581757 A JP 2003581757A JP 2003581757 A JP2003581757 A JP 2003581757A JP 4698950 B2 JP4698950 B2 JP 4698950B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amoxicillin
suspension
microcapsules
modified release
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2003581757A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005527572A (ja
Inventor
カスタン、キャスリン
ギムベルトー、フロレンス
ムイリュー、レミ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Flamel Technologies SA
Original Assignee
Flamel Technologies SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0210846A external-priority patent/FR2843880B1/fr
Application filed by Flamel Technologies SA filed Critical Flamel Technologies SA
Publication of JP2005527572A publication Critical patent/JP2005527572A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4698950B2 publication Critical patent/JP4698950B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、薬学的活性成分の改変された放出の分野に関する。ここでの開示において、「改変された放出」という表現は、ガレン製薬形態がその溶解媒体（インビボまたはインビトロで）に接触させられるとすぐに開始する活性成分の放出、または、例えば0.5〜数時間の範囲の予定された期間の後まで、開始しない活性成分の放出を任意に意味する。本発明の見地から、活性成分の５０％を放出するのに要する時間は通常数時間であり、例えば0.5〜30時間に拡張されることもできる。
より詳細には、本発明はアモキシシリン（β-ラクタム族の抗生物質）の改変された放出を有する経口投与のための液体医薬品製剤に関する。これらの製剤は、それぞれがアモキシシリンを含む核及び該核を包むコーティングから形成されるマイクロカプセルの懸濁液または分散液から成る。本発明によれば、前記懸濁液の分散相を構成するマイクロカプセルは、アモキシシリンの改変された放出を可能にするよう設計される。
本発明はさらに、処置の開始時に元に戻される水性懸濁液の使用のための、乾燥医薬品製剤に関する。これらの元に戻された水性懸濁液は、処置の間ずっと安定であり、アモキシシリンの改変された放出を可能にする。
これらの懸濁液は、次の場合に特に有用である：
− 二つの投与ユニットの間の間隔を増やす、例えば８時間毎に変わり１２時間毎にする；
− 及び、アモキシシリンを基にした薬剤の経口投与を促進させる。実際、多くの患者が一以上の錠剤を飲み込むよりもむしろ液体医薬懸濁液を飲んでいる。それ故、服薬率が改善される。これは、錠剤（これはしばしば大きい）を嚥下することができない人々、即ち乳児、子供、及び老人にとって特に価値がある；
− 同時に、懸濁液の味を改善する。
本発明はさらに、水に懸濁されるアモキシシリンのマイクロカプセルの調製のための具体的な方法に関する。
乾燥形態のマイクロカプセルは多くの種類が知られている。特に、
ＥＰ-Ｂ-0 709 087には、（薬学的または栄養学的）ガレン製薬系、好ましくは錠剤の形態、有利には崩壊錠剤、或いは粉末またはゼラチンカプセルの形態を記載しており、特に抗生物質から選択される少なくとも一つの薬用の及び/又は栄養上の活性成分（ＡＰ）を含む蓄積型（reservoir type）のマイクロカプセルを含むことを特徴とし、経口投与のために意図され、次のことを特徴とする：
− それらは、次の組成物のフィルムコーティングによりそれぞれが覆われたＡＰの粒子から成る：
１−管の液体に不溶性であり、コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で５０〜９０％の量で存在し、少なくとも一つの水不溶性セルロース誘導体、特に好ましくはエチルセルロース及び／又はセルロースアセテートから成る、少なくとも一つのフィルム形成高分子（Ｐ１）；
２−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２５％の量で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルラクタム、特に好ましくはポリアクリルアミド及び／又はポリビニルピロリドンから成る、少なくとも一つの窒素含有高分子（Ｐ２）；
３−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２０％の量で存在し、次の化合物：グリセロールエステル、フタレート、シトラート、セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、サリチル酸及びクチン、特に好ましくはヒマシ油の少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤；
４−及び、コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２０％の量で存在し、陰イオン性界面活性剤：好ましくはステアリル酸及び／又はオレイン酸が好ましい脂肪酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、及び／又は非イオン性界面活性剤：好ましくはポリエトキシル化ソルビタンエステル及び／又はポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、及び／又は潤滑剤：例えばステアレート、好ましくはカルシウム、マグネシウム、アルミニウム、又は亜鉛のステアレート、またはステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム、及び／又はグリセロールビヒネート、から選択され、前記薬剤が上記生成物の一つのみ又は混合物を含むことが可能である、少なくとも一つの界面活性剤及び／又は潤滑剤；
− それらは50〜1000ミクロンの粒子径を有する；
− 及び、それらは少なくとも約５時間の期間、小腸に存在することができるように設計され、これによって、少なくともそれらが小腸に滞留する時間の間、ＡＰの吸収が可能になる。
前記の文書はマイクロカプセルを基にする乾燥医薬品形態にのみ関しており、マイクロカプセルを基にする経口液体医薬品形態については言及していない。
アモキシシリンの改変された放出のための経口医薬品製剤は、現在のところ錠剤形態でのみ存在している。特許WO-A-94/27557, WO-A-95/20946, WO-A-95/28148, WO-A-96/04908, WO-A-00/61115, WO-A-00/61116, WO-A-01/47499及びWO-A-02/30392には、そのような錠剤の異なる製剤が開示されている。これらの錠剤は、特許WO02/30392の実施例１の錠剤のように大きく、1000ｇの容量のために総重量が1600ｍｇにもなる。これらの錠剤は嚥下が困難な患者に投与することはできず、さらに、どのような場合でもそれらを嚥下することができず、加えて、投与される用量がそれらの体重に適応させねばならない子供又は乳児にはなおさら投与することはできない。
そのような適用のためには、複数用量（multidose）の懸濁液または溶液が医薬品形態として製剤より好ましい。
アモキシシリンの医薬品懸濁液又は溶液は、この要求を満たすために存在する。それらの例は、特許出願WO-A-98/35672又はWO-A-98/35672に記載された製剤である。それらの懸濁液を改良する試みは、懸濁液の安定性（特許出願WO-A-00/50036）、胃腸管耐性（特許出願WO-A-97/06798及びWO-A-00/03695）又は味の改善（特許出願WO-A-98/36732）に向けられている。
しかしながら、それら既知の懸濁液の何れも、アモキシシリンの改変された放出を可能にせず、これは、アモキシシリンの作用の持続時間を上昇させ、また連鎖球菌によって引き起こされる肺炎のようなある症状を治療するために、必要である。この必要性を満たすために、アモキシシリンを通例の量より多く含有する製剤が、特許出願WO-A-97/09042に開示されており、ここではアモキシシリンは即時放出形態である。
アモキシシリンの改変された放出のための液体懸濁液を生産することは困難である。克服しなければならない主な困難は、懸濁液を保管する間に、アモキシシリンが液相へ放出するのを避け、一方で、それが胃腸管に入ったらすぐに改変された放出をさせることである。この目的は特に、該アモキシシリンが、胃腸管液中での望ましい放出時間（数時間、最大で１２時間）と比べて非常に長い間（治療の期間、即ち約１０日間）液体中に保管されるために、達成するのが困難である。さらにその上、保管される間、液中での滞留が延長されることによって、アモキシシリンの放出プロフィール及び放出時間を崩壊させる点までの改変された放出系を撹乱してはならない。
さらにその上、これら液体製剤が充分に効果的であるために、次のことが重要である：
〇 マイクロカプセルが非常に小さいこと（＜1000ミクロン）、
〇 及び、コーティング賦形剤の重量割合が制限されること、この様式（modality）は、それらのサイズが小さく、マイクロカプセルが放出を促進する大きな比表面領域を有するために、達成するのがそれだけいっそう困難である。
活性成分の改変された放出のための経口液体医薬品製剤に関する従来技術としては、ＰＣＴ特許出願WO-A-87/07833及び特許US-B-4,902,513がまず言及されるべきである；これらの文書は、活性成分の改変された放出（例えば１２時間）を有する活性成分（例えばテオフィリン）のマイクロカプセルの水性懸濁液を開示している。これらの懸濁液は、この水相へ活性成分のマイクロカプセルを導入するより前に、活性成分で飽和されることによって調製される。活性成分の改変された放出を可能にするマイクロカプセルのためのコーティング薬剤の組成は、前記文書には開示されていない。ここで、このコーティング組成物は、水相に保存された後のマイクロカプセルの改変された放出の維持を保証する重大な因子である。記載された技術的な提案は、マイクロカプセルが液相に保管された後に、活性成分の改変された放出プロフォールの安定性を妨げることなく、放出が改変されたマイクロカプセル形態の液相懸濁液を生成するという二重の問題を解決するための手段をなんらも開示していない。
欧州特許出願EP-A-0 601 508は、改変された放出プロフィールによるナクソプレン（naxopren）の経口投与のための水性懸濁液に関する。この懸濁液は、シロップ状の水性液相に懸濁されたナクソプレンのコーティングされた微粒剤を含有する。この発明の根底にある技術的な問題は、1000mgの用量を含み、また、１日１回の投与形体で投与を可能にするナクソプレンの改変された放出形態を提供しなければならないことである。
この微粒剤は、ナクソプレン、ポリビニルピロリドン、及びラクトースから成る（90
〜300μｍ）。それらのコーティングは４層から成る。第一は、ジエチルセルロース／ジエチルフタレート／ポリエチレングリコールを含む。第二は、ユードラジット（EUDRAGIT）（メタ）アクリレート／（メタ）アクリル共重合体を基にする。第三は、グリセロールステアレート／ろう／脂肪酸アルコールを含み、第四はセルロースアセテート／フタレートを基にした腸溶性被覆剤からなる。ナクソプレンは２４時間以上に放出を改変される。
前記欧州特許EP-A-0 601 508号の実施例２２は、該液状懸濁液を３０日間保存した後の、放出プロフィールの安定性の証明を含んでいる。
この懸濁液の不利益の一つは腸溶層に由来し、この腸溶層は、この層が中性ｐＨで崩壊して液体になるように設計されているために、中性ｐＨの懸濁液の使用を不可能にする。この腸溶層の他の不都合な点は、酸性ｐＨの胃において活性成分の放出を遮断することである。アモキシシリンは、その吸収窓が胃腸管の上部に位置し、効率的な吸収のためには胃に到達したらすぐに放出されねばならない。さらにその上、問題とされるこの多層溶液は非常に複雑であり、加えてナプロキセンに特異的である。
ＰＣＴ特許出願WO-A-96/01628は、モグイステイン（moguisteine）から成る活性成分の、改変された放出プロフィール（１２時間）に従う、経口投与のための液体医薬品製剤を開示している。その目的は、分配と摂取が容易であり、複数の投与ユニットを避けることができる放出時間を有し、水性懸濁液中での時間経過にも安定であり、服薬率を好ましくするために快い香味があり、その製造が溶媒のような毒性物質の使用に関与しない、モグイステインの改変された放出液体製剤を提案することである。この目的を達成するために、ＰＣＴ特許出願WO-A-96/01628の発明は、セルロースアセテート／フタレート及びジエチルフタレートから成る親水性の第一層、グリセロールステアレート／ろう／脂肪酸アルコールから成る疎水性の第二層、及び第一層と同じ親水性の第三層でコーティグされたモグイステインの微粒剤（90〜300μｍ）の、弱く水酸化された液相（基本的にソルビトール及びグリセロールに基づく）中の懸濁液を提示している。この多層形態は調製が非常に複雑であり、加えてモグイステインに特異的である。
この技術状況において、本発明の基本的な目的は、改変された放出プロフィールに従う、アモキシシリンの経口投与のための、アモキシシリンのマイクロカプセルの水性懸濁液を提供すること、又は該水性懸濁液の調製方法を提供することであり、該マイクロカプセルのコーティングは、該放出プロフィールが被摂動ではなく、液相（好ましくは水）中のマイクロカプセルの浸解時間に依存しないように設計される。従って、マイクロカプセル中に含まれるアモキシシリンは、懸濁液の保存の間を通して液相への漏出を妨げられるが、しかし、アモキシシリンの改変された放出は、それが放出を作動させるのに適した環境、即ち、インビボでは胃腸管であり、インビトロではマイクロカプセルの溶媒（好ましくは水）相への懸濁直後、欧州薬局方第三版に従ったII型装置を用いて、ｐＨ6.8、900ｍｌの容積、温度37℃のリン酸バッファー媒体で行われる溶解試験の条件下においては直ちに可能となる。
本発明の他の目的は、単層で形成されたフィルムコーティングを含むアモキシシリンのマイクロカプセルの水性液懸濁液を提供することである。
本発明の他の目的は、マイクロカプセルに由来する溶解割合が、マイクロカプセル中に存在するアモキシシリンの総重量の１５％以下、好ましくは５％以下である、アモキシシリンのマイクロカプセルの水性液懸濁液を提供することである。
本発明の他の目的は、アモキシシリンの一部が即時放出形態であり、アモキシシリンの他の部分が改変された放出形態（マイクロカプセル）である、アモキシシリンのマイクロカプセルの水性液懸濁液を提供することである。
本発明の他の基本的な目的は、懸濁液をねかせる（ageing）ことによっても変質されない放出プロフィールに従ったアモキシシリンの放出を可能にする、アモキシシリンの改変された放出のためのマイクロカプセルの水性懸濁液を提供することである。
本発明の他の基本的な目的は、それぞれがコーティングされたアモキシシリンの粒子からなり、放出半減期ｔ1/2が0.5〜30時間であるような、延長された及び／又は任意に遅延されたプロフィールに従って、アモキシシリンを放出することを可能にする、マイクロカプセルの水性懸濁液を提供することである。
本発明の他の目的は、液体であり、多数のマイクロカプセル（例えば、およそ数千）から成る、経口ガレン製薬形態を提供することであり、このマイクロカプセルの多重度は統計学的に良好な胃腸管を通るＡＰの動態の再現性を保証し、それによって、生体利用度の制御を改善し、それ故に有効性を改善する。
本発明の一つの基本的な目的は、多量のコーティング剤の使用を避け、コーティング剤の重量割合が一体式のものと匹敵するような、複数のコーティングされたマイクロカプセルからなる経口液体ガレン製薬形態を提供することである。
本発明の他の基本的な目的は、その中のアモキシシリンが、それぞれコーティングされてマイクロカプセルを形成する複数の粒子の形態であり、それぞれ異なる放出時間を有する幾つかの活性成分の混合が可能である、改変された放出の水性懸濁液を提供することである。
本発明の他の基本的な目的は、ヒトまたは獣医学疾患を治療する方法として、改変された放出プロフィールが懸濁液中の液状形態でのマイクロカプセルの保管にも影響されない、アモキシシリンの改変された放出を決定するために個々にコーティングされたアモキシシリンの粒子から成るマイクロカプセルの懸濁液（好ましくは水性）の使用を提供することである。
本発明の他の基本的な目的は、改変された放出プロフィールが懸濁液中の液状形態でのマイクロカプセルの保管にも影響されない、アモキシシリンの改変された放出を決定するために個々にコーティングされたアモキシシリンの粒子から成る好ましくは水性のマイクロカプセルの懸濁液に基づく薬剤を提供することである。
上記全ての目的のうち、とりわけ、本発明者らは、アモキシシリンの改変された放出のために、好ましくは水性懸濁液の形態のマルチマイクロカプセルガレン製薬系を開発することに成功し、これは、
− 任意に遅延させる、改変された放出プロフィールを崩さず、
− 安定であり、調製が容易であり、経済的及び効率的である。
これを行うために、本発明者らは、
− マイクロカプセルのための極めて特異的なコーティング組成物を選択すること、
− 及び、アモキシシリンで飽和された液相（好ましくは水性）、または、制限されるがしかし嚥下が容易な懸濁液のためには充分な量の溶媒（好ましくは水）を用いて、マイクロカプセルとの接触においてアモキシシリンによって飽和されることが可能である液相（好ましくは水性）にマイクロカプセルを懸濁させることとを提唱する。
従って、上記目的を満たす本発明は、特に、水性液相中のマイクロカプセルの懸濁液に関し、該懸濁液は経口投与を意図され、アモキシシリンの改変された放出を可能にするものであり、次のことを特徴とする：
□それぞれが、アモキシシリンを含む核及びフィルムコーティングから成る複数のマイクロカプセルを含み、該フィルムコーティングは：
・前記核に適用され、
・前記アモキシシリンの改変された放出を制御し、
・以下の３群Ａ，Ｂ及びＣの一つに相当する組成物を有する：
⇒Ａ群
◇１Ａ−管の液体に不溶性であり、コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で５０〜９０％、好ましくは５０〜８０％の量で存在し、少なくとも一つの水不溶性セルロース誘導体から成る、少なくとも一つのフィルム形成高分子（Ｐ１）；
◇２Ａ−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２５％、好ましくは５〜１５％の量で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルラクタムから成る、少なくとも一つの窒素含有高分子（Ｐ２）；
◇３Ａ−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２０％、好ましくは４〜１５％の量で存在し、次の化合物：グリセロールエステル、フタレート、シトラート、セバケート、セチルアルコールエステル及びヒマシ油の少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤；
◇４Ａ−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２０％、好ましくは４〜１５％の量で存在し、陰イオン性界面活性剤及び／又は非イオン性界面活性剤及び／又は潤滑剤から選択され、前記薬剤が上記生成物の一つのみ又は混合物を含むことが可能である、少なくとも一つの界面活性剤及び／又は潤滑剤；
⇒Ｂ群
〜１Ｂ−中性のｐＨでイオン化される基を保有し、好ましくはセルロース誘導体から選択される、少なくとも一つの親水性高分子；
〜２Ｂ−Ａとは異なる少なくとも一つの疎水性化合物；
⇒Ｃ群
◇１Ｃ−消化管の液体に不溶性である、少なくとも一つのフィルム形成高分子；
◇２Ｃ−少なくとも一つの水溶性高分子；
◇３Ｃ−少なくとも一つの可塑剤；
◇４Ｃ−任意に、好ましくは次の生成物の群から選択される少なくとも一つの界面活性剤／潤滑剤：
〜陰イオン性界面活性剤；
〜及び／又は非イオン性界面活性剤：
□及び、前記液相が、飽和されているか或いはマイクロカプセルとの接触においてアモキシシリンによって飽和される。
本開示に関して、「アモキシシリンのマイクロカプセル」という表現は、その核にアモキシシリンと、任意に少なくとも一以上の活性成分及び／又は少なくとも一つの賦形剤を含むマイクロカプセルを意味する。
本発明の懸濁液は、個々にコーティングされたアモキシシリンのマイクロカプセルから成り、アモキシシリンの改変された放出を可能にするマイクロカプセルの水性懸濁液を調製するための二つの主な障害を克服することを可能にするものであり、これらの二つの障害は、
ａ）マイクロカプセルから即時に放出可能なアモキシシリンの割合を、マイクロカプセル中に使用されたアモキシシリンの総重量の１５％、好ましくは５％より少ない値に制限すること；
ｂ）水性懸濁液を保管する間、アモキシシリンの放出プロフィールの如何なる変化または崩壊をも避けるのに充分強固な改変された放出系を得ること；である。
本発明の一つの好ましい態様において、前記コーティング組成物の成分が選択される前記Ａ，Ｂ及びＣ群は以下のものである：
⇒Ａ群
◇１Ａ−エチルセルロース及び／又はセルロースアセテート；
◇２Ａ−ポリアクリルアミド及び／又はポリビニルピロリドン；
◇３Ａ−ヒマシ油；
◇４Ａ−個別に、又はお互いの混合物として採用される、好ましくはステアリン酸及び／又はオレイン酸である脂肪酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、ステアレート、好ましくはカルシウム、マグネシウム、アルミニウム、又は亜鉛のステアレート、ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム、或いはグリセロールビヒネート；
⇒Ｂ群
◇１Ｂ
〜セルロースアセテート−フタレート；
〜ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；
〜ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート；
〜（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキル（メチル）エステル共重合体（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｓ又はＬ）；
〜及び、それらの混合物；
◇２Ｂ
〜水素化植物ろう（Dynasan(R)P60、Dynasan(R)P116）；
〜トリグリセリド（トリステアリン、トリパルミチン、Lubritab（R）、Cutina HRその他）；
〜動物及び植物脂肪（みつろう、カルナウバろう、その他）；
〜及びそれらの混合物；
⇒Ｃ群
◇１Ｃ
〜水不溶性セルロース誘導体、特に好ましくはエチルセルロース及び／又はセルロースアセテート；
〜アクリル誘導体；
〜ポリビニルアセテート；
及びそれらの混合物；
◇２Ｃ
〜水溶性セルロース誘導体；
〜ポリアクリルアミド；
〜ポリ−Ｎ−ビニルアミド；
〜ポリ−Ｎ−ビニルラクタム；
〜ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；
〜ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）；
〜ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（これが好ましい）；
〜及びそれらの混合物；
◇３Ｃ
〜グリセロール及び、好ましくは次のサブグループからのそのエステル：アセチル化グリセリド、グリセロールモノステアレート、グリセリルトリアセテート、及びグリセロールトリブチレート；
〜好ましくは次のサブグループのフタレート：ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、及びジオクチルフタレート；
〜好ましくは次のサブグループのサイトレート：アセチルトリブチルサイトレート、アセチルトリエチルサイトレート、トリブチルサイトレート、及びトリエチルサイトレート；
〜好ましくは次のサブグループのセバケート：ジエチルセバケート及びジブチルセバケート；
〜アジペート；
〜アゼラート；
〜ベンゾエート；
〜植物油；
〜フマレート、好ましくはジエチルフマレート；
〜マレート、好ましくはジエチルマレート；
〜オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート；
〜スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート；
〜ブチレート；
〜セチルアルコールエステル；
〜サリチル酸；
〜トリアセチン；
〜マロネート、好ましくはジエチルマロネート；
〜クチン；
〜ヒマシ油（これは特に好ましい）；
〜及びそれらの混合物；
◇４Ｃ
〜好ましくはステアリン酸及び／又はオレイン酸である脂肪酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩；
〜ポリエトキシル化油、好ましくはポリエトキシル化水素化ヒマシ油；
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体；
ポリエトキシル化ソルビタンエステル；
ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体；
ステアレート、好ましくはカルシウム、マグネシウム、アルミニウム又は亜鉛のステアレート；
ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム；
グリセロールビヒネート；
及びそれらの混合物。
前記コーティングがろうを含む場合の本発明の一つの有利な様式に従って、後者（コーティング）はその融点Tfが≧40℃、好ましくは≧50℃である化合物から選択される。
好ましくは、該フィルムコーティングは、その重量がマイクロカプセルの総重量の１〜５０％、好ましくは５〜４０％で提示される単層から構成される。
本発明の一つの好ましい特徴に従って、前記液相は水性であり：より好ましくは、少なくとも２０重量％の水、特に好ましくは少なくとも５０重量％の水を含む。
本発明に従った懸濁液は、有利には、
− ３０〜９５重量％、好ましくは６０〜８５重量％の液相（有利には水）；
− 及び、５〜７０重量％、好ましくは１５〜４０重量％のマイクロカプセル、
を含む。
好都合には、前記アモキシシリンのための溶媒液相（好ましくは水）の量は、前記マイクロカプセルから生ずる溶解アモキシシリンの割合が、マイクロカプセルに含まれるアモキシシリンの総重量を基にして、１５重量％以下、好ましくは５重量％以下である。
本発明の第一の態様において、前記液相は、前記マイクロカプセルの液相への導入後に、少なくとも部分的に、好ましくは全体的に、アモキシシリンで飽和される。本態様において、前記液相を飽和するものは前記マイクロカプセルに含有されたアモキシシリンである。
本発明の第二の態様において、前記液相は、前記マイクロカプセルの該液相への導入より前に、非被包性のアモキシシリンによって少なくとも部分的に、好ましくは全体的に、アモキシシリンで飽和される。本態様は、即時放出画分と改変された放出画分とを組み合わせることを可能にすることにおいてアモキシシリンの投与のために特に価値がある。
実際に、この量は懸濁液中へのマイクロカプセルの導入の前に、アモキシシリンによって液相を飽和させるためであり、それゆえ、マイクロカプセルに含まれるアモキシシリンは、液相の飽和に関係しない、またはほとんど関係しない。従って、マイクロカプセルに含まれるアモキシシリンの拡散は抑制される、またはほとんど抑制される。
この液体経口製剤を完全に有効にし得る本発明の好ましい一つの特徴に従って、前記マイクロカプセルは、１０００ミクロン以下、好ましくは２００〜８００ミクロン、及び特に好ましくは２００〜６００ミクロンの粒径を有する。
「粒径」は、マイクロカプセルの少なくとも７５重量％の割合が問題の篩サイズに限られた直径を有することを意味するように、本発明に関連して理解される。
また、有効性を改善する目的で、マイクロカプセルのためのコーティング剤の量は、有利には、前記コーティングされたマイクロカプセルの重量の１〜５０％、好ましくは５〜４０％と提示される。この有利な特徴は、それらのサイズが小さく、マイクロカプセルは大きな特異的表面領域を有し、放出を促進するために、獲得されるべきである。
アモキシシリンのインビボ及びインビトロでの放出を制御するために、本発明に従って、Ａ又はＣ群に属するマイクロカプセルのためのフィルムコーティングを使用することが好ましい。
このＡ族のコーティング組成物のより詳細な質的及び量的な情報には、欧州特許ＥＰ−Ｂ−０ ７０９ ０８７が参照される。その内容は、参考として本明細書に援用される。
本発明の液体懸濁液を定義する他の可能な方法は、欧州薬局方第３版に従ったII型装置を用い、ｐＨ6.8、37℃のリン酸バッファー媒体で得られたインビトロの放出プロファイールを考慮することにあり、これは、
△溶解試験の初期１５分間の間に放出されるアモキシシリンの割合ＰＩが、
ＰＩ≦１５
好ましくは ＰＩ≦５ であり；
△マイクロカプセルに残ったアモキシシリンが、アモキシシリンの５０％放出時間（t1/2）が次のように定義されるような期間（時）で放出される：
0.5≦ｔ1/2 ≦３０
好ましくは 0.5≦ｔ1/2 ≦２０。
さらに、インビトロでの溶解特性に関して、本発明の懸濁液は、
− マイクロカプセルの溶媒（好ましくは水）相への懸濁の直後に、欧州薬局方第３版に記載のII型装置を用いて、ｐＨ6.8、容量900ｍｌ、温度37℃のリン酸バッファー媒体中で得られた初期のインビトロ放出プロフィールPfi、
及び、
− マイクロカプセルの溶媒（好ましくは水）相への懸濁の後、１０日後に、欧州薬局方第３版に記載のII型装置を用いて、ｐＨ6.8、温度37℃のリン酸バッファー媒体中で得られたインビトロ放出プロフィールPf10、
が、類似していることを特徴とする。
欧州医薬品生成物評定庁（ＥＭＥＡ）−Human Medicines Evaluation Unit -/ Committee for proprietary medicinal products (CPMP) - London, 29 July 1999, CPMP/QWP/604/96:改変された放出生成物の品質におけるガイダンスのための記述：Ａ：経口製剤形態、Ｂ：経皮投与形態−セクションＩ（品質）−添付３：類似因子f2：の推奨に従って比較すると、放出プロフィールは類似因子f2が＞５０の値を生じ、それ故、類似が明らかである。
本発明に従った懸濁液のこれらの有利な特徴によって、困難なく、また、放出様式が改変されたり、任意に遅延されたりすることなく、アモキシシリンを経口的に投与することが可能とされる。
もう一つの有利な物理化学的特徴に従って、本発明の液体懸濁液のｐＨは、任意に酸性または中性とすることができる。
懸濁液に、少なくとも一つの流体力学的変更因子（rheology modifier）を加えることは極めて価値の有ることである。特にこれは、通常医薬品工業で用いられ、特に医薬品賦形剤のハンドブック（第三版、Am. Pharmaceutical Association, Arthur H. KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X.Europe. 0-85369-381-1）に記載されているものから選択される、一以上の「増粘剤（viscosifiers）」であってよい。言及されている例は：
− 水溶性セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他）；
− ポリエチレングリコール；
− アルギナート及びそれらの誘導体；
− カラゲナン；
− 寒天；
− ゼラチン；
− マルトデキストリン；
− ポリデキストロース；
− ガー、イナゴマメ、アカシア、キサンタン、ゲラン及びその他のゴム；
− ポリビニルアルコール；
− ポビドン；
− ペクチン；
− シリカゲル；
− 天然及び改変したスターチ及びそれらの誘導体；
− デキストラン；
− その他
である。
また、懸濁液に、溶媒（好ましくは水）の液相中のアモキシシリンの溶解度を改変するための少なくとも一つの薬剤、例えば塩、砂糖、グリセロール等を導入することも得策である。
懸濁液に嚥下が容易で安定且つ味の良い経口ガレン製薬形態の品質の全てを持たせるために、界面活性剤、色素（colourants）、分散剤、保存剤、食味改良剤（taste improvers）、香味剤（flavourings）、甘味料、抗酸化剤及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの添加剤を含有させることが有益である。
言及したこれらの添加物の例は、製薬工業において一般に用いられており、特に、医薬品賦形剤ハンドブック（第三版、Pharmaceutical Association, Arthur H. KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X. Europe. 0-85369-381-1）に開示されており、或いは乳化剤の場合、ＥＰ−Ａ−0 273 890の５頁１４〜２９行に記載されており、増粘剤の場合、ＥＰ−Ａ−0 601 508の５頁１９〜２０行に表されている。
本発明は、他の特徴に従って、上記で定義したような、放出が改変されたアモキシシリンのマイクロカプセルの懸濁液を含むことを特徴とする薬剤に関する。
より具体的には、本発明はさらに、薬剤、より正確にはガレン製薬パックに関し、上記で定義されたような懸濁液を調製するためのキットを含むことを特徴とし、該キットは、
− 二つの固体及び液体相が接触させられたときに、アモキシシリンで該液相を飽和するためのアモキシシリンを含有する、実質的に乾燥形態のマイクロカプセル；
− 及び／又は、改変された放出するために必要なだけの用量のアモキシシリンを、飽和用量のアモキシシリンと液相が接触させられたときに、アモキシシリンで液相を飽和するのに必要かつ充分な量の即時放出非コーティングアモキシシリンと共に含む、実質的に乾燥形態のマイクロカプセルの混合物；
− 及び、液相及び／又はその調製に有用である成分の少なくとも一部分、及び／又は該懸濁液の調製のためのプロトコル、を具備する。
本発明に従ったこの種の体裁の薬剤により、患者は、少なくとも数日間に渡って安定した形態、特に改変された放出に関して安定である形態での改変された放出の懸濁液を容易に調製することができる。従って患者は、経口投与が容易であり、治療的観点から申し分なく効果的な薬剤を保証される。
本発明の懸濁液の固相を構成するマイクロカプセルは、当該分野の技術者に利用可能な微小被包技術（microencapsulation techniques）によって調製されることができ、主な技術はC.DUVERNEY及びJ.P.BENOITによる記事（「L’actualite chimique」、1986、12月）に概説されている。より具体的には、問題の技術は、フィルムコーティングによる微小被包化であり、これはマトリックス系とは反対の個別化された「蓄積（reservoir）」系を産する。さらに詳細には、上記した特許ＥＰ−Ｂ−0 953 359を参考にすることができる。
本発明のマイクロカプセルのアモキシシリンに基づく核を生成するために、開始物質として、望ましいサイズのアモキシシリンの粒子を使用することが有益である。前記粒子は、純粋なアモキシシリンの結晶であるか、及び／又は、少なくとも一つの都合のよい少量の結合剤、及び／又はアモキシシリンに固有の溶解度特性を改変するための薬剤の存在下で、当該分野で用いられる都合の良い技術の一つ例えば顆粒化によって前処理を受けてもよい。
本発明は、単に説明のために与えられ、本発明の変異形及び利点を示す以下の実施例の助けによって、その組成物、特性、及び調製の観点からより明確に理解されるであろう。
[実施例１]
アモキシシリンのマイクロカプセルの調製：
970ｇのアモキシシリン三水和物及び30ｇのポビドン（Plasdone（登録商標）Ｋ29/32）を、高剪断製粒機（Lodige（登録商標）Ｍ5ＭＲＫ）のボール中で最初に乾性で５分間混合した。この粉末状の混合物を次いで水（200ｇ）で顆粒化した。この顆粒を換気乾燥機で４０℃で乾燥し、次いで500μｍの篩で類別した。200〜500μｍの画分を選択した。
上記で得られた顆粒700ｇを、アセトン／イソプロパノール混合物（60/40 w/w）に溶解した、107.6ｇのエチルセルロース（Ethocel 7 Premium）、35.3ｇのポビドン（Plasdone（登録商標）Ｋ29/32）及び10.8ｇのヒマシ油で、Glatt GPC-G1流動化空気ベッド装置を用いてコーティングした。
懸濁液の調製：
上記で得られた12.2ｇのマイクロカプセルを、100 mlのガラスフラスコ中のキサンタンガム0.3ｇと乾燥混合した。87.5ｇの精製水をこの粉末混合物に加えた。手動混合した後、非常にゆっくり沈降物を生じる懸濁液が得られる。
懸濁液中のアモキシシリン力価は0.1 g/mlであった。
安定性試験：
上記で調製した懸濁液を室温で１２日間保管した。１２日後、懸濁液を、欧州薬局方第三版に従ったII型装置を用い、ｐＨ6.8、容積900ｍｌ、温度３７℃のリン酸バッファー媒体で、100 rpmでのブレード攪拌（blade stirring）、272 nmでのＵＶ検出で溶解を分析した。
その結果を添付の図１に示す。
これらのプロフィールは明らかに同一である：類似因子f2は50より大きい。マイクロカプセルは、水性懸濁液中において高効率で残存した。
均一性試験：
上記懸濁液を手動で攪拌し、次いで６つの5ｍｌサンプルを目盛り付けした注射器に採った。各サンプルのアモキシシリン含有量をＨＰＬＣで測定し、以下に示した：
Figure 0004698950
サンプルは、非常に均一であり、その用量は5ｍｌの期待値0.5ｇに一致することが示された。
従ってこの製剤は、過剰投与または投与不足の危険性なく投与することができる。
[実施例２]
アモキシシリンのマイクロカプセルの調製：
970ｇのアモキシシリン三水和物及び30ｇのポビドン（Plasdone（登録商標）Ｋ29/32）を、高剪断製粒機（Lodige（登録商標）Ｍ5ＭＲＫ）のボール中で最初に乾性で５分間混合した。この粉末状の混合物を次いで水（200ｇ）で顆粒化した。この顆粒を換気乾燥機で４０℃で乾燥し、次いで500μｍの篩で類別した。200〜500μｍの画分を選択した。
上記で得られた顆粒920ｇを、水に分散させた61ｇのアクアコートＥＣＤ30、2.6ｇのポビドン（Plasdone（登録商標）Ｋ29/32）及び16.4ｇのトリエチルシトラートで、Glatt GPCG1流動化空気ベッド装置を用いてコーティングした。
懸濁液の調製：
上記で得られた10.9ｇのマイクロカプセルを、100 mlのガラスフラスコ中のキサンタンガム0.3ｇと乾燥混合した。88.8ｇの精製水をこの粉末混合物に加えた。手動混合した後、非常にゆっくり沈降物を生じる懸濁液が得られる。
懸濁液中のアモキシシリン力価は0.1 g/mlであった。
安定性試験：
上記で調製した懸濁液を室温で１２日間保管した。１２日後、懸濁液を、欧州薬局方第三版に従ったII型装置を用い、ｐＨ6.8、容積900ｍｌ、温度３７℃のリン酸バッファー媒体で、100 rpmでのブレード攪拌（blade stirring）、272 nmでのＵＶ検出で溶解を分析した。
その結果を添付の図２に示す。
これらのプロフィールは明らかに同一である：類似因子f2は50より大きい。マイクロカプセルは、水性懸濁液中において高効率で残存した。
実施例１の懸濁液の初期の溶解プロフィール、及び１２日間の保管後の溶解プロフィールを示す。溶解度（Ｄ）％は時間（時）の関数である。 実施例２の懸濁液の初期の溶解プロフィール、及び１２日間の保管後の溶解プロフィールを示す。溶解度（Ｄ）％は時間（時）の関数である。

Claims (14)

  1. 水性液相中のマイクロカプセルの薬剤的に許容される懸濁液であって、該懸濁液は経口投与され、アモキシシリンの改変された放出を可能にし、以下のことを特徴とする懸濁液：
    □それぞれが、アモキシシリンを含む核及び薬剤的に許容されるフィルムコーティングから成る複数のマイクロカプセルを含み、該フィルムコーティングは：
    ・前記核に適用され、
    ・前記アモキシシリンの改変された放出を制御し、
    ・以下の組成物を有し：
    ⇒Ａ群
    ◇１Ａ−消化管の液体に不溶性であり、コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で５０〜９０％の量で存在し、少なくとも一つの水不溶性セルロース化合物から成る、少なくとも一つのフィルム形成高分子（Ｐ１）；
    ◇２Ａ−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２５％の量で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルラクタムから成る、少なくとも一つの窒素含有高分子（Ｐ２）；
    ◇３Ａ−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２０％の量で存在し、次の化合物：グリセロールエステル、フタレート、シトラート、セバケート、セチルアルコールエステル及びヒマシ油の少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤；
    ◇４Ａ−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２０％の量で存在し、陰イオン性界面活性剤及び／又は非イオン性界面活性剤及び／又は潤滑剤から選択される、少なくとも一つの界面活性剤及び／又は潤滑剤、前記薬剤は上記生成物の一つのみ又は混合物を含み得る；
    □及び、前記液相が、アモキシシリンによって飽和されている。
  2. 請求項１に記載の懸濁液であって、Ａ群に相当する前記コーティング組成物が、以下から選択される懸濁液：
    ◇１Ａ−エチルセルロース及び／又はセルロースアセテート；
    ◇２Ａ−ポリアクリルアミド及び／又はポリビニルピロリドン；
    ◇３Ａ−ヒマシ油；
    ◇４Ａ−個別に、又はお互いの混合物として採用される、脂肪酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ヒマシ油化合物、ステアレート、ステアリルフマレート、またはグリセロールビヒネート。
  3. 前記フィルムコーティングは単層から成ることを特徴とする、請求項１又は２に記載の懸濁液。
  4. 請求項１に記載の懸濁液であって、
    − ３０〜９５重量％の液相；
    − 及び、５〜７０重量％のマイクロカプセル；
    を含むことを特徴とする懸濁液。
  5. 請求項１に記載の懸濁液であって、前記アモキシシリンのための溶媒液相の量が、前記マイクロカプセルから生ずる溶解アモキシシリンの割合が、マイクロカプセルに含まれるアモキシシリンの総重量を基にして、１５重量％以下であることを特徴とする懸濁液。
  6. 前記マイクロカプセルは、１０００ミクロン以下の粒径を有することを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載の懸濁液。
  7. 前記フィルムコーティングは、前記コーティングされたマイクロカプセルの総重量の１〜５０％に相当する、請求項１〜６の何れか一項に記載の懸濁液。
  8. 請求項１〜７の何れか一項に記載の懸濁液であって、ｐＨ6.8、温度37℃のリン酸バッファー媒体中で、欧州薬局方第３版に従ったＩＩ型装置を用いて得られたインビトロでの放出プロフィールによって、以下のように特徴付けられる懸濁液：
    △溶解試験の初期１５分間の間に放出されるアモキシシリンの割合ＰＩが、
    ＰＩ≦１５であり、
    △残ったアモキシシリンが、ＡＰ（ｔ1/2）の５０重量％の放出時間が次のように定義される期間で放出される：
    0.5≦ｔ1/2 ≦３０。
  9. 請求項１〜８の何れか一項に記載の懸濁液であって、
    − マイクロカプセルの溶媒相への懸濁の直後に、欧州薬局方第３版に従ったII型装置を用いて、ｐＨ6.8、温度37℃のリン酸バッファー媒体中で得られた初期のインビトロ放出プロフィールPfi、
    及び、
    − マイクロカプセルの溶媒相への懸濁の後、１０日後に、欧州薬局方第３版に従ったII型装置を用いて、ｐＨ6.8、温度37℃のリン酸バッファー媒体中で得られたインビトロ放出プロフィールPf10、
    が、同様であることを特徴とする懸濁液。
  10. そのｐＨが任意の酸性または中性であることを特徴とする、請求項１〜９の何れか一項に記載の懸濁液。
  11. 少なくとも一つの流体力学変更因子（rheology modifier）を含むことを特徴とする、請求項１〜１０の何れか一項に記載の懸濁液。
  12. 前記溶媒液相中における前記アモキシシリンの溶解度を改変させるための、少なくとも一つの薬剤を含有することを特徴とする、請求項１〜１１の何れか一項に記載の懸濁液。
  13. 界面活性剤、色素（colourants）、分散剤、保存剤、食味改良剤（taste improvers）、香味剤（flavourings）、甘味料、抗酸化剤及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの添加剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１２の何れか一項に記載の懸濁液。
  14. 請求項１〜１３の何れか一項に記載の懸濁液を含むことを特徴とする組成物。
JP2003581757A 2002-04-09 2003-04-07 アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤 Expired - Fee Related JP4698950B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR02/04409 2002-04-09
FR0204409 2002-04-09
FR02/10846 2002-09-02
FR0210846A FR2843880B1 (fr) 2002-09-02 2002-09-02 Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline
PCT/FR2003/001095 WO2003084517A2 (fr) 2002-04-09 2003-04-07 Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005527572A JP2005527572A (ja) 2005-09-15
JP4698950B2 true JP4698950B2 (ja) 2011-06-08

Family

ID=28793278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003581757A Expired - Fee Related JP4698950B2 (ja) 2002-04-09 2003-04-07 アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7910133B2 (ja)
EP (1) EP1492531B3 (ja)
JP (1) JP4698950B2 (ja)
KR (1) KR20050005437A (ja)
CN (1) CN100577164C (ja)
AT (1) ATE407674T1 (ja)
AU (1) AU2003246791A1 (ja)
BR (1) BR0309093A (ja)
CA (1) CA2480824A1 (ja)
DE (1) DE60323474D1 (ja)
ES (1) ES2314227T7 (ja)
IL (1) IL164221A0 (ja)
MX (1) MXPA04009979A (ja)
PT (1) PT1492531E (ja)
WO (1) WO2003084517A2 (ja)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
FR2842736B1 (fr) 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
FR2842735B1 (fr) * 2002-07-26 2006-01-06 Flamel Tech Sa Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os
FR2872044B1 (fr) * 2004-06-28 2007-06-29 Flamel Technologies Sa Formulation pharmaceutique a base d'antibiotique sous forme microcapsulaire
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
US20080139526A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Donald Treacy Modified release dosage forms of amoxicillin
US8357394B2 (en) * 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
CN101371844B (zh) * 2007-08-23 2011-06-15 天津药业研究院有限公司 以糠酸莫米松为活性成分的治疗口腔溃疡的粘贴片
EP2515882A2 (en) * 2009-12-22 2012-10-31 Abbot Healthcare Private Limited Controlled release pharmaceutical composition
WO2012120366A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Ideal Cures Pvt. Ltd. Novel moisture barrier immediate release film coating composition
CA2908528C (en) 2013-03-12 2018-04-24 Panacea Biomatx, Inc. Method and system for making customized formulations for individuals
US10513555B2 (en) 2013-07-04 2019-12-24 Prothena Biosciences Limited Antibody formulations and methods
CN106727351A (zh) * 2016-12-28 2017-05-31 重庆金邦动物药业有限公司 复方阿莫西林微囊干混悬剂及其制备方法
US11337919B2 (en) 2017-12-18 2022-05-24 Tris Pharma, Inc. Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive RAFT forming systems having trigger pulse drug release
EP3737353A1 (en) 2017-12-18 2020-11-18 Tris Pharma, Inc. Ghb pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system
US11337920B2 (en) 2017-12-18 2022-05-24 Tris Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising GHB gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
CN112263569B (zh) * 2020-11-05 2022-07-08 贝克诺顿(浙江)制药有限公司 一种阿莫西林胶囊及其制备方法
CN113116860B (zh) * 2021-04-22 2022-11-25 海南通用三洋药业有限公司 一种阿莫西林胶囊及其制备方法
CN113933237B (zh) * 2021-10-20 2023-10-13 山西信谊通制药有限公司 一种阿莫西林胶囊检测装置
CN114533852A (zh) * 2022-02-25 2022-05-27 四川恒通动保生物科技有限公司 一种复方阿莫西林硫酸黏菌素混悬注射液及其制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61109711A (ja) * 1984-10-30 1986-05-28 エラン　コーポレーシヨン　ピー　エル　シー 制御放出パウダー及びその製法
JPS63301816A (ja) * 1987-01-29 1988-12-08 Takeda Chem Ind Ltd 有核顆粒およびその製造法
JPH10324643A (ja) * 1997-03-25 1998-12-08 Takeda Chem Ind Ltd 消化管粘膜付着性抗ヘリコバクター・ピロリ組成物
JPH11510811A (ja) * 1995-08-12 1999-09-21 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 医薬処方
JPH11269064A (ja) * 1998-03-20 1999-10-05 Kowa Co 胃・十二指腸付着性医薬組成物
JPH11322588A (ja) * 1998-03-20 1999-11-24 Kowa Co 胃・十二指腸付着性医薬組成物
JP2000508342A (ja) * 1996-10-23 2000-07-04 ユーランド・インターナショナル・ソシエタ・ペル・アチオニ 水性媒体に迅速に懸濁する医薬組成物
JP2000256182A (ja) * 1999-03-03 2000-09-19 Kazuhiro Morimoto 抗菌製剤

Family Cites Families (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029884A (en) * 1971-03-18 1977-06-14 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxylic acid amides
CA1019727A (en) 1971-03-18 1977-10-25 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxylic acid amides
US3927216A (en) 1971-06-01 1975-12-16 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazol E-3-carboxamides for inhibiting virus infections
US3864483A (en) * 1972-03-22 1975-02-04 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
US4351337A (en) * 1973-05-17 1982-09-28 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US3914414A (en) 1973-06-14 1975-10-21 Abbott Lab Method of increasing coronary pO{HD 2 {B in mammals
US3914415A (en) 1973-06-14 1975-10-21 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
US3892769A (en) * 1973-07-20 1975-07-01 Merck & Co Inc Acetaminophen esters of aryl salicylic acids
US3980766A (en) * 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3966917A (en) * 1974-07-30 1976-06-29 Abbott Laboratories Platelet aggregation inhibitors
DE2530563C2 (de) * 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
FR2313915A1 (fr) 1976-01-26 1977-01-07 Corneille Gilbert Nouvelle forme galenique d'administration de la vincamine et de ses derives, son procede de preparation et medicaments comprenant cette nouvelle forme
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4308251A (en) 1980-01-11 1981-12-29 Boots Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulations of orally-active medicaments
JPS6056122B2 (ja) * 1980-05-21 1985-12-09 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤
US4321253A (en) * 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
US4454309A (en) * 1980-11-12 1984-06-12 Tyndale Plains-Hunter, Ltd. Polyurethane polyene compositions
JPS57197214A (en) 1981-05-29 1982-12-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd Rapid-releasing microcapsule and its preparation
US4443549A (en) * 1981-10-19 1984-04-17 Molecular Genetics, Inc. Production of monoclonal antibodies against bacterial adhesins
US4434153A (en) 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4507276A (en) 1982-08-20 1985-03-26 Bristol-Myers Company Analgesic capsule
US4461759A (en) * 1983-01-03 1984-07-24 Verex Laboratories, Inc. Constant release rate solid oral dosage formulations of veropamil
HU187215B (en) * 1983-01-26 1985-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect
US4833905A (en) * 1983-06-03 1989-05-30 Micromatic Textron Inc. Method for splining clutch hubs with close tolerance spline bellmouth and oil seal surface roundness
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4894240A (en) * 1983-12-22 1990-01-16 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
DE3581471D1 (de) 1984-10-19 1991-02-28 Battelle Memorial Institute Durch mikroorganismen abbaubares polypeptid und seine verwendung fuer die fortschreitende abgabe von medikamenten.
EP0198769A3 (en) 1985-04-12 1987-09-02 Forest Laboratories, Inc. Floating sustained release therapeutic compositions
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
LU85943A1 (fr) 1985-06-12 1987-01-13 Galephar Comprimes pharmaceutiques permettant l'administration aisee de pellets, leur preparation et leur utilisation
US5002551A (en) 1985-08-22 1991-03-26 Johnson & Johnson Medical, Inc. Method and material for prevention of surgical adhesions
US4693896A (en) * 1985-10-07 1987-09-15 Fmc Corporation Ethylcellulose-coated, gastric-disintegrable aspirin tablet
DE3543999A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
AU591248B2 (en) 1986-03-27 1989-11-30 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharaceutical preparation
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
IT1200217B (it) 1986-09-30 1989-01-05 Valducci Roberto Membrana per uso farmaceutico ed industriale
SE8605515D0 (sv) 1986-12-22 1986-12-22 Astra Laekemedel Ab A liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
ES2061623T3 (es) 1987-03-02 1994-12-16 Brocades Pharma Bv Procedimiento para la obtencion de una composicion farmaceutica y un granulado farmaceutico.
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4902513A (en) * 1987-07-31 1990-02-20 Jean Carvais Oral sustained release medicament
DE3810757A1 (de) 1988-03-30 1989-10-26 Freudenberg Carl Fa Verfahren zur herstellung einer mikroporoesen folie
US5268182A (en) 1988-06-24 1993-12-07 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units of terazosin
FR2634377B1 (fr) 1988-06-30 1991-09-27 Cortial Nouvelle forme pharmaceutique a liberation prolongee a base d'un complexe resine-principe actif
US5028434A (en) * 1988-07-21 1991-07-02 Alza Corporation Method for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5186930A (en) * 1988-11-14 1993-02-16 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
US4999189A (en) * 1988-11-14 1991-03-12 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
IT1227899B (it) 1988-12-23 1991-05-14 Poli Ind Chimica Spa Rivestimento totale o parziale di principi attivi farmaceutici e relative composizioni
FR2642080B1 (fr) * 1989-01-23 1992-10-02 Onera (Off Nat Aerospatiale) Polysilanes et leur procede de preparation
US4948581A (en) 1989-02-17 1990-08-14 Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. Long acting diclofenac sodium preparation
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5084278A (en) * 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
AU632602B2 (en) 1989-08-02 1993-01-07 John David Arnold Method and preparation for reducing risk of myocardial infarction
NZ233975A (en) 1989-08-16 1992-06-25 Sterling Drug Inc Aspirin granules coated with a gastroprotectant
IT1256651B (it) 1992-12-11 1995-12-12 Giancarlo Santus Composizione farmaceutica a rilascio controllato in sospensione liquida
US5248516A (en) * 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
GB9002495D0 (en) 1990-02-05 1990-04-04 Monsanto Europe Sa Glyphosate compositions
US5206030A (en) * 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
IT1246383B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
CA2085342A1 (en) 1990-06-14 1991-12-15 Milton R. Kaplan Stable aqueous drug suspensions
SE9002684D0 (sv) * 1990-08-17 1990-08-17 Malvac Foundation C O Peter Pe New peptides and their use
US5219895A (en) * 1991-01-29 1993-06-15 Autogenesis Technologies, Inc. Collagen-based adhesives and sealants and methods of preparation and use thereof
US5431922A (en) * 1991-03-05 1995-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for administration of buspirone
FI922107A0 (fi) 1991-05-10 1992-05-08 Faulding F H & Co Ltd Mikrokapselkomposition och foerfarande.
US5286497A (en) * 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
IT1250421B (it) 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
CA2079509C (en) * 1991-10-01 2002-05-14 Shigeyuki Takada Prolonged release microparticle preparation and production of the same
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5409709A (en) * 1991-11-29 1995-04-25 Lion Corporation Antipyretic analgesic preparation containing ibuprofen
US5571533A (en) 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
US5286495A (en) * 1992-05-11 1994-02-15 University Of Florida Process for microencapsulating cells
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
IL103224A (en) * 1992-09-18 1998-08-16 Teva Pharma Stabilized pharmaceutical compositions containing derivatives of vitamins d2 and d3
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
FR2704146B1 (fr) 1993-04-19 1995-07-13 Cripdom Microcapsules d'acide acétylsalicylique à libération contrôlée.
FR2708932B1 (fr) * 1993-08-10 1995-11-10 Flamel Tech Sa Procédé de préparation de polyaminoacides.
EP0647448A1 (en) 1993-10-07 1995-04-12 Euroceltique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
CN1096862C (zh) * 1994-05-06 2002-12-25 辉瑞大药厂 阿齐霉素的控释剂型
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
FR2725623A1 (fr) 1994-10-18 1996-04-19 Flamel Tech Sa Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
KR0167613B1 (ko) 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
US5834024A (en) * 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
JP2690276B2 (ja) * 1995-01-10 1997-12-10 科学技術振興事業団 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤
FR2732218B1 (fr) * 1995-03-28 1997-08-01 Flamel Tech Sa Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s) et leurs procedes de preparation
US5750468A (en) * 1995-04-10 1998-05-12 Monsanto Company Glyphosate formulations containing etheramine surfactants
US5674529A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Church & Dwight Co., Inc. Alkalinizing potassium salt controlled release preparations
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
IT1276130B1 (it) * 1995-11-14 1997-10-27 Gentili Ist Spa Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
FR2746035B1 (fr) * 1996-03-15 1998-06-12 Microparticules de gel composite susceptibles d'etre utilisees comme vecteur(s) de principe(s) actif(s), l'un de leurs procedes de preparation et leurs applications
US20030064108A1 (en) * 1996-04-23 2003-04-03 Stefan Lukas Taste masked pharmaceutical compositions
FR2752732B1 (fr) * 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
US5780055A (en) * 1996-09-06 1998-07-14 University Of Maryland, Baltimore Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension
WO1998026803A1 (fr) 1996-12-19 1998-06-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique pour administration par voie orale
FR2759083B1 (fr) 1997-02-06 1999-04-30 Dev Des Utilisations Du Collag Materiau collagenique utile notamment pour la prevention d'adherences post-operatoires
US5981761A (en) 1997-03-27 1999-11-09 Solutia Inc. Crosslinked polyaspartate salts a process for their production
US6162463A (en) 1997-05-01 2000-12-19 Dov Pharmaceutical Inc Extended release formulation of diltiazem hydrochloride
AU9496798A (en) * 1997-09-19 1999-04-05 Shire Laboratories, Inc. Solid solution beadlet
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
KR100417490B1 (ko) * 1997-12-22 2004-02-05 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 방법
CN1203846C (zh) 1998-03-19 2005-06-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送系统和方法
YU51300A (sh) 1998-03-20 2002-09-19 Cowa Co. Ltd. Adhezivna farmaceutska kompozicija za želudac i/ili dvanaestopalačno crevo
US6184220B1 (en) * 1998-03-27 2001-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oral suspension of pharmaceutical substance
US5945123A (en) * 1998-04-02 1999-08-31 K-V Pharmaceutical Company Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being
EP0974356B1 (en) 1998-07-15 2003-09-24 Merck Sante Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide
CN1163223C (zh) 1998-07-28 2004-08-25 田边制药株式会社 肠内目标部位释放型制剂
US6319513B1 (en) * 1998-08-24 2001-11-20 The Procter & Gamble Company Oral liquid mucoadhesive compounds
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
JP2000128774A (ja) * 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
JP4613275B2 (ja) * 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 多粒子改質放出組成物
FR2786098B1 (fr) 1998-11-20 2003-05-30 Flamel Tech Sa Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s), suspension colloidale les comprenant et leurs procedes de fabrication
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US7576131B2 (en) 1999-06-04 2009-08-18 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
CN1202815C (zh) * 1999-08-31 2005-05-25 格吕伦塔尔有限公司 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US6264983B1 (en) * 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
FR2801226B1 (fr) 1999-11-23 2002-01-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation
US6248359B1 (en) * 2000-01-05 2001-06-19 Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. Multi-tablet oxybutynin system for treating incontinence
US7785625B2 (en) * 2000-01-14 2010-08-31 Lg Life Sciences, Limited Lipophilic-coated microparticle containing a protein drug and formulation comprising same
AU776904B2 (en) * 2000-02-08 2004-09-23 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
FR2811571B1 (fr) 2000-07-11 2002-10-11 Flamel Tech Sa Composition pharmaceutique orale, permettant la liberation controlee et l'absorption prolongee d'un principe actif
IT1318625B1 (it) * 2000-07-14 2003-08-27 Roberto Valducci Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente.
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US7074417B2 (en) * 2000-10-13 2006-07-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
US6499158B1 (en) * 2000-10-30 2002-12-31 Steris, Inc. Surgical table top and accessory clamp used thereon
FR2816840B1 (fr) 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
US6767557B2 (en) * 2001-03-05 2004-07-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Taste masked pharmaceutical compositions
BR0102252B1 (pt) 2001-04-10 2013-10-22 Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso
EP1385486A4 (en) 2001-04-18 2006-05-17 Nostrum Pharmaceuticals Inc NEW COATING OF SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
EP1429728A1 (en) * 2001-08-29 2004-06-23 SRL Technologies, Inc. Sustained release preparations
US20030050620A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-13 Isa Odidi Combinatorial type controlled release drug delivery device
US20030059397A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
FR2830447B1 (fr) 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
FR2837100B1 (fr) 2002-03-18 2004-07-23 Flamel Tech Sa Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee
WO2003080026A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release drug delivery system of pravastatin
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
BR0304960A (pt) 2002-05-31 2005-01-04 Alza Corp Formas de dosagem e composições para liberação osmótica de dosagens variáveis de oxicodona
FR2840614B1 (fr) * 2002-06-07 2004-08-27 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques
FR2842736B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
FR2843117B1 (fr) 2002-07-30 2004-10-15 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques
US6727839B2 (en) 2002-08-23 2004-04-27 Broadcom Corporation High speed, low power comparator
US7538094B2 (en) * 2002-09-19 2009-05-26 Three Rivers Pharmacueticals, Llc Composition containing ribavirin and use thereof
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
JP2004188307A (ja) * 2002-12-11 2004-07-08 Japan Atom Energy Res Inst リン酸基を有するジルコニウム担持繊維状吸着材の合成方法、及びそれを用いたヒ素の除去
CA2508722A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Pfizer Products Inc. Controlled-release of an active substance into a high fat environment
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
FR2862536B1 (fr) * 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
CA2569958C (en) 2004-06-12 2016-03-22 Jane C. Hirsh Abuse-deterrent drug formulations
EP2444071A1 (en) * 2004-09-27 2012-04-25 Sigmoid Pharma Limited Minicapsule formulations
US20070166378A1 (en) * 2005-06-09 2007-07-19 Flamel Technologies, Inc. Oral ribavirin pharmaceutical compositions

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61109711A (ja) * 1984-10-30 1986-05-28 エラン　コーポレーシヨン　ピー　エル　シー 制御放出パウダー及びその製法
JPS63301816A (ja) * 1987-01-29 1988-12-08 Takeda Chem Ind Ltd 有核顆粒およびその製造法
JPH11510811A (ja) * 1995-08-12 1999-09-21 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 医薬処方
JP2000508342A (ja) * 1996-10-23 2000-07-04 ユーランド・インターナショナル・ソシエタ・ペル・アチオニ 水性媒体に迅速に懸濁する医薬組成物
JPH10324643A (ja) * 1997-03-25 1998-12-08 Takeda Chem Ind Ltd 消化管粘膜付着性抗ヘリコバクター・ピロリ組成物
JPH11269064A (ja) * 1998-03-20 1999-10-05 Kowa Co 胃・十二指腸付着性医薬組成物
JPH11322588A (ja) * 1998-03-20 1999-11-24 Kowa Co 胃・十二指腸付着性医薬組成物
JP2000256182A (ja) * 1999-03-03 2000-09-19 Kazuhiro Morimoto 抗菌製剤

Also Published As

Publication number Publication date
BR0309093A (pt) 2005-02-09
CN1652781A (zh) 2005-08-10
KR20050005437A (ko) 2005-01-13
CN100577164C (zh) 2010-01-06
US20110129539A1 (en) 2011-06-02
EP1492531B1 (fr) 2008-09-10
CA2480824A1 (fr) 2003-10-16
WO2003084517A3 (fr) 2004-04-01
PT1492531E (pt) 2008-12-10
DE60323474D1 (de) 2008-10-23
AU2003246791A1 (en) 2003-10-20
ATE407674T1 (de) 2008-09-15
US20060110463A1 (en) 2006-05-25
EP1492531A2 (fr) 2005-01-05
JP2005527572A (ja) 2005-09-15
WO2003084517A2 (fr) 2003-10-16
ES2314227T7 (es) 2012-11-19
IL164221A0 (en) 2005-12-18
US7910133B2 (en) 2011-03-22
MXPA04009979A (es) 2004-12-13
EP1492531B3 (fr) 2012-04-11
ES2314227T3 (es) 2009-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4732696B2 (ja) 活性成分の改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
JP4698950B2 (ja) アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
JP4991072B2 (ja) 時限拍動性薬物送達システム
JP3140764B2 (ja) ミノサイクリンの脈動性１日１回放出系
JP5430815B2 (ja) 低溶解性活性成分の延長された放出のための、複数のマイクロカプセルの形体である経口医薬品製剤
JP2005535680A (ja) 経口送達のための、低溶解性活性成分の放出が改変されたマイクロカプセル
JPH069407A (ja) ミノサイクリンの拍動性の１日１回の送出系
CZ303495B6 (cs) Mnohocásticový modifikovane uvolnující prostredek a jeho použití, pevná orální dávkovací forma
JP2016106078A (ja) アルコール耐性経口医薬形態
HU204201B (en) Coating materialdetermining delivery of active components from pharmaceutical compositions, and process for producing phrmaceutical compositions containing this coating material
JP2004521910A (ja) トラマドール系薬剤
JP3645816B2 (ja) ロラタジン及びプソイドエフェドリンを含有する医薬カプセル組成物
US6197347B1 (en) Oral dosage for the controlled release of analgesic
WO2014174387A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions of dexmethylphenidate or salts thereof
ZA200407595B (en) Oral suspension of amoxicillin capsules

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060329

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090825

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091125

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100309

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100709

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20100915

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101012

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110107

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20110107

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110201

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110302

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees