JP2000256182A - 抗菌製剤 - Google Patents
抗菌製剤Info
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- JP2000256182A JP2000256182A JP11054890A JP5489099A JP2000256182A JP 2000256182 A JP2000256182 A JP 2000256182A JP 11054890 A JP11054890 A JP 11054890A JP 5489099 A JP5489099 A JP 5489099A JP 2000256182 A JP2000256182 A JP 2000256182A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 菌由来の疾患、特に菌由来の胃腸疾患、更に
具体的には胃・十二指腸潰瘍の治療に有効で、副作用の
少ない抗菌製剤を提供することである。 【解決手段】 （１）ゲル化剤又はマイクロスフェア及
び（２）抗菌剤を含む抗菌製剤である。
具体的には胃・十二指腸潰瘍の治療に有効で、副作用の
少ない抗菌製剤を提供することである。 【解決手段】 （１）ゲル化剤又はマイクロスフェア及
び（２）抗菌剤を含む抗菌製剤である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、滞留性に優れる抗
菌製剤に関する。本製剤は、菌由来の疾患、特に胃腸疾
患、更に具体的には胃・十二指腸潰瘍の治療に特に有効
である。
菌製剤に関する。本製剤は、菌由来の疾患、特に胃腸疾
患、更に具体的には胃・十二指腸潰瘍の治療に特に有効
である。
【０００２】
【従来の技術】胃潰瘍、十二指腸潰瘍とは、胃液と接す
る胃、十二指腸粘膜の限局性組織欠損である。強酸性の
環境にある胃の中には、細菌は生存できないと長い間信
じられていた。その後、１９８３年にMarshallとWarren
が、ヒトの胃粘膜からピロリ菌を分離し、また、胃潰瘍
・十二指腸潰瘍・慢性胃炎の病巣部から高い頻度で分離
されるためこの関連性が強調されてきた。約９割の患者
に、ピロリ菌が関与している。
る胃、十二指腸粘膜の限局性組織欠損である。強酸性の
環境にある胃の中には、細菌は生存できないと長い間信
じられていた。その後、１９８３年にMarshallとWarren
が、ヒトの胃粘膜からピロリ菌を分離し、また、胃潰瘍
・十二指腸潰瘍・慢性胃炎の病巣部から高い頻度で分離
されるためこの関連性が強調されてきた。約９割の患者
に、ピロリ菌が関与している。
【０００３】胃潰瘍治療法としては、２剤併用療法が基
本である。この２剤は、胃潰瘍の薬として通常用いられ
ているプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）と、抗生
物質（アモキシシリンなど）の組合せである。２剤併用
療法は、副作用が少なく、抗生物質が効きにくい耐性菌
をほとんど誘導しないが、胃潰瘍の原因菌であるピロリ
菌の除菌率は約５０〜８０％と低いため、除菌効果によ
り優れる療法が求められている。
本である。この２剤は、胃潰瘍の薬として通常用いられ
ているプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）と、抗生
物質（アモキシシリンなど）の組合せである。２剤併用
療法は、副作用が少なく、抗生物質が効きにくい耐性菌
をほとんど誘導しないが、胃潰瘍の原因菌であるピロリ
菌の除菌率は約５０〜８０％と低いため、除菌効果によ
り優れる療法が求められている。
【０００４】その他の治療方法は、３剤併用療法とい
う、３種類の薬を同時に使う方法である。３剤併用療法
では、上記の２剤併用療法にもう１剤抗生物質を加え
る。加える薬剤としては、メトロニダゾール（チニダゾ
ール）という原虫に対する薬であり、ＰＰＩとマクロラ
イド系抗生物質のクラリスロマイシンという抗生物質を
組み合わせる。４剤を併用することもある。これら、３
種類の薬を１週間服用する。副作用の出現頻度も比較的
低く、短期間で終了し、更に、９５％以上の高い確率で
ピロリ菌が消失する。しかし、耐性菌を誘導しやすいと
いう大きな欠点がある。
う、３種類の薬を同時に使う方法である。３剤併用療法
では、上記の２剤併用療法にもう１剤抗生物質を加え
る。加える薬剤としては、メトロニダゾール（チニダゾ
ール）という原虫に対する薬であり、ＰＰＩとマクロラ
イド系抗生物質のクラリスロマイシンという抗生物質を
組み合わせる。４剤を併用することもある。これら、３
種類の薬を１週間服用する。副作用の出現頻度も比較的
低く、短期間で終了し、更に、９５％以上の高い確率で
ピロリ菌が消失する。しかし、耐性菌を誘導しやすいと
いう大きな欠点がある。
【０００５】そこで、菌由来の疾患、特に菌由来の胃腸
疾患の治療に有効な治療剤であって、細菌の除菌率が高
く、更に副作用が少なくて、耐性菌を誘導しない治療剤
が求められている。
疾患の治療に有効な治療剤であって、細菌の除菌率が高
く、更に副作用が少なくて、耐性菌を誘導しない治療剤
が求められている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】菌由来の疾患、特に菌
由来の胃腸疾患、更に具体的には胃・十二指腸潰瘍の治
療に有効で、副作用の少ない抗菌製剤を提供することで
ある。
由来の胃腸疾患、更に具体的には胃・十二指腸潰瘍の治
療に有効で、副作用の少ない抗菌製剤を提供することで
ある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の製剤は、（１）
ゲル化剤又はマイクロスフェア及び（２）抗菌剤を含む
抗菌製剤。
ゲル化剤又はマイクロスフェア及び（２）抗菌剤を含む
抗菌製剤。
【０００８】本発明の製剤は、ピロリ菌の除菌及び／又
は抗菌に特に有用である。
は抗菌に特に有用である。
【０００９】本発明の製剤では、マイクロスフェアが、
カチオン性ゼラチンマイクロスフェアであることが好ま
しい。
カチオン性ゼラチンマイクロスフェアであることが好ま
しい。
【００１０】本発明の製剤は、粘膜付着成分であるゲル
化剤、又はマイクロスフェアを含んでおり、粘膜付着製
剤、特に胃腸管粘膜付着製剤ともいえる。
化剤、又はマイクロスフェアを含んでおり、粘膜付着製
剤、特に胃腸管粘膜付着製剤ともいえる。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の抗菌製剤は、カルボポル
（商標）のようなゲル化剤、又はカチオン性のゼラチン
マイクロスフェアのようなマイクロスフェアを含む抗菌
製剤である。抗菌剤としては、例えば、アモキシシリン
のような抗生物質を含有させる。また、メトロニダゾー
ル、クラリスロマイシンのようなマクロライド系抗生物
質、ＰＰＩのような２剤及び３剤と併用してもよい。
（商標）のようなゲル化剤、又はカチオン性のゼラチン
マイクロスフェアのようなマイクロスフェアを含む抗菌
製剤である。抗菌剤としては、例えば、アモキシシリン
のような抗生物質を含有させる。また、メトロニダゾー
ル、クラリスロマイシンのようなマクロライド系抗生物
質、ＰＰＩのような２剤及び３剤と併用してもよい。
【００１２】本発明の製剤は、粘膜表面に付着して、膜
を形成するか、粘膜表面を覆う。そこで、抗生物質を効
率よく粘膜の粘液に抗生物質を放出させ、除菌・抗菌す
る。
を形成するか、粘膜表面を覆う。そこで、抗生物質を効
率よく粘膜の粘液に抗生物質を放出させ、除菌・抗菌す
る。
【００１３】本発明のゲル化剤は、不飽和有機カルボン
酸類、不飽和エステル類のポリマー又はコポリマー類、
多糖類誘導体類、ガム類、コロイド性ケイ酸塩類、ポリ
エチレングリコール（ＰＥＧ）類、ポリビニルピロリド
ン類及びその誘導体類、親水性シリカゲル、セルロース
のような水溶性のポリマー又は水中でコロイド溶液を形
成するポリマーを含んでいる。特に、カルボポル（商
標）を含むことが好ましい。
酸類、不飽和エステル類のポリマー又はコポリマー類、
多糖類誘導体類、ガム類、コロイド性ケイ酸塩類、ポリ
エチレングリコール（ＰＥＧ）類、ポリビニルピロリド
ン類及びその誘導体類、親水性シリカゲル、セルロース
のような水溶性のポリマー又は水中でコロイド溶液を形
成するポリマーを含んでいる。特に、カルボポル（商
標）を含むことが好ましい。
【００１４】本発明のゲル化剤は、本発明の製剤中、全
重量の０．０１〜２．０％含むことができる。その粘度
は、１００〜３００ポイズが好ましい。
重量の０．０１〜２．０％含むことができる。その粘度
は、１００〜３００ポイズが好ましい。
【００１５】本発明のゲル化剤は、カルボポル、水によ
り調製し、アンモニア水又は水酸化ナトリウム溶液で中
和して調製する。
り調製し、アンモニア水又は水酸化ナトリウム溶液で中
和して調製する。
【００１６】本発明で用いるマイクロスフェアは、スタ
ーチ、架橋スターチ、ゼラチン、アルブミン、コラーゲ
ン、デキストリン、デキストラン変性物などから選ばれ
た材料からなることが好ましい。粘膜表面上でゲル化す
る生物学的適合材料を用いて調製することが好ましい。
特に、ゼラチンが好ましい。
ーチ、架橋スターチ、ゼラチン、アルブミン、コラーゲ
ン、デキストリン、デキストラン変性物などから選ばれ
た材料からなることが好ましい。粘膜表面上でゲル化す
る生物学的適合材料を用いて調製することが好ましい。
特に、ゼラチンが好ましい。
【００１７】マイクロフェアは、等電点９．０で、分子
量１００，０００のゼラチンのカルボキシル基にアミノ
基を導入したアミノ化ゼラチン（カチオン性のゼラチン
マイクロフェア）を用いることが好ましい。粘膜に付着
し、薬物を適当な速度で放出する製剤が好ましい。
量１００，０００のゼラチンのカルボキシル基にアミノ
基を導入したアミノ化ゼラチン（カチオン性のゼラチン
マイクロフェア）を用いることが好ましい。粘膜に付着
し、薬物を適当な速度で放出する製剤が好ましい。
【００１８】マイクロスフェアの調製法は、Davis et a
l. (Eds), “microspheres and Drug Therapy” Elaevi
er Biomedical press, 1984に記載の方法を用いてもよ
い。特に、液中乾燥法が好ましい。最終形態を、化学的
架橋によるか、又は熱処理で変性させてもよい。マイク
ロスフェアの粒子径としては、５０〜３００μmを挙げ
ることができる。
l. (Eds), “microspheres and Drug Therapy” Elaevi
er Biomedical press, 1984に記載の方法を用いてもよ
い。特に、液中乾燥法が好ましい。最終形態を、化学的
架橋によるか、又は熱処理で変性させてもよい。マイク
ロスフェアの粒子径としては、５０〜３００μmを挙げ
ることができる。
【００１９】アミノ化ゼラチンを、例えば、等電点９．
０のゼラチンのカルボキシル基にアミノ基を導入し、そ
れを含む溶液を水に透析後、凍結乾燥して作製してもよ
い。液中乾燥法によれば、このようにして得られたアミ
ノ化ゼラチン材料、例えばアミノ化ゼラチン水溶液を、
油成分、例えば、オリーブ油で乳化し、粒子を得る。そ
れを化学架橋させ、洗浄した後、粒子を回収して、アミ
ノ化ゼラチンマイクロスフェアを得ることができる。
０のゼラチンのカルボキシル基にアミノ基を導入し、そ
れを含む溶液を水に透析後、凍結乾燥して作製してもよ
い。液中乾燥法によれば、このようにして得られたアミ
ノ化ゼラチン材料、例えばアミノ化ゼラチン水溶液を、
油成分、例えば、オリーブ油で乳化し、粒子を得る。そ
れを化学架橋させ、洗浄した後、粒子を回収して、アミ
ノ化ゼラチンマイクロスフェアを得ることができる。
【００２０】これらの製剤は経口により投与することが
できる。その製剤形態としては、軟カプセル、硬カプセ
ル剤、液剤及び顕粒剤を挙げることができる。投与量
は、０．５〜２ｇである。
できる。その製剤形態としては、軟カプセル、硬カプセ
ル剤、液剤及び顕粒剤を挙げることができる。投与量
は、０．５〜２ｇである。
【００２１】これらには、他に通常の製剤添加成分を配
合することができる。このような成分として、例えば、
保存剤、界面活性剤、湿潤剤、香料を挙げることができ
る。
合することができる。このような成分として、例えば、
保存剤、界面活性剤、湿潤剤、香料を挙げることができ
る。
【００２２】
【実施例】実施例中で、本発明をより具体的に説明する
が、いかなる意味においても本発明を限定するものでは
ない。
が、いかなる意味においても本発明を限定するものでは
ない。
【００２３】調製例１ カルボポル（商標）ゲル化剤 カルボポル９７１及びカルボポル９７４Ｐ１０ｇを水
１，０００mlに膨潤させ、中和剤でpHを７．０に調製し
た。適当な粘度になるよう水又は中和剤で希釈する。
１，０００mlに膨潤させ、中和剤でpHを７．０に調製し
た。適当な粘度になるよう水又は中和剤で希釈する。
【００２４】調製例２ ゼラチンマイクロスフェア （１）アミノ化ゼラチンの調製法 等電点９．０のゼラチン１ｇを、５０mlの０．１Mリン
酸緩衝液（pH５．０）に溶解した。その後、その溶液中
にゼラチンのカルボキシル基（分子量１００，０００、
カルボキシル基含有量９３mol／ゼラチン分子）に対し
て、０．５〜５０倍のモル量のエチレンジアミン（分子
量６０．１）を添加し、更にカルボキシル基に対して３
倍モル量の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（分子量１９１．７）を添
加した。この混合溶液を３７℃で、１２時間撹拌した
後、水に対して２日間の透析、凍結乾燥することにより
アミン化ゼラチンを作製した。
酸緩衝液（pH５．０）に溶解した。その後、その溶液中
にゼラチンのカルボキシル基（分子量１００，０００、
カルボキシル基含有量９３mol／ゼラチン分子）に対し
て、０．５〜５０倍のモル量のエチレンジアミン（分子
量６０．１）を添加し、更にカルボキシル基に対して３
倍モル量の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（分子量１９１．７）を添
加した。この混合溶液を３７℃で、１２時間撹拌した
後、水に対して２日間の透析、凍結乾燥することにより
アミン化ゼラチンを作製した。
【００２５】（２）アミノ化ゼラチン粒子の作製 あらかじめ４０℃加温しておいた濃度１００mg/mlのア
ミノ化ゼラチン水溶液（０．２ml）を５mlのオリーブ油
へ投入し、４０℃で１分間タッチミキシングした。超音
波乳化を４０秒間行った直後、氷で急冷し、アセトン
１．４３mlを添加し、遠心回収した。得られた粒子を、
アセトンで遠心洗浄を行った（５，０００rpm、５分
間、４℃）。次に、粒子の化学架橋を行った。得られた
粒子を２５％グルタルアルデヒド水溶液３０μlを含む
０．１重量％のTween 80水溶液２０ml中で懸濁し、４℃
で４０時間撹拌した。得られた粒子を遠心回収し、次に
グリシン１００mMの０．１重量％のTween 80水溶液２０
mlを添加し、３７℃で１時間撹拌した。０．１重量％の
Tween 80水溶液（２回）、及び蒸留水（３回）を用いて
遠心洗浄して（５，０００rpm、５分間、４℃）、粒子
を回収した。乾燥した粒子、及びＰＢＳ中に３７℃で１
２時間膨潤させた粒子の大きさを顕微鏡写真から計測
し、その比から含水率を評価した。含水率は、９．５容
積％であった。
ミノ化ゼラチン水溶液（０．２ml）を５mlのオリーブ油
へ投入し、４０℃で１分間タッチミキシングした。超音
波乳化を４０秒間行った直後、氷で急冷し、アセトン
１．４３mlを添加し、遠心回収した。得られた粒子を、
アセトンで遠心洗浄を行った（５，０００rpm、５分
間、４℃）。次に、粒子の化学架橋を行った。得られた
粒子を２５％グルタルアルデヒド水溶液３０μlを含む
０．１重量％のTween 80水溶液２０ml中で懸濁し、４℃
で４０時間撹拌した。得られた粒子を遠心回収し、次に
グリシン１００mMの０．１重量％のTween 80水溶液２０
mlを添加し、３７℃で１時間撹拌した。０．１重量％の
Tween 80水溶液（２回）、及び蒸留水（３回）を用いて
遠心洗浄して（５，０００rpm、５分間、４℃）、粒子
を回収した。乾燥した粒子、及びＰＢＳ中に３７℃で１
２時間膨潤させた粒子の大きさを顕微鏡写真から計測
し、その比から含水率を評価した。含水率は、９．５容
積％であった。
【００２６】各製剤は、アモキシシリンを含有してい
る。
る。
【００２７】薬理試験（胃内滞留性及び抗菌性） ゲル化剤１ml/kgを、Wistar系雄性ラット（２００〜２
５０ｇ）に、非麻酔下、胃内にゾンデで投与した。ゼラ
チンマイクロスフェア４mgを懸濁液の形態にするか、硬
カプセル（PC caps kit）に充填して、胃内に投与し
た。投与後１０、３０及び６０分で、それぞれラットを
屠殺し、消化管を摘出して、胃及び小腸管腔に残存した
製剤の量を測定した。
５０ｇ）に、非麻酔下、胃内にゾンデで投与した。ゼラ
チンマイクロスフェア４mgを懸濁液の形態にするか、硬
カプセル（PC caps kit）に充填して、胃内に投与し
た。投与後１０、３０及び６０分で、それぞれラットを
屠殺し、消化管を摘出して、胃及び小腸管腔に残存した
製剤の量を測定した。
【００２８】カルボポルゲル化剤は、投与後３０分に、
投与量の３０〜４０％が胃内に残留していた。カチオン
性のゼラチンマイクロスフェアは、投与後６０分に、７
５％以上が投与後１２０分に５０〜６０％胃内に残存
し、胃粘膜に付着していた。
投与量の３０〜４０％が胃内に残留していた。カチオン
性のゼラチンマイクロスフェアは、投与後６０分に、７
５％以上が投与後１２０分に５０〜６０％胃内に残存
し、胃粘膜に付着していた。
【００２９】これらの胃内に残留し、胃粘膜に付着した
製剤により、効率よくアモキシシリンのような抗菌剤が
放出されピロリ菌の除菌・抗菌が行える。このことは、
以下の試験により確認できる。
製剤により、効率よくアモキシシリンのような抗菌剤が
放出されピロリ菌の除菌・抗菌が行える。このことは、
以下の試験により確認できる。
【００３０】除菌率試験 in vivo胃Helicobacter pylorl除菌試験 実験動物に４週齢のモンゴル砂ネズミ（マウス）を用い
た。モンゴル砂ネズミに胃潰瘍患者から採取したＴＮ２
株を４回継代培養した菌株H. pylorl TN2GF4を感染させ
た。モンゴル砂ネズミは２４時間絶食させ、菌株H. pyl
orl TN2GF4 １０8CFU/mlの１mlを胃に投与し感染させ
た。感染後１４日に、アモキシシリン懸濁液及びアモキ
シシリンを含有するマイクロスフェアを投与量１、３、
１０mg、１日２回、３日連続で経口投与した。プラセボ
マイクロスフェア及びメチルセルロース水溶液は同じ方
法で投与した。投与終了１日後、砂ネズミの胃を取り出
し、胃をホモジナイズし、そのモホジナイズを培地に培
養し、除菌率を算定した。
た。モンゴル砂ネズミに胃潰瘍患者から採取したＴＮ２
株を４回継代培養した菌株H. pylorl TN2GF4を感染させ
た。モンゴル砂ネズミは２４時間絶食させ、菌株H. pyl
orl TN2GF4 １０8CFU/mlの１mlを胃に投与し感染させ
た。感染後１４日に、アモキシシリン懸濁液及びアモキ
シシリンを含有するマイクロスフェアを投与量１、３、
１０mg、１日２回、３日連続で経口投与した。プラセボ
マイクロスフェア及びメチルセルロース水溶液は同じ方
法で投与した。投与終了１日後、砂ネズミの胃を取り出
し、胃をホモジナイズし、そのモホジナイズを培地に培
養し、除菌率を算定した。
【００３１】本試験により、マイクロスフェアによる除
菌率は８０％以上である。
菌率は８０％以上である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｋ 47/42 (72)発明者 森本 一洋 北海道小樽市桂岡町７−１ 北海道薬科大 学 薬剤学研究室内 (72)発明者 田畑 泰彦 京都府宇治市琵琶台３−８−16 (72)発明者 久保田 康生 北海道小樽市桂岡町７−１ 北海道薬科大 学 薬剤学研究室内 (72)発明者 横田 美紀 北海道小樽市桂岡町７−１ 北海道薬科大 学 薬剤学研究室内 (72)発明者 筏 義人 京都府宇治市五ヶ庄広岡谷２−182 Ｆターム(参考） 4C076 AA54 AA64 BB01 CC16 CC32 DD08 DD40 EE42 EE53 FF31 FF67 FF70 4C086 AA01 AA02 CC04 MA02 MA05 MA38 MA52 NA11 NA12 NA13 ZA68
Claims (3)
- 【請求項１】 （１）ゲル化剤又はマイクロスフェア及
び（２）抗菌剤を含む抗菌製剤。 - 【請求項２】 ピロリ菌の除菌及び／又は抗菌用であ
る、請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 マイクロスフェアが、ゼラチンマイクロ
スフェアである、請求項１又は２記載の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11054890A JP2000256182A (ja) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | 抗菌製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11054890A JP2000256182A (ja) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | 抗菌製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000256182A true JP2000256182A (ja) | 2000-09-19 |
Family
ID=12983199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11054890A Pending JP2000256182A (ja) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | 抗菌製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000256182A (ja) |
Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
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| US6894071B2 (en) | 2001-11-01 | 2005-05-17 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Medical compositions for intravesical treatment of bladder cancer |
| JP2005527572A (ja) * | 2002-04-09 | 2005-09-15 | フラメル・テクノロジー | アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤 |
| RU2466720C2 (ru) * | 2011-02-24 | 2012-11-20 | Учреждение Российской академии наук Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза Уральского отделения Российской академии наук | Способ лечения гнойных ран в эксперименте |
| US8563592B2 (en) | 2001-11-01 | 2013-10-22 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Bladder cancer treatment and methods |
-
1999
- 1999-03-03 JP JP11054890A patent/JP2000256182A/ja active Pending
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