JP2002521338A - 抗脂血症製剤 - Google Patents

抗脂血症製剤

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JP2002521338A JP2000560900A JP2000560900A JP2002521338A JP 2002521338 A JP2002521338 A JP 2002521338A JP 2000560900 A JP2000560900 A JP 2000560900A JP 2000560900 A JP2000560900 A JP 2000560900A JP 2002521338 A JP2002521338 A JP 2002521338A
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キス，フランティセク
ブリーステンスキィ，ジリ
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アルペンストック・ホールディングス・リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 特にコレステロール値の低下を達成するための抗脂血症組成物は、非スルフェート化グルクロン酸を含有する生物適合性陰イオン多糖物質を含んでいる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は抗脂血症組成物、そして特にコレステロール低下用組成物に関する。
【０００２】
【背景技術】
最近の刊行物［コレステロールに関する事実：斑の発生（Ｆａｃｔｓ Ａｂｏ
ｕｔ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：Ｔｈｅ Ｐｌａｇｕｅ ｏｆ Ｐｌａｑｕｅ）
、ＦＤＡ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ ｍａｇａｚｉｎｅ、１９９９年１月−２月］で概
略されているように、コレステロール、Ｃ２７Ｈ４５ＯＨは一価アルコール、即
ち、動物組織に広範に分布しているステロールである。コレステロールは肝臓で
合成することができ、そして正常な胆汁成分である。コレステロールは大部分の
胆石の主要成分である。コレステロールは代謝において重要であり、種々のステ
ロイドホルモン（例えば、性ホルモン、副腎コルチコイド）の前駆体として役立
っている。しかしながら、殆どの人において、血中コレステロール値が上昇する
と冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）を発症する危険性が高くなる。科学的証拠によって
、上昇した血中コレステロール（特に、血中低密度リポタンパク質コレステロー
ル値）の明確な低下はＣＨＤによる心臓発作の危険性を減少させることが確立さ
れている。
【０００３】 幾つかの重要な身体機能にはコレステロールが必要であるが、過剰量で存在す
るとき、コレステロールは血管を損傷しそして心臓発作や発作を引き起こす可能
性がある。身体には食事脂肪を消化し、ホルモンを作り、細胞壁を形成し、そし
て他の重要なプロセスのためにコレステロールが必要である。血流はリポタンパ
ク質と呼ばれる粒子内にコレステロールを有しており、そしてこのリポタンパク
質は血液が有するキャリヤーのようなものであって、コレステロールを使用する
か、貯蔵するか又は排泄する種々の身体組織にコレステロールを送達する。しか
しこの循環コレステロールが多すぎると動脈、特に心臓に供給する冠状動脈を損
傷する可能性がある。このことによって、血管内張りにコレステロールが負荷さ
れた「斑」の蓄積、即ちアテローム性動脈硬化症と呼ばれる状態に導かれる。血
塊がアテローム性動脈硬化症によって影響を受けている冠状動脈を完全に閉塞し
た場合、心臓発作（心筋梗塞）又は死亡が生じる可能性がある。
【０００４】 リポタンパク質は脂質構成成分：コレステロール、リン脂質及びトリグリセリ
ドと組み合わせられた単純なタンパク質からなる抱合タンパク質である。大部分
の血漿脂質は非結合状態では循環しないで、タンパク質と化学的に結合している
。これらリポタンパク質の血中濃度と割合を分析するによって、或る疾病、特に
心血管異常、高血圧、アテローム性動脈硬化症及び冠状動脈疾患におけるリポタ
ンパク質の役割に関して重要な手がかりを提供することができる。リポタンパク
質は超低密度（ＶＬＤＬ）、低密度（ＬＤＬ）、中間密度（ＩＤＬ）及び高密度
（ＨＤＬ）として分類される。高い血中ＨＤＬ値を有する人は高い血中ＶＬＤＬ
又はＬＤＬ値を有する人より冠動脈性心疾患になり易くないと考えられている。
【０００５】 ２つのタイプの血中リポタンパク質とそれらの量が心疾患リスクの主要なファ
クタである： 低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−この「悪玉」コレステロールは、コレステロ
ールが血液中に運ばれそして動脈内で有害な脂肪が集結される主要な原因となる
形態である。血中ＬＤＬコレステロール値が高ければ高いほど、心疾患リスクは
より大きくなる。 高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−この「善玉」コレステロールは血液コレステ
ロールを肝臓に運び、そしてここでコレステロールを消失させることができる。
ＨＤＬは血管内でのコレステロール集積防止を助長する。低いＨＤＬ値は心疾患
リスクを高める。
【０００６】 ＬＤＬコレステロール値が血液中で高くなり過ぎる主要な様式の１つは２つの
栄養素：殆どが動物製品中に見られる飽和脂肪と動物製品中でしか見られないコ
レステロールを食べ過ぎることによる。飽和脂肪は食事中の他のどれよりもＬＤ
Ｌ値を上昇させる。遺伝、体重、運動、年齢及び性別並びにストレスのような他
の幾つかのファクターも血中コレステロール値に影響を与える。
【０００７】 コレステロール値は、食事、禁煙及びタンパク同化ステロイドの回避を含む幾
つかのファクターによって減少させることができる。コレステロールを制御する
ために一般的に使用される医薬品にはロバスタチン、ナイアシン、ゲムフィブロ
ジル、クロフィブレート、プロブコール及び胆汁酸樹脂（コレスチラミン、コレ
スチポール）が含まれる。どの医薬品を処方するかは、所望されるコレステロー
ル低下の程度、副作用及び費用のようなファクターに基づいて決定される。
【０００８】 多数の物質が血中コレステロール値を下げるために適用されてきた。初期の治
療法の１つはヘパリン、即ち天然源から単離された多糖に係わっていた。しかし
ながら、その単離方法には費用がかかるので、ヘパリン療法は有効投与量ではか
なり高価である。このため、ヘパリノイドとして知られているスルフェート化多
糖が導入された。この追加的なスルフェート化とＯＳＯ３Ｈ基の存在によって、
ヘパリンと比較してより低い有効性とより高い毒性がもたらされた。
【０００９】 抗脂血症剤として適用されるもう１つのポリマー群は、胆汁酸の陰イオンをＣ
ｌイオンと交換して塩基性度を変えた陰イオン交換樹脂であった。コレスチラミ
ンとコレスチポールは腸で胆汁酸と結合し、そして胆汁酸の肝臓経由再循環を妨
げる。肝臓は胆汁を作るためにコレステロールを必要としているので、血液から
のコレステロール取り込みを高める。これらの医薬品は、殆どの場合において、
胃腸管から吸収されないで、他の医薬品の吸収に悪い影響を与える可能性がある
。１日投与量がかなり高い（３０ｇまで）ため、これらの医薬品は胃の問題を引
き起こす可能性もある。
【００１０】 抗脂血症特性は、ゲスタゲンのような或る種のホルモンに関しても観察された
。しかしながら、これらのホルモンは、ホルモン活性が複雑であるため抗脂血症
療法での一般的な使用が妨げられる。
【００１１】 ニコチン酸（ナイアシン）は総コレステロール及びＬＤＬコレステロールを下
げ、そしてＨＤＬコレステロールを高める。これはまたトリグリセリドも下げる
ことができる。治療に必要な投与量は、ナイアシンで推奨される１日許容量の約
１００倍であり、そしてそれ故潜在的に毒性の可能性があるので、この医薬品は
医者の看護下で服用しなければならない。
【００１２】 ゲムフィブロジルやフェノフィブレートのようなフィブリン酸誘導体もＨＤＬ
値を高めることができるが、これらは主としてトリグリセリドを下げるために使
用される。
【００１３】 最も傑出したコレステロール医薬品はスタチンファミリー、即ちロバスタチン
、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、セルバスタチン及びアト
ルバスタチンを含む一連の強力な治療剤中に存在する。スタチンは、肝臓のコレ
ステロール産生メカニズムに干渉しそして循環中の血液からコレステロールを取
り除く肝臓の能力を高めることによって作用する。フルバスタチンのようなスタ
チンに基づく抗脂血症医薬品に関して、最近副作用も報告されている。
【００１４】 本発明は特に、ポリアンヒドログルクロン酸及びこれらの塩の使用に係わって
いる。本明細書で使用するとき、用語ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩に
はそれらのコポリマー、特にアンヒドログルコースとのコポリマーも含まれる。
これは以下、ＰＡＧＡと呼称する。
【００１５】 同時係属中の特許出願ＰＣＴ／ＩＥ９８／００００４は特定のポリアンヒドロ
グルクロン酸及びそれらの塩並びにこのような化合物の製造方法を記載している
。それ故特に、用語ポリアンヒドログルクロン酸及びそれらの塩にはこの同時係
属中の出願に言及されている酸や塩が含まれる。
【００１６】
【発明の開示】
本発明者は今や、ポリマー鎖中にグルクロン酸を含有する非スルフェート化多
糖において、スタチンの抗脂血症効果と比肩し得る重要な抗脂血症効果を見いだ
した。グルクロノグルカン、注目すべきは、特にＰＣＴ／ＩＥ９８／００００４
に従って製造されるＰＡＧＡの形態の１，４βグリコシド結合で結合したもの、
その塩、コンプレックス塩及びこれらと陽イオンポリマー・カウンターイオン、
例えば、注目すべきはゼラチン又はキトサンとの分子間コンプレックスは、好ま
しくは錠剤、ペレット、顆粒又は微小球体の形態で経口的に適用されたとき、体
重１ｋｇ当たり１５〜１００ｍｇの比較的少ない１日投与量で顕著なコレステロ
ール低下活性を示す。
【００１７】 ボランティアにおける試験で、ＨＤＬコレステロール値を高める効果及びＬＤ
Ｌ／ＶＬＤＬ値と総コレステロール値の両方を下げる効果は、副作用が報告され
ていないフルバスタチンで治療した患者対照群と比肩し得るものであることが観
察された。
【００１８】 この効果のメカニズムは、経口投与されたグルクロノグルカンの吸収及び分解
クリアランス中に生物に対するグルクロン酸及び上記グルクロノグルカンのオリ
ゴマーの供給が増加することに関係があると仮定することができる。
【００１９】 本発明に基づく治療法の１つの利点は、特に、ＰＣＴ／ＩＥ９８／００００４
の方法に従って、そしてそこで説明されているようにして製造したとき、ＰＡＧ
Ａ塩や分子間コンプレックスが本来的に生物適合性であること、毒性が存在しな
いこと及びこれらに固有の副作用が実質的に存在しないことによるものである。
これは、必要な投与量が少ないことと相俟って、他のタイプの抗脂血症医薬品と
比較して患者に対する潜在的なリスクを低下させる。
【００２０】 最終的な利点は、ＰＡＧＡ塩や分子間コンプレックスが、特に、以前のＰＣＴ
／ＩＥ９８／００００４の方法に従って製造したとき、これら自体の治療的機能
に加えて、潜在的な相乗効果を有する他の抗脂血症剤用の担体、例えば、注目す
べきはリン脂質、例えば大豆若しくは卵に由来するレシチン、αトコフェロール
又はアスコルビン酸用の担体としても同時に役立ち得るという事実に存する。
【００２１】 本発明に従って、非スルフェート化グルクロン酸を含有する生物適合性陰イオ
ン多糖物質を含んでいる抗脂血症組成物が証明される。
【００２２】 好ましくは、上記多糖はデンプン、セルロース若しくはゴムから誘導されるか
又は微生物起源である。
【００２３】 特に好ましい実施態様では、上記多糖物質はポリアンヒドログルクロン酸、そ
の生物適合性塩、そのコポリマー又はそれらの生物適合性分子間コンプレックス
ポリマーである。
【００２４】 本発明の１つの実施態様では、上記の生物適合性分子間ポリマーコンプレック
スは： グルクロン酸を含有する線状又は分枝多糖鎖を含んでいる陰イオン構成成分；
と 線状又は分枝天然、半合成又は合成オリゴマー又はポリマーを含んでいる非タ
ンパク質陽イオン構成成分、 のコンプレックスである。
【００２５】 好ましくは、上記陰イオン構成成分の基本構造単位の少なくとも５％はグルク
ロン酸である。
【００２６】 １つの実施態様では、上記陽イオン構成成分は陽電荷を有する窒素か又は上記
多糖陰イオン構成成分との接触によって陽電荷が誘導される窒素を含有している
。
【００２７】 この場合には、好ましくは上記陽イオン構成成分はアクリルアミド、メタクリ
ルアミド及びこれらのコポリマーの誘導体から選択される。
【００２８】 好ましくは、上記陽イオン構成成分はポリアクリルアミド、ヒドロキシエチル
メタクリレートとヒドロキシプロピルメタクリルアミドのコポリマー、アクリル
アミド、ブチルアクリレート、無水マレイン酸及び／又はメチルメタクリレート
のコポリマーから選択される。
【００２９】 上記陽イオン構成成分は陽イオン化した天然多糖であることができる。
【００３０】 この場合には、好ましくは上記多糖はデンプン、セルロース又はゴムである。
上記ゴムは好ましくは、グアーガムヒドロキシプロピルトリアンモニウムクロリ
ドである。
【００３１】 もう１つの実施態様では、上記陽イオン構成成分は合成又は半合成ポリアミノ
酸である。
【００３２】 好ましくは、上記陽イオン構成成分はポリリシン、ポリアルギニン又はα，β
−ポリ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ＤＬ−アスパルタミド］である。
【００３３】 或いは、上記陽イオン構成成分は合成抗線維素溶解剤である。この抗線維素溶
解剤はヘキサジメスリンジブロミド（ポリブレン）であることができる。
【００３４】 もう１つの実施態様では、上記陽イオン構成成分は天然又は半合成ペプチドで
ある。
【００３５】 好ましくは、上記ペプチドはプロタミン、ゼラチン、フィブリノペプチド又は
これらの誘導体である。
【００３６】 或いは、上記陽イオン構成成分はアミノグルカン又はその誘導体である。
【００３７】 この場合には、上記アミノグルカンは分画されたキチン又はその脱アセチル化
誘導体のキトサンである。
【００３８】 上記アミノグルカンは微生物起源であることができるか又はカニのような節足
動物の殻から単離される。
【００３９】 特に好ましい実施態様では、上記陰イオン構成成分はポリアンヒドログルクロ
ン酸［ＰＡＧＡ］である。
【００４０】 好ましくは、上記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩はポリマー鎖中に８
から３０重量パーセントまでのカルボキシル基（その際これらの基の少なくとも
８０重量パーセントはウロン酸タイプである）、せいぜい５重量パーセントのカ
ルボニル基、及びせいぜい０．５重量パーセントの結合窒素を含有している。
【００４１】 理想的には、上記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩はポリマー鎖中にせ
いぜい０．２重量パーセントの結合窒素を含有している。
【００４２】 上記陰イオン構成成分のポリマー鎖の分子量は好ましくは１×１０３から３×
１０５ダルトンまでである。
【００４３】 理想的には、上記陰イオン構成成分のポリマー鎖の分子量は５×１０３から１
．５×１０５ダルトンまでの範囲である。
【００４４】 １つの実施態様では、カルボキシル基の含有量は１２から２６重量パーセント
までの範囲内であり、そしてこれらの基の少なくとも９５％はウロン酸タイプで
ある。
【００４５】 好ましくは、上記陰イオン構成成分はせいぜい１重量パーセントのカルボニル
基を含有している。
【００４６】 好ましい実施態様では、上記カルボニル基は分子内及び分子間２，６及び３，
６ヘミアセタール、２，４−ヘミアルダール並びにＣ２〜Ｃ３アルデヒドである
。
【００４７】 もう１つの実施態様では、上記陽イオン構成成分はゼラチンである。
【００４８】 更なる実施態様では、上記陽イオン構成成分はキトサンである。
【００４９】 上記組成物は少なくとも１つの生物適合性の生物学的活性物質を含んでいるこ
とができる。
【００５０】 上記組成物は少なくとも１つの製薬的に活性のアジュバントを含んでいること
ができる。
【００５１】 上記アジュバントは抗脂血症剤であることができる。
【００５２】 上記抗脂血症剤はリン脂質であることができる。
【００５３】 上記組成物は経口投与用の形態、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、顆粒又
は微小球体の形態であることができる。
【００５４】 本発明者は今や、特にＰＣＴ／ＩＥ９８／００００４に従って製造されるグル
クロノグルカン、特に微細分散ＰＡＧＡのポリマー分子間コンプレックス（ＩＭ
Ｃ）を製造することによって、これに基づく最終生成物の止血効果及び止血達成
後に形成される一時的な外傷保護特性、例えばその柔軟性や身体の可動部分での
破砕に対する抵抗性を高め得ることを見いだした。
【００５５】 これに基づいて最終生成物の物理化学的特性を改良することもできる。このよ
うなＩＭＣによって、純粋なＰＡＧＡ又はこれらの単純な塩から製造することが
非常に困難な適用形態を製造することが可能になる。このような適用形態には不
織布様構造又はポリマーフィルムが含まれる。これらの物理機械的特性を修正又
は改良するためには、ポリマーカウンターイオンを比較的少量であっても使用す
ることで十分であるが、上記構成成分の広範な濃度範囲内で適当な適用特性を得
ることができる。グルクロノグルカン対ポリマーカウンターイオンの比率は０．
９９：０．０１〜０．０１：０．９９であることができる。
【００５６】 グルクロノグルカンに基づくＩＭＣのもう１つの利点は生物学的特性の制御、
例えば止血の程度、再吸収時間又は免疫調節特性の変更等が可能なことである。
【００５７】 例えばＰＣＴ／ＩＥ９８／００００４に従って製造されるグルクロノグルカン
と共にＩＭＣを形成するのに適するポリマー陽イオンは大まかに次の群に分類す
ることができる：
【００５８】 １． 合成生物適合性窒素含有オリゴマー及びポリマー。 ａ）アクリルアミド及びメタクリルアミドの誘導体並びにこれらのコポリマ
ー［例えば、ポリアクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリレートとヒドロキ
シプロピルメタクリルアミドのコポリマー、アクリルアミド、ブチルアクリレー
ト、無水マレイン酸及びメチルメタクリレートのコポリマー等」、又はそうでな
場合陽イオン化した天然多糖、例えばデンプン、セルロース又はゴム、例えばグ
アーガムヒドロキシプロピルトリアンモニウムクロリド。 ｂ）合成又は半合成ポリアミノ酸、例えばポリリシン、ポリアルギニン、α
，β−ポリ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ＤＬ−アスパルタミド。合成抗
線維素溶解剤ヘキサジメスリンジブロミド（ポリブレン）もこの群に含めること
ができる。 ２．天然又は半合成ペプチド、例えばゼラチン、プロタミン又はフィブリノペプ
チド及びこれらの誘導体。 ３．微生物起源であるか又はカニのような節足動物の殻から単離した天然アミノ
グルカン、例えば分画したキチン及びその脱アセチル化誘導体のキトサン。
【００５９】 本発明に従うＰＡＧＡに基づくＩＭＣの製造においては、これら３つの群の物
質を組み合わせて最終生成物の必要な特性を得ることができる。
【００６０】 一般的に、１ａ及び１ｂの物質を使用するＩＭＣは好ましくは、種々のタイプ
の吸収性の高い生物適合性包帯材料を不織物、フィルム、プラスター及びパッド
の形態で製造するために使用されると言うことができる。
【００６１】 ２及び３の物質を使用するＩＭＣは、内部適用用の効率的な止血剤として微細
小繊維形態、散布パウダーのような微細分散形態、フィルム、顆粒、錠剤又は不
織布様構造の形態で使用することができる。これらの調製物はまた抗付着特性も
示す。
【００６２】 本発明者はまた、フィルム様細胞培養マトリックスの形態においては、ＰＣＴ
ＩＥ９８／００００４に従って製造されるＰＡＧＡ及びその塩を組み込んでおり
上記２及び３の物質を使用するＩＭＣが線維芽細胞及びケラチノサイトの増殖に
好ましい効果を有していることも見いだした。
【００６３】 ＷＯ９８００１８０Ａに開示されているようなコラーゲンタイプの構造硬タン
パク質を使用してＩＭＣを創製することも可能であるが、テロペプチド、ウイル
ス又は発熱物質によって最終生成物が汚染される可能性があるため、上記した物
質群を使用することが好ましい。コラーゲンは、主要な決定基がコラーゲン巨大
分子の末端領域に生起するとしても、コラーゲン構造の任意の部分によって抗体
形成が誘発され得るので、制御されない態様で生物の免疫応答に影響を与える可
能性がある。テロペプチドを除去しても抗原性の問題は部分的にしか解決されな
い（Ｍｉｃｈａｅｌｉ等：Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９６９、１６６、１５２２）。
【００６４】 本発明に従ってＩＭＣを製造することによって、１，４βＰＡＧＡのような最
初に製造されたグルクロノグルカンの特性を本質的に高めることができる。例え
ば、１つの単一製造工程でＰＡＧＡとゼラチンの分子間コンプレックス塩を使用
して最終生成物を不織物、フィルム、微細分散性顆粒又は分散物の形態で製造す
ることができる。コラーゲンとは対照的に、適切に加水分解したゼラチンは良好
に寛容され、毒性又は副作用を有しておらず、そしてはるかに費用の安い原料で
ある。本発明者は、このコンプレックスが、元のＰＡＧＡカルシウムナトリウム
塩より約４０％高い非常に良好な止血特性を有していることを見いだした。ゼラ
チン自体はトロンビンを添加した後にしか止血効果を示さないという事実［Ｓｃ
ｈｗａｒｔｚ Ｓ．Ｉ．等：外科手術の原則（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｓ
ｕｒｇｅｒｙ）、セントルイス：ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｃｏ．、１９７９、
１２２〜１２３頁］にも拘わらず、上記の通りである。この場合には、生物内に
おける吸収は、上記コンプレックスの組成を変えることによって数十時間から数
か月までの範囲内で制御することができる。有利には、止血効率がより高いこの
コンプレックスは塞栓形成製品又は微小塞栓形成製品として使用することができ
る。これを使用して、吸収性の高い多層包帯又は再吸収性プラスターの止血層を
製造することもでき、費用はより多くかかるが、ポリブレン又はプロタミンを適
用することもできよう。
【００６５】 これらＩＭＣの重要な利点は、これらの化合物が、ＰＣＴ ＩＥ９８／０００
０４に記載されている加水分解法を使用して単一製造操作内で製造でき、そして
この方法によってこれら生成物は費用効果的になるという事実である。
【００６６】 これらＩＭＣは更に、生成物学的活性物質及び／又は生物学的に受容可能な物
質によって修正することができる。本発明の方法で製造されるＩＭＣは微細分散
性か又は微細繊維状の性質であるので、これら活性物質は均一に結合する傾向が
あり、そしてまた、微結晶ワックス又はステアレートのような他のアジュバント
を必要とすることなく生物内で均一に放出される。しかしながら、このようなア
ジュバントの添加は排除されない。
【００６７】 ＩＭＣ内に組み込むことができる生物学的活性物質は、例えば分子内に少なく
とも１個の弱い陽電荷を有する抗生物質、例えばセファロスポリン（セフォタキ
シン）、アミノグリコシド（ネオマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン）、ペ
ニシリン（チカルシリン）又はマクロライド（エリスロマイシン、クラリスロマ
イシン）等に関与していることができる。
【００６８】 悪性腫瘍の局部的化学療法において、本発明によるＰＡＧＡのカルシウム／ナ
トリウム塩又はそのＩＭＣコンプレックスを微小塞栓形成剤又は塞栓形成剤とし
て使用する場合には、アドリアマイシン又は１，４−ジアミノアントラキノンの
誘導体のような適当なタイプの細胞増殖抑止剤を組み込むことができる。白金（
ＩＩ）に基づく細胞増殖抑止剤の分離用リガンドとしてＩＭＣを使用することも
できる。
【００６９】 ＩＭＣを修飾するために使用される生物学的に受容可能な物質には、例えば、
グリセリン及びそのポリマー（ポリグリセリン）；モノ、ジ及び或る種のトリグ
リセリド；ポリエチレングリコール；モノプロピレングリコール；ポリエチレン
オキシドとポリプロピレンオキシドのブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）
；デンプン；シクロデキストリン；ポリビニルアルコール；セルロース及びその
誘導体；一般的に、使用される濃度で生存生物に対して刺激性又は毒性でないが
、本発明によるＩＭＣに基づいて最終生成物の物理化学的特性を更に最適化し得
る物質が含まれる。
【００７０】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、例示のためだけに示した本発明に関する以下の説明から更に明確に
理解されよう。 グルクロノグルカンのポリマーコンプレックスの実施例
【００７１】 実施例１： 材料： 長繊維綿−ＮｘＯｙで酸化した医療用生綿（専売） Ｃ６ＯＯＨ １８．８重量％ 灰分含有量 ＜０．１重量％ ΣＣ＝Ｏ ０．６重量％ ２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） 分析等級ＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔ
ｏｖｉｃｅ） 脱ミネラル水 ２μＳ 分析等級酢酸（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉｃｅ） 分析等級３０％Ｈ２Ｏ２（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） Ｎ−ＨＡＮＣＥ３０００グアーガムヒドロキシプロピルトリアンモニウ
ムクロリド（Ａｑｕａｌｏｎ−Ｈｅｒｃｕｌｅｓ） 装置： 混合機：底部攪拌型、１５０Ｌ（二重）、ステンレス鋼ＥＸＴＲＡ
Ｓ 振動スクリーン：ステンレス鋼、１５０メッシュ 回転エアポンプ：回転翼直径 １５０ｍｍ ターボ攪拌器：ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＡＸ（Ｊａｎｋｅ−Ｋｕｎｋｅｌ） ビーカー：５Ｌ ｐＨメーター ピッコロ（ＰＩＣＣＯＬＯ） 熱電対温度計 方法： ３０ｇのＮ−ＨＡＮＣＥ３０００を５Ｌのビーカーに入れ、そして３Ｌの脱ミ
ネラル水２μＳを加えた。このビーカーの内容物を３０分間激しく攪拌した。酢
酸溶液を添加してｐＨ値を４．５未満に調節して、粘度を高めた。
【００７２】 ６０Ｌの脱ミネラル水２μＳを混合機内に導入した。次に、３ｋｇの分析等級
ＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏを加え、そしてその内容物を攪拌下で５０℃の温度に加熱
した。塩化カルシュウムが溶解したとき攪拌を中断し、そして原料の酸化生綿２
．７ｋｇを導入した。混合機を閉じそして内容物を１２０秒間攪拌した。次に、
この内容物のｐＨ値は２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加して６〜６．５に調節し、
そして１３ｋｇの３０％Ｈ２Ｏ２を導入した。上記繊維懸濁物を１０分間ゆっく
り攪拌した。次に、ｐＨ値を４．５〜５．０に再度調節し、そして上記のように
調製したＮ−ＨＡＮＣＥ３０００粘性溶液を導入した。この混合機の内容物を３
０秒間激しく攪拌した。続いて、合成精留濃９８％エタノール６０Ｌを上記混合
機内に導入した。エタノールを添加してから更に１５秒後に上記混合機の内容物
を振動スクリーン上に移し、そして上清液をろ過した。ろ過ケーキは上記混合機
内で、合成精留濃９８％エタノール１８Ｌと脱ミネラル水２μＳ ４２Ｌの混合
物６０Ｌに再度分散した。この繊維懸濁物を振動スクリーンで再度ろ過した。
【００７３】 このようにして製造した単離物を更に使用して、湿潤又は乾燥過程を経て不織
タイプの最終生成物を製造することができる。 分析： Ｃａ含有量 ４．０重量％ Ｎａ含有量 １．８重量％ ΣＣ＝Ｏ含有量 ０．０重量％ ＣＯＯＨ含有量 ２０．７重量％
【００７４】 実施例２： 材料： 酸化短繊維綿（Ｌｉｎｔｅｒｓ−Ｔｅｍｍｉｎｇ）（専売） Ｃ６ＯＯＨ １６．８重量％ 灰分含有量 ＜０．１５重量％ ΣＣ＝Ｏ ２．６重量％ ２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） 分析等級ＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔ
ｏｖｉｃｅ） 再蒸留水（ＰｈＢｓ１９９７） ９９．９％イソプロパノール（Ｎｅｕｂｅｒｇ Ｂｒｅｔａｎｇ） 分析等級３０％Ｈ２Ｏ２（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） ゼラチン（ＰｈＢｓ１９９７） 装置： ターボ攪拌器：ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＡＸ（Ｊａｎｋｅ−Ｋｕｎｋｅｌ
） スルホン化フラスコ １Ｌ ヒーター １．５ｋＷ 実験室遠心機：４０００ｒｐｍ サーモスタット付き水浴 ｐＨメーター ピッコロ ガラス温度計 ロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器 方法： ターボ攪拌器とヒーターを備えた１Ｌのスルホン化フラスコに４００ｍｌの再
蒸留Ｈ２Ｏを入れ、１５．７３ｇのＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏを加え、そして溶解し
たとき、２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液４０．０ｇを攪拌下で導入した。続いて、形成
した白色エマルジョンに酸化リンター５０ｇを加え、そしてこの内容物を９５℃
に加熱しそして攪拌強度を最大にセットした。１０分後、３０ｇの３０％Ｈ２Ｏ
２を上記フラスコに添加し、そして更に１０分間加水分解を継続した。次にこの
内容物を水浴上で６０℃に冷却し、そしてこの系のｐＨは２０％Ｎａ２ＣＯ３溶
液を添加して４．５〜５．０の値に調節した。更に、５０℃に加温したゼラチン
溶液（７０ｇの再蒸留Ｈ２Ｏ中ゼラチン１０ｇ）を添加し、そして更に約２０分
間反応させた。次にこのフラスコの内容物を水浴中で３０℃に冷却し、そして激
しく攪拌しながら合成精留濃９８％エタノール６２６ｍｌを徐々に添加した。こ
のようにして形成されたＩＭＣ懸濁物は実験室遠心機を使用して単離した。この
上清液をろ過し、そしてケーキを５０％エタノール２５０ｍｌに再度分散した。
この系を再度遠心し、そして上清液を分離した後、ＩＭＣを合成精留濃９８％エ
タノール２５０ｍｌに再度分散し、そして４時間放置した。次にこれを再度遠心
し、９９．９％イソプロパノールに再度分散し、そして２０℃で最低１０時間放
置した。形成したゲルを再度遠心し、そしてこの生成物をロータリー真空乾燥器
又は熱風乾燥器中で乾燥した。
【００７５】 上記生成物は、例えば、微小塞栓形成用、止血性散布パウダー製造用、例えば
細胞増殖抑止剤に基づくポリマー医薬品製造用、又は巨大塞栓形成用球体粒子の
製造用に使用することができる。 分析： Ｃａ含有量 ４．４重量％ Ｎａ含有量 ２．７重量％ ΣＣ＝Ｏ含有量 ０．０重量％ ＣＯＯＨ含有量 ２０．５重量％ Ｎ含有量 １．８重量％
【００７６】 実施例３： 材料： 酸化短繊維綿（Ｌｉｎｔｅｒｓ−Ｔｅｍｍｉｎｇ）（専売） Ｃ６ＯＯＨ １６．８重量％ 灰分含有量 ＜０．１５重量％ ΣＣ＝Ｏ ２．６重量％ 分析等級ＮａＯＨ（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉｃｅ） 再蒸留水（ＰｈＢｓ１９９７） ９９．９％イソプロパノール（Ｎｅｕｂｅｒｇ Ｂｒｅｔａｎｇ） 分析等級３０％Ｈ２Ｏ２（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） ゼラチン（ＰｈＢｓ１９９７） 装置： ターボ攪拌器：ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＡＸ（Ｊａｎｋｅ−Ｋｕｎｋｅｌ
） スルホン化フラスコ １Ｌ ヒーター １．５ｋＷ 実験室遠心機：４０００ｒｐｍ サーモスタット付き水浴 ｐＨメーター ピッコロ ガラス温度計 ロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器 方法： ターボ攪拌器とヒーターを備えた１Ｌのスルホン化フラスコに４００ｍｌの再
蒸留Ｈ２Ｏを入れ、そして８ｇのＮａＯＨを加えた。溶解したとき、酸化リンタ
ー５０ｇを加え、この内容物を７０℃に加熱しそして攪拌強度を最大にセットし
た。２０分後、４０ｇの３０％Ｈ２Ｏ２を上記フラスコに添加し、温度を８５℃
に上げ、そして更に１０分間維持した。次にこの内容物を水浴上で５０℃に冷却
し、そしてこの加水分解物に５０℃に加温したゼラチン溶液（７０ｇの再蒸留Ｈ
２Ｏ中ゼラチン１０ｇ）を加えた。温度を２５〜３０℃に下げ、そしてこの系の
ｐＨをチェックして６．０〜６．５の値に調節した。続いて、激しく攪拌しなが
ら合成精留濃９８％エタノール６２６ｍｌを徐々に添加した。このようにして形
成されたＩＭＣ懸濁物は実験室遠心機を使用して単離した。この上清液をろ過し
、そしてケーキを５０％エタノール２５０ｍｌに再度分散した。この系を再度遠
心し、そして上清液を分離した後、ＩＭＣを合成精留濃９８％エタノール２５０
ｍｌに再度分散し、そして４時間放置した。次にこれを再度遠心し、９９．９％
イソプロパノールに再度分散し、そして２０℃で最低１０時間放置した。形成し
たゲルを再度遠心し、そして生成物をロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器中で
乾燥した。
【００７７】 上記生成物は、例えば、微小塞栓形成用、止血性散布パウダー製造用、例えば
細胞増殖抑止剤に基づくポリマー医薬品製造用、又は巨大塞栓形成用球体粒子の
製造用に使用することができる。 分析： Ｎａ含有量 ３．８重量％ ΣＣ＝Ｏ含有量 ０．０重量％ ＣＯＯＨ含有量 ２１．５重量％ Ｎ含有量 ２．７重量％
【００７８】 実施例４： 材料： 酸化短繊維綿（Ｌｉｎｔｅｒｓ−Ｔｅｍｍｉｎｇ）（専売） Ｃ６ＯＯＨ １６．８重量％ 灰分含有量 ＜０．１５重量％ ΣＣ＝Ｏ ２．６重量％ ２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） 分析等級ＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔ
ｏｖｉｃｅ） 再蒸留水（ＰｈＢｓ１９９７） ９９．９％イソプロパノール（Ｎｅｕｂｅｒｇ Ｂｒｅｔａｎｇ） 分析等級３０％Ｈ２Ｏ２（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） キトサン、脱アセチル化度９２％（Ｈｅｎｋｅｌ） 装置： ターボ攪拌器：ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＡＸ（Ｊａｎｋｅ−Ｋｕｎｋｅｌ
） スルホン化フラスコ １Ｌ ヒーター １．５ｋＷ 実験室遠心機：４０００ｒｐｍ サーモスタット付き水浴 ｐＨメーター ピッコロ ガラス温度計 ロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器 方法： スルホン化フラスコに２５０ｍｌの再蒸留Ｈ２Ｏを入れ、そして５ｇのＮａＯ
Ｈを加えた。溶解したとき、酸化リンター５０ｇを攪拌下で導入し、温度を５０
℃に上げ、そして攪拌強度を最大にセットした。１５分間加水分解した後、この
系に３５ｇの３０％Ｈ２Ｏ２を徐々に加え、そして更に２０分間温度を５０℃で
維持した。この内容物を３０℃に冷却し、そして非常に粘性の５％キトサン溶液
４００ｇを添加した。次にこのフラスコ内容物を更に１０分間激しく攪拌し、そ
してこの系のｐＨはＮａＯＨを添加して７．０の値に調節した。続いて、合成精
留濃９８％エタノール３００ｍｌを攪拌下で添加した。このようにして形成され
たＩＭＣ懸濁物は実験室遠心機を使用して単離した。この上清液をろ過し、そし
てケーキを５０％エタノール２５０ｍｌに再度分散した。この系を再度遠心し、
そして上清液を分離した後、ＩＭＣを合成精留濃９８％エタノール２５０ｍｌに
再度分散し、そして４時間放置した。次にこれを再度遠心し、９９．９％イソプ
ロパノールに再度分散し、そして２０℃で最低１０時間放置した。形成したゲル
を再度遠心し、そして生成物をロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器中で乾燥し
た。
【００７９】 上記生成物は、例えば、微小塞栓形成用、止血性散布パウダー製造用、例えば
細胞増殖抑止剤に基づくポリマー医薬品製造用、又は巨大塞栓形成用球体粒子の
製造用に使用することができる。 分析： Ｎａ含有量 １．８重量％ ΣＣ＝Ｏ含有量 ０．０重量％ ＣＯＯＨ含有量 １０．４重量％ Ｎ含有量 ２．８重量％
【００８０】 実施例５： 材料： 酸化短繊維綿（Ｌｉｎｔｅｒｓ−Ｔｅｍｍｉｎｇ）（専売） Ｃ６ＯＯＨ １６．８重量％ 灰分含有量 ＜０．１５重量％ ΣＣ＝Ｏ ２．６重量％ 分析等級ＮａＯＨ（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉｃｅ） 分析等級３９％ＨＣｌ（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉｃ
ｅ） 再蒸留水（ＰｈＢｓ１９９７） ９９．９％イソプロパノール（Ｎｅｕｂｅｒｇ Ｂｒｅｔａｎｇ） 分析等級３０％Ｈ２Ｏ２（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） ゼラチン（ＰｈＢｓ１９９７） アンブロキソール（Ａｍｂｒｏｘｏｌ）（Ｈ．Ｍａｃｋ、ドイツ国） 装置： ターボ攪拌器：ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＡＸ（Ｊａｎｋｅ−Ｋｕｎｋｅｌ
） スルホン化フラスコ ２Ｌ ヒーター １．５ｋＷ 実験室遠心機：４０００ｒｐｍ 実験室ピンミル アルピン（ＡＬＰＩＮＥ）（３５０００ｒｐｍ） サーモスタット付き水浴 ｐＨメーター ピッコロ ガラス温度計 ロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器 方法： スルホン化フラスコに４００ｍｌの再蒸留Ｈ２Ｏを入れ、そして８ｇのＮａＯ
Ｈを加えた。溶解したとき、酸化リンター５０ｇを攪拌下で導入し、温度を７０
℃に上げ、そして攪拌強度を最大にセットした。２０分間加水分解した後、この
系に４０ｇの３０％Ｈ２Ｏ２を徐々に加え、そして温度を８５℃に上げてこの温
度で更に１０分間維持した。この内容物を水浴中で５０℃に冷却し、そしてこの
加水分解物に５０℃に加温したゼラチン溶液（７０ｇの再蒸留Ｈ２Ｏ中ゼラチン
２ｇ）を加えた。温度を２５〜３０℃に下げ、そしてこの系のｐＨをチェックし
て、３９％ＨＣｌを添加して１．６〜１．８の値に調節した。激しく攪拌しなが
ら、アンブロキソール溶液（５００ｍｌの再蒸留Ｈ２Ｏ中アンブロキソリウム塩
酸塩２５ｇ）を徐々に添加した。５分間攪拌した後、５％ＮａＯＨ溶液を添加し
てｐＨ値を４．３〜４．６に調節し、そして激しく攪拌しながら合成精留濃９８
％エタノール６２６ｍｌを添加した。このようにして形成されたアンブロキソー
ル含有ＩＭＣ懸濁物は実験室遠心機を使用して単離した。この上清液をろ過し、
そしてケーキを６０％エタノール８００ｍｌ中及び９８％エタノール２５０ｍｌ
中に、引き続き再度分散し、そしてそこでこれを最低１０時間放置した。この系
を再度遠心し、そして生成物をロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器中４０℃で
乾燥した。白色から僅かに黄色がかった粉末を得、そしてアルピン・ピンミルで
更に粉砕した。
【００８１】 上記生成物は長期作用を有する粘度調節医薬品を製造するために使用される。 分析： Ｎａ含有量 ４．６重量％ ΣＣ＝Ｏ含有量 ０．０重量％ ＣＯＯＨ含有量 １４．８重量％ Ｎ含有量 １．９重量％
【００８２】 実施例６： 材料： 酸化短繊維綿（Ｌｉｎｔｅｒｓ−Ｔｅｍｍｉｎｇ）（専売） Ｃ６ＯＯＨ １６．８重量％ 灰分含有量 ＜０．１５重量％ ΣＣ＝Ｏ ２．６重量％ ２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） 分析等級ＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔ
ｏｖｉｃｅ） 再蒸留水（ＰｈＢｓ１９９７） ９９．９％イソプロパノール（Ｎｅｕｂｅｒｇ Ｂｒｅｔａｎｇ） 分析等級３０％Ｈ２Ｏ２（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） ゼラチン（ＰｈＢｓ１９９７） 硫酸ゲンタマイシン（ＭＥＲＣＫ） 装置： ターボ攪拌器：ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＡＸ（Ｊａｎｋｅ−Ｋｕｎｋｅｌ
） スルホン化フラスコ ２Ｌ ヒーター １．５ｋＷ 実験室遠心機：４０００ｒｐｍ 実験室ピンミル アルピン（３５０００ｒｐｍ） サーモスタット付き水浴 ｐＨメーター ピッコロ ガラス温度計 熱風乾燥器 凍結乾燥器（Ｌｅｉｂｏｌｄ Ｈｅｒａｕｓ、ドイツ国） 方法： ターボ攪拌器とヒーターを備えた２Ｌのスルホン化フラスコに４００ｍｌの再
蒸留Ｈ２Ｏを入れ、１５．７３ｇのＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏを添加し、そして溶解
したとき、２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液４０．０ｇを攪拌下で導入した。続いて、形
成された白色エマルジョンに酸化リンター５０ｇを加え、そしてこの内容物を９
５℃に加熱し、そして攪拌強度を最大にセットした。１０分後、このフラスコに
３０ｇの３０％Ｈ２Ｏ２を加え、そして加水分解を更に１０分間継続した。次に
この内容物を水浴上で６０℃に冷却し、そしてこの系のｐＨは２０％Ｎａ２ＣＯ
３溶液を添加して４．５〜５．０の値に調節した。更に、５０℃に加温したゼラ
チン溶液（７０ｇの再蒸留Ｈ２Ｏ中ゼラチン１０ｇ）を添加し、そして更に約２
０分間反応させた。次にこのフラスコの内容物を水浴中で３０℃に冷却し、そし
て６００ｍｌの再蒸留Ｈ２Ｏ中の硫酸ゲンタマイシン４０ｇを１０分以内に徐々
に添加した。次に、形成された上記抗生物質含有ＩＭＣ懸濁物に激しく攪拌しな
がら合成精留濃９８％エタノール６２６ｍｌを徐々に添加した。このようにして
形成されたＩＭＣ懸濁物は実験室遠心機を使用して単離した。この上清液をろ過
し、そしてケーキを５０％エタノール２５０ｍｌに再度分散した。この系を再度
遠心し、そして上清液を分離した後、ＩＭＣを合成精留濃９８％エタノール２５
０ｍｌに再度分散し、そして４時間放置した。次にこれを再度遠心し、９９．９
％イソプロパノールに再度分散し、そして２０℃で最低１０時間放置した。形成
したゲルを再度遠心し、そして生成物をロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器中
で乾燥した。
【００８３】 上記生成物は、例えば、散布パウダー又は感染外傷治療用パウダースプレーを
製造するために使用することができる。 分析： Ｃａ含有量 ２．４重量％ Ｎａ含有量 １．６重量％ ΣＣ＝Ｏ含有量 ０．０重量％ ＣＯＯＨ含有量 ９．６重量％ Ｎ含有量 ２．７重量％
【００８４】 実施例７： 材料： 長繊維綿−ＮｘＯｙで酸化した医療用生綿（専売） Ｃ６ＯＯＨ １８．８重量％ 灰分含有量 ＜０．１重量％ ΣＣ＝Ｏ ０．６重量％ ２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） 分析等級ＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔ
ｏｖｉｃｅ） 脱ミネラル水 ２μＳ ９９．９％イソプロパノール（Ｎｅｕｂｅｒｇ Ｂｒｅｔａｎｇ） 分析等級酢酸（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉｃｅ） 分析等級３０％Ｈ２Ｏ２（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） Ｎ−ＨＡＮＣＥ３０００グアーガムヒドロキシプロピルトリアンモニウ
ムクロリド（Ａｑｕａｌｏｎ−Ｈｅｒｃｕｌｅｓ） ポリブレン（ヘキサジメスリンジブロミド）（ＦＬＵＫＡ） クロルヘキシジンジグルコネート 装置： 混合機：底部攪拌型、１５０Ｌ（二重）、ステンレス鋼ＥＸＴＲＡ
Ｓ 振動スクリーン：ステンレス鋼、１５０メッシュ ロータリーエアポンプ：回転翼直径 １５０ｍｍ ターボ攪拌器：ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＡＸ（Ｊａｎｋｅ−Ｋｕｎｋｅｌ） ビーカー：５Ｌ ｐＨメーター ピッコロ 熱電対温度計 方法： ３０ｇのＮ−ＨＡＮＣＥ３０００を５Ｌビーカーに入れ、そして３Ｌの脱ミネ
ラル水２μＳを加えた。このビーカーの内容物を３０分間激しく攪拌した。酢酸
溶液を添加してｐＨ値を４．５未満に調節して、粘度を高めた。
【００８５】 ６０Ｌの脱ミネラル水２μＳを混合機内に導入した。次いで、３ｋｇの分析等
級ＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏを加え、そしてこの内容物を攪拌下で５０℃の温度に加
熱した。塩化カルシュウムが溶解したとき攪拌を中断し、そして原料の酸化生綿
２．７ｋｇを導入した。混合機を閉じそして内容物を１２０秒間攪拌した。次に
、この内容物のｐＨ値は２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加して６〜６．５に調節し
、そして１３ｋｇの３０％Ｈ２Ｏ２を導入した。この繊維懸濁物を１０分間ゆっ
くり攪拌した。次に、ｐＨ値を４．５〜５．０に再度調節し、そして上記のよう
に調製したＮ−ＨＡＮＣＥ３０００粘性溶液を導入した。混合機の内容物を３０
秒間激しく攪拌した。その後、３５０ｍｌの脱ミネラル水２μＳ中クロルヘキシ
ジンジグルコネート３５ｇの溶液を１０分以内でゆっくり導入した。更に１０分
以内に、１０００ｍｌの脱ミネラル水２μＳ中ポリブレン１２０ｇを含有するポ
リブレン溶液を添加した。続いて、合成精留濃９８％エタノール６０Ｌを上記混
合機内に導入した。エタノール添加から更に１５秒後、上記混合機の内容物を振
動スクリーン上に移し、そして上清液をろ過した。ろ過ケーキは上記混合機内で
、合成精留濃９８％エタノール１８Ｌと脱ミネラル水２μＳ ４２Ｌの混合物６
０Ｌに再度分散した。この繊維懸濁物を振動スクリーンで再度ろ過した。 このようにして製造した単離物を更に使用して、湿潤又は乾燥過程を経て、高
い止血活性及び殺菌効果を有する不織タイプの最終生成物を製造することができ
る。 分析： Ｃａ含有量 ３．６重量％ Ｎａ含有量 １．９重量％ ΣＣ＝Ｏ含有量 ０．０重量％ ＣＯＯＨ含有量 １８．１重量％ Ｎ含有量 ０．３５重量％
【００８６】 実施例８： 材料： 酸化短繊維綿（Ｌｉｎｔｅｒｓ−Ｔｅｍｍｉｎｇ）（専売） Ｃ６ＯＯＨ １６．８重量％ 灰分含有量 ＜０．１５重量％ ΣＣ＝Ｏ ２．６重量％ ２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） 分析等級ＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔ
ｏｖｉｃｅ） 再蒸留水（ＰｈＢｓ１９９７） ９９．９％イソプロパノール（Ｎｅｕｂｅｒｇ Ｂｒｅｔａｎｇ） 分析等級３０％Ｈ２Ｏ２（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） キトサン、脱アセチル化度９２％（Ｈｅｎｋｅｌ） クラリスロマイシン・ラクトビオナン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ、イタリア国） 装置： ターボ攪拌器：ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＡＸ（Ｊａｎｋｅ−Ｋｕｎｋｅｌ
） スルホン化フラスコ １Ｌ ヒーター １．５ｋＷ 実験室遠心機：４０００ｒｐｍ サーモスタット付き水浴 ｐＨメーター ピッコロ ガラス温度計 ロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器 透析バッグ（再生セルロース） 凍結乾燥器（Ｌｅｙｂｏｌｄ Ｈｅｒａｕｓ、ドイツ国） 実験室ピンミル アルピン（３５０００ｒｐｍ） 方法： スルホン化フラスコに２５０ｍｌの再蒸留Ｈ２Ｏを入れ、５ｇのＮａＯＨを添
加した。溶解したとき、酸化リンター２５ｇを攪拌下で導入し、温度を５０℃に
上げ、そして攪拌強度を最大にセットした。１５分間加水分解した後、この系に
３５ｇの３０％Ｈ２Ｏ２を徐々に加え、そして更に２０分間温度を５０℃で維持
した。この内容物を３０℃に冷却し、そして非常に粘性で３．５のｐＨ値を有す
る２％キトサン溶液４００ｇを添加した。次にこのフラスコの内容物を更に１０
分間激しく攪拌し、そしてこの系のｐＨはＮａＯＨを添加して７．０の値に調節
した。更なる１０分間中に、クラリスロマイシン溶液（４５６ｍｌの再蒸留Ｈ２
Ｏ中クラリスロマイシン４４ｇ）を導入し、そして上記系のｐＨを７．０〜７．
５の値に調節した。攪拌を中断し、フラスコの内容物を透析バッグに移し、そし
て水で４８時間透析した。続いて、遠心して生成物を単離し、凍結乾燥し、そし
て実験室ピンミル・アルピンで粉砕した。
【００８７】 上記生成物は、例えば、胃腸管に見られるヘリコバクター・ピロリに効果的な
錠剤又は顆粒を製造するために使用することができる。 分析： Ｎａ含有量 ４．８重量％ ΣＣ＝Ｏ含有量 ０．０重量％ ＣＯＯＨ含有量 １８．８重量％ Ｎ含有量 ０．７重量％
【００８８】 実施例９： 材料： 酸化短繊維綿（Ｌｉｎｔｅｒｓ−Ｔｅｍｍｉｎｇ）（専売） Ｃ６ＯＯＨ １６．８重量％ 灰分含有量 ＜０．１５重量％ ΣＣ＝Ｏ ２．６重量％ 分析等級ＮａＯＨ（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉｃｅ） 再蒸留水（ＰｈＢｓ１９９７） ９９．９％イソプロパノール（Ｎｅｕｂｅｒｇ Ｂｒｅｔａｎｇ） 分析等級３０％Ｈ２Ｏ２（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） ゼラチン（ＰｈＢｓ１９９７） Ｂｉ（ＮＯ３）・５Ｈ２Ｏ（ＭＥＲＣＫ） 装置： ターボ攪拌器：ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＡＸ（Ｊａｎｋｅ−Ｋｕｎｋｅｌ
） スルホン化フラスコ ２Ｌ ヒーター １．５ｋＷ 実験室遠心機：４０００ｒｐｍ サーモスタット付き水浴 ｐＨメーター ピッコロ ガラス温度計 ロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器 方法： スルホン化フラスコに４００ｍｌの再蒸留Ｈ２Ｏを入れ、そして８ｇのＮａＯ
Ｈを添加した。溶解したとき、酸化リンター５０ｇを攪拌下で導入し、温度を７
０℃に上げ、そして攪拌強度を最大にセットした。２０分間加水分解した後、こ
の系に４０ｇの３０％Ｈ２Ｏ２を徐々に加え、そして温度を８５℃に上げてこの
温度で更に１０分間維持した。この内容物を水浴中で５０℃に冷却し、そしてこ
の加水分解物に５０℃に加温したゼラチン溶液（５０ｍｌの再蒸留Ｈ２Ｏ中ゼラ
チン０．５ｇ）を添加した。温度を２５〜３０℃に下げ、そしてこの系のｐＨを
チェックしそして３９％ＨＣｌを添加して１．６〜１．８の値に調節した。新た
に調製したＢｉＮＯ３溶液（７４６ｍｌのＨ２Ｏ中５４ｇのＢｉＮＯ３・５Ｈ２
Ｏ）を導入し、そしてこの温度を更に１５分間維持した。次に温度を２５〜３０
℃に下げ、そしてこの系のｐＨをチェックして５．５〜６．０の値に調節した。
次に、こうして形成されたものに激しく攪拌しながら合成精留濃９８％エタノー
ル６２６ｍｌを徐々に添加した。このようにして形成されたＢｉＯ＋含有ＩＭＣ
懸濁物は実験室遠心機を使用して単離した。この上清液をろ過し、そしてこのケ
ーキを５０％エタノール２５０ｍｌに再度分散した。この系を再度遠心し、そし
て上清液を分離した後、ＩＭＣを合成精留濃９８％エタノール２５０ｍｌに再度
分散し、そして最低４時間放置した。次にこれを再度遠心し、９９．９％イソプ
ロパノールに再度分散し、そして２０℃で最低１０時間放置した。次いで、形成
した懸濁物を再度遠心し、そして生成物をロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器
中で乾燥した。
【００８９】 上記生成物は、例えば、外傷治療用の散布パウダー又は胃腸管機能不全治療用
の錠剤を製造するために使用することができる。 分析： Ｎａ含有量 １．９重量％ ΣＣ＝Ｏ含有量 ０．０重量％ ＣＯＯＨ含有量 ２０．０重量％ Ｎ含有量 ＜０．３重量％ Ｂｉ含有量 ４．７重量％
【００９０】 実施例１０： 材料： 酸化短繊維綿（Ｌｉｎｔｅｒｓ−Ｔｅｍｍｉｎｇ）（専売） Ｃ６ＯＯＨ １６．８重量％ 灰分含有量 ＜０．１５重量％ ΣＣ＝Ｏ ２．６重量％ ２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） 分析等級ＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔ
ｏｖｉｃｅ） 再蒸留水（ＰｈＢｓ１９９７） ９９．９％イソプロパノール（Ｎｅｕｂｅｒｇ Ｂｒｅｔａｎｇ） 分析等級３０％Ｈ２Ｏ２（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉ
ｃｅ） ゼラチン（ＰｈＢｓ１９９７） 塩酸シメチジン（ＳＰＯＦＡ） 装置： ターボ攪拌器：ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＡＸ（Ｊａｎｋｅ−Ｋｕｎｋｅｌ
） スルホン化フラスコ ２Ｌ ヒーター １．５ｋＷ 実験室遠心機：４０００ｒｐｍ サーモスタット付き水浴 ｐＨメーター ピッコロ ガラス温度計 ロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器 方法： ターボ攪拌器とヒーターを備えた１Ｌのスルホン化フラスコに４００ｍｌの再
蒸留Ｈ２Ｏを入れ、１５．７３ｇのＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏを添加し、そして溶解
したとき、２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液４０．０ｇを攪拌下で導入した。続いて、形
成された白色エマルジョンに酸化リンター５０ｇを添加し、そしてこの内容物を
９５℃に加熱し、そして攪拌強度を最大にセットした。１０分後、このフラスコ
に３０ｇの３０％Ｈ２Ｏ２を加え、そして加水分解を更に１０分間継続した。次
にこの内容物を水浴上で６０℃に冷却し、そしてこの系のｐＨは２０％Ｎａ２Ｃ
Ｏ３溶液を添加して４．５〜５．０の値に調節した。更に、５０℃に加温したゼ
ラチン溶液（７０ｇの再蒸留Ｈ２Ｏ中ゼラチン１０ｇ）を添加し、そして約２０
分間反応させた。次にこのフラスコの内容物を水浴中で３０℃に冷却し、そして
激しく攪拌しながらシメチジン溶液（４００ｍｌの再蒸留Ｈ２Ｏ中塩酸シメチジ
ン３６ｇ）を添加した。この内容物を１０分間激しく攪拌し、そしてその後合成
精留濃９８％エタノール８００ｍｌを徐々に添加した。このようにして形成され
たＩＭＣ懸濁物は実験室遠心機を使用して分離した。この上清液をろ過し、そし
てケーキを５０％エタノール２５０ｍｌに再度分散した。この系を再度遠心し、
そして上清液を分離した後、ＩＭＣを合成精留濃９８％エタノール２５０ｍｌに
再度分散し、そして４時間放置した。次にこれを再度遠心し、９９．９％イソプ
ロパノールに再度分散し、そして２０℃で最低１０時間放置した。形成したゲル
を再度遠心し、そして生成物をロータリー真空乾燥器又は熱風乾燥器中で乾燥し
た。
【００９１】 上記生成物は、例えば、胃腸管又は他の非悪性潰瘍治療用の錠剤又は顆粒を製
造するために使用することができる。 分析： Ｃａ含有量 ４．４重量％ Ｎａ含有量 ２．７重量％ ΣＣ＝Ｏ含有量 ０．０重量％ ＣＯＯＨ含有量 ２０．５重量％ Ｎ含有量 ２．１重量％
【００９２】 実施例１１： 材料： ＩＭＣ−ＭＤＯＣコンプレックス（上記実施例２による） ［（２Ｓ；２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブテノ
イル］−Ｌ−ロイシン（ベスタチン）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉ
ｍ、ドイツ国） 再蒸留水（ＰｈＢｓ１９９７） ジエチルエーテル（Ｌａｃｈｅｍａ，ａ．ｓ．Ｎｅｒａｔｏｖｉｃｅ） 装置： ターボ攪拌器：ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＡＸ（Ｊａｎｋｅ−Ｋｕｎｋｅｌ
） スルホン化フラスコ ２Ｌ 実験室遠心機：４０００ｒｐｍ 熱風乾燥器 方法： 上記実施例２で製造したＩＭＣ−ＭＤＯＣコンプレックスは、ターボ攪拌器を
使用してスルホン化フラスコ内で再蒸留水に再度分散した。次に、ベスタチンの
メタノール溶液は、得られたベスタチン−ゼラチン−ＭＤＯＣコンプレックス中
で１０重量％濃度のベスタチンを得るのに十分な量で上記フラスコに加えた。完
全にホモジネートした後に、形成された懸濁物は遠心によって単離した。上清液
をろ過し、そしてろ過ケーキは濃メタノールに再度分散し、遠心し、ジエチルエ
ーテルに再度分散し、そして１時間放置した後、これを熱風乾燥器中で乾燥した
。
【００９３】 上記生成物、即ち微細分散形態のベスタチン−ゼラチン−ＭＤＯＣコンプレッ
クスは、例えば、悪性腫瘍の局部的化学療法又は外傷治療用の平板な包帯構造で
使用される微小塞栓形成剤を製造するために使用することができる。
【００９４】 実施例Ａ ＭＤＯＣから錠剤及びペレットの製造 ＭＤＯＣ＝ 微細分散酸化セルロース 材料： ＭＤＯＣ（ＰＡＧＡのＣａ／Ｎａ塩）、粒子サイズ ０．１〜２．０
μｍ、比表面積 ８６ｍ２／ｇ、ＣＯＯＨ基含有量 ２２．２重量％、Ｃａ含有
量 ４．２重量％、Ｎａ含有量 ３．８重量％ 装置： 打錠機（ＫＯＲＳＣＨ ＥＫ ０、ベルリン） 方法： １００ｇのＭＤＯＣを打錠機に導入した。打錠力は５ｋＮの値にセットした。 結果： 製造した錠剤は平滑且つ粘着性であり、そして０．５ｇの重量を有していた。
生理的食塩水Ｆ１／１中におけるこれら錠剤の崩壊速度は２０℃で１５分であり
、そして３７℃で８分であった。 適用実施例： 高い血中コレステロール含有量を示している５５歳の患者は、１日６錠の投与
量でＭＤＯＣ錠剤を５０日間経口投与して治療した。上記治療後、ＬＤＬ含有量
と総コレステロール含有量は共に顕著に低下した。 血液分析： 治療前 治療後 総コレステロール ８．６０ｍｍｏｌ／Ｌ ６．６０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＨＤＬ １．１６ｍｍｏｌ／Ｌ １．２０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＬＤＬ ６．５０ｍｍｏｌ／Ｌ ４．９０ｍｍｏｌ／Ｌ
トリアシルグリセロール ２．７０ｍｍｏｌ／Ｌ ２．４０ｍｍｏｌ／Ｌ
【００９５】 実施例Ｂ：ＩＭＣ−ＭＤＯＣコンプレックスから錠剤及びペレットの製造 材料： ＩＭＣ−ＭＤＯＣコンプレックス−実施例２参照（ＡＬＰＥ０１／Ｃ
の） ステアリン酸マグネシウム（ＳＩＧＭＡ） アスコルビン酸（ＭＥＲＣＫ） 酢酸α−トコフェロール（Ｓｌｏｖａｋｏｆａｒｍａ Ｈｌｏｈｏｖｅ
ｃ）、 装置： 打錠機（ＫＯＲＳＣＨ ＥＫ ０、ベルリン） 混合機（Ｎａｕｔａｍｉｘ３００） カウンター流乾燥器（ＢＩＮＤＥＲ） 方法： 実施例２による組成のＩＭＣ−ＭＤＯＣコンプレックス１０ｋｇを混合機に入
れた。微細化アスコルビン酸６６０ｇ、エタノール２５００ｍｌ中に乳化した酢
酸α−トコフェロール１６６０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１０００ｇを添
加した。この混合物を３時間ホモジネートし、そしてエタノールが除去されるま
でカウンター流乾燥器中５０℃の温度で乾燥した。
【００９６】 上記の得られた乾燥粉末１００ｇを打錠機に導入した。打錠力は７ｋＮの値に
セットした。 結果： 製造した錠剤は平滑且つ粘着性であり、そして０．５ｇの重量を有していた。
生理的食塩水Ｆ１／１中におけるこれら錠剤の崩壊速度は２０℃で１７分であり
、そして３７℃で８分であった。
【００９７】 適用実施例： 高い血中コレステロール含有量を示している５７歳の患者は、ＭＤＯＣ錠剤を
１日６錠の投与量で５０日間経口投与して治療した。上記治療後、ＬＤＬ含有量
と総コレステロール含有量は共に顕著に減少した。 血液分析： 治療前 治療後 総コレステロール ７．７０ｍｍｏｌ／Ｌ ５．７０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＨＤＬ １．１６ｍｍｏｌ／Ｌ １．３０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＬＤＬ ４．４０ｍｍｏｌ／Ｌ ３．３０ｍｍｏｌ／Ｌ
トリアシルグリセロール １．８１ｍｍｏｌ／Ｌ １．８０ｍｍｏｌ／Ｌ
【００９８】 実施例Ｃ：流動床中での顆粒の製造 材料： ＭＤＯＣ、粒子サイズ ０．１〜２．０μｍ、比表面積 ８６ｍ２／
ｇ、ＣＯＯＨ基含有量 ２２．２重量％、Ｃａ含有量 ４．２重量％、Ｎａ含有
量 ３．８重量％ 装置： メッシュサイズが１００、１５０、２００、２５０、３５０、５００
μｍの振動スクリーンのセット 顆粒化媒体カウンター流乾燥器注入口用ノズルを備えた混合機、底部攪
拌型、容器サイズ１０００ｍｌ、８０００ｒｐｍ（ＢＩＮＤＥＲ） 方法： １００ｇのＭＤＯＣを混合機に入れ、混合機を閉じ、そして攪拌を開始した。
この混合機にウォーターミストを１０ｇ／４５秒の速度で徐々に注入した。形成
した顆粒をカウンター流乾燥器に移し、そして水分含有量が６重量％未満に減少
するまで４５℃の温度で乾燥した。乾燥した顆粒は、振動スクリーンのセットを
使用して篩い分けした。個々のフラクションは、必要に応じて各々０．５〜２．
０ｇの量でガラスバイアルに詰めた。この製剤は２５ｋＧｙの線量でγ線照射し
て殺菌した。 適応： 上記生成物は、ａ）塞栓形成剤又はｂ）抗脂血症剤として使用することができ
る。
【００９９】 実施例Ｄ：ＩＭＣ−ＭＤＯＣコンプレックスから顆粒の製造 材料： ＩＭＣ−ＭＤＯＣコンプレックス − 実施例２参照 装置： メッシュサイズが１００、１５０、２００、２５０、３５０、５００
μｍの振動スクリーンのセット 顆粒形成媒体入口用ノズルを備えた混合機、底部撹拌型、容器サイズ１
０００ｍｌ、８０００ｒｐｍ カウンター流乾燥器 ＢＩＮＤＥＲ 方法： １００ｇのＭＤＯＣを混合機に入れ、混合機を閉じ、そして攪拌を開始した。
この混合機に飽和水蒸気を１０ｇ／４５秒の速度で徐々に注入した。形成した顆
粒をカウンター流乾燥器に移し、そして水分含有量が６重量％未満に減少するま
で４５℃の温度で乾燥した。乾燥した顆粒は、振動スクリーンのセットを使用し
て篩い分けした。個々のフラクションは、必要に応じて各々０．５〜２．０ｇの
量でガラスバイアルに詰めた。この製剤は２５ｋＧｙの線量でγ線照射して殺菌
した。 適応： 上記生成物は、ａ）塞栓形成剤又はｂ）抗脂血症剤として使用することができ
る。
【０１００】 本発明は上記実施態様に限定されるものではなく、詳細に変更することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 (31)優先権主張番号 Ｓ９８０５９６ (32)優先日 平成10年７月21日(1998．7．21) (33)優先権主張国 アイルランド（ＩＥ） (31)優先権主張番号 Ｓ９８０５９７ (32)優先日 平成10年７月21日(1998．7．21) (33)優先権主張国 アイルランド（ＩＥ） (31)優先権主張番号 Ｓ９８０５９８ (32)優先日 平成10年７月21日(1998．7．21) (33)優先権主張国 アイルランド（ＩＥ） (31)優先権主張番号 Ｓ９８０５９９ (32)優先日 平成10年７月21日(1998．7．21) (33)優先権主張国 アイルランド（ＩＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ブリーステンスキィ，ジリ チェコ共和国・セルニロフ・503・43，ス コルスカ・413 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 EA25 FA07 MA01 MA02 MA04 MA35 MA36 MA37 MA41 MA52 NA14 ZC33

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 非スルフェート化グルクロン酸を含有する生物適合性陰イオ
    ン多糖物質を含んでいる抗脂血症組成物。
  2. 【請求項２】 上記多糖がデンプン、セルロース若しくはゴムから誘導され
    るか又は微生物起源である請求項１に請求されている組成物。
  3. 【請求項３】 上記多糖物質がポリアンヒドログルクロン酸、その生物適合
    性塩、そのコポリマー又はそれらの生物適合性分子間コンプレックスである請求
    項１又は２に請求されている組成物。
  4. 【請求項４】 上記生物適合性分子間ポリマーコンプレックスが： グルクロン酸を含有する線状又は分枝多糖鎖を含んでいる陰イオン構成成分；
    と 線状又は分枝天然、半合成又は合成オリゴマー又はポリマーを含んでいる非タ
    ンパク質陽イオン構成成分、 のコンプレックスである請求項３に請求されている組成物。
  5. 【請求項５】 上記陰イオン構成成分の基本構造単位の少なくとも５％がグ
    ルクロン酸である請求項４に請求されている組成物。
  6. 【請求項６】 上記陽イオン構成成分が陽電荷を有する窒素か又は上記多糖
    陰イオン構成成分との接触によって陽電荷が誘導される窒素を含有している請求
    項４又は５に請求されている組成物。
  7. 【請求項７】 上記陽イオン構成成分がアクリルアミド、メタクリルアミド
    及びこれらのコポリマーの誘導体から選択される請求項６に請求されている組成
    物。
  8. 【請求項８】 上記陽イオン構成成分がポリアクリルアミド、ヒドロキシエ
    チルメタクリレートとヒドロキシプロピルメタクリルアミドのコポリマー、アク
    リルアミド、ブチルアクリレート、無水マレイン酸及び／又はメチルメタクリレ
    ートのコポリマーから選択される請求項７に請求されているコンプレックス。
  9. 【請求項９】 上記陽イオン構成成分が陽イオン化した天然多糖である請求
    項８に請求されている組成物。
  10. 【請求項１０】 上記多糖がデンプン、セルロース又はゴムである請求項９
    に請求されている組成物。
  11. 【請求項１１】 上記ゴムがグアーガムヒドロキシプロピルトリアンモニウ
    ムクロリドである請求項１０に請求されている組成物。
  12. 【請求項１２】 上記陽イオン構成成分が合成又は半合成ポリアミノ酸であ
    る請求項４に請求されているコンプレックス。
  13. 【請求項１３】 上記陽イオン構成成分がポリリシン、ポリアルギニン又は
    α，β−ポリ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ＤＬ−アスパルタミド］であ
    る請求項１２に請求されているコンプレックス。
  14. 【請求項１４】 上記陽イオン構成成分が合成抗線維素溶解剤である請求項
    ４に請求されているコンプレックス。
  15. 【請求項１５】 上記抗線維素溶解剤がヘキサジメスリンジブロミド（ポリ
    ブレン）である請求項１４に請求されているコンプレックス。
  16. 【請求項１６】 上記陽イオン構成成分が天然又は半合成ペプチドである請
    求項４に請求されている組成物。
  17. 【請求項１７】 上記ペプチドがプロタミン、ゼラチン、フィブリノペプチ
    ド又はこれらの誘導体である請求項１５に請求されている組成物。
  18. 【請求項１８】 上記陽イオン構成成分がアミノグルカン又はその誘導体で
    ある請求項４に請求されている組成物。
  19. 【請求項１９】 上記アミノグルカンが分画されたキチン又はその脱アセチ
    ル化誘導体のキトサンである請求項１８に請求されている組成物。
  20. 【請求項２０】 上記アミノグルカンが微生物起源であるか又はカニのよう
    な節足動物の殻から単離される請求項１８又は１９に請求されている組成物。
  21. 【請求項２１】 上記陰イオン構成成分がポリアンヒドログルクロン酸及び
    ／又はその生物適合性塩及び／又はコポリマーである請求項４から２０のいずれ
    か１項に請求されている組成物。
  22. 【請求項２２】 上記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩がポリマー鎖
    中に８から３０重量パーセントまでのカルボキシル基（その際これらの基の少な
    くとも８０重量パーセントはウロン酸タイプである）、せいぜい５重量パーセン
    トのカルボニル基、及びせいぜい０．５重量パーセントの結合窒素を含有してい
    る請求項３から２１のいずれか１項に請求されている組成物。
  23. 【請求項２３】 上記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩がポリマー鎖
    中にせいぜい０．２重量パーセントの結合窒素を含有している請求項２２に請求
    されている組成物。
  24. 【請求項２４】 上記陰イオン構成成分のポリマー鎖の分子量が１×１０３
    から３×１０５ダルトンまでである請求項２２又は２３に請求されている組成物
    。
  25. 【請求項２５】 上記陰イオン構成成分のポリマー鎖の分子量が５×１０３
    から１．５×１０５ダルトンまでの範囲である請求項２４に請求されている組成
    物。
  26. 【請求項２６】 上記カルボキシル基の含有量が１２から２６重量パーセン
    トまでの範囲内であり、その際これらの基の少なくとも９５パーセントがウロン
    酸タイプである請求項２２から２５のいずれか１項に請求されている組成物。
  27. 【請求項２７】 上記陰イオン構成成分がせいぜい１重量パーセントのカル
    ボニル基を含有している請求項２２から２６のいずれか１項に請求されている組
    成物。
  28. 【請求項２８】 上記カルボニル基が分子内及び分子間２，６及び３，６ヘ
    ミアセタール、２，４−ヘミアルダール並びにＣ２〜Ｃ３アルデヒドである請求
    項２２から２７のいずれか１項に請求されている組成物。
  29. 【請求項２９】 上記陽イオン構成成分がゼラチンである請求項４に請求さ
    れている組成物。
  30. 【請求項３０】 上記陽イオン構成成分がキトサンである請求項４に請求さ
    れている組成物。
  31. 【請求項３１】 少なくとも１つの生物適合性の生物学的活性物質を含んで
    いる上記請求項のいずれか１項に請求されている組成物。
  32. 【請求項３２】 少なくとも１つの生物学的に受容可能なアジュバントを含
    んでいる上記請求項のいずれか１項に請求されている組成物。
  33. 【請求項３３】 少なくとも１つの製薬的に活性のアジュバントを含んでい
    る上記請求項のいずれか１項に請求されている組成物。
  34. 【請求項３４】 上記アジュバントが抗脂血症剤である請求項３１に請求さ
    れている組成物。
  35. 【請求項３５】 上記抗脂血症剤がリン脂質である請求項３２に請求されて
    いる組成物。
  36. 【請求項３６】 経口投与用形態である上記請求項のいずれか１項に請求さ
    れている組成物。
  37. 【請求項３７】 錠剤、ペレット、カプセル、顆粒又は微小球体形態である
    請求項３４に請求されている組成物。
  38. 【請求項３８】 下記実施例を参照して本明細書で以下に実質的に記載され
    ている組成物。
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