CS235470B1 - Hemostatické hemoroidálnf čípk - Google Patents

Abstract

Předmět vynálezu patří do oblasti zdravotnictví e týká se hemostetických hemoroidálních čípků, tavitelných při tělesná teplotě. Cípky jsou vytvořeny ze směsi hydrofobního Šípkového základu, zvoleného ze skupiny triglyceridů vyšších mastných kyselin C]2 až C18, případně hydrofilního Šípkového základu, například na bázi polymerů nebo kopolymerů etylénoxidu nebo pro- ’ pylánoxidu, povrchově upravených Sástic nebo krátkých vláken místního hemostatilce v množství 5 až 40 % celkové hmotnosti Šípků, přísady bakteriostatiká, případně také s adstringentními účinky, použitého v množství 4 až 20 % celkové hmotnosti Šípků e místního anestetika v množství 0,05 až 0,5 % celkové hmotnosti. Složení směsi odpovídápo fermakologické stránce obecným požadavkům na antihemoróidální čípky a je plně vyhovující také , z hlediska technologie jejich hromadné výroby. Čípky podle vynálezu jsou určeny především k podpůrné léčbě krvácivých stavů při vnitřních hemoroidech a pooperačních komplikacích.

Description

Vynález se vztahuje ne hemostatické hemoroidální čípky, které jsou zdravotně 6 bakteriologicky nezávadné, tavitelné při tělesné teplotě, vykazují antiseptický a místně anestetický účinek, 8 jsou zhotoveny ze směsi obsahující hydrofóbní nebo hydrofilní čípkový základ, disperzí povrchově upravených částic místního hemostetika například karboxy celulózy, dále přísadu entiseptika, případně bakteriostatiká, jako zásaditého gallanu vizmutitého nebo sorbanu draselného a místního anestetika, například cinchocainu nebo procainu.

Při obtížích vyvolaných především vnitřními hemeroidy dochází k častému krvácení a zánětům. Jako léčebný po stup při krvácejících hemoriodech přichází v úvahu především chirurgický záseh. Použití farmekologických preparátů představuje léčení podpůrné, čípky běžně vyráběné pro uvedený účel obsehuji protizánétlivá léčivé, místní anestetika, případně látky s nepřímým hemostetickým účinkem, působící cévní kontrakci. Kontaktní místní hemostatike, ve formě čípků kombinovaného složení al již ne bázi karboxycelulózy, směsi kyseliny alginové s alkalickými elginany, případně kolagenu se v této aplikaci zatím neprosadila.

Tato skutečnost je zřejmě v souvislosti s nevhodným tvarem místních hemostatik, které jsou zpravidla k dispozici jako plošné útvary nebo trojrozměrný pěnovitý materiál. Jejich fyzikálně-mechenické vlastnosti nevyhovují požadavkům snadného zavádění, zabezpečení kontaktu s krvácejícím povrchem, protizánětlivě a místně anestetické funkce. Vyřešení vícefunkčních místně hemostatiokých čípků schopných hromadné výroby by bylo nesporným přínosem pro léčbu hemoroidů.

Předpokladem dosažení úspěšného výsledku v praktipkých aplikacích je splnění celé řady požadavků na jednotlivé komponenty směsi. Použité čípkové základy musí být fyziologie!^ indiferentní, místně nedráždivé, chemicky a mikrobiologicky stabilní. Jejich vlastnosti nesmí doznat změnu v důsledku míchání, formování čípků, přísadou léčiv a v průběhu skladování. V zájmu vyloučení sedimentace dispergovaných částic přísad je zapotřebí, aby tavenina měla při zpracovatelské teplotě značnou viskozitu. Dalším významným hlediskem je malý rozsah plasticity šípkových základů a dostatečná objemová kontrakce, usnadňující vyjímání čípků z formy po vychladnutí.

Čípkové základy jsou podle zdrojů surovin a způsobů přípravy bud přírodní, polosyntetické nebo syntetické, s hydrofobním, přípsdně hydrofilním charakterem. Mezi hydrofóbní čípkové základy patří triglyceridy vyěších mastných kyselin C₁₂ až Ο,θ, převážně však kyseliny laurové. Jsou nerozpustné ve vodě a tají při teplotě 33,5 až 35,5 °C. Jejich tavná teplota se nemění s dobou skladování, rychle tuhnou, mají vyhovující objemovou kontrakci a k interakcím s léčivy prakticky nedochází. Typickými hydrofilním! základy čípků jsou polymery a kopolymery etylénoxidu a propylénoxidu o molekulových hmotnostech 1 000 až 2 000.

Nevýhodou polyetyléhglykolů jako šípkových základů jsou změny teploty tání, případně měknutí během skladování následkem pokračující polykondenzace a zvýšením molekulové hmotnosti. Kopolymery etylénoxidu a propylénoxidu patří mezi tenzidy s výrazným emulgačním účinkem a jsou dobrými šípkovými základy. Hydrofilní čípkové základy na bázi polymerů etylénoxidu a propylénoxidu jsou však inkompatibilni a některými léčivy, například a kyselinou acetylsalicylovu a fenoly.

Hemostatický účinek karboxycelulózy je na rozdíl od léčiv obsažených v čípcích nezávislý na postupu vstřebávání a přechodu do krevního oběhu. Místní hemostéza je vyvolána kontaktem s povrchem částic kerboxycelulózy a probíhá proto velmi rychle. Vliv karboxycelulózy na proces koagulace proteinů krevní plazmy není dosud plně prozkoumán.

Podle posledních publikovaných prací urychluje karboxycelulóza významně agregaci krevních buněk, zvláště erytrocytů a vznikem sraženiny zastupující funkci fibrinového trombu vyvolává nepřímou hemostázu. Hemostatický účinek kerboxycelulózy a jejich solí značně klesá po předchozím nabotnání ve vodě nebo vodných roztocích. Ve skutečnosti však k sekreci tekutin během aplikace v podstatě nedochází, takže hemostáze vyvolaná přítomností karboxycelulózy nemůže být ve větším měřítku ovlivněna. Vstřebávání léčiv má naproti tomu charakter permeace a rezorpce. Její průběh se zpravidla posuzuje podle hladiny léčiva v krvi nebo celkového farmakodynamického projevu. Rychlost i-ezorpce závisí v prvé ředě na koncentraci léčiva v čípcích. Každé přidání rozpouštědla vede ke sníženi esraotického tlaku a zpomalení resorpce.

U tukových základů začíná rezorpce léčiv po roztavení čípků. Přitom má nespornou přednost suspenze pevných částic, nikoli roztok léčiva v čípkovém základu. Rozpustné léčivo se rozorbuje podstatně pomaleji z hydrofilního základu než z hydrofobního. Pro nerozpustné léčivo není mezi oběma předchozími druhy základu z hlediska resorpce podstatného rozdílu, ite postup resorpce 'á pozitivní vliv přísada emulgátoru, což se vysvětluje snížením povrchového napětí hydrofobního základu a zlepšením smáčivosti.

Léčiva, která se .podávají formou čípků mají účinek bu5 místní nebo celkový. Místní hemostatika jako karboxycelulóza se svým účinkem blíží místním léčivům, avšak s ohledem na odlišnou funkci zaujímají zvláštní postavení. Vývojem hemostatických čípků na bázi disperze částic místního hemostatika, například karboxycelulózy s volnými karboxylovými skupinami nebo z částic až úplně převedenými na soli, dále kombinace kyseliny alginové s alkalickými alfineny, případně modifikovaného kolagenu v čípkovém základu, je třeba najít takové složení účinných a pomocných látek, aby výsledný produkt zaručoval nejen maximální terapeutický efekt, ale byl optimální také z hlediska technologie výroby.

Po stránce farmakologická by mělo složení odpovídat obecným požadavkům na antihemoroidální čípky, a proto obsahovat v čížkovém základu nejen disperzi částic místního hemostatika, ale také látky s protizánětlivým, nebo bakteriocidním a místně anestetickým účinkem.

Zásadní problém při vývoji hemostatických čípků pro aplikace v hemoroidálním krvácení, připravených z čípkového základu, karboxycelulózy a ostatních přísad spočívá ve způsobu zabezpečení přímého kontaktu povrchu suspendovaných hydrofilních částic hemostatika s krví. Tomu do značné míry brání obsazení povrchu částic hemostatické karboxycelulózy vrstvou čípkového základu, pronikajícího při výrobě také do jejich mikroporézní struktury.

To má za následek snížení hemostatického účinku v důsledku omezení kontaktní plochy hemostatika. V podstatě se stejnými problémy se setkáváme u hemostatických čípků obsahujících částice jiného typu místního hemostatika, například směsi kyseliny alginové a alginany nebo modifikovaného kolagenu. Z uvedených údajů je zřejmé, že předpokladem úspěšného řešení hemostatických hemoroidálních čípků je především výrazné snížení nežádoucího vlivu čípkového základu na účinnost dispergovaných částic místního hemostatika.

Uvedené nedostatky do značné míry odstraňují hemoroidální, zdravotně nezávadné čípky podle vynálezu, jejichž podstata spočívá v tom, že jsou vytvořeny ze směsi obsahující hydrofobní nebo hydrofilní čípkový základ v množství 55 až 90 % celkové hmotnosti čípků, zvolený ze skupiny triglyceridů vyšších mastných kyselin C₁₂ až C_1g, případně hydrofilní čípkový základ, například na bázi polymerů nebo kopolymerů etylénoxidu nebo propylénoxidu, místní hemostatikum s povrchově upravenými částicemi nebo krátkými vlákny v množství 5 až 40 % celkové hmotnosti čípků, bakteriostatickau, případně také adstringentní přísadu v množství 4 až 20 % a místní anestetikum v množství 0,05 až 0,5 % celkové hmotnosti.

Jako místního hemostatika je použito karboxycelulózy s obsahem karboxylů od 12 do 24 %, přičemž karboxylové skupiny jsou buň volné nebo zčásti ež úplně převedené na soli ve formě krátkých vláken o délce 50 až 500 ^um.

Místním hemostetikem je mikrokrystalická karboxycelulóza sníženého průměrného polymeračního stupně s koncentrací karboxylových skupin od 12 do 24 %, které jsou buď volné nebo zčásti až úplně převedené ne soli, a to ve formě prážku s částicemi o velikosti až 50 (Um.

Jako místního hemostatika je použito směsi kyseliny alginové s alkalickými alginany, a to ve tvaru práěku s velikostí částic do 50 (Um nebo krátkých vláken o délce 50 až 500 řUm.

Ochrannou povrchovou vrstvu částic nebo vláken místního hemostatika tvoři étery celulózy středního stupně substituce 0,? až 1,8 a čistoty nejméně 99,5 %, například hydroxyetylcelulózy, metylcelulózy nebo metylhydroxyetylcelulózy, v množství 1 až 25 % hmotnosti čípků.

Jako baktericidní přísada se použije například zásaditý gallan vizmutitý v množství 4 až 20 % celkové hmotnosti čípků a/nebo kombinace metyl a propylesteru kyseliny 4-hydroxybenzeonové, použité v množství 0,02 až 0,2 %, nebo alkyltrimetylamoniumbromid v množství 0,02 až 0,2 % celkové hmotnosti čípků, rovnoměrně dispergované v celém jejich objemu.

Jako místní anestetikum se použije například cinchocainchlorid nebo procain, dávkovaný v množství 0,05 až 0,2 % celkové hmotnosti čípků, rovnoměrně rozptýlený v celém jejich objemu.

Všechny účinné složky,a jako místní hemostatikum, baktericidní přísada a místní anestetikum jsou soustředěny přednostně v povrchové vrstvě čípků.

Hemostatické hemoroidální čípky podle vynálezu jsou výsledkem předchozího výzkumu zahrnujícího hodnocení hemostatické účinnosti různých aplikačních forem karboxycelulózy, způsoby povrchové modifikace částic hemostatike, vývoj směsí potřebných zpracovatelských vlastností, ověření zdravotní a bakteriologické nezávadnosti. Hemostatické působení některých orgenických látek, především karboxycelulózy je vysvětlováno kontaktní aktivací agregačního procesu krevních částic.

Na agregaci se podle převládajících názorů podílejí zvláště erytrocyty, vytvářející v krátké době s karboxycelulózou kompaktní sraženinu zastupující funkci fibrinového trombu a tím zastavující krvácení. Případné aktivace a rychlení koagulačního procesu krevních proteinů přítomnou karboxycelulózou nemá podle publikovaných prací pro dosažení hemostázy rozhodující význam. Pro relativní hodnocení účinnosti místních hemostatik byla zvolena technika trombelastografie, které byla dána přednost před koagulometrií z důvodu možnosti získaní více charakteristických údajů jedním měřením, jmenovitě času do vzniku trombu, hodnoty maximální elasticity a vlivu hemostatika na průběh následné destrukce trombu.

Porovnávacím trombelastogrefickým měřením byl nejdříve hodnocen vliv hydrofobního o hydrofilního čípkového základu dříve uvedené specifikace na časový průběh vzniku trombu v nativní venózní krvi. V dalším byly zjištovány změny rychlosti srážení krve způsobené přísadou stejné hmotnosti částic místního hemostatika po nasycení jejich povrchu čípkovými základy. Tímto způsobem bylo prokázáno, že oba’ druhy čípkových základů výrazně zpomalují vznik trombů e také nasycení povrchu částic hemostetické karboxycelulózy má za následek pokles její účinnosti. Výsledky třombelastografických měření vedou dále k závěru, že některé z éterů celulózy průměrného stupně substituce 0,5 až 1,5, například hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza a metylhydroxyetylcelulóza v pevném stavu proces vedoucí ke vzniku trombu v nativní venózní krvi podstatně urychlují. Mechanismus procesu urychlení tvorby trombů s tím také hemostázy v kapilárním venózním krvácení působením některých éterů celulózy v pevném stavu je předmětem dalšího výzkumu.

Obsazení povrchu s zaplnění pórů částic hemostatické karboxycelulózy molekulami éterů celulózy, jako hydroxyetylcelulózy, metylcelulózy a metylhydroxyetylcelulózy středního stupně substituce od 0,5 do 1,5, zabraňuje pronikání čípkového základu do struktury částic hemostatika při pozdější homogenizaci taveniny čípkové směsi. Současně se zlepšují podmínky pro separaci částic hemostatika od čípkového základu, takže částice hemostatika mohou lépe plnit svoji funkci.

Zdravotní nezávadnost směsi pro přípravu hemostatických hemoroidálních čípků je zajištěna použitím entibakteriálních látek a místních anestetik registrovaných v lékopisech, v dávkách ověřených praxi a doporučených pro uvedenou aplikaci. Pokud jde o samotnou hemostatickou karboxycelulózu, je přírodním polymerem, pozměněným selektivní oxidací po chemické stránce zavedením početných karboxylových funkčních skupin, nejčastěji 14 až 16 % a průměrným polymeračním stupněm sníženým na cca 300. Tyto charakteristiky podmiňují nejen rychlý hemostatický efekt, ale také vstřebatelnost karboxycelulózy tkáněmi v době 2 až 3 týdnů bez žádoucích vedlejších reakcí organismu.

Karboxycelulóza plně vstřebatelná tkáněmi je pod nepřesným označením oxidovaná celulóza nebo regenerované oxidovaná celulóze registrovaná v zahraničních lékopisech, jako v British Pharmacopoeia 1973, s. 87 a US Pharmacopoeia XX, 1980, s. ’24. 7 hemoroidálních čípcích podle vynálezu je v co největší míře využito hemostatického účinku karboxycelulózy, který je úměrný jejímu obsahu v čípkové směsi, dokonalostí povrchové úpravy, použitou modifikační přísadou ze skupiny éterů celulózy a do jisté míry také geometrii rozdělení Částic hemostatika.

V průběhu aplikace hemoroidálních čípků nedochází ve větším měřítku k vstřebávání karboxycelulózy, která se po splněni hemostatické funkce z organismu po několika hodinách vylučuje. S podílem karboxycelulózy stoupá viskozita taveniny čípkové směsi a její zpracovatelnost se zhoršuje, což má vliv také na produktivitu výrobního procesu. Obsah karboxycelulózy ve směsi lze proto zvyšovat jen do určité meze, přípustné z technologického hlediska. Větší možnosti funkčního zlepšení hemostatických čípků připouští způsoby modifikace částic přísadami aktivujícími hemostázu.

Biologická nezávadnost směsí pro přípravu hemoroidálních čípků byla hodnocena standardními laboratorními testy na 10 vzorcích kultivovaných 14 dnů při teplotě 37 °C. Po vyočkování nebyla zjištěna přítomnost mikroorganismů, přesahující citlivost mikrobiologického testu, takže hemostatické hemoroidální čípky můžeme pokládat za. sterilní. Tento výsledek lze přisoudit působení přítomné antibakteriální látky. S ohledem na předchozí výsledky a předpokládaný účel použití nebude potřebné čípky dodatečně sterilizovat.

V několika praktických zkouškách byla s úspěchem ověřena zpracovatelnost směsi hydrofobního a hydrofilního základu s účinnými přísadami specifikovanými v předchozím textu a možnost hromadné výroby hemostatických čípků na běžném technologickém zařízení.

Používaný hydrofobní čípkový základ A 1 je vytvořen na bázi triglyceridů vyšších mastných kyselin, převážně kyseliny laurové a kyseliny stearové. Rozpouštění a dispergaci účinných látek v čípkovém základu urychluje přísada emulgátoru Polynol A, který je monoglyceridem kyseliny palmitové a stearové, čištěným destilací.

Charakteristiky hemostatických hemoroidálních čípků s obsahem místního hemostatika jsou zřejmé z následujících příkladů provedení.

Příklad 1

Hemostatické hemoroidální čípky tavitelné při telesné teplotě jsou vytvořeny z homogenní směsi obsahující 825 g hydrofobního čípkového základu A 1, 25 g zdravotně nezávadného emulgátoru Polynol A, 100 g vápenaté soli karboxycelulózy obsahující 15 % karboxylových skupin, přítomné veforraě krátkých vláken délky do 200 <um s povrchovou úpravou vrstvou hydroxyetylcelulózy středního stupně substituce 1,2 e čistoty minimálně '99· 9 %, použité v množství '0 g, dále Ό0 g zásaditého gallanu vizmutitého a 2,> g cinchocainchloridu.

Příklad 2

Hemostatické hemoroidální čípky byly připraveny z- homogenní směsi tavitelné při telesné teplotě, sestávající z 900 g hydrofobního čípkového základu A 1, 25 g zdravotně nezávadného emulgátoru Polynol A, dále 60 g vápenaté soli karboxycelulózy s koncentrací, karboxylů 15 %, přítomné ve formě vláken délky do 200 (Um ^e povrchovou úpravou nánosem metylhydroxyetylcelulózy středního stupně substituce 1,2, čistoty minimálně 99,5 %, použité v množství 6 g, dále 60 g zásaditého gallanu vizmutého a 2,5 cinchocainchloridu.

Příklad 3

Hemostatické hemoroidální čípky zhotovené z homogenní směsi tavitelné při tělesné teplotě, obsahující hydrofobní čípkový základ A 1 v množství 950 g, zdravotně nezávadný emulgátor Polynol A v množství 25 g, dále ,00 g vápenaté soli mikrokrystalické karboxycelulózy s koncentrací karboxylových skupin ,6 % s částicemi rozměru do 50 |Um povrchově upravenými nánosem 10 g metylhydroxyetylcelulózy středního stupně substituce 1,2 a čistoty minimálně 99,5 %, 2,5 g cetyltrimetylamoniumbromidu a 2,5 g cinchocainchloridu.

Příklad 4

Hemostatické hemoroidální čípky zhotovené ze směsi tavitelné při tělesné teplotě, sestávající z hydrofilního čípkového základu na bázi polyetylénoxidu o mol. hmotnosti cca 1 000 a kopolymerů etylelioxid-propylenoxid v poměru 3:1, přítomného v množství 950 g, déle 60 g mikrokrystalické karboxycelulózy s 16 % volných karboxylových skupin, jejíž částice mají rozměr do 50 (Um a jsou povrchově upraveny nánosem 10 g metylhydroxyetylcelulózy čistoty minimálně 99,5 % a středního stupně substituce 1,2, dále zásaditého gallanu vizmutitého v množství 40 g akonečně 2,5 g cinchocainchloridu.

Příklad 5

Hemostatické hemoroidální čípky vytvořené ze směsi hydrofilního čípkového základu, tavitelné při tělesné teplotě, která sestává z polýetyle^znoxidu molekulové hmotnosti cca , 000 a kopolymerů etylenoxidpropylenoxid v poměru 3:1, použitých v množství 950 g, dále 60 g práškovíté směsi kyseliny alginové a alginanu draselného v poměru 1:1 s velikostí částic do 50 (Um s povlakem hydroxyetylcelulózy čistoty minimálně 99,5 % a středního stupně substituce 1,0 v množství 6 g, metylesteru kyseliny 4-hydroxybenzoové o hmotnosti 2,5 g a 2,5 g cinchocainchloridu.

Claims (8)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Hemostatické hemoroidální čípky, vyznačené tím, že jsou vytvořeny ze směsi obsahující hydrofobní nebo hydrofilní čípkový základ v množství 55 až 90 % celkově hmotnosti čípků, zvolený ze skupiny triglyceridů vyěěích mastných kyselin C₁₂ ®ž ^cig, případně hydrofilní čípkový základ, například na bázi polymerů nebo kopolymerů etylénoxidu nebo propylénoxidu, místní hemostatikum s povrchově upravenými částicemi nebo krátkými vlákny v množství 5 až 40 % celkové hmotnosti čípků, bekteriostatickou, případně také adstringentní přísadu v množství 4 až 20 % a místní anestetikum v množství 0,05 až 0,5 % celkové hmotnosti.
2. 2. Hemostatické hemoroidální čípky podle bodu 1, vyznačené tím, že jako místního hemosta tiká je použito karboxycelulózy s obsahem karboxylů od 12 do 24 %, přičemž karboxylové skupiny jsou bu5 volné nebo zčásti až úplně převedená na soli a jsou ve formě krátkých vláken délky 50 až 500 <um.
3. 3. Hemostatické hemoroidální čípky podle bodu 1, vyznačené tím, že místním hemostatikem je mikrokrystelická karboxycelulóze sníženého průměrného polymeračního stupně s koncentrací karboxylových skupin od 12 do 24 %, které jsou buó volné nebo zčásti až úplně převedené na soli, a to ve formě práěku s částicemi o velikosti až 50 (Um.
4. 4. Hemostatické hemoroidální čípky podle bodu 1, vyznačené tím, že jako místního hemoetatika je použito směsi kyseliny alginové s alkalickými alginany, a to ve tvaru práěku s velikostí částic do 50 <um nebo krátkých vláken o délce j0 až 500 (Um.
5. 5. Hemostatické hemoroidální čípky podle bodů 1 až 4, vyznačené tím, že ochrannou povrchovou vrstvu částic nebo vláken místního hemostatika tvoří étery celulózy středního stupně substituce 0,5 až 1 ,8, a čistoty nejméně 99,5 %, například hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza, nebo metylhydroxyetylcelulóza, v množství 1 až 25 % hmotnosti čípků.

   fa.
6. Hemostatické hemoroidální.čípky podle bodů 1 až 5, vyznačené tím, že jako baktericidní a adstringentní přísada se použije například zásaditý gallan vizmutitý v množství 4 až 20 % celkové hmotnosti čípků a/nebo kombinace metyl- a propylesteru kyseliny 4-hydroxybenzoové, použité v množství 0,02 až 0,2 %, nebo alkyltrimetylamoniumbromid v množství 0,02 až 0,2 % celkové hmotnosti čípků, rovnoměrně dispergovaných v celém jejich objemu.
7. 7. Hemostatické hemoroidální čípky podle bodů 1 až 6, vyznačené tím, že jako místní anestetikum se použije například cinchocainchlorid nebo procain, dávkované v množství 0,05 až 0,5 % celkové hmotosti čípků, rovnoměrně rozptýlené v celém jejich objemu.
8. 8. Hemostatické hemoroidální čípky podle bodů 1 až 7, vyznačené tím, že všechny účinné složky, jako místní hemostatikum, baktericidní přísada a místní anestetikum jsou soustředěny přednostně v povrchové vrstvě čípků.