JP2023024742A - 高度に有用な止血用接着性ポリマー足場 - Google Patents
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Abstract
【課題】止血を容易にし、かつ維持するのに有用な、生体適合性ポリマーゲル組成物を提供すること。【解決手段】生体適合性ポリマーゲル組成物は、(a)1種または1種超のポリアニオン性ポリマー、(b)1種または1種超のポリカチオン性ポリマー、および(c)溶媒からなる。好ましい組成物は、素早い止血を容易にし、かつ維持するのに有用な接着性止血デバイスを生成するために、アルギン酸ナトリウム、キトサン、および水を含む。本発明の一実施形態では、1種のポリアニオン性ポリマーはアルギン酸ナトリウムを含む。【選択図】なし
Description
発明の背景
止血は、創傷部位で初期血小板血栓の生成が開始され、次いで血流を止めることが可能な完全に成熟した血餅を発生させるために、多くの細胞型および足場形成において努力の結集が必要な、複雑な多段階メカニズムである。止血は、通常3つの相:一次止血、凝固カスケード、および線維素溶解に分割される。初めに、傷付いた表面を取り囲むコラーゲン線維に血小板が接着した後、前記表面の、露出した内皮細胞に対する応答として、血小板血栓が形成される。コラーゲンへの曝露は血小板を「活性化させ」、血小板が、凝固カスケードを進行させる凝固因子を放出するのを促す。プロセスは、トロンビンによるフィブリノゲンの切断で終わり、フィブリンとして公知の血餅の基礎材料が形成される。
止血は、創傷部位で初期血小板血栓の生成が開始され、次いで血流を止めることが可能な完全に成熟した血餅を発生させるために、多くの細胞型および足場形成において努力の結集が必要な、複雑な多段階メカニズムである。止血は、通常3つの相:一次止血、凝固カスケード、および線維素溶解に分割される。初めに、傷付いた表面を取り囲むコラーゲン線維に血小板が接着した後、前記表面の、露出した内皮細胞に対する応答として、血小板血栓が形成される。コラーゲンへの曝露は血小板を「活性化させ」、血小板が、凝固カスケードを進行させる凝固因子を放出するのを促す。プロセスは、トロンビンによるフィブリノゲンの切断で終わり、フィブリンとして公知の血餅の基礎材料が形成される。
出血している創傷表面の処置で注目すべき難題は、所与の止血デバイスの物理的障壁構成要素の接着性により提示される。持続した血流が特に強い場合、未熟な血小板血栓およびフィブリン血餅がプロセス中に破裂し得るので、止血は妨げられることがある。この難点は、止血デバイスに十分な接着性がなく、部分的に形成された血栓または血餅が創傷部位から早めに外れる場合に、悪化する可能性がある。様々な止血デバイスは、創傷部位を脱水させる乾燥デバイスを利用することによって接着強度を増大させようとしている。そのようなデバイスは、上皮化を遅延させ、したがって創傷治癒を実質的に遅らせる。
止血の最中および後に創傷水和を制限しない接着性止血デバイスを開発することが、有利である。
発明の要旨
本発明は、止血を容易にし、かつ維持するのに有用な、生体適合性ポリマー組成物の分野である。
本発明は、止血を容易にし、かつ維持するのに有用な、生体適合性ポリマー組成物の分野である。
本発明の一実施形態では、生体適合性ポリマー組成物は、(a)1種または1種超のポリアニオン性ポリマー、(b)1種または1種超のポリカチオン性ポリマー、および(c)溶媒を含む。本発明の一実施形態では、1種のポリアニオン性ポリマーはアルギン酸ナトリウムを含み;本発明の一実施形態では、1種のポリカチオン性ポリマーはキトサンを含み;本発明の一実施形態では、溶媒は水を含む。本発明の好ましい実施形態では、生体適合性ポリマー組成物は、アルギン酸ナトリウム、キトサン、および水を含む。
生体適合性ポリマー組成物の各成分に関連した様々な性質は、最終生成物の性質に影響を及ぼす可能性がある。特定のポリアニオン性ポリマーの選択に関連した性質には、鎖長、分子量、溶液中の粘度、粒径、およびモルフォロジーが含まれる。特定のポリカチオン性ポリマーの選択に関連した性質には、鎖長、分子量、脱アセチル化度、溶液中の粘度、粒径、およびモルフォロジーが含まれる。溶媒に関連した性質には、pHおよび極性が含まれる。最終的な生体適合性ポリマー組成物の性質には、粘度、止血効率、破壊強度、およびpHが含まれる。
最終生成物の性質に影響を及ぼす因子には、各成分の量ならびに製造方法が含まれる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
a. 約0.1重量%から約5重量%の1種または1種超のポリアニオン性ポリマー、
b. 約5重量%から約40重量%の1種または1種超のポリカチオン性ポリマー、および
c. 約50重量%から約99.9重量%の溶媒
を含む、ポリマー組成物。
(項目2)
前記1種または1種超のポリアニオン性ポリマーがアルギン酸ナトリウムを含み、前記1種または1種超のポリカチオン性ポリマーがキトサンを含み、前記溶媒が水である、項目1に記載のポリマー組成物。
(項目3)
前記アルギン酸ナトリウムが、約1,000nmから約3,000nmの間の鎖長を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目4)
前記アルギン酸ナトリウムが、約100kDaから約1,000kDaの平均分子量を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目5)
前記アルギン酸ナトリウムが、約500kDaから約900kDaの平均分子量を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目6)
前記アルギン酸ナトリウムが、約800kDaの平均分子量を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目7)
前記キトサンが、約2,000nmから約4,000nmの間の鎖長を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目8)
前記キトサンが、約2,800nmから約2,900nmの間の鎖長を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目9)
前記キトサンが、約2,850nmの鎖長を有する、項目2に記載のポリマー組成物。(項目10)
前記キトサンが、約1kDaから約2,000kDaの間の平均分子量を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目11)
前記キトサンが、約1kDaから約1,000kDaの間の平均分子量を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目12)
前記キトサンが、約1,000kDaの平均分子量を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目13)
前記キトサンが、約75.0%から約99.5%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目14)
前記キトサンが有機源に由来する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目15)
前記キトサンが、海生無脊椎動物および真菌類のうちの少なくとも1種に由来する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目16)
前記アルギン酸ナトリウムが有機源に由来する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目17)
前記アルギン酸ナトリウムが海藻に由来する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目18)
血液に導入された際に、約30秒未満で、in vitroで止血効力を示す、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目19)
in vitroでの止血効率が、所与の時間間隔にわたる血餅強度単位の増大を含む、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目20)
前記止血効率が、凝固分析機により測定される、項目19に記載のポリマー組成物。
(項目21)
血餅強度単位が、血餅の線維に対する垂直プローブの振動への、血餅の耐性に対応する、項目19に記載のポリマー組成物。
(項目22)
約90から約200血餅強度単位の最大血餅強度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目23)
破壊なしで、1平方ミリメートル当たり約0.5ニュートンまでの垂直歪みに耐える、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目24)
前記ポリカチオン性ポリマーの1種または複数が、前記ポリアニオン性ポリマーの1種または複数の溶液中に固相粒子として分散されている、項目1に記載のポリマー組成物。(項目25)
前記粘度が、約25℃で約145,000cPから約250,000cPである、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目26)
前記粘度が、約25℃で約169,500cPである、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目27)
約7.0のpHを有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目28)
図3に示されるフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目29)
約3,600cm-1から約3,000cm-1、約2,900cm-1、約1,640cm-1、および約1,590cm-1に吸収ピークを含むフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目30)
前記キトサンが、約75.0%から約85.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目31)
前記キトサンが、約78.0%から約83.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目32)
前記キトサンが、約80.0%から約81.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目33)
前記キトサンが、約80.5%の平均脱アセチル化度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目34)
約25℃で、約1.10g/mLから約1.30g/mLの間の密度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目35)
約25℃で、約1.21g/mLの密度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目36)
約13mgまたはそれ超の前記組成物が、in vitroで血液約0.34mLを凝固させる、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目37)
約6kPaから約23kPaの間の弾性率を有する、項目2に記載のポリマー組成物。(項目38)
前記弾性率が約16kPaである、項目37に記載のポリマー組成物。
(項目39)
a. 約2.5重量%のアルギン酸ナトリウム、
b. 約8重量%のキトサン、および
c. 約89.5重量%の水
を含む、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目40)
a. アルギン酸ナトリウムを水と第1の速度で混合して、第1の粘度を有する第1の混合物を作製すること、次いで
b. キトサンを前記第1の混合物に添加し、第2の速度で混合して、第2の粘度を有する第2の混合物を作製すること
を含む、ポリマー組成物を作製する方法。
(項目41)
前記第1の粘度が、約25℃で約500cPから約2,000cPの間である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記アルギン酸ナトリウムが、10メッシュから300メッシュの間の平均粒径を有する粒子を含む、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記キトサンが、約25℃で、5%の酢酸中の1%w/v溶液中で約100cPから約1,000cPの間の粘度を有する、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記第2の粘度が、約25℃で約169,500cPである、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記キトサンが、50メッシュから500メッシュの間の平均粒径を有する粒子を含む、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記アルギン酸ナトリウムを水と第1の速度で混合することが、約6時間にわたって行われる、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記第2の速度で混合することが、約1時間にわたって行われる、項目40に記載の方法。
(項目48)
前記第2の速度が前記第1の速度よりも速い、項目40に記載の方法。
(項目49)
前記アルギン酸ナトリウムが、繊維状、結晶質、非晶質、球状、および立方体様のうち少なくとも1種のモルフォロジーを有する、項目40に記載の方法。
(項目50)
前記キトサンが、繊維状、結晶質、非晶質、球状、および立方体様のうち少なくとも1種のモルフォロジーを有する、項目40に記載の方法。
(項目51)
前記キトサンが球状のモルフォロジーを有する、項目40に記載の方法。
(項目52)
項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目53)
(a)約0.0200g/mLから約0.0230g/mLの間のアルギン酸ナトリウム、および(b)約0.185g/mLから約0.210g/mLの間のキトサンを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目54)
図3に示されるフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目55)
前記アルギン酸ナトリウムが、約3,600cm-1から約3,000cm-1、約2,900cm-1、約1,600cm-1、および約1,400cm-1に吸収ピークを含むフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目56)
前記アルギン酸ナトリウムが、図1に示されるフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目57)
前記キトサンが、約3,600cm-1から約3,000cm-1、約2,910cm-1、約2,870cm-1、約1,650cm-1、および約1,580cm-1に吸収ピークを含むフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目58)
前記キトサンが、図2に示されるフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目59)
約7.0のpHを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。(項目60)
前記キトサンが、約75.0%から約99.5%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目40に記載の方法。
(項目61)
前記キトサンが、約75.0%から約85.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目40に記載の方法。
(項目62)
前記キトサンが、約78.0%から約83.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目40に記載の方法。
(項目63)
前記キトサンが、約80.0%から約81.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目40に記載の方法。
(項目64)
前記キトサンが、約80.5%の平均脱アセチル化度を有する、項目40に記載の方法。
(項目65)
約25℃で、約1.10g/mLから1.30g/mLの間の密度を有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目66)
約25℃で約1.21g/mLの密度を有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目67)
前記アルギン酸ナトリウムが、約180メッシュの平均粒径を有する粒子を含む、項目40に記載の方法。
(項目68)
前記キトサンが、約100メッシュの平均粒径を有する粒子を含む、項目40に記載の方法。
(項目69)
(a) アルギネート、および
(b) 約75.0%から約99.5%の間の平均脱アセチル化度を有するキトサン
を含む、約25℃で約165,000cPから約174,000cPの間の粘度を有する滅菌ポリマー組成物。
(項目70)
約25℃で約169,500cPの粘度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目71)
前記キトサンが、約75.0%から約99.5%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目72)
前記キトサンが、約75.0%から約85.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目73)
前記キトサンが、約78.0%から約83.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目74)
前記キトサンが、約80.0%から約81.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目75)
前記キトサンが、約80.5%の平均脱アセチル化度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目76)
前記キトサンが、約80.5%の平均脱アセチル化度を有する、項目70に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目77)
約25℃で約1.10g/mLから1.30g/mLの間の密度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目78)
約25℃で約1.21g/mLの密度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目79)
約7.0のpHを有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目80)
図3に示されるフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、ポリマー組成物。
(項目81)
約3,600cm-1から約3,000cm-1、約2,900cm-1、約1,640cm-1、および約1,590cm-1に吸収ピークを含むフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、アルギン酸ナトリウムおよびキトサンを含むポリマー組成物。
(項目82)
項目2に記載のポリマー組成物を有する第1の容器を含む、キット。
(項目83)
塩化カルシウム溶液を有する第2の容器を含む、項目82に記載のキット。
(項目84)
前記塩化カルシウム溶液が、10%w/vの塩化カルシウム水溶液である、項目83に記載のキット。
(項目85)
a. 約1,000nmから約3,000nmの間の鎖長、および約800kDaの平均分子量を有するアルギネート、ならびに
b. 約2,800nmから約2,900nmの間の鎖長、および約1,000kDaの平均分子量を有するキトサン
を含む、ポリマー組成物。
(項目86)
前記キトサンが植物に由来する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目87)
前記キトサンが藻類に由来する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目88)
(a)約0.0225g/mLのアルギン酸ナトリウムおよび(b)約0.200g/mLのキトサンを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目89)
(a)約0.021g/mLのアルギン酸ナトリウムおよび(b)約0.190g/mLのキトサンを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目90)
(a)約0.02247g/mLのアルギン酸ナトリウムおよび(b)約0.200g/mLのキトサンを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。(項目91)
(a)約0.0212g/mLのアルギン酸ナトリウムおよび(b)約0.1887g/mLのキトサンを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。(項目92)
前記キトサンが、ポリマー材料を含むコアに結合されている、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目93)
前記が、ポリ-L-乳酸を含むコアに結合されている、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目94)
前記1種または1種超のポリアニオン性ポリマーがアルギン酸ナトリウムを含み、前記1種または1種超のポリカチオン性ポリマーが、ポリ-L-乳酸のコアに結合されたジエチルアミノエチル-デキストランを含み、前記溶媒が水である、項目1に記載のポリマー組成物。
(項目95)
メチルパラベンをさらに含む、項目2に記載のポリマー組成物。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
a. 約0.1重量%から約5重量%の1種または1種超のポリアニオン性ポリマー、
b. 約5重量%から約40重量%の1種または1種超のポリカチオン性ポリマー、および
c. 約50重量%から約99.9重量%の溶媒
を含む、ポリマー組成物。
(項目2)
前記1種または1種超のポリアニオン性ポリマーがアルギン酸ナトリウムを含み、前記1種または1種超のポリカチオン性ポリマーがキトサンを含み、前記溶媒が水である、項目1に記載のポリマー組成物。
(項目3)
前記アルギン酸ナトリウムが、約1,000nmから約3,000nmの間の鎖長を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目4)
前記アルギン酸ナトリウムが、約100kDaから約1,000kDaの平均分子量を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目5)
前記アルギン酸ナトリウムが、約500kDaから約900kDaの平均分子量を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目6)
前記アルギン酸ナトリウムが、約800kDaの平均分子量を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目7)
前記キトサンが、約2,000nmから約4,000nmの間の鎖長を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目8)
前記キトサンが、約2,800nmから約2,900nmの間の鎖長を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目9)
前記キトサンが、約2,850nmの鎖長を有する、項目2に記載のポリマー組成物。(項目10)
前記キトサンが、約1kDaから約2,000kDaの間の平均分子量を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目11)
前記キトサンが、約1kDaから約1,000kDaの間の平均分子量を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目12)
前記キトサンが、約1,000kDaの平均分子量を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目13)
前記キトサンが、約75.0%から約99.5%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目14)
前記キトサンが有機源に由来する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目15)
前記キトサンが、海生無脊椎動物および真菌類のうちの少なくとも1種に由来する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目16)
前記アルギン酸ナトリウムが有機源に由来する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目17)
前記アルギン酸ナトリウムが海藻に由来する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目18)
血液に導入された際に、約30秒未満で、in vitroで止血効力を示す、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目19)
in vitroでの止血効率が、所与の時間間隔にわたる血餅強度単位の増大を含む、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目20)
前記止血効率が、凝固分析機により測定される、項目19に記載のポリマー組成物。
(項目21)
血餅強度単位が、血餅の線維に対する垂直プローブの振動への、血餅の耐性に対応する、項目19に記載のポリマー組成物。
(項目22)
約90から約200血餅強度単位の最大血餅強度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目23)
破壊なしで、1平方ミリメートル当たり約0.5ニュートンまでの垂直歪みに耐える、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目24)
前記ポリカチオン性ポリマーの1種または複数が、前記ポリアニオン性ポリマーの1種または複数の溶液中に固相粒子として分散されている、項目1に記載のポリマー組成物。(項目25)
前記粘度が、約25℃で約145,000cPから約250,000cPである、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目26)
前記粘度が、約25℃で約169,500cPである、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目27)
約7.0のpHを有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目28)
図3に示されるフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目29)
約3,600cm-1から約3,000cm-1、約2,900cm-1、約1,640cm-1、および約1,590cm-1に吸収ピークを含むフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目30)
前記キトサンが、約75.0%から約85.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目31)
前記キトサンが、約78.0%から約83.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目32)
前記キトサンが、約80.0%から約81.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目33)
前記キトサンが、約80.5%の平均脱アセチル化度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目34)
約25℃で、約1.10g/mLから約1.30g/mLの間の密度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目35)
約25℃で、約1.21g/mLの密度を有する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目36)
約13mgまたはそれ超の前記組成物が、in vitroで血液約0.34mLを凝固させる、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目37)
約6kPaから約23kPaの間の弾性率を有する、項目2に記載のポリマー組成物。(項目38)
前記弾性率が約16kPaである、項目37に記載のポリマー組成物。
(項目39)
a. 約2.5重量%のアルギン酸ナトリウム、
b. 約8重量%のキトサン、および
c. 約89.5重量%の水
を含む、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目40)
a. アルギン酸ナトリウムを水と第1の速度で混合して、第1の粘度を有する第1の混合物を作製すること、次いで
b. キトサンを前記第1の混合物に添加し、第2の速度で混合して、第2の粘度を有する第2の混合物を作製すること
を含む、ポリマー組成物を作製する方法。
(項目41)
前記第1の粘度が、約25℃で約500cPから約2,000cPの間である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記アルギン酸ナトリウムが、10メッシュから300メッシュの間の平均粒径を有する粒子を含む、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記キトサンが、約25℃で、5%の酢酸中の1%w/v溶液中で約100cPから約1,000cPの間の粘度を有する、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記第2の粘度が、約25℃で約169,500cPである、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記キトサンが、50メッシュから500メッシュの間の平均粒径を有する粒子を含む、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記アルギン酸ナトリウムを水と第1の速度で混合することが、約6時間にわたって行われる、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記第2の速度で混合することが、約1時間にわたって行われる、項目40に記載の方法。
(項目48)
前記第2の速度が前記第1の速度よりも速い、項目40に記載の方法。
(項目49)
前記アルギン酸ナトリウムが、繊維状、結晶質、非晶質、球状、および立方体様のうち少なくとも1種のモルフォロジーを有する、項目40に記載の方法。
(項目50)
前記キトサンが、繊維状、結晶質、非晶質、球状、および立方体様のうち少なくとも1種のモルフォロジーを有する、項目40に記載の方法。
(項目51)
前記キトサンが球状のモルフォロジーを有する、項目40に記載の方法。
(項目52)
項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目53)
(a)約0.0200g/mLから約0.0230g/mLの間のアルギン酸ナトリウム、および(b)約0.185g/mLから約0.210g/mLの間のキトサンを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目54)
図3に示されるフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目55)
前記アルギン酸ナトリウムが、約3,600cm-1から約3,000cm-1、約2,900cm-1、約1,600cm-1、および約1,400cm-1に吸収ピークを含むフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目56)
前記アルギン酸ナトリウムが、図1に示されるフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目57)
前記キトサンが、約3,600cm-1から約3,000cm-1、約2,910cm-1、約2,870cm-1、約1,650cm-1、および約1,580cm-1に吸収ピークを含むフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目58)
前記キトサンが、図2に示されるフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目59)
約7.0のpHを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。(項目60)
前記キトサンが、約75.0%から約99.5%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目40に記載の方法。
(項目61)
前記キトサンが、約75.0%から約85.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目40に記載の方法。
(項目62)
前記キトサンが、約78.0%から約83.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目40に記載の方法。
(項目63)
前記キトサンが、約80.0%から約81.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目40に記載の方法。
(項目64)
前記キトサンが、約80.5%の平均脱アセチル化度を有する、項目40に記載の方法。
(項目65)
約25℃で、約1.10g/mLから1.30g/mLの間の密度を有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目66)
約25℃で約1.21g/mLの密度を有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目67)
前記アルギン酸ナトリウムが、約180メッシュの平均粒径を有する粒子を含む、項目40に記載の方法。
(項目68)
前記キトサンが、約100メッシュの平均粒径を有する粒子を含む、項目40に記載の方法。
(項目69)
(a) アルギネート、および
(b) 約75.0%から約99.5%の間の平均脱アセチル化度を有するキトサン
を含む、約25℃で約165,000cPから約174,000cPの間の粘度を有する滅菌ポリマー組成物。
(項目70)
約25℃で約169,500cPの粘度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目71)
前記キトサンが、約75.0%から約99.5%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目72)
前記キトサンが、約75.0%から約85.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目73)
前記キトサンが、約78.0%から約83.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目74)
前記キトサンが、約80.0%から約81.0%の間の平均脱アセチル化度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目75)
前記キトサンが、約80.5%の平均脱アセチル化度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目76)
前記キトサンが、約80.5%の平均脱アセチル化度を有する、項目70に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目77)
約25℃で約1.10g/mLから1.30g/mLの間の密度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目78)
約25℃で約1.21g/mLの密度を有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目79)
約7.0のpHを有する、項目69に記載の滅菌ポリマー組成物。
(項目80)
図3に示されるフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、ポリマー組成物。
(項目81)
約3,600cm-1から約3,000cm-1、約2,900cm-1、約1,640cm-1、および約1,590cm-1に吸収ピークを含むフーリエ変換赤外線スペクトルを有する、アルギン酸ナトリウムおよびキトサンを含むポリマー組成物。
(項目82)
項目2に記載のポリマー組成物を有する第1の容器を含む、キット。
(項目83)
塩化カルシウム溶液を有する第2の容器を含む、項目82に記載のキット。
(項目84)
前記塩化カルシウム溶液が、10%w/vの塩化カルシウム水溶液である、項目83に記載のキット。
(項目85)
a. 約1,000nmから約3,000nmの間の鎖長、および約800kDaの平均分子量を有するアルギネート、ならびに
b. 約2,800nmから約2,900nmの間の鎖長、および約1,000kDaの平均分子量を有するキトサン
を含む、ポリマー組成物。
(項目86)
前記キトサンが植物に由来する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目87)
前記キトサンが藻類に由来する、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目88)
(a)約0.0225g/mLのアルギン酸ナトリウムおよび(b)約0.200g/mLのキトサンを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目89)
(a)約0.021g/mLのアルギン酸ナトリウムおよび(b)約0.190g/mLのキトサンを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。
(項目90)
(a)約0.02247g/mLのアルギン酸ナトリウムおよび(b)約0.200g/mLのキトサンを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。(項目91)
(a)約0.0212g/mLのアルギン酸ナトリウムおよび(b)約0.1887g/mLのキトサンを有する、項目40に記載の方法によって作製されたポリマー組成物。(項目92)
前記キトサンが、ポリマー材料を含むコアに結合されている、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目93)
前記が、ポリ-L-乳酸を含むコアに結合されている、項目2に記載のポリマー組成物。
(項目94)
前記1種または1種超のポリアニオン性ポリマーがアルギン酸ナトリウムを含み、前記1種または1種超のポリカチオン性ポリマーが、ポリ-L-乳酸のコアに結合されたジエチルアミノエチル-デキストランを含み、前記溶媒が水である、項目1に記載のポリマー組成物。
(項目95)
メチルパラベンをさらに含む、項目2に記載のポリマー組成物。
発明の詳細な説明
本明細書に開示される本発明は、止血を容易にし、かつ維持するのに有用な生体適合性ポリマーゲル組成物の分野である。生体適合性ポリマーゲル組成物は、一般に、(a)ポリアニオン性ポリマー、(b)ポリカチオン性ポリマー、および(c)溶媒を含む。
本明細書に開示される本発明は、止血を容易にし、かつ維持するのに有用な生体適合性ポリマーゲル組成物の分野である。生体適合性ポリマーゲル組成物は、一般に、(a)ポリアニオン性ポリマー、(b)ポリカチオン性ポリマー、および(c)溶媒を含む。
ポリアニオン性ポリマー
好ましくは、ポリマーゲル組成物は、ポリアニオン性ポリマー(または1種超のポリアニオン性ポリマー)を、約0.10重量%から約5.00重量%含む。好ましくは、ポリマーゲル組成物は、ポリアニオン性ポリマーを、約1.00重量%から約4.00重量%含み;好ましくはポリマーゲル組成物は、ポリアニオン性ポリマーを約2.00重量%から約3.00重量%含む。ポリマーゲル組成物は、ポリアニオン性ポリマーを、約0.10重量%、約0.15重量%、約0.20重量%、約0.25重量%、約0.30重量%、約0.35重量%、約0.40重量%、約0.45重量%、約0.50重量%、約0.55重量%、約0.60重量%、約0.65重量%、約0.70重量%、約0.75重量%、約0.80重量%、約0.85重量%、約0.90重量%、約0.95重量%、約1.00重量%、約1.05重量%、約1.10重量%、約1.15重量%、約1.20重量%、約1.25重量%、約1.30重量%、約1.35重量%、約1.40重量%、約1.45重量%、約1.50重量%、約1.55重量%、約1.60重量%、約1.65重量%、約1.70重量%、約1.75重量%、約1.80重量%、約1.85重量%、約1.90重量%、約1.95重量%、約2.00重量%、約2.05重量%、約2.10重量%、約2.15重量%、約2.20重量%、約2.25重量%、約2.30重量%、約2.35重量%、約2.40重量%、約2.45重量%、約2.50重量%、約2.55重量%、約2.60重量%、約2.65重量%、約2.70重量%、約2.75重量%、約2.80重量%、約2.85重量%、約2.90重量%、約2.95重量%、約3.00重量%、約3.05重量%、約3.10重量%、約3.15重量%、約3.20重量%、約3.25重量%、約3.30重量%、約3.35重量%、約3.40重量%、約3.45重量%、約3.50重量%、約3.55重量%、約3.60重量%、約3.65重量%、約3.70重量%、約3.75重量%、約3.80重量%、約3.85重量%、約3.90重量%、約3.95重量%、約4.00重量%、約4.05重量%、約4.10重量%、約4.15重量%、約4.20重量%、約4.25重量%、約4.30重量%、約4.35重量%、約4.40重量%、約4.45重量%、約4.50重量%、約4.55重量%、約4.60重量%、約4.65重量%、約4.70重量%、約4.75重量%、約4.80重量%、約4.85重量%、約4.90重量%、約4.95重量%、または約5.00重量%含んでいてもよい。
本発明の一実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは、ポリスチレンスルホネート(ポリスチレンスルホン酸ナトリウムなど)、ポリアクリレート(ポリアクリル酸ナトリウムなど)、ポリメタクリレート(ポリメタクリル酸ナトリウムなど)、ポリビニルスルフェート(ポリビニル硫酸ナトリウムなど)、ポリホスフェート(ポリリン酸ナトリウムなど)、イオタカラギーナン、カッパカラギーナン、ゲランガム、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルアガロース、カルボキシルメチルデキストラン、カルボキシルメチルキチン、カルボキシルメチルキトサン、カルボキシルメチル基で修飾されたポリマー、アルギネート(アルギン酸ナトリウムなど)、複数のカルボキシレート基を含有するポリマー、キサンタンガム、およびこれらの組合せであってもよい。好ましくは、ポリアニオン性ポリマーはアルギネートであり、より好ましくはアルギン酸ナトリウムである。一実施形態では、ポリマー組成物は約2.25重量%のアルギネートを含み;一実施形態では、ポリマー組成物は約2.50重量%のアルギネートを含む。
本発明の一実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは、約1,000nmから約3,000nmの間の鎖長を有する。特定のポリアニオン性ポリマー鎖長が長くなると-創傷に適用されたとき-組成物が組織に接着する能力が高まる助けとなる。短鎖ポリアニオン性ポリマーは、創傷への接着が難しいまたは不十分な、生体適合性ポリマーゲル組成物をもたらし得る。ポリアニオン性ポリマーは、約1,000、約1,100、約1,200、約1,300、約1,400、約1,500、約1,600、約1,700、約1,800、約1,900、約2,000、約2,100、約2,200、約2,300、約2,400、約2,500、約2,600、約2,700、約2,800、約2,900、または約3,000nmの鎖長を有していてもよい。
一実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは、10メッシュから300メッシュの間の平均粒径を有する粒子を含む。ポリアニオン性ポリマーの粒径が増大するにつれ、ポリマーへの細胞接着の量が増加する。しかしポリアニオン性ポリマーの粒径が増大するにつれ、創傷被覆の表面積が減少する可能性がある。好ましくは、ポリアニオン性ポリマーは100メッシュから270メッシュの間の平均粒径を有する粒子を含む。好ましくは、ポリアニオン性ポリマーは、120メッシュから250メッシュの間の平均粒径を有する粒子を含む。好ましくは、ポリアニオン性ポリマーは、150メッシュから200メッシュの間の平均粒径を有する粒子を含む。好ましくは、ポリアニオン性ポリマーは、約180メッシュの平均粒径を有する粒子を含む。ポリアニオン性ポリマーは、約80、約100、約120、約150、約180、約200、約250、または約270メッシュの平均粒径を有していてもよい。
一実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは、100kDaから約1,000kDaの間の数平均分子量(Mn)を有する。好ましくは、ポリアニオン性ポリマーは、約500kDaから約900kDaの間の分子量を有する。好ましい実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは約800kDaの分子量を有する。より高い分子量のポリアニオン性ポリマーは、ポリマーゲル組成物の粘度を増大させ、そしてその流動性を維持して破壊に耐え、それを通る血液の流れを防止または低減させる。ポリアニオン性ポリマーは、約100kDa、約150kDa、約200kDa、約250kDa、約300kDa、約350kDa、約400kDa、約450kDa、約500kDa、約550kDa、約600kDa、約650kDa、約700kDa、約750kDa、約800kDa、約850kDa、約900kDa、約950kDa、または約1,000kDaの分子量を有していてもよい。
一実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは、約25℃で、1重量/体積(w/v)%の水溶液中で、約100センチポアズ(cP)から約2,000cPの間の粘度を有する。好ましくは、ポリアニオン性ポリマーは、約25℃で、1%w/v水溶液中で約100cPから約1,000cPの間の粘度を有する。ポリアニオン性ポリマーは、約25℃で、1%w/v水溶液中で、約100cP、約200cP、約300cP、約400cP、約500cP、約600cP、約700cP、約800cP、約900cP、約1,000cP、約1,100cP、約1,200cP、約1,300cP、約1,400cP、約1,500cP、約1,600cP、約1,700cP、約1,800cP、約1,900cP、または約2,000cPの粘度を有していてもよい。好ましくは、ポリアニオン性ポリマーは、約25℃で、1%w/v水溶液中で約1,000cPの粘度を有する。
ポリマーゲル組成物中に存在するポリアニオン性ポリマーは、表面にフィブリンが接着する足場を含む。ポリアニオン性ポリマー粒子のモルフォロジーは、好ましくはメッシュでありまたは繊維状粒子の組合せであって、その表面にフィブリンを容易に結合させることができかつ創傷床でパッチを形成することができるものである。ポリアニオン性ポリマー粒子は、繊維状、結晶質、非晶質、球状、立方体様、またはこれらの組合せであるモルフォロジーを有していてもよい。
ポリアニオン性ポリマーは、様々な商用の供給業者から得てもよい。しかしポリアニオン性ポリマーの供給源は、プリオンなどの外来汚染物質が原材料中に存在する可能性に影響を及ぼす可能性がある。一実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは有機源から得られる。好ましい実施形態では、ポリアニオン性ポリマーはアルギン酸ナトリウムである。好ましい一実施形態では、アルギン酸ナトリウムは、Macrocystis pyrifera(ケルプ)などの海藻から得られる。
ポリカチオン性ポリマー
好ましくは、ポリマーゲル組成物は、ポリカチオン性ポリマー(または1種超のポリカチオン性ポリマー)を約5重量%から約40重量%含む。好ましくは、ポリマーゲル組成物は、ポリカチオン性ポリマーを約8重量%含み;好ましくはポリマーゲル組成物は、ポリカチオン性ポリマーを約22重量%含む。ポリマーゲル組成物は、ポリカチオン性ポリマーを、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、または約40重量%含んでいてもよい。
本発明の一実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは、キトサン(塩化キトサンなど)、キチン、ジエチルアミノエチル-デキストラン、ジエチルアミノエチル-セルロース、ジエチルアミノエチル-アガロース、ジエチルアミノエチル-アルギネート、ジエチルアミノエチル基で修飾されたポリマー、複数のプロトン化アミノ基を含有するポリマー、および7よりも高い平均残基等電点(average residue isoelectric point)を有するポリペプチド、ならびにこれらの組合せであってもよい。好ましくは、ポリカチオン性ポリマーはキトサンであり;好ましくはポリカチオン性ポリマーは塩化キトサンである。好ましくはポリカチオン性ポリマーは、ジエチルアミノエチル-デキストラン(DEAE-デキストラン)である。
本発明の一実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは約2,000nmから約4,000nmの間の鎖長を有する。好ましい実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは約2,800nmから約2,900nmの間の鎖長を有する。好ましい実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは約2,850nmの間の鎖長を有する。好ましい実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは約2,849nmの間の鎖長を有する。ポリアニオン性ポリマーは、約2,000、約2,100、約2,200、約2,300、約2,400、約2,500、約2,600、約2,700、約2,800、約2,900、約3,000、約3,100、約3,200、約3,300、約3,400、約3,500、約3,600、約3,700、約3,800、約3,900、または約4,000nmの鎖長を有していてもよい。
一実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは、50メッシュから500メッシュの間の平均粒径を有する粒子を含む。ポリカチオン性ポリマーの粒径が増大するにつれ、ポリマーへの細胞接着の量は増加する。しかしポリカチオン性ポリマーの粒径が増大するにつれ、創傷被覆の表面積は減少する可能性がある。好ましくはポリカチオン性ポリマーは、60メッシュから400メッシュの間の平均粒径を有する粒子を含む。好ましくはポリカチオン性ポリマーは、80メッシュから325メッシュの間の平均粒径を有する粒子を含む。好ましくはポリカチオン性ポリマーは、80メッシュから120メッシュの間の平均粒径を有する粒子を含む。好ましくはポリカチオン性ポリマーは、約100メッシュの平均粒径を有する粒子を含む。ポリカチオン性ポリマーは、約50、約60、約80、約100、約120、約150、約180、約200、約250、約270、約325、約400、または約500メッシュの平均粒径を有していてもよい。
一実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは、約1kDaから約2,000kDaの間の数平均分子量(Mn)を有する。好ましくはポリカチオン性ポリマーは、約1kDaから約1,000kDaの間の分子量を有する。好ましくはポリカチオン性ポリマーは、約800kDaから約1,200kDaの間の分子量を有する。好ましくはポリカチオン性ポリマーは、約900kDaから約1,100kDaの間の分子量を有する。好ましい実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは約1,000kDaの分子量を有する。ポリカチオン性ポリマーの分子量は、電荷を保持するその能力に影響を及ぼし、分子量が大きくなるほど電荷密度は大きくなり、したがって止血に良い影響を与える。ポリカチオン性ポリマーは、約100kDa、約200kDa、約300kDa、約400kDa、約500kDa、約600kDa、約700kDa、約800kDa、約900kDa、約1,000kDa、約1,100kDa、約1,200kDa、約1,300kDa、約1,400kDa、約1,500kDa、約1,600kDa、約1,700kDa、約1,800kDa、約1,900kDa、または約2,000kDaの分子量を有していてもよい。
一実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは、約25℃で、1重量/体積(w/v)%の5%の酢酸の溶液中で、約10cPから約1,000cPの間の粘度を有する。好ましくはポリカチオン性ポリマーは、約25℃で、1%w/vの5%の酢酸の溶液中で、約50cPから約1,000cPの間の粘度を有する。ポリカチオン性ポリマーは、約25℃で、1%w/vの5%の酢酸の溶液中で、約10cP、約20cP、約30cP、約40cP、約50cP、約60cP、約70cP、約80cP、約90cP、約100cP、約110cP、約120cP、約130cP、約140cP、約150cP、約160cP、約170cP、約180cP、約190cP、約200cP、約210cP、約220cP、約230cP、約240cP、約250cP、約260cP、約270cP、約280cP、約290cP、約300cP、約310cP、約320cP、約330cP、約340cP、約350cP、約360cP、約370cP、約380cP、約390cP、約400cP、約410cP、約420cP、約430cP、約440cP、約450cP、約460cP、約470cP、約480cP、約490cP、約500cP、約510cP、約520cP、約530cP、約540cP、約550cP、約560cP、約570cP、約580cP、約590cP、約600cP、約610cP、約620cP、約630cP、約640cP、約650cP、約660cP、約670cP、約680cP、約690cP、約700cP、約710cP、約720cP、約730cP、約740cP、約750cP、約760cP、約770cP、約780cP、約790cP、約800cP、約810cP、約820cP、約830cP、約840cP、約850cP、約860cP、約870cP、約880cP、約890cP、約900cP、約910cP、約920cP、約930cP、約940cP、約950cP、約960cP、約970cP、約980cP、約990cP、または約1,000cPの粘度を有していてもよい。好ましくはポリカチオン性ポリマーは、約25℃で、1%w/vの5%酢酸溶液中で、約80cPの粘度を有する。
ポリマーゲル組成物中に存在するポリカチオン性ポリマー粒子は、血小板凝集が可能になるように細胞が接着してもよい表面を含む。ポリカチオン性ポリマー粒子の表面積が大きくなるほど、止血が加速し得る。ポリカチオン性ポリマー粒子のモルフォロジーは、好ましくは細孔を持つ球状であり、粒子の内側ならびに外側の両方での凝集が可能になる。ポリカチオン性ポリマー粒子は、繊維状、結晶質、非晶質、球状、立方体様、またはこれらの組合せであるモルフォロジーを有していてもよい。
ポリカチオン性ポリマーは、ポリマー物質などの異なる材料のコアに、結合されても官能化されてもよい。一実施形態では、コアは不活性コアである。一実施形態では、コアはポリ-L-乳酸である。コアにポリカチオン性ポリマーを結合することにより、例えば、所与のポリカチオン性ポリマーの固体粒子に比べて、所与の表面積を実現するのに必要なポリカチオン性ポリマーの量が低減される。コアにポリカチオン性ポリマーを結合することにより、通常ならコアがない状態で不可能であるかまたは非実用的である幾何形状を可能にすることもできる。一実施形態では、立方体様のコアがキトサンで被覆されることにより、立方体様の幾何形状のキトサンが得られる-ここで、キトサンは、通常の条件下、それ自身では立方体様の幾何形状を形成しない。コアにポリカチオン性ポリマーを結合することで、通常ならポリカチオン性ポリマーが生体適合性ポリマーゲル組成物中の条件に基づいて結晶として存在することができないとき、そのようなポリマーを、この組成物中に結晶形態で存在させることも可能である。一実施形態では、ポリ-L-乳酸のコアは、ジエチルアミノエチル-デキストラン(DEAE-デキストラン)に結合され、アルギネートを含む安定な生体適合性ポリマーゲル組成物中で使用される-ここで、DEAE-デキストランは、通常の条件下でそれ自身では結晶を形成することができず、アルギネート単独と共に使用するときに安定なゲルを形成することができない。好ましい実施形態では、1種または1種超のポリカチオン性ポリマーは、ポリ-L-乳酸のコアにコーティングとして結合されたジエチルアミノエチル-デキストランを含み;1種または1種超のポリカチオン性ポリマーは、ポリ-L-乳酸のコアに共有結合されたジエチルアミノエチル-デキストランを含む。
ポリカチオン性ポリマーは、様々な商用の供給業者から得てもよい。しかし、ポリカチオン性ポリマーの供給源は、プリオンなどの外来汚染物質が原材料中に存在する可能性に影響を及ぼす可能性がある。一実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは有機源から得られる。ポリカチオン性ポリマーがキトサンであるとき、甲殻類、真菌類、昆虫、およびその他の生物から得てもよい。キトサンは、植物源から得てもよい。一実施形態では、キトサンは藻類から得られる。好ましい実施形態では、ポリカチオン性ポリマーはキトサンであり、Pleurotus属などの真菌類から得られる。好ましい実施形態では、ポリカチオン性ポリマーはキトサンであり、海生無脊椎動物から得られる。一実施形態では、ポリカチオン性ポリマーはキトサンであり、Aspergillus nigerから得られる。
ポリカチオン性ポリマーがキトサンであるとき、脱アセチル化度は、ポリマーゲル組成物の性質に影響を及ぼす因子である。キトサンは、一般に公知のキチンの類似体であり、キチンの脱アセチル化度は止血効力に一致する。一実施形態では、キトサンは、約75.0%から約99.5%の間の平均脱アセチル化度を有する。好ましくはキトサンは、約75.0%から約85.0%の間の平均脱アセチル化度を有する。好ましくはキトサンは、約78.0%から約83.0%の間の平均脱アセチル化度を有する。好ましくはキトサンは、約80.0%から約81.0%の間の平均脱アセチル化度を有する。好ましくはキトサンは、80.5%の平均脱アセチル化度を有する。キトサンは、約75.0%、約75.5%、約76.0%、約76.5%、約77.0%、約77.5%、約78.0%、約78.5%、約79.0%、約79.5%、約80.0%、約80.5%、約81.0%、約81.5%、約82.0%、約82.5%、約83.0%、約83.5%、約84.0%、約84.5%、約85.0%、約85.5%、約86.0%、約86.5%、約87.0%、約87.5%、約88.0%、約88.5%、約89.0%、約89.5%、約90.0%、約90.5%、約91.0%、約91.5%、約92.0%、約92.5%、約93.0%、約93.5%、約94.0%、約94.5%、約95.0%、約95.5%、約96.0%、約96.5%、約97.0%、約97.5%、約98.0%、約98.5%、約99.0%、または約99.5%の平均脱アセチル化度を有していてもよい。
溶媒
本発明の生体適合性ポリマー組成物は、溶媒を約50.0重量%から約90.0重量%の間で含有する。好ましくは組成物は、約50.0%から約90.0%の間の溶媒を含み;好ましくは組成物は、約60.0%から約90.0%の間の溶媒を含み;好ましくは組成物は、約75.0%から約90.0%の間の溶媒を含む。溶媒は、生体適合性ポリマー組成物中に、約50.0%、約50.5%、約51.0%、約51.5%、約52.0%、約52.5%、約53.0%、約53.5%、約54.0%、約54.5%、約55.0%、約55.5%、約56.0%、約56.5%、約57.0%、約57.5%、約58.0%、約58.5%、約59.0%、約59.5%、約60.0%、約60.5%、約61.0%、約61.5%、約62.0%、約62.5%、約63.0%、約63.5%、約64.0%、約64.5%、約65.0%、約65.5%、約66.0%、約66.5%、約67.0%、約67.5%、約68.0%、約68.5%、約69.0%、約69.5%、約70.0%、約70.5%、約71.0%、約71.5%、約72.0%、約72.5%、約73.0%、約73.5%、約74.0%、約74.5%、約75.0%、約75.5%、約76.0%、約76.5%、約77.0%、約77.5%、約78.0%、約78.5%、約79.0%、約79.5%、約80.0%、約80.5%、約81.0%、約81.5%、約82.0%、約82.5%、約83.0%、約83.5%、約84.0%、約84.5%、約85.0%、約85.5%、約86.0%、約86.5%、約87.0%、約87.5%、約88.0%、約88.5%、約89.0%、約89.5%、約90.0%、約90.5%、約91.0%、約91.5%、約92.0%、約92.5%、約93.0%、約93.5%、約94.0%、約94.5%、約95.0%、約95.5%、約96.0%、約96.5%、約97.0%、約97.5%、約98.0%、約98.5%、約99.0%、または約99.5%の量で存在していてもよい。
溶媒の非限定的な例には、水、エタノール、酢酸アミル、アセトン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびこれらの組合せが含まれる。好ましくは、溶媒は極性である。好ましくは溶媒は、pH中性(約7.0)である。好ましくは溶媒は、水である。好ましくは、溶媒が水であるとき、溶媒は、約89.5%の量で生体適合性ポリマー組成物中に存在する。好ましくは、溶媒が水であるとき、溶媒は、約77.0%から約78.0%の間の量で生体適合性ポリマー組成物中に存在する。
生体適合性ポリマー組成物
生体適合性ポリマー組成物は、約0.1重量%から約5重量%の間の1種または1種超のポリアニオン性ポリマー、約10重量%から約40重量%の間の1種または1種超のポリカチオン性ポリマー;および約50重量%から99.9重量%の間の溶媒を含む、ゲルであってもよい。
好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーゲル組成物は、(a)約0.0200g/mLから約0.0230g/mLの間の1種または1種超のポリアニオン性ポリマー、および(b)約0.185g/mLから約0.210g/mLの間の1種または1種超のポリカチオン性ポリマーを含む。好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーゲル組成物は、(a)約0.0200g/mLから約0.0230g/mLの間のアルギン酸ナトリウム、および(b)約0.185g/mLから約0.210g/mLの間のキトサンを含む。好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーゲル組成物は、約0.02247g/mLの1種または1種超のポリアニオン性ポリマー、および約0.200g/mLの1種または1種超のポリカチオン性ポリマーを含む。好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーゲル組成物は、無水粉末として測定して、アルギン酸ナトリウムを約0.02247g/mLおよびキトサンを約0.200g/mL含む。好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーゲル組成物は、無水粉末として測定して、アルギン酸ナトリウムを約0.0225g/mLおよびキトサンを約0.200g/mL含む。好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーゲル組成物は、1種または1種超のポリアニオン性ポリマーを約0.0212g/mL、および1種または1種超のポリカチオン性ポリマーを約0.1887g/mL含む。好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーゲル組成物は、無水粉末として測定して、アルギン酸ナトリウムを約0.0212g/mLおよびキトサンを約0.1887g/mL含む。好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーゲル組成物は、無水粉末として測定して、アルギン酸ナトリウムを約0.021g/mLおよびキトサンを約0.190g/mL含む。好ましい溶媒は水である。
本発明の生体適合性ポリマーゲル組成物は、強力な血餅を維持しながら血液を素早く固まらせることができる。血餅強度は、生体適合性ポリマー組成物の主要な測定基準である。Sonoclot凝固分析機(Sonoclot AnalyzerとしてSiencoにより販売されている)が、止血デバイスの効力を試験するのに適切な方法として認められている。形成された血餅の血餅強度は、この血餅が曝露される活性化因子に応じて経時的に増大する。本発明の生体適合性ポリマー組成物に曝露される創傷上の血餅の血餅強度は、本発明の組成物に曝露されずに形成された血餅の強度よりも50%高くなる可能性がある。好ましい実施形態では、本発明の生体適合性ポリマー組成物に曝露された創傷上の血餅の血餅強度は、t=15分で、約90から約200血餅強度単位(CSU)である。
血餅時間(time to clot)は、生体適合性ポリマー組成物の有用性に関する、別の主要な測定基準である。血餅強度(および血餅強度単位)は経時的に増大する。創傷の止血は、血液損失が最小限に抑えられるように素早く実現されるべきである。生体適合性ポリマー組成物は、創傷に適用されたときに止血を容易にし、好ましくは血餅時間は、120秒またはそれ未満、好ましくは90秒またはそれ未満、好ましくは60秒またはそれ未満、好ましくは30秒またはそれ未満、好ましくは15秒またはそれ未満で実現される。本発明の生体適合性ポリマー組成物に曝露された創傷の血餅時間は、本発明の組成物に曝露されない創傷の血餅時間よりも約190%速い。生体適合性ポリマー組成物は、好ましくは、in vitroで、血液を120秒またはそれ未満、好ましくは90秒またはそれ未満、好ましくは60秒またはそれ未満、好ましくは30秒またはそれ未満、好ましくは15秒またはそれ未満で血餅させることができる。本発明の生体適合性ポリマー組成物に曝露された血液の血餅時間(in vitro)は、本発明の組成物に曝露されない血餅時間(in vitro)よりも約190%速い。一実施形態では、約13mgまたはそれ超の本発明の組成物は、in vitroで血液約0.34mLを凝固させる。
接着強度は、生体適合性ポリマーゲル組成物の有用性のさらに別の測定基準である。本発明の組成物は、組成物を創傷部位で保持するがシアノアクリレート接着剤などの接着剤の永続性なしで、創傷への十分な接着を実証すべきである。生体適合性ポリマー組成物は、好ましくは、組織の2つの試料間で破壊なしで、1平方ミリメートル当たり最大0.5ニュートンの垂直歪みに耐える。一実施形態では、生体適合性ポリマーゲル1mLを、2片のニワトリの肝臓(20mm×20mm×5mm)の間に置いて圧縮したが、ゲルは、組織試料を垂直に引き離したときに、破壊することなく1平方ミリメートル当たり約0.5ニュートンの垂直歪みに耐える。
生体適合性ポリマーゲル組成物は、粘度、pH、フーリエ変換赤外線(FTIR)分光法、および化学分析を含めた様々な方法によって特徴付けられ得る。
本発明の生体適合性ポリマー組成物は、好ましくは、約25℃で約145,000(センチポアズ)cPから約250,000cPの間の粘度を有する。好ましい実施形態では、生体適合性ポリマー組成物は、約25℃で約165,000cPから約174,000cPの間の粘度を有する。好ましい実施形態では、生体適合性ポリマー組成物は、約25℃で約169,000cPから約170,000cPの間の粘度を有する。好ましい実施形態では、生体適合性ポリマー組成物は、約25℃で約169,500cPの粘度を有する。好ましい粘度は、性能に影響を及ぼす最大接着能を可能にする。粘度の微細な変更が、生成物の効力に実質的な影響を及ぼすことができる。生体適合性ポリマー組成物は、約25℃で、約145,000cP、約145,500cP、約146,000cP、約146,500cP、約147,000cP、約147,500cP、約148,000cP、約148,500cP、約149,000cP、約149,500cP、約150,000cP、約150,500cP、約151,000cP、約151,500cP、約152,000cP、約152,500cP、約153,000cP、約153,500cP、約154,000cP、約154,500cP、155,000cP、約155,500cP、約156,000cP、約156,500cP、約157,000cP、約157,500cP、約158,000cP、約158,500cP、約159,000cP、約159,500cP、約160,000cP、約160,500cP、約161,000cP、約161,500cP、約162,000cP、約162,500cP、約163,000cP、約163,500cP、約164,000cP、約164,500cP、165,000cP、約165,500cP、約166,000cP、約166,500cP、約167,000cP、約167,500cP、約168,000cP、約168,500cP、約169,000cP、約169,500cP、約170,000cP、約170,500cP、約171,000cP、約171,500cP、約172,000cP、約172,500cP、約173,000cP、約173,500cP、約174,000cP、約174,500cP、175,000cP、約175,500cP、約176,000cP、約176,500cP、約177,000cP、約177,500cP、約178,000cP、約178,500cP、約179,000cP、約179,500cP、約180,000cP、約180,500cP、約181,000cP、約181,500cP、約182,000cP、約182,500cP、約183,000cP、約183,500cP、約184,000cP、約184,500cP、185,000cP、約185,500cP、約186,000cP、約186,500cP、約187,000cP、約187,500cP、約188,000cP、約188,500cP、約189,000cP、約189,500cP、約190,000cP、約190,500cP、約191,000cP、約191,500cP、約192,000cP、約192,500cP、約193,000cP、約193,500cP、約194,000cP、約194,500cP、195,000cP、約195,500cP、約196,000cP、約196,500cP、約197,000cP、約197,500cP、約198,000cP、約198,500cP、約199,000cP、約199,500cP、約200,000cP、約200,500cP、約201,000cP、約201,500cP、約202,000cP、約202,500cP、約203,000cP、約203,500cP、約204,000cP、約204,500cP、205,000cP、約205,500cP、約206,000cP、約206,500cP、約207,000cP、約207,500cP、約208,000cP、約208,500cP、約209,000cP、約209,500cP、約210,000cP、約210,500cP、約211,000cP、約211,500cP、約212,000cP、約212,500cP、約213,000cP、約213,500cP、約214,000cP、約214,500cP、215,000cP、約215,500cP、約216,000cP、約216,500cP、約217,000cP、約217,500cP、約218,000cP、約218,500cP、約219,000cP、約219,500cP、約220,000cP、約220,500cP、約221,000cP、約221,500cP、約222,000cP、約222,500cP、約223,000cP、約223,500cP、約224,000cP、約224,500cP、225,000cP、約225,500cP、約226,000cP、約226,500cP、約227,000cP、約227,500cP、約228,000cP、約228,500cP、約229,000cP、約229,500cP、約230,000cP、約230,500cP、約231,000cP、約231,500cP、約232,000cP、約232,500cP、約233,000cP、約233,500cP、約234,000cP、約234,500cP、235,000cP、約235,500cP、約236,000cP、約236,500cP、約237,000cP、約237,500cP、約238,000cP、約238,500cP、約239,000cP、約239,500cP、約240,000cP、約240,500cP、約241,000cP、約241,500cP、約242,000cP、約242,500cP、約243,000cP、約243,500cP、約244,000cP、約244,500cP、245,000cP、約245,500cP、約246,000cP、約246,500cP、約247,000cP、約247,500cP、約248,000cP、約248,500cP、約249,000cP、約249,500cP、または約250,000cPの粘度を有していてもよい。
好ましい実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは、約1,000nmから約3,000nmの間の鎖長、約800kDaの分子量、約25℃で、1%w/vの水溶液中で約1,000cPの粘度を有するアルギン酸ナトリウムであり、非晶質モルフォロジーを有する約180メッシュの平均粒径を有する粒子を含み、そして海藻から供給される。
好ましい実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは、約80.5%の平均脱アセチル化度、約2,850nmの間の鎖長、約1,000kDaの分子量、約25℃で5%の酢酸に溶かした1%w/v溶液で約80cPの間の粘度を有するキトサンであり、多孔質および球状のモルフォロジーを有する約100メッシュの平均粒径を有する粒子を含み、そして海生無脊椎動物から供給される。
好ましい実施形態では、溶媒は水である。
本発明の生体適合性ポリマー組成物は、好ましくは約6.0から約8.0の間、好ましくは約6.5から約7.5の間、好ましくは約6.8から約7.2の間、好ましくは約7.0のpHを有する。
好ましい成分であるアルギネートおよびキトサンのFTIRスペクトルを、図1および2にそれぞれ示す。好ましい生体適合性ポリマーゲル組成物のFTIRスペクトルを、図3に示す。
図1は、好ましいアルギン酸ナトリウムのフーリエ変換赤外線スペクトルを概略的に示す。主な吸収ピークは、下記の通り現れる:幅広いピークが-OH伸縮振動に関して約3,600cm-1から約3,000cm-1にあり、C-H伸縮振動に関して約2,900cm-1にあり、カルボキシル基のC=Oの伸縮振動に関して約1,600cm-1にあり、C-H変角と重なってカルボキシル基伸縮振動に関して約1,400cm-1にあり、多数のピークが、多糖構造に対応するC-O振動に関して1,000cm-1付近にある。
図2は、好ましいキトサンのフーリエ変換赤外線スペクトルを概略的に示す。吸収ピークは下記の通り現れる:幅広いピークが、N-H伸縮振動に重なるO-H伸縮振動に関して約3,600cm-1から約3,000cm-1にあり、C-H伸縮振動に関して約2,910cm-1および約2,870cm-1にあり、アミドのC=Oの伸縮振動に関して約1,650cm-1にあり、N-H変角に関して約1,580cm-1にあり、多数のピークがC-H変角に関して1,400cm-1付近にあり、多数のピークが、多糖構造に対応するC-O振動に関して1,000cm-1付近にある。
図3は、好ましい生体適合性ポリマー組成物のフーリエ変換赤外線スペクトルを概略的に示す。吸収ピークは下記の通り現れる:幅広いピークが、N-H伸縮振動に重なるO-H伸縮振動に関して約3,600cm-1から約3,000cm-1にあり、C-H伸縮振動に関して約2,900cm-1にあり、C=O伸縮振動に関して約1,640cm-1にあり、N-H変角に関して約1,590cm-1にあり、多数のピークがC-H変角に関して1,400cm-1付近にあり、多数のピークが、多糖構造に対応するC-O振動に関して1,000cm-1付近にある。
本発明の生体適合性ポリマー組成物は、約25℃で貯蔵することが意図される。一実施形態では、生体適合性ポリマー組成物は、約25℃で、約1.00から1.40g/mLの間の密度を有する。一実施形態では、生体適合性ポリマー組成物は、約25℃で、約1.10から1.30g/mLの間の密度を有する。一実施形態では、生体適合性ポリマー組成物は、約25℃で、約1.20から1.22g/mLの間の密度を有する。好ましい生体適合性ポリマー組成物のゲルは、約25℃で約1.21g/mLの密度を有する。生体適合性ポリマー組成物は、約25℃で、約1.00g/mL、約1.01g/mL、約1.02g/mL、約1.03g/mL、約1.04g/mL、約1.05g/mL、約1.06g/mL、約1.07g/mL、約1.08g/mL、約1.09g/mL、約1.10g/mL、約1.11g/mL、約1.12g/mL、約1.13g/mL、約1.14g/mL、約1.15g/mL、約1.16g/mL、約1.17g/mL、約1.18g/mL、約1.19g/mL、約1.20g/mL、約1.21g/mL、約1.22g/mL、約1.23g/mL、約1.24g/mL、約1.25g/mL、約1.26g/mL、約1.27g/mL、約1.28g/mL、約1.29g/mL、約1.30g/mL、約1.31g/mL、約1.32g/mL、約1.33g/mL、約1.34g/mL、約1.35g/mL、約1.36g/mL、約1.37g/mL、約1.38g/mL、約1.39g/mL、または約1.40g/mLの密度を有していてもよい。
本発明の生体適合性ポリマー組成物は、約6kPaから約23kPaの間の弾性率を有する。一実施形態では、生体適合性ポリマー組成物は、約16kPaの弾性率を有する。生体適合性ポリマー組成物は、約6kPa、約7kPa、約8kPa、約9kPa、約10kPa、約11kPa、約12kPa、約13kPa、約14kPa、約15kPa、約16kPa、約17kPa、約18kPa、約19kPa、約20kPa、約21kPa、約22kPa、または約23kPaの弾性率を有していてもよい。
生体適合性ポリマー組成物に好ましい貯蔵媒体容器には、注射器、パケット、小袋、チューブ、タブ、ポンプ、瓶、およびバッグが含まれる。好ましくは、ポリマー組成物は滅菌されており、ヒトおよび動物に適用するのに適している。1つの好ましい貯蔵媒体は、5mLの注射器(滅菌)であり;1つの好ましい貯蔵媒体は、10mLの注射器(滅菌)である。
生体適合性ポリマー組成物は、抗菌剤、保存剤、または治療剤などの、任意選択の成分をさらに含んでいてもよい。組成物は、銀塩、金属または炭素ナノ粒子、抗生剤、ホルモン、タンパク質(カルレチクリン、トロンビン、プロトロンビン、第VIII因子など)、メチルパラベン、クロロクレゾール、セトリミド、およびヨウ素、ならびにこれらの組合せを含んでいてもよい。一実施形態では、組成物はヨウ素をさらに含む。一実施形態では、組成物は硝酸銀をさらに含む。一実施形態では、組成物はメチルパラベンをさらに含む。
製造方法
生体適合性ポリマー組成物の生成は、一般に、下記の通り進行する。最初に、1種または複数のポリアニオン性ポリマーを、約25℃で所望の粘度に到達するまでの時間、溶媒と混合する。ポリアニオン混合は、1分当たり約20回転(RPM)から約80RPMの間、好ましくは約48RPMで行ってもよい。この第1の混合ステップの後、1種または複数のポリカチオン性ポリマーを混合物に添加し、成分を、約25℃で最終的な所望の粘度に到達するまでの時間、混合する;この混合は、約40RPMから約100RPMの間、好ましくは約62RPMで行ってもよい。好ましい実施形態では、第1の混合期間における混合は、第2の混合期間における混合よりも低速で行われる。
1つの好ましい実施形態では、アルギン酸ナトリウムを水と共に槽内に混合して、約25℃で所望の粘度に到達させる。この混合は、低剪断混合下で約6時間、約48RPMで行う。アルギン酸ナトリウムおよび水を混合した後、キトサンを添加する。キトサンを含む混合物を、アルギン酸ナトリウム/水の混合よりも速い混合下で、約1時間、約25℃で混合する。好ましくは、キトサンを組み込んだ後、混合は約62RPMで行う。
好ましくはキトサンは、キトサン粒子が多孔質でありかつ溶液から水を引き出す傾向があるので、アルギン酸ナトリウムおよび水と同時に組み込まれるべきではない。3種の成分全ての同時混合は(最初に水およびアルギン酸ナトリウムを混合するのとは対照的に)、望まれるよりも濃厚でありかつ溶解していないアルギン酸ナトリウムを含む可能性のある、効力がより低いゲルをもたらす。そのようなゲルは、架橋の問題および不十分な組織接着を示す可能性のある、アルギン酸ナトリウムと湿潤キトサンとの圧縮性コロイドを含み得る。
好ましい実施形態では、生体適合性ポリマー組成物は、固体粒子が溶液中に分散されたコロイド状ゲルである。ゲルの流動性によって、創傷表面領域被覆の補助を可能にすると考えられるが、それはゲルが、固体粒子が流体を通した出血を機械的に妨げる重りとして働くのを可能にしながら、固体(ガーゼまたはスポンジなど)よりも良好に損傷部位に順応し、それと共により良好な接着/凝集を補助するからである。
キット
本発明の生体適合性ポリマー組成物を、例えばキットまたは製造物品にパッケージすること、および本開示の任意の実施形態に関する適用デバイスは、当業者の一般的知識に基づいて当業者により選択および製造され、パッケージされる組成物の性質に応じて適合される。さらに、使用されるデバイスのタイプは、特に組成物のコンシステンシーに、特にその粘度に関連する可能性があり;組成物中に存在する構成成分の性質にも依存する可能性がある。
キットまたは製造物品には、本発明の組成物、本発明の組成物を適用するためのデバイス、本発明の組成物の使用および適用のための指示書、1種または1種超の追加の溶液、成分および/または警告のリストなどを含めることができるが、これらに限定するものではない。一実施形態では、キットは、本発明の生体適合性ポリマーゲルで満たされた5mLの注射器を、10%w/vの塩化カルシウム水溶液を含有する別の注射器と共に含む。
本発明を、範囲が変わる多くの実施形態で例示し記述してきたが、本発明の趣旨および範囲内で変更を行ってもよいことが、当業者にはすぐに明らかであろう。したがって、添付される特許請求の範囲で述べる本発明の範囲は、明らかに提示されたこと以外、前述の説明の中の任意の特定の言い回しによって限定されないものとする。
使用方法
本発明のポリマーゲルを使用する主な方法において、ゲルは、例えば外部裂傷、擦過傷、火傷、眼球裂傷、実質器官の損傷、内部裂傷、胃腸管の裂傷、表皮切り傷および擦り傷、内出血、動脈出血、静脈出血、歯または口内出血および切開を含めた創傷に適用される。本発明のポリマーゲルは、意図せず引き起こされたもの(事故または不測の怪我)ならびに意図的に引き起こされたもの(手術など)を含めた様々な創傷を処置するのに有用である。
本発明のポリマーゲルを使用する主な方法において、ゲルは、出血創傷表面に直接適用される。ある体積の血液に適用すると、ゲルは、ゲル-血液界面で血液の血餅を助けることになる。生成物を適用したとき、ゲルが創傷部位に比較的近くにあっても出血創傷表面に直接接触していない場合には、効力は低下し得る。施術者は、ゲルの粘性に起因して、かなりの量のゲルを素早く適用するために、内径の大きい注射器を優先的に用いてもよい。ゲルは、腹腔鏡による処置の最中にカテーテル(16ゲージまたはそれよりも大きいものなど)を介して分配されてもよい。別の実施形態では、本発明のポリマーゲルは、大きな表面の出血を処置するために、露出されたゲルの表面積が増大するようガーゼパットのいたる所で分配されてもよい。
本発明のポリマー組成物を使用する創傷処置から利益を得ることができる対象には、ヒトと、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなどの哺乳動物と、クジラ、イルカ、アシカ、カワウソ、魚などの海生動物と、カメなどの爬虫類とを含めた様々な動物が含まれる。
組成物を創傷に適用した後、組成物は、2価またはそれよりも高い価数のカチオンを添加することによって、架橋され得る。2価またはそれよりも高い価数のカチオンの添加は、創傷部位からの生成物の除去を助けることができる。2価またはそれよりも高い価数のカチオンは、Ca2+、Fe2+、Fe3+、Ag2+、Ag3+、Au2+、Au3+、Mg2+、Cu2+、Cu3+、およびZn2+の1種または複数であってもよい。本発明の一実施形態では、カチオンはCa2+である。好ましい実施形態では、2価またはそれよりも高い価数のカチオンは、溶液に送出される。2価またはそれよりも高い価数のカチオンは、約0.1%から約30%w/vで溶液中に存在してもよい。好ましくは、溶媒は水である。好ましい実施形態では、10%w/vの塩化カルシウム水溶液を使用してもよい。
生体適合性ゲルを生成する1つの形態では、操作者は、ビーカー、撹拌棒、水106mL、アルギン酸ナトリウム2.247g、およびキトサン20gを受け取った。水106mLをビーカーに加えた。操作者はアルギン酸ナトリウムを50mgまで一度にゆっくりと添加し、その後、2分間、激しく手で撹拌した。この撹拌は、全てのアルギン酸ナトリウムが組み込まれかつ水に溶解するまで行った。アルギン酸ナトリウムおよび水溶液を、6時間未満静置して、完全な溶解を確実にした。完全な溶解が確認されたら、操作者はキトサンを50mgまで一度にゆっくりと添加し、その後、2分間、激しく手で撹拌した。この撹拌は、全てのキトサンが組み込まれかつ溶液が均等に混合されるまで行った。
Claims (1)
- 図面に記載の発明。
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A601 | Written request for extension of time |
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A02 | Decision of refusal |
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