CN113908330B - 一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶的制备方法及其产品和应用 - Google Patents

一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶的制备方法及其产品和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶的制备方法及其产品和应用，属于复合凝胶制备技术领域。本发明应用简单的方法以及低廉的成本制成了一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶，较现有产品而言，其所有组份均为天然材料提取物，具有极低的细胞毒性和较好的生物相容性，创面粘附性强可快速止血，减少出血量；且具有光热抗菌作用，可减少创面感染，降低全身抗生素用量，促进创面愈合。

Description

一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶的制备方法及其产品和应用
技术领域
本发明属于复合凝胶制备技术领域，涉及一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶的制备方法及其产品和应用。
背景技术
成年人出血量超过20％约800ml即可出现休克症状，进一步发展甚至会危及生命。当机体损伤出血时激活凝血途径，动员血小板、红细胞局部富集，最终形成稳定的血凝块，阻止继续出血。后续的创伤恢复过程，除创伤本身严重程度外，创伤部位以细菌为主的微生物感染情况也是影响创伤恢复的重要影响因素。细菌不仅在创伤部位造成伤口感染，愈合延迟，其代谢产生的有毒物质及其本身进入血液循环，造成的脓毒血症、菌血症，引起感染的远处播散及全身多器官功能衰竭，也是创伤后续救治过程中患者死亡的主要原因，为应对复杂感染所采取的复杂昂贵的医疗措施，也极大的增加了全社会的医疗负担。
随着社会的不断发展，意外受伤事件、高难度外科手术的开展数量不断上升，对止血技术和止血材料提出了新的要求。然而，目前常用的止血材料，例如丙烯酸树脂基粘结剂、戊二醛交联白蛋白等，表现出毒性和潜在的诱变性。此外，广泛使用的沸石基QuickClot止血剂会产热而引起组织烧伤，且在体内难以降解排除。纤维蛋白或者明胶基的止血材料，克服了上述不足，但是纤粘蛋白造价昂贵，供应不足。明胶基材料增加了感染风险和肉芽肿瘤的发生。壳聚糖自身强吸水性和抗菌性使其成为一个优质的止血材料，HemCon、Celox和Celox-D等主要成分皆为壳聚糖，优点是粘附性强和生物相容性好，但因其机械强度不足难以应用于严重的出血创伤。且无论在意外创伤或者外科手术中，往往难以避免细菌污染。伤口的感染不仅增大了救治的难度，延长了患者的恢复时间，一旦进展成为难治性的感染甚至威胁生命。止血的同时，在细菌污染的早期能进行必要的抗微生物治疗，可以使患者在创伤及手术后的恢复期中明显收益。
为此在止血敷料中添加广普抗生素作为早期抗微生物治疗手段得到了广泛的运用。但随之而来抗生素滥用及细菌耐药问题，迫使人们寻求其他的抗微生物治疗手段。研究过程中发现银离子具有良好的抗菌效果，但价格较为高昂。化学灭菌剂又难以避免对正常组织及创面的刺激，造成二次损伤。以光热效应为主的物理杀菌方式逐渐成为现阶段的主要研究方向，既可以避免对正常组织的损伤，因其纯物理杀菌方式又可以避免耐药性的产生。
壳聚糖作为一个天然高分子化合物，其自身具有良好的液体吸收能力及组织粘附性能，但是其长单链的结构使其在吸水溶胀后难以保持基本形态及机械强度。在此过程中我们使用京尼平作为交联剂，交联壳聚糖侧枝基团(-CH2OH、-NH2)，使其形成空间内的网状结构，同时引入另一种高分子化合物，羧甲基纤维素，它与壳聚糖有着类似的侧枝基团。在交联形成水凝胶的过程中，不仅自身侧枝基团互相交联，也相互交联对方的侧枝基团，最终形成一个复杂的互穿网状结构。可以使水凝胶在冷冻干燥后形成一个多孔海绵状结构，具有约40倍的吸收溶胀比，且在吸水饱和后具有高机械强度。且交联之后的材料表面电位绝对值增大，有利于血液中凝血相关成分(红细胞、血小板、凝血蛋白)在材料表面的富集，以促进血凝块的形成。
因此开发一种在创伤发生时快速止血并能够发挥广谱抗菌能力、可广泛用于体表或者深部伤口的具有良好生物相容性的材料将具有重要的临床意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶的制备方法；本发明的目的之二在于提供一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶；本发明的目的之三在于提供一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶在制备止血药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1.一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将钼酸钠和硫代乙酰胺溶解于水中，进行水热反应，经过离心清洗处理制备得到二硫化钼纳米片；
(2)首先分别配制羧甲基壳聚糖溶液和羧甲基纤维素溶液，混合搅拌均匀后加入步骤(1)所得到的二硫化钼纳米片，搅拌使溶液由透明变为黑色后加入生物交联剂京尼平进行聚合反应，得到具有互穿网络结构的水凝胶；
(3)将所述具有互穿网状结构的水凝胶倒入模具成型，冷冻干燥后得到海绵状光热抗菌止血材料。
优选的，步骤(1)中所述钼酸钠和硫代乙酰胺的质量比为1:1.5～2.5。
优选的，步骤(1)中所述水热反应为在温度为160～240℃下反应16～24h。
优选的，步骤(1)中所述二硫化钼纳米片的直径为200nm。
优选的，步骤(2)中所述羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素和二硫化钼纳米片的质量比为1:4:0.5～1:1:2.0。
优选的，步骤(2)中所述羧甲基壳聚糖和京尼平的质量比为4:1。
优选的，步骤(3)中的冷冻干燥具体为在不超过-18℃的温度下冻结后进行真空干燥。
2.根据上述制备方法制备得到的具有光热抗菌止血特性的复合凝胶。
3.上述具有光热抗菌止血特性的复合凝胶在制备止血药物中的应用。
本发明的有益效果在于：
1、本发明公开了一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶的制备方法，在制备过程中引入二硫化钼(MoS2)纳米片，具有以下作用：(1)光热抗菌作用：MoS2纳米片的近红外波段高的光热转换性能及过氧化物酶氧活性，在升高局部温度的同时能有效地催化低浓度过氧化氢(H2O2)分解生成羟基自由基(·OH)，H2O2向·OH的转化不仅降低了局部的过氧化氢(H2O2)浓度促进创面愈合，同时产生的羟基自由基(·OH)具有较高的抗菌活性；(2)激活内源性凝血途径：血液发挥止血作用依赖于内源性凝血途径和外源性凝血途径，MoS2纳米片可影响内源性凝血途径启动因子(FXII)的活性，从而激活内源性凝血途径，促进血液凝固；(3)增加了材料的孔隙率：MoS2纳米片的加入，可以增大凝胶海绵约30％的孔隙率。海绵的多孔结构可以滤除血液中的水分，使血液相对浓缩，促进血红细胞的的富集，加速血凝块的形成，从而影响水凝胶冷冻干燥后海绵的孔径密度及直径。
2、本发明应用简单的方法以及低廉的成本制成了一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶，较现有产品而言，其所有组份均为天然材料提取物，具有极低的细胞毒性和较好的生物相容性，创面粘附性强可快速止血，减少出血量；且具有光热抗菌作用，可减少创面感染，降低全身抗生素用量，促进创面愈合。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)、对比实施例1制备的复合凝胶(CS1/CMC1)以及止血粉赛飞宁(Celox)的照片；
图2为将图1中的不同材料应用于大鼠肝脏出血模型后的出血量及止血时间；
图3为将图1中的不同材料应用于大鼠鼠尾出血模型后的出血量及止血时间；
图4为对比实施例1制备的复合凝胶(CS1/CMC1)、实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)以及实施例2中制备的复合凝胶(M0.5-CS1/CMC1)、复合凝胶(M1.0-CS1/CMC1)和复合凝胶(M2.0-CS1/CMC1)的孔隙率；
图5为对比实施例1制备的复合凝胶(CS1/CMC1)、实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)以及实施例2中制备的复合凝胶(M0.5-CS1/CMC1)、复合凝胶(M1.0-CS1/CMC1)和复合凝胶(M2.0-CS1/CMC1)的溶胀率；
图6为参照组(Blank)、羧甲基壳聚糖(CS)、羧甲基纤维素(CMS)、对比实施例1中的产品(CS1/CMC1)以及实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)的凝血因子活性检测结果；
图7为羧甲基壳聚糖(CS)、羧甲基纤维素(CMS)、对比实施例1中的产品(CS1/CMC1)以及实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)的Zeta potential检测结果；
图8为对比实施例1中的产品(CS1/CMC1)以及实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)在凝血过程中的SEM图；
图9为对比实施例1中的产品(CS1/CMC1)以及实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)的吸光率和温升曲线；
图10为控制组(Control)、对比实施例1中的产品(CS1/CMC1)以及实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)经NIR照射后的杀菌效果。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需要说明的是，以下实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
制备具有光热抗菌止血特性的复合凝胶，具体方法如下所示：
(1)制备二硫化钼(MoS2)纳米片：将0.206g的钼酸钠(Na2MoO4)与0.412g的硫代乙酰胺(CH3CSNH2)依次加入到50ml的去离子水中充分溶解，磁力搅拌30min后在220℃下水热反应22h，将反应后的产物离心清洗3次，最后经冷冻干燥得到所需的MoS2纳米片；
(2)制备具有互穿网络结构的水凝胶：首先分别配制2wt％的羧甲基壳聚糖(CS)溶液和2wt％的羧甲基纤维素(CMC)溶液，磁力搅拌2h使其充分溶液，然后按照CS和CMC为1:1的质量比将羧甲基壳聚糖(CS)溶液和羧甲基纤维素(CMC)溶液混合并继续磁力搅拌，待搅拌均匀后加入步骤(1)所得到的MoS2纳米片(其中MoS2纳米片、羧甲基壳聚糖(CS)和羧甲基纤维素(CMC)的质量比为1.5:1:1)，进一步磁力搅拌，待溶液由透明变为黑色后加入生物交联剂京尼平(其中京尼平与羧甲基壳聚糖(CS)的质量比为1:4)，聚合反应进行化学交联得到具有互穿网络结构的水凝胶。
(3)冷冻干燥：将互穿网状结构的水凝胶进行冷冻干燥(-18℃下冷冻12h将其冻结后进行真空干燥)，得到海绵状光热抗菌止血材料即为具有光热抗菌止血特性的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)。
实施例2
将羧甲基壳聚糖(CS)、羧甲基纤维素(CMS)和二硫化钼纳米片的质量比从1:1:1.5分别变化为1:1:0.5、1:1:1、1:2:2.0，其它按照实施例1中的方法制备具有光热抗菌止血特性的复合凝胶，分别得到复合凝胶(M0.5-CS1/CMC1)、复合凝胶(M1.0-CS1/CMC1)和复合凝胶(M2.0-CS1/CMC1)。
实施例3
将羧甲基壳聚糖(CS)和羧甲基纤维素(CMS)的质量比从1:1分别变化为4:1、2:1、1:2、1:4，其它按照实施例1中的方法制备具有光热抗菌止血特性的复合凝胶。
实施例4
将钼酸钠和硫代乙酰胺的质量比从1:2分别变化为1:1.5和1:2.5，其它按照实施例1中的方法制备具有光热抗菌止血特性的复合凝胶。
实施例5
将水热反应的条件从220℃下反应22h分别变化为160℃下反应24h和240℃下反应16h，其它按照实施例1中的方法制备具有光热抗菌止血特性的复合凝胶。
对比实施例1
按照实施例1中的制备方法，在制备过程中不加二硫化钼纳米片，制备得到的产物(CS1/CMC1)。
图1为实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)、对比实施例1制备的复合凝胶(CS1/CMC1)以及商业止血粉赛飞宁(Celox)的图片。
将上述图1中的三种材料应用于大鼠肝脏出血模型(其中Control组中不添加其它材料)，其出血量及止血时间如图2所示；将上述图1中的三种材料应用于大鼠鼠尾出血模型(其中Control组中不添加其它材料)，其出血量及止血时间如图3所示。从图2和图3中应用不同止血材料后出血量和止血时间的对比结果可以看出，本发明实施例1中制备的具有光热抗菌止血特性的复合凝胶具有大幅度减少出血量和缩短止血时间的优点。
图4为对比实施例1制备的复合凝胶(CS1/CMC1)、实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)以及实施例2中制备的复合凝胶(M0.5-CS1/CMC1)、复合凝胶(M1.0-CS1/CMC1)和复合凝胶(M2.0-CS1/CMC1)的孔隙率。从图4可以看出，在气凝胶的制备过程中添加二硫化钼纳米片能够提升产品的孔隙率，提升程度在30％左右。
图5为对比实施例1制备的复合凝胶(CS1/CMC1)、实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)以及实施例2中制备的复合凝胶(M0.5-CS1/CMC1)、复合凝胶(M1.0-CS1/CMC1)和复合凝胶(M2.0-CS1/CMC1)的溶胀率。从图5可以看出，在气凝胶的制备过程中添加二硫化钼纳米片能够适当提高产品的溶胀率，最高能够达到40倍的水溶胀比。由此可见，本发明在制备过程中添加二硫化钼纳米片，通过改善复合凝胶的孔隙率和溶胀率，从而增强其快速止血功能。
将参照组(Blank，即不添加其它材料的自然出血状态)、羧甲基壳聚糖(CS)、羧甲基纤维素(CMS)、对比实施例1中的产品(CS1/CMC1)以及实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)进行凝血因子活性检测，测试结果如图6所示。从图6可以看出，通过添加二硫化钼纳米片可影响内源性凝血途径启动因子(FactorⅫ和FactorⅪ)的活性，从而激活内源性凝血途径，促进血液凝固。
将羧甲基壳聚糖(CS)、羧甲基纤维素(CMS)、对比实施例1中的产品(CS1/CMC1)以及实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)进行Zeta potential检测，其结果如图7所述。从图7可以看出，CS与CMC通过京尼平交联之后，材料表面电位绝对数值得到大幅增加，均超过了交联之前各自的表面电位绝对值，而本发明即使加入MoS2纳米片后任然维持了这一趋势。
对比实施例1中的产品(CS1/CMC1)以及实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)在凝血过程中的SEM图如图8所示。从图8可以看出，实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)的网状结构中存在大量的红细胞堆叠形成凝血块；而对比实施例1中的产品(CS1/CMC1)的网状结构中，无明显的红细胞堆叠，说明本发明MoS2纳米片的加入促进红细胞的堆叠，形成更稳定的凝血块，从而增强止血性能。
图9为对比实施例1中的产品(CS1/CMC1)以及实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)的吸光率和温升曲线。从图9可以看出，相比于对比实施例1，实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)具有很好的温升特性，能在808nm的近红外光照射10min时达到40℃，并在随后的照射下温度保持在44℃。
控制组(Control)、对比实施例1中的产品(CS1/CMC1)以及实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)经NIR照射后的杀菌效果如图10所示。从图10中可以看出，实施例1制备的复合凝胶(M1.5-CS1/CMC1)经NIR照射材料，其光热效应可有效杀灭大肠埃希菌及金黄色葡萄球菌。
按照同样的测试实施例3、实施例4和实施例5中制备的复合凝胶的性能，与实施例1中制备的复合凝胶的性能相似，同样具有光热止血特性。
综上所述，本发明公开了一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶的制备方法，在制备过程中引入二硫化钼(MoS2)纳米片，具有以下作用：(1)光热抗菌作用：MoS2纳米片的近红外波段高的光热转换性能及过氧化物酶样活性，在升高局部温度的同时能有效地催化低浓度过氧化氢(H2O2)分解生成羟基自由基(·OH)，H2O2向·OH的转化不仅降低了局部的过氧化氢(H2O2)浓度促进创面愈合，同时产生的羟基自由基(·OH)具有较高的抗菌活性；(2)激活内源性凝血途径：血液发挥止血作用依赖于内源性凝血途径和外源性凝血途径，MoS2纳米片可影响内源性凝血途径启动因子(FXII)的活性，从而激活内源性凝血途径，促进血液凝固；(3)增加了材料的孔隙率：MoS2纳米片的加入，可以增大凝胶海绵约30％的孔隙率。海绵的多孔结构可以滤除血液中的水分，使血液相对浓缩，促进血红细胞的的富集，加速血凝块的形成，从而影响水凝胶冷冻干燥后海绵的孔径密度及直径。另外本发明应用简单的方法以及低廉的成本制成了一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶，较现有产品而言，其所有组份均为天然材料提取物，具有极低的细胞毒性和较好的生物相容性，创面粘附性强可快速止血，减少出血量；且具有光热抗菌作用，可减少创面感染，降低全身抗生素用量，促进创面愈合。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1.一种具有光热抗菌止血特性的复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将钼酸钠和硫代乙酰胺溶解于水中，进行水热反应，经过离心清洗处理制备得到二硫化钼纳米片；
(2)首先分别配制羧甲基壳聚糖溶液和羧甲基纤维素溶液，混合搅拌均匀后加入步骤(1)所得到的二硫化钼纳米片，搅拌使溶液由透明变为黑色后加入生物交联剂京尼平进行聚合反应，得到具有互穿网络结构的水凝胶；
(3)将所述具有互穿网状结构的水凝胶倒入模具成型，冷冻干燥后得到海绵状光热抗菌止血材料；
步骤(1)中所述钼酸钠和硫代乙酰胺的质量比为1:1.5～2.5，所述水热反应为在温度为160～240℃下反应16～24h；
步骤(2)中所述羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素和二硫化钼纳米片的质量比为1:4:0.5～1:1:2.0。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述羧甲基壳聚糖和京尼平的质量比为4:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的冷冻干燥具体为在不超过-18℃的温度下冻结后进行真空干燥。
4.根据权利要求1～3任一项所述制备方法制备得到的具有光热抗菌止血特性的复合凝胶。
5.权利要求4所述的具有光热抗菌止血特性的复合凝胶在制备止血药物中的应用。
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