CN114569783A - 一种快速止血海绵及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种快速止血海绵及其制备方法，其中快速止血海绵成份包含明胶、多糖复合物及交联剂，所述多糖复合物由疏水改性多糖复合物与亲水改性多糖复合物经物理交联制得。本发明的快速止血海绵组分中的多糖复合物兼具亲水基团和疏水基团，起到了亲疏水协同作用，促使血液全组份在10‑30s内快速胶凝，大大增强海绵的止血效果；工艺上，采用多糖复合物和明胶经交联后混合冻干的方式，将多糖复合物与明胶进行均匀混合，克服了现有的壳聚糖明胶泡沫中壳聚糖易被浸润导致释放不均匀的技术问题；交联剂采用单宁酸，在确保海绵生物安全性的前提下可起到消炎效果，其与壳聚糖的止血功能可起到协同作用，相比一般的壳聚糖明胶海绵效果更佳。

Description

一种快速止血海绵及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医用耗材，具体涉及一种快速止血海绵及其制备方法。
背景技术
不可控的失血是造成死亡的重要原因，伤者失血过多会造成严重后果，如体温过低、凝血异常、炎症感染、器官衰竭等，对机体造成永久性损伤甚至危及生命，研发有效的止血手段和止血材料显得尤为重要。
1964年，Davie和Ratnoff等人提出凝血瀑布学说，将凝血过程分为凝血酶原激活物形成、凝血酶形成及纤维蛋白形成三个阶段，一般认为，在机体受创时，对破损的血管壁产生刺激，激活凝血系统，在血小板的参与下，凝血蛋白、凝血酶相继被激活并发挥作用，纤维蛋白原被转化为纤维蛋白，纤维蛋白单体之间发生交联，使得血液中的血细胞聚集包覆，最终形成血凝块实现止血。综上可知，实现快速止血的关键在于缩短凝血过程三个阶段的具体时间，加速血凝块的形成。
目前常用的止血材料有明胶制品、氧化纤维素或氧化再生纤维素、微纤维胶原、纤维蛋白胶、凝血酶、矿物质制品等，其表面一般带有负电荷，与血小板相接触，激活人体凝血酶原，从而起到凝血作用。其中，单纯的明胶制品可吸收大量血液，提升血小板浓度，从而缩短血凝块形成时间，其作用效果有限；氧化纤维素或氧化再生纤维素呈酸性，在出血处使用该材料可能引发周围组织炎症；微纤维胶原的制作原料为牛皮，有导致机体过敏的风险；纤维蛋白使用条件十分苛刻，需要维持体温37℃并持续按压3～5min，防止其被血液冲走；凝血酶造价过高；矿物质制品如多孔沸石等需要吸收大量水分进行反应，在使用过程中会产生大量热量，可造成局部组织损伤。这些凝血材料均存在一个共同不足：其在止血过程中主要依赖于和血液中的血小板发生反应，缩短凝血酶原激时间从而促进凝血块形成，其作用幅度有限，且不适用于血小板缺失的场合。
多个研究表明，多糖复合物可表面荷载有正电荷及负电荷，其对血小板、红细胞、补体系统等血液成份均有作用：除与血小板相互作用外，其乙酸溶液可以通过离子作用力使得荷载负电荷的红细胞发生聚集；还其可吸附血液中大量纤维蛋白和其他血浆蛋白，在止血过程中，无需激活凝血因子和内源性凝血途径亦可以实现凝血，相比普通止血材料效果更佳。
目前使用的医用海绵普遍为明胶海绵，部分添加了多糖复合物以提升止血效果，但工艺上一般采用浸润-干燥的方式添加，其被血液侵渍后容易一次性浸出，无法实现缓释效果，且其中的多糖聚合物成份一般为单亲水性或者单疏水性，只能与血液中的部分成份相互作用，止血效果不理想。
发明内容
为解决上述医用海绵中添加壳聚糖不均匀和壳聚糖性能相对单一的技术问题，本发明的目的是提供一种快速止血海绵。
实现本发明目的的技术方案是：
一种快速止血海绵，其成份为明胶、多糖复合物及交联剂，所述多糖复合物由疏水改性多糖复合物与亲水改性多糖复合物经物理交联制得。
上述方案中，将多糖复合物直接放进明胶溶液中，经交联剂作用，二者可产生一定程度的交联，混合更加均匀，不会出现多糖复合物在使用过程中被直接浸润分离的现象，可达到缓释效果；其多糖复合物由疏水改性多糖复合物与亲水改性多糖复合物经物理交联制得，同时具备亲水基团与疏水基团，相比市面上的普通多糖海绵其与血液中的组分作用更加充分，可有效缩短凝血时间。
进一步的，所述明胶：多糖复合物：交联剂＝300：100：1～700：100：1。
为了提升安全性并同时获得消炎效果，上述一种快速止血海绵中交联剂可以选用单宁酸。
其中，所述多糖复合物的制备包括以下步骤：
A1:向水溶性多糖溶液中加入疏水性功能物质和EDC/NHS，通过偶联反应将疏水性功能物质接枝在多糖大分子主链上，经过沉淀、洗涤和真空烘干制得疏水改性的多糖材料；
A2:向水溶性多糖溶液中加入亲水性功能物质和EDC/NHS，通过偶联反应将亲水性功能物质接枝在多糖大分子主链上，经过透析和冻干制得亲水改性的多糖材料；
A3:将疏水改性的多糖材料和亲水改性的多糖材料按照一定的摩尔比例溶解在特定溶剂中并混合均匀，液氮冷冻后冻干，制得多糖复合物。
进一步的，A1和A2中水溶性多糖是壳聚糖、羟甲基壳聚糖、羧丙基壳聚糖、壳寡糖、海藻酸钠、透明质酸和氨基葡聚糖中的一种或多种；A1和A2中的多糖浓度为10～50mg/mL。
进一步的，A1中的中的亲水性功能物质包括3,4-二羟基苯基丙酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、4-羧基苯硼酸、多巴胺盐酸盐、3-氨基苯基硼酸盐酸盐中的一种或多种；
A2中的疏水性功能物质包括正辛酸、十二酸、十六酸、辛酸酐、十二酸酐、十六酸酐、正辛胺、正十二胺、正十六胺和正十八胺中的一种或多种。
进一步的，所述步骤A1中溶解的多糖与加入的疏水性多功能物质的摩尔比为5：1～20：1，所述步骤A2中溶解的多糖与加入的亲水性多功能物质的摩尔比为1：0.5～1：2，A2中溶解的多糖与加入的偶联反应活化剂EDC/NHS的摩尔比为1：2：2。
制备过程中的特定溶剂包括PBS缓冲液、MES缓冲液、HEPES缓冲液、盐酸、乙酸、乳酸和不同质量分数的氨甲环酸水溶液中的一种或多种。
上述快速止血海绵的制备方法，包括以下步骤：
S1:将交联剂溶解于水中，在搅拌状态下加入明胶，使其发生交联反应，得到明胶溶液A；
S2:将多糖复合物溶解于稀酸溶液中，得到多糖溶液B；
S3:在搅拌状态下，混合A与B，对其进行起泡处理并预冻成型得到前体；
S4:将S3中固化得到的前体进行真空冷冻干燥处理得到快速止血海绵。
在制备过程中，可调节组分比例、充气压力和压力保持时间调节泡沫的致密度。
上述快速止血海绵可与固定绑带配合，作为动脉止血带使用。
采用了上述技术方案，本发明具有以下的有益效果：
(1)采用多糖复合物和明胶交联后混合冻干的方式，将多糖复合物与明胶进行均匀混合，克服了现有的壳聚糖明胶泡沫中壳聚糖机械化式添加，导致易被浸润、释放不均匀的技术问题；
(2)采用单宁酸作为交联剂，在确保海绵生物安全性的前提下可起到消炎效果，其与壳聚糖的止血功能可起到协同作用，相比一般的壳聚糖明胶海绵效果更佳。
(3)组分中的多糖复合物同时具备亲水基团与疏水基团，可以通过亲疏水协同作用与血液全组份发生物理化学作用，促使血液全组份在10-30s内快速胶凝，大大增强海绵的止血效果。
具体实施方式
为了更好的理解上述技术方案，下面将结合说明书具体的实施方式对上述技术方案进行详细的说明。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。因此，以下提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例中，快速止血海绵包含明胶、多糖复合物及交联剂，所述多糖复合物由疏水改性多糖复合物与亲水改性多糖复合物经物理交联制得。
其中，明胶、多糖复合物及交联剂质量配比为明胶、多糖复合物：交联剂＝300：100：1。
其中，制备多糖复合物的步骤为：
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，并加入100mL乙醇，随后加入364uL的辛酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入3mL的5M的氢氧化钠将pH调至10，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的壳聚糖；
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的壳聚糖；
将疏水改性壳聚糖和亲水改性壳聚糖按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的壳聚糖复合物。
快速止血海绵的制备步骤为：
S1:将2g单宁酸溶解于水中，在搅拌状态下加入胶冻强度为300Bloom的明胶30g，加热，使其发生交联反应，得到明胶溶液A；
S2:将10g多糖复合物溶解于稀酸溶液中，得到多糖溶液B；
S3:在搅拌状态下，混合A与B，在溶液中通入氮气，使容器内压力达到2.5个大气压，并维持压力3小时；以15℃/h的速度进行降温至-76℃，将混合液预冻成型；
S4:将S3中固化得到的前体进行真空冷冻干燥处理，得到快速止血海绵。
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，不同处在于多糖复合物的制备过程为：
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，并加入100mL乙醇，加热至45℃，随后加入0.2g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入3mL的5M的氢氧化钠将pH调至10，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的壳聚糖；
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的壳聚糖；
将疏水改性壳聚糖和亲水改性壳聚糖按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的壳聚糖复合物。
实施例3
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝500：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，并加入100mL乙醇，加热至65℃，随后加入0.154g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入3mL的5M的氢氧化钠将pH调至10，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的壳聚糖；
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的壳聚糖；
将疏水改性壳聚糖和亲水改性壳聚糖按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的壳聚糖复合物。
实施例4
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝500：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，并加入100mL乙醇，加热至65℃，随后加入0.154g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入3mL的5M的氢氧化钠将pH调至10，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的壳聚糖；
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.17g的3,4,5-三羟基苯甲酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的壳聚糖；
将疏水改性壳聚糖和亲水改性壳聚糖按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的壳聚糖复合物。
实施例5
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝700：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，并加入100mL乙醇，加热至65℃，随后加入0.154g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入3mL的5M的氢氧化钠将pH调至10，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的壳聚糖；
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.03g的4-羧基苯硼酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的壳聚糖；
将疏水改性壳聚糖和亲水改性壳聚糖按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的壳聚糖复合物。
实施例6
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝700：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，并加入100mL乙醇，加热至65℃，随后加入0.154g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入3mL的5M的氢氧化钠将pH调至10，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的壳聚糖；
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.17g的3,4,5-三羟基苯甲酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的壳聚糖；
将疏水改性壳聚糖和亲水改性壳聚糖按照1:3的摩尔比溶解在0.2M的乙酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的壳聚糖复合物。
实施例7
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝300：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，将pH调节为5.0，随后加入364uL的辛酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的氨基葡聚糖；
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的氨基葡聚糖；
将疏水改性氨基葡聚糖和亲水改性氨基葡聚糖按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的氨基葡聚糖复合物。
实施例8
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝300：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，加热至45℃，将pH调节为5.0，随后加入0.2g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的氨基葡聚糖；
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的氨基葡聚糖；
将疏水改性氨基葡聚糖和亲水改性氨基葡聚糖按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的氨基葡聚糖复合物。
实施例9
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝500：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，加热至65℃，将pH调节为5.0，随后加入0.154g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的氨基葡聚糖；
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的氨基葡聚糖；
将疏水改性氨基葡聚糖和亲水改性氨基葡聚糖按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的氨基葡聚糖复合物。
实施例10
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝500：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，加热至45℃，将pH调节为5.0，随后加入0.2g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的氨基葡聚糖；
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.17g的3,4,5-三羟基苯甲酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的氨基葡聚糖；
将疏水改性氨基葡聚糖和亲水改性氨基葡聚糖按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的氨基葡聚糖复合物。
实施例11
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝700：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，加热至45℃，将pH调节为5.0，随后加入0.2g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的氨基葡聚糖；
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.02g的4-羧基苯硼酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的氨基葡聚糖；
将疏水改性氨基葡聚糖和亲水改性氨基葡聚糖按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的氨基葡聚糖复合物。
实施例12
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝700：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，加热至65℃，将pH调节为5.0，随后加入0.154g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的氨基葡聚糖；
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的氨基葡聚糖；
将疏水改性氨基葡聚糖和亲水改性氨基葡聚糖按照1:3的摩尔比溶解在去离子水中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的氨基葡聚糖复合物。
实施例13
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝300：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g透明质酸溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，将pH调节为5.0，随后加入219uL的正辛胺，并加入1.02g的EDC和0.61g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的透明质酸；
将2g透明质酸溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入0.5g的多巴胺盐酸盐、1.02g的EDC和0.61g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的透明质酸。
将疏水改性透明质酸和亲水改性透明质酸按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的透明质酸复合物。
实施例14
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝300：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g透明质酸溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，将pH调节为5.0，随后加入219uL的正辛胺，并加入1.02g的EDC和0.61g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的透明质酸；
将2g透明质酸溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入0.46g的3-氨基苯基硼酸盐酸盐、1.02g的EDC和0.61g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的透明质酸；
将疏水改性透明质酸和亲水改性透明质酸按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的透明质酸复合物。
实施例15
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝500：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g透明质酸溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，将pH调节为5.0，随后加入219uL的正辛胺，并加入1.02g的EDC和0.61g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的透明质酸；
将1g透明质酸溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入0.5g的多巴胺盐酸盐、1.02g的EDC和0.61g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的透明质酸；
将疏水改性透明质酸和亲水改性透明质酸按照1:3的摩尔比溶解在去离子水当中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的透明质酸复合物。
实施例16
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝500：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g海藻酸钠溶解在100mL的去离子水中，并加入100mL乙醇，随后加入837uL的正辛胺，将pH调为3.4，并加入1.94g的EDC和1.16g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的海藻酸钠；
将2g海藻酸钠溶解在100mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入0.96g的多巴胺盐酸盐、1.94g的EDC和1.16g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的海藻酸钠；
将疏水改性海藻酸钠和亲水改性海藻酸钠按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的海藻酸钠复合物。
实施例17
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝700：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g海藻酸钠溶解在100mL的去离子水中，并加入100mL乙醇，随后加入837uL的正辛胺，将pH调为3.4，并加入1.94g的EDC和1.16g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的海藻酸钠；
将2g海藻酸钠溶解在100mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入0.88g的3-氨基苯基硼酸盐酸盐、1.94g的EDC和1.16g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的海藻酸钠；
将疏水改性海藻酸钠和亲水改性海藻酸钠按照1:3的摩尔比溶解在1％的氨甲环酸水溶液中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的海藻酸钠复合物。
实施例18
本实施例明胶：多糖复合物：交联剂＝700：100：1；此外多糖复合物与实施例1不同，制备多糖复合物的步骤为：
将2g海藻酸钠溶解在100mL的去离子水中，并加入100mL乙醇，随后加入837uL的正辛胺，将pH调为3.4，并加入1.94g的EDC和1.16g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的海藻酸钠；
将2g海藻酸钠溶解在100mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入0.96g的多巴胺盐酸盐、1.94g的EDC和1.16g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲水改性的海藻酸钠；
将疏水改性海藻酸钠和亲水改性海藻酸钠按照1:3的摩尔比溶解在去离子水当中，搅拌4h，冷冻后冻干，得到亲疏水协同、促血液胶凝的海藻酸钠复合物。
止血效果测试：
家兔耳缘静脉注射25％乌拉坦麻醉剂(1g/kg)麻醉成功后，打开家兔腹腔，充分暴露家兔肝脏。在距离肝叶边缘约1cm用尖刀制造长度0.5cm×深度0.5cm的创面。记录止血时间(s)，计算创面出血质量(m2-m1)
Figure BDA0003537224270000111
Figure BDA0003537224270000121
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种快速止血海绵，其特征在于：其成份包含明胶、多糖复合物及交联剂；所述多糖复合物由疏水改性多糖复合物与亲水改性多糖复合物经物理交联制得。
2.根据权利要求1所述的一种快速止血海绵，其特征在于：所述明胶：多糖复合物：交联剂＝300：100：1～700：100：1。
3.根据权利要求1所述的一种快速止血海绵，其特征在于：所述交联剂为单宁酸。
4.根据权利要求1所述的一种快速止血海绵，其特征在于：所述多糖复合物的制备包括以下步骤：
A1:向水溶性多糖溶液中加入疏水性功能物质和EDC/NHS，通过偶联反应将疏水性功能物质接枝在多糖大分子主链上，经过沉淀、洗涤和真空烘干制得疏水改性的多糖材料；
A2:向水溶性多糖溶液中加入亲水性功能物质和EDC/NHS，通过偶联反应将亲水性功能物质接枝在多糖大分子主链上，经过透析和冻干制得亲水改性的多糖材料；
A3:将疏水改性的多糖材料和亲水改性的多糖材料按照一定的摩尔比例溶解在特定溶剂中并混合均匀，液氮冷冻后冻干，制得多糖复合物。
5.根据权利要求4所述的一种快速止血海绵，所述多糖复合物的制备步骤中：A1和A2中水溶性多糖是壳聚糖、羟甲基壳聚糖、羧丙基壳聚糖、壳寡糖、海藻酸钠、透明质酸和氨基葡聚糖中的一种或多种；多糖浓度为10～50mg/mL。
6.根据权利要求4所述的一种快速止血海绵，所述多糖复合物的制备步骤中：
A1中的中的亲水性功能物质包括3,4-二羟基苯基丙酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、4-羧基苯硼酸、多巴胺盐酸盐、3-氨基苯基硼酸盐酸盐中的一种或多种；
A2中的疏水性功能物质包括正辛酸、十二酸、十六酸、辛酸酐、十二酸酐、十六酸酐、正辛胺、正十二胺、正十六胺和正十八胺中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的一种快速止血海绵，所述多糖复合物的制备步骤中：所述步骤A1中溶解的多糖与加入的疏水性多功能物质的摩尔比为5：1～20：1，所述步骤A2中溶解的多糖与加入的亲水性多功能物质的摩尔比为1：0.5～1：2，S2中溶解的多糖与加入的偶联反应活化剂EDC/NHS的摩尔比为1：2：2。
8.权利要求1所述的快速止血海绵的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1:将交联剂溶解于水中，在搅拌状态下加入明胶，加热，使其发生交联反应，得到明胶溶液A；
S2:将多糖复合物溶解于稀酸溶液中，得到多糖溶液B；
S3:在搅拌状态下，混合A与B，对其进行起泡处理并预冻成型得到前体；
S4:将S3中固化得到的前体进行真空冷冻干燥处理得到快速止血海绵。
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