CN107137758B - 一种微纤维胶原止血材料及其制备方法 - Google Patents

一种微纤维胶原止血材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种微纤维胶原止血材料及其制备方法。所述材料通过下述方法制备：(1)硫化钠脱毛；(2)切碎、纤维化；(3)溶胀控制；(4)干燥；(5)解聚、蓬松，将得到的纤维束使用锤磨机进行处理得到微纤维胶原产品；(6)Co60辐照灭菌。本发明所述方法降低了硫化钠的使用浓度，提高了脱毛的效率；有效去脂去杂蛋白；胶原材料不被氧化变性，易保持微纤维胶原的活性，提高止血效果。处理过程中引入酸，使去脂去蛋白更有效；保证止血材料的粘合性能。

Description

一种微纤维胶原止血材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物制药领域，具体而言，本发明涉及一种止血材料及其制备方法。
背景技术
临床实践的统计结果显示受伤或术后无法控制的出血是造成死亡的主要原因，在医疗现场止血手段是非常重要的，在止血以及完全止血之前，缩短止血时间与减少失血量都非常重要。如果不能完全止血，手术中出血则会影响视野，使手术的难度增加，手术后出血则容易感染，导致手术后护理困难，甚至出现再次手术的情况。近年来医用可吸收止血材料引起了各国医学界和产业界的高度重视，许多大型医药公司都力图研制开发出自己的新型止血材料，如奥地利林茨市HafsLund Nycom ed医药公司研制开发的Taehocom d可吸收创面止血封固剂、Gelfix止血材料以及Surg ieel再生纤维素止血材料等，目前常用的可吸收止血材料有纤维蛋白胶、明胶海绵、氧化纤维素、微纤维胶原、壳聚糖及藻酸钙纤维等，它们的作用机理和使用方法不尽相同，止血效果也有差别。现有技术中常用的止血方法包括(1)用机械手段的止血方法，(2)加速局部血凝固的止血方法。在使用机械方法例如绑扎或缝合不能有效止血的情况下，通常需要使用止血材料用于局部止血。而可吸收止血材料在各种外科手术中，可以直接减少机体失血从而有效维持血容量，避免全身凝血药物使用所带来的不良反应，从而减少输血及手术时间；减少术后渗出、降低并发症，因此可吸收止血材料的应用与研发就受到各国医学界和产业界的高度重视。目前国内外已上市的可吸收止血材料有纤维蛋白胶、明胶海绵、氧化纤维素、改性淀粉、壳聚糖及藻酸钙纤维等。
可溶性止血纱布，在国外又称速即纱Surg icel，是一种再生氧化纤维编织纱块，属于羧甲基纤维素类止血材料。Surgicel贴敷后10s即于接触处快速溶解，1-3min创面渗血逐渐减少至停止变为胶体，此时黏附力变强，但与活动性出血创面的黏附力较差，止血时间的长短与创面渗血量、出血量及创面部位、个体差异有关。伍尚敏研究结果显示使用Surgicel术后观察伤口及创面无再出血、渗血、感染、液化及异物反应，周围无红肿硬结和皮疹。留置引流的伤口，引流液无特殊。取皮区于两周打开，发现贴敷Surg icel处较传统凡士林油纱覆盖处，表皮愈合光整。对手术伤口的愈合无明显影响，均未发现过敏、感染等不良反应。
MN agam atsu等在神经系统疾病的形成研究中发现，不但会影响伤口愈合，而且会通过一种弥漫性化学机理引起神经损伤。这一实验结果提示氧化纤维素的酸性可能引起神经纤维变性，应避免对外围神经直接使用大量氧化纤维素。
Steveer等对氧化纤维素材料进行改良研制了一种钙改性的氧化纤维素止血剂，该产品不但生物吸收性良好而且止血作用优于氧化纤维素。氧化纤维素和氧化再生纤维素的吸收时间随用量和吸收的血量多少，以及局部组织的性质而定，一般为3-6周。亦有报道氧化再生纤维素在骨腔及颅内由于吸收血液使体积膨胀而产生压迫神经症状。氧化纤维素有很强的吸水性，潮湿因素有损其止血作用，使用时应保持手套、器械干燥光滑。
壳聚糖(ch itosans)具有止血、促进血管内皮生长、使肌原纤维代替胶原纤维的作用，在体内可被完全吸收。壳聚糖是来源于海洋的天然高分子化合物，是天然的动物性食物纤维。动物实验证明其无任何急性和长期毒性，安全性相当于砂糖(LD为16g/kg)。壳聚糖是甲壳质脱乙酰基的初级衍生物，是一种多聚糖物质，化学名称为B(1-4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡聚糖。壳聚糖的基本单位是葡萄糖胺，而葡萄糖胺是人体内存在的物质，因此，壳聚糖与人体细胞有良好的亲和性，无排斥反应，生物相容性好，可以生物降解，并有止血作用。壳聚糖的止血性在于壳聚糖带有一定量的电荷，它的分子可以直接将创面上的红细胞连接在一起，促使血液凝固，从而达到止血效果。此外，还有抑制多种细菌和真菌生长的作用，由壳聚糖做成的创面敷料还具有吸水透氧性，使得敷料下的创面组织可以得到足够的氧分压，有利于上皮细胞从周围爬行，抑制成纤维细胞的生长的功能，所有这些特点都赋予它作为创面止血材料的良好性能。但是，由于壳聚糖本身止血作用有限，对于广泛出血创面的止血效果不很理想，常采用复合其他止血剂方法如凝血因子、氯化钙等。赵宏霞等利用胶原蛋白和壳聚糖制备了复合膜，大大降低了止血海绵的成本；且该复合膜止血作用良好，也是一种较好的止血材料。
脑、肾脏、肝脏、脾脏等实质性脏器创面出血的治疗是外科领域面临的难题，国内外许多大型制药公司都力图研发出止血迅速，并且不影响脏器功能的可吸收性止血材料。目前常用的可吸收止血材料有纤维蛋白胶、明胶海绵、氧化纤维素、微纤维胶原、壳聚糖和微孔多聚糖等。其中来源于淀粉的SAPH是纯化的植物淀粉经过特殊工艺制成的球状微小颗粒，内有多个孔道，且孔径基本均一，具有很强的吸水性，能迅速吸收血液中的水分，并将血液中体积大于孔道孔径的有形成分(如血小板、红细胞、血蛋白、凝血酶和纤维蛋白等)聚集在颗粒表面，形成一种凝胶状混合物，达到即可止血的作用；同时通过使血液浓缩，加速内源性凝血过程，缩短凝血时间，形成局部凝血块，最终形成纤维蛋白凝块，而产生快速止血作用。
白芨多糖是一种安全、有效的免疫反应调节剂、抗血管生成药物以及传统的单纯TAC治疗。在治疗溃疡型结肠炎、手术中止血、急性上消化道大出血以及促进伤口皮肤愈合等方面，也有着广阔的应用空间。作为一种天然高分子材料，白芨多糖是极有发展前途的生物敷料材料，具有良好的生物相容性和生物可降解性。以明胶和白芨胶为支架材料把中药提取物复合到其中，通过冷冻干燥法制备海绵状多孔材料，空隙分布均匀，互相连通，用于培养小鼠成纤维细胞，能够使细胞更好地黏附生长。白芨多糖能增强血小板第三因子活性，显著缩短凝血时间及凝血酶原形成时间，抑制纤维蛋白溶酶活性，对局部出血有止血作用，对实质性器官(肝、脾)、肌肉血管出血等外用止血效果颇好。另外芦荟可通过促进创面组织的胶原更新来影响创面的愈合；魔芋葡甘露聚糖又称魔芋多糖，是一种以黏液状葡聚糖粒子形式存在于魔芋球茎中的高分子水溶性多糖，含量高达55％以上，也有很好的止血作用。
中药凉血止血药物中的多糖成分也有很好的止血作用，比如：地榆多糖、蒲黄多糖、茜草多糖、仙鹤草多糖以及苎麻根多糖等。
上述的止血材料虽然能起到一定的止血作用，但在临床应用上仍然存在一些问题。例如，纤维蛋白胶在临床手术止血中应用较为广泛，但纤维蛋白胶成分属于血液制品，存在抗原性和病毒性疾病传播的危险，其应用安全性受到一定的质疑，且成本较高；明胶海绵的创面组织附着力较差，容易破裂和脱落，对于较大的出血其止血效果欠佳；氧化纤维素较疏松，被机体吸收快，但可能导致再出血，且其产生的高酸性环境会通过一种弥漫性化学机理引起神经损伤；壳聚糖、羧甲基壳聚糖、海藻酸、改性淀粉等属于天然多糖，在生产上存在批次稳定性差、质控困难等问题。因此，开发安全性更好，止血效果更佳的止血材料势在必行。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种止血材料。
本发明的另一目的在于提供所述止血材料的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用了下述技术方案：
所提供的止血材料，即一种使用动物真皮制备的微纤维胶原止血材料，微纤维胶原产品和血液的混合物具有足够的抗拉强度以抵抗纤维分离进而密封伤口，具有良好的止血性能，而且具有优良的生物相容性，在体内完全降解吸收，能应用于体内广泛的部位；另外，生产上易于加工、灭菌及质量控制。
优选地，所述止血材料为微纤维胶原止血材料，其制备方法包括下述步骤：
(1)原料处理：使用硫化钠4wt％-6wt％，乙醇浓度为40vol％脱毛。常规试验脱毛时候，硫化钠4wt％-12wt％的浓度，4wt％-6wt％浓度过低，脱毛过慢且效果不好，使用浓度过高则会对皮肤造成损伤，本发明中用于脱毛的硫化钠浓度范围为4wt％-6wt％，乙醇浓度为40vol％，可以在硫化钠较低的浓度下达到很好的脱毛效果；
(2)切碎、纤维化：将上述处理过的原料用切割或研磨机将胶原制成粗纤维制品；
(3)溶胀控制：胶原进行机械粉碎或暴露在液体介质中时能为氢键提供更多的结合位点，这样就导致了材料干燥时会角质化从而难以解聚成纤维或膨松化。可以使用有机液体与水混溶作为水溶液，如低分子量醇、丙酮及类似物，如甲醇，乙醇，异丙醇，丁酮，丙酮等，有机液体与水比例从9：1至1：1，优选3：1的比例。其中，水的比例过高时，胶原纤维溶胀会为氢键提供过多的结合位点从而导致致密化。过度角质化和/或致密化会使得随后的解聚与蓬松化难以达到所需的堆密度及表面积；
(4)干燥：采用抽真空氮气保护加热干燥或者冷冻真空干燥的方法制得胶原纤维束，避免干燥过程中胶原被氧化；
(5)解聚、蓬松：将得到的纤维束使用锤磨机进行处理得到微纤维胶原产品。微纤维化胶原及其衍生物具有足够的止血及粘合性能；
(6)微纤维胶原材料通过Co60 25KG剂量辐照灭菌，可应用于临床。
优选地，加入去垢剂，可在上述步骤(1)-(3)中任一项所述的混合溶液中加入去垢剂，以达到有效去脂、去杂蛋白及降低免疫原性的目的。去垢剂的选择，主要选用对蛋白质变性作用影响较小的中性去垢剂，即非离子表面活性剂，有聚乙二醇类：如PEG200；多元醇类表面活性剂：如山梨醇、司盘类和吐温类；优先使用吐温80。
优选地，可在上述步骤(1)-(3)中任一项所述的混合溶液中加入酸，以达到低PH条件下的充分溶胀，使去脂去蛋白更有效；保证止血材料的粘合性能。与含酸的混合溶液处理的时间应延长，以使酸和胶原充分反应。纤维胶原分散过程中使用到的水溶液需含有一定量的酸，其中所述纤维化胶原分散掺入。酸含量约为与胶原结合所需酸的理论化学计量的50wt％-90wt％，优选60wt％。分散胶原与酸充分反应后进行浆化与洗涤(水-有机溶剂混合液)得到上述的胶原盐。胶原盐的制备，盐酸是优选的酸，因其成本低廉并易于控制。其他无机或有机酸，诸如硫酸，氢溴酸，磷酸，氰基乙酸，乙酸，柠檬酸和乳酸均可。硫酸难于控制。柠檬酸与盐酸类似。“易于控制的”指胶原纤维的溶胀和水解控制，以防止材料的快速降解为水溶性产物。
胶原产品的预期用途的适用性可通过体外“HAT检测”或“止血粘合检测”。为使产品表现出所需的性质,最好使它含有至少5％的≤1mm有效长度的纤维以及含有不超过10％的＞12mm效长度的纤维。其中，短纤维(≤1mm)的比例低于下限值时，长纤维会发生聚集，止血及粘合性能均会有所损失。短纤维的比例过高时，粘合性能会有所损失。纤维长度分布和蓬松度由堆积密度不超过40kg/m3来保证。堆密度通过将纤维胶原未经任何压缩步骤加入100毫升量筒中称重测得。
本发明的微纤维胶原产品可由任何未变性天然胶原或脱灰胶原制备，如，生皮，肠，腱，软骨或其他高纤维化胶原材料，切碎更易处理。胶原最好在湿/未经干燥处理过的状态，如果经干燥处理，最好将变性降低到最小程度。满意的原料为新鲜牛皮、小牛皮，盐渍牛皮，湿鹿皮，猪皮，羊皮以及常规使用的用于制造皮革的山羊皮。首选原料是未经干燥的牛皮或从牛皮等动物皮制成的胶原。
更优选地，本发明提供了一种微纤维胶原止血材料，其通过下述方法制备，所述方法包括下述步骤：原料处理时加入乙醇，后续步骤使用去垢剂和酸。
优选地，所述制备方法包括下述步骤：
(1)原料处理：使用4wt％-6wt％硫化钠，40vol％乙醇为动物皮脂脱毛；(2)切碎、纤维化：将上述处理过的原料用切割或研磨机将胶原制成粗纤维制品；(3)溶胀控制：将步骤(2)的粗纤维制品溶于有机溶剂与水的混合溶液；(4)干燥；(5)解聚、蓬松：将得到的纤维束使用锤磨机进行处理得到微纤维胶原产品；(6)灭菌：Co60 25KG剂量辐照灭菌；
优选在步骤(1)～(3)任一步骤中加入去垢剂和/或酸。
优选地，步骤(3)中有机溶剂为低分子量醇、丙酮及类似物，优选甲醇，乙醇，异丙醇，丁酮，丙酮，有机溶剂与水的体积比为9：1至1：1，优选3：1；所述步骤(4)中的干燥优选真空氮气保护加热干燥或者冷冻真空干燥。
优选地，所述去垢剂选自非离子表面活性剂或多元醇类表面活性剂，优选PEG200、山梨醇、司盘类和吐温；所述酸选自无机酸或有机酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、氰基乙酸、乙酸、柠檬酸或乳酸。
所述的微纤维胶原止血材料，可制成膜片、纱布，用于医学手术止血和防粘连。
本发明还提供了所述微纤维胶原止血材料的制备方法，所述方法包括下述步骤：原料处理时加入乙醇，后续步骤使用去垢剂和酸。
优选地，所述制备方法包括下述步骤：
(1)原料处理：使用4wt％-6wt％硫化钠，40vol％乙醇为动物皮脂脱毛；(2)切碎、纤维化：将上述处理过的原料用切割或研磨机将胶原制成粗纤维制品；(3)溶胀控制：将步骤(2)的粗纤维制品溶于有机溶剂与水的混合溶液；(4)干燥；(5)解聚、蓬松：将得到的纤维束使用锤磨机进行处理得到微纤维胶原产品；(6)灭菌：Co60 25KG剂量辐照灭菌；
优选在步骤(1)～(3)任一步骤中加入去垢剂和/或酸。
优选地，步骤(3)中有机溶剂为低分子量醇、丙酮及类似物，优选甲醇，乙醇，异丙醇，丁酮，丙酮，有机溶剂与水的体积比为9：1至1：1，优选3：1；所述步骤(4)中的干燥优选真空氮气保护加热干燥或者冷冻真空干燥。
优选地，所述去垢剂选自非离子表面活性剂或多元醇类表面活性剂，优选PEG200、山梨醇、司盘类和吐温；所述酸选自无机酸或有机酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、氰基乙酸、乙酸、柠檬酸或乳酸。
本发明所述微纤维胶原止血材料及其制备方法具有下述优点：
本发明在脱毛过程中使用添加乙醇的方式，降低了硫化钠的使用浓度，提高了脱毛的效率。
(1)处理过程引入有机溶剂和非离子型去垢剂，有效去脂去杂蛋白，降低材料免疫原性，防止脱水过程氢键暴露产生的角质化，同时进行有效病毒灭活。
(2)本发明采用氮气保护抽真空或者冷冻真空干燥的方式进行干燥，使胶原材料不被氧化变性，易保持微纤维胶原的活性，提高止血效果。
(3)处理过程中引入酸，生成胶原盐酸盐，以达到低PH条件下的充分溶胀，使去脂去蛋白更有效；保证止血材料的粘合性能。
(4)通过Co60 25KG剂量辐照灭菌，可防止干热灭菌带来的材料氧化变性，保证材料止血性能。
(5)本发明所述微纤维胶原止血材料，具有足够的止血及粘合性能。
(6)本发明制备的微纤维胶原止血材料创面组织附着力较好，不易被机体快速吸收，且具有优良的生物相容性，在体内完全降解吸收，能应用于体内广泛的部位。
(7)本发明制备的微纤维胶原止血材料在生产上易于加工、灭菌及质量控制。
附图说明
图1表示使用不同止血材料后的止血时间；
图2表示使用不同止血材料后出血量。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均，如无特别说明，均为商购产品。
本发明所述微纤维胶原止血材料，通过下述一般性方法制备：
(1)原料处理：配制含有4％硫化钠、40％乙醇浓度的脱毛剂，将脱毛机均匀涂抹于动物皮肤表面，2分钟后使用刀片将动物皮肤表面的毛去除，清洗得到的无毛动物真皮；
(2)切碎、纤维化：将原材料用切割或研磨机将胶原制成粗纤维制品；
(3)溶胀控制：胶原进行机械粉碎或暴露在液体介质中时能为氢键提供更多的结合位点，这样就导致了材料干燥时会角质化从而难以解聚成纤维或膨松化。可以使用有机液体与水混溶作为水溶液，如低分子量醇、丙酮及类似物，如甲醇，乙醇，异丙醇，丁酮，丙酮等，有机液体与水比例从9：1至1：1，优选3：1的比例。其中，水的比例过高时，胶原纤维溶胀会为氢键提供过多的结合位点从而导致致密化。过度角质化和/或致密化会使得随后的解聚与蓬松化难以达到所需的堆密度及表面积；
(4)干燥：采用抽真空氮气保护加热干燥或者冷冻真空干燥的方法制得胶原纤维束，避免干燥过程中胶原被氧化，抽真空氮气保护加热为在氮气保护氛围下60℃真空干燥22h。冷冻真空干燥过程如下：
a.产品预冻
开冻干机，先给前箱隔板降温至-35℃以下，接着再给后箱冷凝器降温至—60℃以下，然后抽真空、升温，进入升华阶段。
b.第一次升华
温度由-35℃以下升至-25℃，温度保持1h。
c.第二次升华
温度由-25℃升温至-15℃，温度保持9h。
d.第三次升华
温度由-15℃升至-5℃，温度保持7h。
e.第四次升华
温度由-5℃升至0，温度保持5-6h。
F.升温
温度由0℃升至25℃，从开始升温计时，保持2h。
(5)解聚、蓬松：将得到的纤维束使用锤磨机进行处理得到微纤维胶原产品。微纤维化胶原及其衍生物具有足够的止血及粘合性能。
(6)微纤维胶原材料通过Co60 25KG剂量辐照灭菌，可应用于临床。
实施例1
1.采用含有4wt％硫化钠、40vol％乙醇的脱毛剂将牛皮脱毛。
2.未加工牛真皮切成3.0cm正方状，冷冻备用。
3.解冻1天，用2-8℃水溶液洗涤数次，排除多余水后，使用切割机将牛皮切成0.60-1.50cm的小片或小块。
4.切好的小块与碎冰混合再次通过切割机纤维化，使纤维化后的固体含量为35wt％，离心使固体含量为40wt％。
5.所有液体处理都在25-28℃之间进行。向12.5kg纤维化混合物加入37.5kg乙醇和200mL 12N盐酸(浓盐酸)混合物。混合搅拌5h，离心使固体含量为50wt％。
6.向上述离心后混合物加入31.7kg乙醇和317g吐温80混合物，混合搅拌3h,离心使固体含量为50wt％。
7.上述离心后混合物加入到47.5kg乙醇中，混合搅拌3h,离心使固体含量为50wt％。
8.抽真空氮气保护条件下60℃干燥22h。
9.将抽真空氮气干燥所得的纤维束使用锤磨机进行处理。
10.Co60 25KG剂量辐照灭菌，得到所得产品。
实施例2
1.采用含有4wt％硫化钠、40vol％乙醇的脱毛剂将牛皮脱毛，
2.未加工牛真皮切成3.0cm正方状，冷冻备用。
3.解冻1天，用2-8℃水溶液洗涤数次，排除多余水后，使用切割机将牛皮切成0.60-1.50cm的小片或小块。
4.切好的小块与碎冰混合再次通过切割机纤维化，使纤维化后的固体含量为35％，离心使固体含量为40wt％。
5.所有液体处理都在25-28℃之间进行。向12.5kg纤维化混合物加入37.5kg乙醇和200mL 12N盐酸(浓盐酸)混合物。混合搅拌5h，离心使固体含量为50wt％。
6.向上述离心后混合物加入31.7kg乙醇和317g吐温80混合物，混合搅拌3h，离心使固体含量为50wt％。
7.上述离心后混合物加入到47.5kg乙醇中，混合搅拌3h,离心使固体含量为50％。
8.冷冻真空干燥。
9.将真空冷冻干燥所得的纤维束使用锤磨机进行处理。
10.Co60 25KG剂量辐照灭菌，得到所得产品。
止血效果研究：
取15只大鼠，按体重随机分为3组，将大鼠麻醉，剖开腹部，挤出肝叶，用手术剪刀做“十”字创伤模型，分别使用纱布(A组)、Avitene(B组)、新型微纤维胶原止血材料(C组)进行止血，使用材料后，覆盖提前裁剪好的滤纸，带滤纸充满血后更换滤纸，分别记录Avitene、新型微纤维胶原止血材料、纱布的止血时间与出血量。
止血效果：将三组大鼠，分别使用纱布、Avitene、新型微纤维胶原止血材料后记录止血时间(见附图1)与出血量(见附图2)。由图可知，使用微纤维胶原以及新型微纤维胶原止血材料的止血时间及出血量均要大大低于使用纱布来止血的大鼠，且新型微纤维胶原止血材料的止血时间以及出血量明显短于微纤维胶原。Avitene采用了干烤灭菌的方式，而本研究采用了钴60照射灭菌，干烤相比γ射线，对于胶原结构的破坏更明显，会显著影响材料的吸水性、封闭伤口的能力，对止血效果形成较大影响。
由结果可以得到以下结论：新型微纤维胶原止血材料作为一种止血材料，其整体质量可控，止血效果良好。

Claims (6)

1.一种微纤维胶原止血材料，其特征在于所述材料通过下述方法制备：
(1)原料处理：使用4wt％-6wt％硫化钠，40vol％乙醇为动物皮脂脱毛，得到胶原粗品；
(2)切碎、纤维化：将上述处理过的原料用切割或研磨机将胶原制成粗纤维制品；
(3)溶胀控制:将步骤(2)的粗纤维制品溶于有机溶剂与水的混合溶液，同时加入去垢剂和酸；
(4)干燥；
(5)解聚、蓬松：将得到的纤维束使用锤磨机进行处理得到微纤维胶原产品；
(6)灭菌:Co60 25KG剂量辐照灭菌。
2.根据权利要求1所述的微纤维胶原止血材料，其特征在于：步骤(3)中有机溶剂为低分子量醇、丙酮及类似物，有机溶剂与水的体积比为9:1至1:1；所述步骤(4)中的干燥选自真空氮气保护加热干燥或者冷冻真空干燥，所述动物皮脂选自新鲜牛皮、盐渍牛皮、湿鹿皮、猪皮、羊皮制成的胶原。
3.根据权利要求1所述的微纤维胶原止血材料，其特征在于：步骤(3)中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁酮、丙酮。
4.根据权利要求1所述的微纤维胶原止血材料，其特征在于：步骤(3)中所述去垢剂选自非离子表面活性剂或多元醇类表面活性剂；所述酸选自无机酸或有机酸。
5.根据权利要求1所述的微纤维胶原止血材料，其特征在于：步骤(3)中所述去垢剂选自PEG200、山梨醇、司盘类和吐温；所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、氰基乙酸、乙酸、柠橡酸或乳酸。
6.权利要求1-5任一所述的微纤维胶原止血材料，其特征在于：可制成膜片、纱布，用于医学手术止血和防粘连。
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