CN105688265A

CN105688265A - 一种可吸收止血材料及其制备方法和用途

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Publication number: CN105688265A
Application number: CN201610042760.8A
Authority: CN
Inventors: 金海明; 李洪波
Original assignee: QINGDAO ZHONGTENG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: QINGDAO ZHONGTENG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2016-01-22
Filing date: 2016-01-22
Publication date: 2016-06-22

Abstract

本发明属于医疗用品技术领域，涉及一种止血材料及其制备方法。一种可吸收止血材料，该止血材料为醚化变性淀粉、酯化变性淀粉，或经醚化、酯化以及交联方式中至少两种复合处理的变性淀粉，分子量范围为12，000～5，000，000，颗粒粒径为10～1000微米。本发明的可吸收性止血材料的制备方法，原料经糊化、交联、去溶剂处理、洗涤、干燥及筛分制得。本发明的可吸收止血材料，采用淀粉或变性淀粉材料制备成，原料来源广，制备简单，可被机体吸收、代谢，无毒副作用。

Description

一种可吸收止血材料及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医疗用品技术领域，涉及一种止血材料及其制备方法和用途。

背景技术

未受控制的出血是导致突发事故、医疗手术中大出血或战场死亡的主要原因。日常生活中的突发性事故的急救治疗、医院手术过程中的创伤止血、特别是战争中受伤战士的救护,病患者局部有效的快速止血非常重要,以下提供几种常用的外科可吸收性止血材料。

多孔沸石止血材料：由多孔沸石复合材料组成,未添加任何生物成分,优点可避免了物种间疾病传播和过敏反应。当把这种粉末直接施加到出血点后,伤口表面会迅速形成一层止血痂,阻止内部血液的外溢。但多孔沸石吸收血液中的水分后会放出大量的热,导致伤口炎症,以及产生灼烧刺痛感，

壳聚糖材料：美国HemCon公司推出的以冻干壳聚糖为基质的止血绷带(HemConBandage)能迅速止住大量出血。这种在伊拉克战争中首次亮相的产品采用了壳聚糖,一种主要从虾蟹壳中提取的带正电的多糖,能吸引带负电的血细胞并促进血液凝固。此外在与血液接触后,它具有粘性,能紧紧地粘附于创口。

纤维蛋白材料：有效成分是纤维蛋白原粉末、凝血酶和钙离子等。这种新一代的纤维蛋白敷料消除了传统纤维敷料传染病毒的风险。这种敷料可被人体吸收,在室温下性质稳定。它的止血机理包括血浆中的凝血蛋白的溶解,纤维蛋白原与凝血酶的酶促反应形成的纤维蛋白层将紧紧附着在损伤的组织上。但由于该产品柔韧性不好，容易折断，也限制了它的应用推广。

明胶材料：明胶来源于动物组织的提取物，它的主要成分为动物胶原。它的亲水性和多孔结构可迅速吸收血液中的水分而浓缩血液，从而达到止血的目的。但是，与壳聚糖、纤维蛋白产品一样，明胶是来源于动物的胶原提取物，这几种产品都可能含异种蛋白，易引起过敏反应，临床上可引起病人发热等症状；同时，人体对明胶海绵的吸收较慢，一般为4周左右，因此会增加伤口的感染率。故临床使用受到很大局限。

纤维素材料，主要包括氧化纤维素和氧化再生纤维素材料。氧化纤维素是纤维素衍生物的一种。其止血机制是通过材料吸水的特性而浓缩血液，启动凝血机制；同时，酸性梭基与血红蛋白Fe结合，使血液产生酸性正铁血红素，形成棕色胶块，封闭毛细血管末端而止血。氧化再生纤维素与氧化纤维素的止血机制相同。氧化纤维素为人工合成。正常的人体因缺乏代谢氧化纤维素的酶而对该类产品吸收速度相对较慢，一般为3-6周。临床上可引起局部的感染及影响局部组织愈合。由Nagamatsu的实验结果提示氧化纤维素的酸性可能引起神经纤维变性，应避免对外围神经直接使用大量氧化纤维素。氧化纤维素有很强的吸水性，在骨腔及颅骨内由于吸收血液，体积膨胀可产生神经压迫症状，临床应用也受到限制。

2002年，美国的Medafor公司研发的一种称为阿里斯泰的可吸收性止血材料（美国专利US6060461)，其有效成分是交联变性淀粉。因其不含有任何动物源或人源性的成份，因此可以避免过敏风险。MPH颗粒具有亲水性分子滤网的作用，通过聚集血液中的固体成分，如血小板、红细胞、白蛋白、凝血酶和纤维蛋白原等血浆蛋白，在颗粒周围形成一种胶状混合物，从而加速了自然凝血过程。MPH通过让血液缩水来产生快速和有力的血凝块。大大缩短手术中用于止血的时间。由于可以被人体内的淀粉酶分解代谢，术后7-14天即完全分解，不会在手术区遗留引起并发症。但是它本身仍然存在着一些问题。比如吸水性不够强，吸水倍数低，且吸水的速度较慢等问题，目前有学者考虑使用酶法或酸法在淀粉表面进行造孔，而后通过交联等方式调整淀粉的颗粒大小的方式制造吸水倍率更高的淀粉多聚糖类的止血材料，但这样的方法同样存在问题，首先使用酸法处理淀粉，可能会造成大量的异原性蛋白酶的残留，提高了使用中引起产品不良反应的几率，而使用酸法造孔，一直存在孔隙不均匀或者孔洞不深的问题，影响了产品的质量均一性及产品使用效果。同时也要注意到，淀粉作为一种天然多晶聚合物，原料中往往含有天然具有抗消化性的淀粉即抗性淀粉颗粒。主要存在于生的马铃薯、香蕉和高直链玉米淀粉中。其抗酶解的原因是具有致密的结构和部分结晶结构，或者在加工引起淀粉化学结构、聚合度和晶体构象方面等的变化形成。抗性淀粉的存在，较其他淀粉难降解，在体内消化缓慢，吸收和进入血液都较缓慢，会增加伤口的感染率以及组织的修复效率。故应在临床中避免使用含有抗性淀粉的可吸收止血材料。

发明内容

本发明的目的是提供一种可被机体吸收、代谢的变性淀粉止血材料。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种可吸收止血材料，该止血材料为醚化变性淀粉、酯化变性淀粉，或经醚化、酯化以及交联方式中至少两种复合处理的变性淀粉，分子量范围为12，000～5，000，000，颗粒粒径为10～1000微米。

所述的变性淀粉颗粒粒径优选30～150微米，且粒径在30～150微米的淀粉颗粒占总淀粉颗粒量不低于95％。

所述的可吸收止血材料的原料包括淀粉、糊精、麦芽糊精、糖原及各种进行了物理变性、化学变性以及生物变性的变性淀粉及淀粉衍生物。

所述的可吸收止血材料为止血微球或止血粉。

一种可吸收止血材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）糊化：将原料溶解于0.001～15%的氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，配制成重量百分含量为10～40%的碱糊化淀粉溶液；

（2）交联：取连续相有机溶剂加入乳化剂司班80；在40～75℃恒温水浴锅中，充分搅拌10～20分钟，形成混合乳化剂，然后将步骤（1）中的碱糊化淀粉溶液缓缓注入，持续搅拌，其中，连续相有机溶剂与碱糊化淀粉溶液的体积比为1～50：1，而乳化剂与连续相有机溶剂的体积比为0.005～0.2:1，最后向上述溶液中加入交联剂，搅拌2～6h，其中，交联剂与淀粉原料的质量比为0.01～2:1；

（3）去溶剂化处理：将步骤（2）中交联反应的产物静置分层，弃上层清液，取下层乳白色液体，然后向其中加入乙酸乙酯、丙酮或石油醚充分搅拌后静置分层，取下层乳白色液体，加入2～5倍的无水乙醇清洗，再搅拌，然后真空抽滤至水分抽干，得到多微孔固体粉末，其中乙酸乙酯、丙酮或石油醚的加入量是下层乳白色液体的2～10倍；

（4）洗涤：向多微孔固体粉末加入3～5倍的纯化水，持续搅拌后静置分层，弃上层清液，取下层乳白色液体，如此重复洗涤3～5次，得到多微孔变性淀粉；

（5）干燥与筛分：将步骤（4）得到的多微孔变性淀粉干燥，使用水份快速测定仪测量微孔淀粉中水份含量小于20%后，经微孔筛筛分，然后在无菌条件下包装，灭菌，得到可吸收止血材料。

所述的连续相有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或环己烷中的任一种。

所述的交联剂为三偏磷酸钠或环氧氯丙烷。

步骤（5）中干燥的方法选自喷雾干燥、微波干燥或真空干燥中的一种或几种联合使用。

本发明的可吸收止血材料具有以下用途：用于有血创面的止血，尤其是用于人体体表、组织器官及体腔内组织或器官的有血创面的止血或外科手术、创伤、急救、内窥镜下的止血。该止血材料还可用于制备气雾喷剂或创可贴。

本发明的可吸收止血材料，采用淀粉或变性淀粉材料制备成，原料来源广，制备简单，可被机体吸收、代谢，无毒副作用。

具体实施方式

实施例1本实施例的可吸收止血材料，采用马铃薯糊精制备成，具体制备步骤如下：

（1）糊化：将原料马铃薯糊精溶解于15%的氢氧化钾溶液中，配制成重量百分含量为40%的碱糊化淀粉溶液；

（2）交联：取连续相有机溶剂二氯甲烷加入乳化剂司班80，在50℃恒温水浴锅中，充分搅拌20分钟，形成混合乳化剂，然后将步骤（1）中的碱糊化淀粉溶液缓缓注入，持续搅拌，其中，连续相有机溶剂与碱糊化淀粉溶液的体积比为10：1，而乳化剂与连续相有机溶剂的体积比为0.01：1；最后向上述溶液中加入交联剂三偏磷酸钠，搅拌16h，其中，交联剂与淀粉原料的质量比为0.2:1；

（3）去溶剂处理：将步骤（2）中的经过交联反应的反应产物静置分层，弃上层清液，取下层乳白色液体，然后向其中加入乙酸乙酯充分搅拌后静置分层，取下层乳白色液体，加入5倍的无水乙醇清洗，再搅拌，然后真空抽滤至水分抽干，得到多微孔固体粉末，其中乙酸乙酯的加入量是下层乳白色液体的8倍；

（4）洗涤：向多微孔固体粉末加入5倍的纯化水，持续搅拌后静置分层，弃上层清液，取下层乳白色液体，如此重复洗涤5次，得到多微孔变性淀粉；

（5）干燥与筛分：将步骤（4）得到的多微孔变性淀粉喷雾干燥，经微孔筛筛分，然后在无菌条件下包装，灭菌，得到可吸收止血材料。

实施例2本实施例的可吸收止血材料，采用马铃薯麦芽糊精制备成，具体制备步骤如下：

（1）糊化：将原料马铃薯麦芽糊精溶解于10%的氢氧化钾溶液中，配制成重量百分含量为40%的碱糊化淀粉溶液；

（2）交联：取连续相有机溶剂环己烷加入乳化剂司班80，在50℃恒温水浴锅中，充分搅拌20分钟，形成混合乳化剂，然后将步骤（1）中的碱糊化淀粉溶液缓缓注入，持续搅拌，其中，连续相有机溶剂与碱糊化淀粉溶液的体积比为20：1，而乳化剂与连续相有机溶剂的体积比为0.005:1，最后向上述溶液中加入交联剂环氧氯丙烷，搅拌10h，其中，交联剂与淀粉原料的质量比为0.06:1；

（3）去溶剂处理：将步骤（2）中的经过交联反应的反应产物静置分层，弃上层清液，取下层乳白色液体，然后向其中加入丙酮充分搅拌后静置分层，取下层乳白色液体，加入4倍的无水乙醇清洗，再搅拌，然后真空抽滤至水分抽干，得到多微孔固体粉末，其中丙酮加入量是下层乳白色液体的10倍；

实施例3本实施例的可吸收止血材料，采用辛烯基琥珀酸淀粉钠制备成，具体制备步骤如下：

（1）糊化：将原料辛烯基琥珀酸淀粉钠溶解于1%的氢氧化钠溶液中，配制成重量百分含量为10%的碱糊化淀粉溶液；

（2）交联：取连续相有机溶剂二氯乙烷加入乳化剂司班80，在65℃恒温水浴锅中，充分搅拌10分钟，形成混合乳化剂，然后将步骤（1）中的碱糊化淀粉溶液缓缓注入，持续搅拌，其中，连续相有机溶剂与碱糊化淀粉溶液的体积比为8：1，而乳化剂与连续相有机溶剂的体积比为0.02:1，最后向上述溶液中加入交联剂环氧氯丙烷，搅拌6h，其中，交联剂与淀粉原料的质量比为0.1:1；

（3）去溶剂处理：将步骤（2）中的经过交联反应的反应产物静置分层，弃上层清液，取下层乳白色液体，然后向其中加入丙酮充分搅拌后静置分层，取下层乳白色液体，加入5倍的无水乙醇清洗，再搅拌，然后真空抽滤至水分抽干，得到多微孔固体粉末，其中丙酮的加入量是下层乳白色液体的6倍；

（4）洗涤：向多微孔固体粉末加入5倍的纯化水，持续搅拌后静置分层，弃上层清液，取下层乳白色液体，如此重复洗涤5次，得到多微孔变性淀粉，使用乙醇脱水至酒精度85%，真空抽滤收集沉淀；

（5）干燥与筛分：将步骤（4）中收集的沉淀物50℃条件下真空干燥，使用水份快速测定仪测量微孔淀粉中水份含量小于20%后，经微孔筛筛分，然后在无菌条件下包装，灭菌，得到可吸收止血材料。

Claims

1.一种可吸收止血材料，其特征在于：该止血材料为醚化变性淀粉、酯化变性淀粉，或经醚化、酯化以及交联方式中至少两种复合处理的变性淀粉，分子量范围为12，000～5，000，000，颗粒粒径为10～1000微米。

2.根据权利要求1所述的可吸收止血材料，其特征在于：所述的变性淀粉颗粒粒径为30～150微米，且粒径在30～150微米的淀粉颗粒占总淀粉颗粒量不低于95％。

3.根据权利要求1所述的可吸收止血材料，其特征在于：所述的可吸收止血材料的原料包括淀粉、糊精、麦芽糊精、糖原及各种进行了物理变性、化学变性以及生物变性的变性淀粉及淀粉衍生物。

4.根据权利要求1至3任一项所述的可吸收止血材料，其特征在于：所述的可吸收止血材料为止血微球或止血粉。

5.一种可吸收止血材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（2）交联：取连续相有机溶剂加入乳化剂司班80；在40～75℃恒温水浴锅中，充分搅拌10～20分钟，形成混合乳化剂，然后将步骤（1）的碱糊化淀粉溶液缓缓注入，持续搅拌，其中，连续相有机溶剂与碱糊化淀粉溶液的体积比为1～50：1，乳化剂与连续相有机溶剂的体积比为0.005～0.2:1，最后向上述溶液中加入交联剂，搅拌2～6h，其中，交联剂与淀粉原料的质量比为0.01～2:1；

6.根据权利要求5所述的可吸收止血材料的制备方法，其特征在于，所述的连续相有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或环己烷中的任一种。

7.根据权利要求5所述的可吸收止血材料的制备方法，其特征在于，所述的交联剂为三偏磷酸钠或环氧氯丙烷。

8.根据权利要求5所述的可吸收止血材料的制备方法，其特征在于，步骤（5）中干燥的方法选自喷雾干燥、微波干燥或真空干燥中的一种或几种联合使用。

9.可吸收止血材料的用途，其特征在于：用于人体体表、组织器官及体腔内组织或器官的有血创面的止血或外科手术、创伤、急救、内窥镜下的止血。

10.根据权利要求9所述的可吸收止血材料的用途，其特征在于：该止血材料用于制备气雾喷剂或创可贴。