CN109224123B - 具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料及制备方法。所述复合材料由纳米羟基磷灰石和淀粉制成，所述淀粉与纳米羟基磷灰石的重量比为1:(0.5～6)。该复合材料将纳米羟基磷灰石与糊化后的交联淀粉通过氢键结合，羟基磷灰石得以均匀分布于淀粉凝胶交联体系之中，生物相容性好、安全性高，具有抑制肿瘤和促进组织修复的作用，可有效作用于肿瘤部位并显著降低手术切除肿瘤后的复发率及转移率。

Description

具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料及制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料及制备方法。
背景技术
肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物。目前，化疗是治疗肿瘤的三大手段之一，所使用的抗肿瘤药物多作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞，但同时也会对人体正常的体细胞造成伤害。中国专利申请CN104288784A公开了一种纳米羟基磷灰石-基因-药物复合物及制备方法和应用，所述复合物由纳米羟基磷灰石、抗肿瘤基因、抗肿瘤药物组成，以钙盐和磷酸盐溶液混合制备纳米羟基磷灰石，吸附抗肿瘤基因形成纳米羟基磷灰石-基因前体复合物，进一步吸附抗肿瘤药物形成复合物。该复合物可高效穿过癌细胞膜，促进癌细胞凋亡。但该复合物中的抗肿瘤药物为顺铂、阿霉素、氟尿嘧啶等，缺乏选择性，导致严重的剂量依赖性毒副作用的产生，对人体伤害较大。局部治疗是解决药物全身毒性的一条捷径，将药物直接给予病灶或其周围部位，可使病灶部位的药物浓度比全身给药提高几百倍以上，人身体其他部位的药物分布很小。
羟基磷灰石，又称羟磷灰石，是钙磷灰石的自然矿物化，广泛存在于动物的骨骼和牙齿中，具有良好的生物活性及生物相容性，并且无毒、无刺激、无致突变性，被广泛应用于生物医用材料领域，如硬组织修复材料、药物载体等，其本身也对肿瘤细胞具有较好的抑制作用。中国专利申请CN108371668A公开了一种具有抗肿瘤作用的纳米羟基磷灰石粒子及制备方法和用途，所述纳米羟基磷灰石粒子由硝酸钙、磷酸氢二铵等原料经过调节pH、陈化、水热处理、压滤、球磨、煅烧等步骤制得，试验证明，该发明制备的纳米羟基磷灰石粒子可显著抑制黑色素瘤细胞，还可以通过植入肿瘤组织处显著缩小新西兰兔体内的肿瘤体积。但该纳米羟基磷灰石粒子在使用时，需置于肿瘤细胞及相应组织周围上，而术后产生的大量组织液会将颗粒细小的羟基磷灰石沿着引流管冲出体外，极大程度的影响其抑制肿瘤的效果。另外的，虽然手术作为唯一的可能使肿瘤获得根治的手段，但是仅约10％的早期患者可以进行根治性切除手术，且即使患者接受手术切除，术后也容易复发转移，难以根治，有80％接受手术切除手术治疗的患者因肿瘤转移复发而死亡。
因此，迫切需要开发一种生物相容性好、安全性高，具有抑制肿瘤和促进组织修复作用，可有效作用于肿瘤部位并显著降低手术切除肿瘤后的复发率及转移率的纳米羟基磷灰石复合材料及制备方法。
发明内容
本发明旨在提供一种生物相容性好、安全性高，具有抑制肿瘤和促进组织修复作用，可有效作用于肿瘤部位并显著降低手术切除肿瘤后的复发率及转移率的纳米羟基磷灰石复合材料及制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料，所述复合材料由纳米羟基磷灰石和淀粉制成，所述淀粉与纳米羟基磷灰石的重量比为1:(0.5～6)。
进一步地，所述复合材料由纳米羟基磷灰石和淀粉制成，所述淀粉与纳米羟基磷灰石的重量比为1:(1～5)。
更进一步地，所述复合材料由纳米羟基磷灰石和淀粉制成，所述淀粉与纳米羟基磷灰石的重量比为1:3。
进一步地，所述纳米羟基磷灰石的平均直径为10～200nm，平均结晶度为45～80％。
更进一步地，所述复合材料的制备方法包括以下步骤：
S1、取纯化水300～500ml，加入15～25g淀粉，边加边搅拌，溶液均匀后，量取溶液体积，再加入1～2g氢氧化钠，冷取后量取溶液体积，用纯化水补充蒸发的液体体积，混匀，得混合溶液A；
S2、取相应量纳米羟基磷灰石，加入步骤S1所得混合溶液A中，搅拌均匀，称重，于90～95℃水浴边搅拌边反应40～60min，至淀粉完全糊化，冷取称重，用纯化水补充重量，混匀，得混合物B；
S3、取3～5g三偏磷酸钠加入步骤S2所得混合物B中，室温搅拌10～15min，再于90～95℃加热搅拌10～15min，得凝胶，用模具加热或过夜定型，即得。
另外的，本发明还提供了一种所述纳米羟基磷灰石复合材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
I、取纯化水300～500ml，加入15～25g淀粉，边加边搅拌，溶液均匀后，量取溶液体积，再加入1～2g氢氧化钠，冷取后量取溶液体积，用纯化水补充蒸发的液体体积，混匀，得混合溶液A；
II、取相应量纳米羟基磷灰石，加入步骤I所得混合溶液A中，搅拌均匀，称重，于90～95℃水浴边搅拌边反应40～60min，至淀粉完全糊化，冷取称重，用纯化水补充重量，混匀，得混合物B；
III、取3～5g三偏磷酸钠加入步骤II所得混合物B中，室温搅拌10～15min，再于90～95℃加热搅拌10～15min，得凝胶，用模具加热或过夜定型，即得。
另外的，本发明还提供了一种所述纳米羟基磷灰石复合材料或所述纳米羟基磷灰石复合材料的制备方法在制备抗肿瘤药物或抑制肿瘤复发和转移材料中的应用。
本发明中，淀粉含有大量的羟基，具有良好的亲水性，能够与水分子、纳米级别的羟基磷灰石形成氢键，本发明采用合成工艺，将纳米羟基磷灰石与糊化后的交联淀粉通过氢键结合，形成水凝胶。该复合材料作用于切除肿瘤后的患处或肿瘤处时，淀粉凝胶体系可使纳米羟基磷灰石固定在伤患处，不被组织液稀释、带走，使纳米羟基磷灰石在患处可以长期保持稳定有效的剂量，通过交联糊化淀粉的降解，纳米羟基磷灰石可以通过肿瘤组织周围血管100nm左右的缝隙，渗透入肿瘤细胞，增加细胞液中Ca2+浓度，使肿瘤细胞因超强钙摄入能力摄入过多Ca2+，产生细胞毒性，从而抑制其生长，同时还可诱导细胞周期阻滞和凋亡，最终导致肿瘤细胞死亡，而正常组织周围的血管没有缝隙，所以对正常组织细胞没有影响。由试验例1可以看出，本发明实施例1～3制备的纳米羟基磷灰石组合物对植入新西兰兔体内的肿瘤组织具有显著的抑制效果，抑制率高达64～78％。
申请人在研究中同时发现，采用本发明配比的复合材料作用于手术切除肿瘤的患处，通过糊化后的淀粉和羟基磷灰石结合，在一定的配比条件下，可使复合材料在患处长时间保持较高浓度，可促进组织修复，同时还能显著降低手术切除肿瘤后的复发率及转移率。此由试验例2可以看出，本发明实施例1～3制备的纳米羟基磷灰石组合物与空白对照组相比，可极显著(P<0.01)减少小鼠肺转移结节数，降低小鼠的肺质量，转移瘤发生率也显著降低至20％左右，肺转移度为I级，可显著抑制切除肿瘤后肿瘤的转移与复发；由试验例3可以看出，本发明实施例1制备的复合材料止血时间短，无炎症反应，伤口愈合快，而对比例1～3组(改变纳米羟基磷灰石与淀粉的比例)所制备的复合材料止血时间与实施例1相比均有不同程度的延长，3天后伤口红肿，有炎症反应。并且淀粉在体内能够被淀粉酶所分解，羟基磷灰石是人体组织的一部分，生物相容性好，安全性高。
本发明具有以下优点：
(1)本发明一种具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料，可显著抑制肿瘤生长，作用于手术切除肿瘤的患处或肿瘤处时，可显著降低手术切除肿瘤后的复发率及转移率。
(2)本发明一种具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料，可直接作用于患处，除抑制肿瘤复发外，对于肿瘤切除后的创面具有显著促进组织修复的作用。
(3)本发明一种具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料，将纳米羟基磷灰石与糊化后的交联淀粉通过氢键结合，形成水凝胶，所用原料为机体可降解的淀粉或机体组成纳米羟基磷灰石，生物相容性好，使用后体内无残留，安全性高。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
其中，所用试剂均为常用试剂，均可购于常规试剂生产、销售公司。
实施例1一种具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料
制备方法包括以下步骤：
I、取纯化水300ml，加入15g淀粉，边加边搅拌，溶液均匀后，量取溶液体积，再加入1g氢氧化钠，冷取后量取溶液体积，用纯化水补充蒸发的液体体积，混匀，得混合溶液A；
II、取45g纳米羟基磷灰石，加入步骤I所得混合溶液A中，搅拌均匀，称重，于90℃水浴边搅拌边反应40min，至淀粉完全糊化，冷取称重，用纯化水补充重量，混匀，得混合物B；
III、取3g三偏磷酸钠加入步骤II所得混合物B中，室温搅拌10min，再于90℃加热搅拌15min，得凝胶，用模具加热或过夜定型，即得。
实施例2一种具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料
与实施例1不同之处在于，所述实施例2中淀粉与纳米羟基磷灰石的重量比为1:1，其余参数及操作参考实施例1。
实施例3一种具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料
与实施例1不同之处在于，所述实施例3中淀粉与纳米羟基磷灰石的重量比为1:6，其余参数及操作参考实施例1。
对比例1一种纳米羟基磷灰石复合材料
与实施例1不同之处在于，所述对比例1中淀粉与纳米羟基磷灰石的重量比为3:1，其余参数及操作参考实施例1。
对比例2一种纳米羟基磷灰石复合材料
与实施例1不同之处在于，所述对比例2中淀粉与纳米羟基磷灰石的重量比为1:6.5，其余参数及操作参考实施例1。
对比例3一种纳米羟基磷灰石复合材料
与实施例1不同之处在于，所述对比例3中淀粉与纳米羟基磷灰石的重量比为1:7，其余参数及操作参考实施例1。
试验例1抑瘤活性试验
1.试验材料：实施例1～3和对比例1～3制备的纳米羟基磷灰石复合材料和纳米羟基磷灰石。
2.试验对象：新西兰兔，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
3.试验方法：
将VX2肿瘤细胞株悬液注射到新西兰兔皮下，21d后在无菌条件下，用手术刀切取肿瘤组织，用无菌生理盐水冲洗肿瘤组织上附着的血液，并除去坏死组织及肿瘤表面纤维薄膜，得新鲜鱼肉状肿瘤组织，用无菌剪刀将所得肿瘤组织剪成2×2×2mm3的肿瘤组织块，取实施例1～3、对比例1～3制备的纳米羟基磷灰石复合材料、纳米羟基磷灰石各250mg，均匀包覆于肿瘤组织块外，植入新西兰兔腰大肌一侧，对侧植入没有包裹药物的同样大小的肿瘤组织作为对照组，缝合双侧肌肉及皮肤，在术后2、3、4周对肿瘤体积进行测量，并统计抑制率：
抑制率＝(对照组肿瘤体积-实验组肿瘤体积)/对照组肿瘤体积×100％
4.试验结果：
表1抑瘤活性试验结果
Figure BDA0001826131940000061
由表1可见，本发明实施例1～3制备的纳米羟基磷灰石组合物对植入新西兰兔体内的肿瘤组织具有显著的抑制效果，其中，实施例1的抑制率最高，为最佳实施例。而对比例1～3和纳米羟基磷灰石组与实施例1组相比，对植入新西兰兔体内的肿瘤组织抑制率下降20～53％，效果显著降低。
试验例2抑制肿瘤细胞转移试验
1.试验材料：实施例1～3和对比例1～3制备的纳米羟基磷灰石复合材料和纳米羟基磷灰石。
2.试验对象：C57/BL6小鼠Lewis肺癌肺转移模型，其中，C57/BL6小鼠购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，小鼠Lewis肺癌细胞系购自中国医学科学院试验动物研究所。
3.试验方法：
取对数生长期的小鼠Lewis肺癌细胞株，以适当的浓度混悬在磷酸盐缓冲液中，制成单细胞悬液，台盼蓝检测活细胞数大于95％时，取0.2ml悬液(约含5×106个细胞)接种于C57/BL6小鼠右腋部皮下视作原发瘤，9～12d后全部成瘤，皮下肿瘤生长至500mm3左右，肿瘤大小无统计学差异，小鼠Lewis肺癌肺转移模型建立成功。随机选取70只模型小鼠，分为实施例1～3组、对比例1～2组、纳米羟基磷灰石组和空白对照组，切除原发瘤，并于切除部位涂覆相应的纳米羟基磷灰石组合物、纳米羟基磷灰石、淀粉(空白对照组)200mg，缝好伤口，待第11天伤口愈合后，处死小鼠，剥出肺脏并称取质量，固定于10％甲醇溶液，24h后在4倍立体显微镜下对肺表面转移灶计数，48h常规石蜡包埋切片，观察病理变化。
根据转移灶大小及数目进行肺转移程度分级，具体参见表2。
表2肺转移程度分级
Figure BDA0001826131940000071
4.试验结果：
表3肿瘤细胞转移试验结果
Figure BDA0001826131940000072
Figure BDA0001826131940000081
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
由表3可见，本发明实施例1～3制备的纳米羟基磷灰石组合物与空白对照组相比，可极显著(P<0.01)减少小鼠肺转移结节数，降低小鼠的肺质量，转移瘤发生率也显著降低至20％左右，肺转移度为I级，可显著抑制切除肿瘤后肿瘤的转移与复发，其中，实施例1效果最好，为最佳实施例。而纳米羟基磷灰石组和对比例1～3(改变纳米羟基磷灰石与淀粉的比例)也可在一定程度上减少小鼠肺转移结节数，降低小鼠的肺质量，但转移瘤发生率在50％以上，肺转移度仅为II级。
另外的，本发明实施例1～3制备的纳米羟基磷灰石组合物在切除肿瘤手术中，可迅速止血，显著的缩短了小鼠出血的时间。
试验例3创伤止血愈合效果试验
1.试验材料：实施例1和对比例1～3制备的纳米羟基磷灰石复合材料和淀粉。
2.试验对象：新西兰兔，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
3.试验方法：
将新西兰兔，按性别、体重随机分为实施例1组、对比例1～3组和对照组，每组10只，雌雄各半。先以脱毛剂对家兔背部脱毛，24h后以1％戊巴比妥钠30mg/kg耳缘静脉注射麻醉，无菌条件下使用7号注射器针头在脱毛区皮肤“#”型划伤(以渗血而无明显出血为度)，各组分别采用相应组合物置于创伤部位，对照组采用淀粉置于创伤部位，前30s每隔5s观察伤口的流血情况，30s后每隔30秒观察伤口的流血情况，用滤纸条轻轻蘸吸直至血液不再渗出，即滤纸条上不再沾有血液为止，记录所需时间即出血时间。超过15min仍未止血的，按压止血，出血时间以15min计，使用纱布绷带腹部缠绕固定。12h后去掉外敷物，记录创面情况，用生理盐水清洗，更换外敷物，每日1次，连续3天。3天后去掉外敷受试物，使创面自然恢复，每日观察记录创面情况，连续12天，每天观察动物整理情况及受损区的红肿、结痂、脱痂等情况。
4.试验结果：
表4复合材料对创伤的止血愈合效果
Figure BDA0001826131940000082
Figure BDA0001826131940000091
由表4可见，实施例1制备的复合材料止血时间短，无炎症反应，伤口愈合快，与对照组相比，具有显著的止血、消炎、促愈效果；而对比例1～3组(改变纳米羟基磷灰石与淀粉的比例)所制备的复合材料止血时间与实施例1相比均有不同程度的延长，3天后伤口红肿，有炎症反应。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (6)

1.一种具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料，其特征在于，所述复合材料由纳米羟基磷灰石和淀粉制成，所述淀粉与纳米羟基磷灰石的重量比为1:(0.5～6)；
所述复合材料的制备方法包括以下步骤：
S1、取纯化水300～500mL ，加入15～25g淀粉，边加边搅拌，溶液均匀后，量取溶液体积，再加入1～2g氢氧化钠，冷却后量取溶液体积，用纯化水补充蒸发的液体体积，混匀，得混合溶液A；
S2、取相应量纳米羟基磷灰石，加入步骤S1所得混合溶液A中，搅拌均匀，称重，于90～95℃水浴边搅拌边反应40～60min，至淀粉完全糊化，冷却称重，用纯化水补充重量，混匀，得混合物B；
S3、取3～5g三偏磷酸钠加入步骤S2所得混合物B中，室温搅拌10～15min，再于90～95℃加热搅拌10～15min，得凝胶，用模具加热或过夜定型，即得。
2.根据权利要求1所述纳米羟基磷灰石复合材料，其特征在于，所述复合材料由纳米羟基磷灰石和淀粉制成，所述淀粉与纳米羟基磷灰石的重量比为1:(1～5)。
3.根据权利要求2所述纳米羟基磷灰石复合材料，其特征在于，所述复合材料由纳米羟基磷灰石和淀粉制成，所述淀粉与纳米羟基磷灰石的重量比为1:3。
4.根据权利要求1～3任一所述纳米羟基磷灰石复合材料，其特征在于，所述纳米羟基磷灰石的平均直径为10～200nm，平均结晶度为45～80％。
5.根据权利要求1～4任一所述纳米羟基磷灰石复合材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
I、取纯化水300～500mL ，加入15～25g淀粉，边加边搅拌，溶液均匀后，量取溶液体积，再加入1～2g氢氧化钠，冷却后量取溶液体积，用纯化水补充蒸发的液体体积，混匀，得混合溶液A；
II、取相应量纳米羟基磷灰石，加入步骤I所得混合溶液A中，搅拌均匀，称重，于90～95℃水浴边搅拌边反应40～60min，至淀粉完全糊化，冷却称重，用纯化水补充重量，混匀，得混合物B；
III、取3～5g三偏磷酸钠加入步骤II所得混合物B中，室温搅拌10～15min，再于90～95℃加热搅拌10～15min，得凝胶，用模具加热或过夜定型，即得。
6.根据权利要求1～4任一所述纳米羟基磷灰石复合材料或权利要求5所述纳米羟基磷灰石复合材料的制备方法在制备抗肿瘤药物或抑制肿瘤复发和转移材料中的应用。
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