CN101444635A - 可降解型骨腔隙内止血材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

可降解型骨腔隙内止血材料及其制备方法属于生物材料领域。本发明的目的在于解决现有骨蜡不易降解吸收或降解产物易引发炎症的问题。本发明止血材料由质量浓度为1－10％的医用海藻酸钠溶液和占海藻酸钠溶液质量15－40％的医用淀粉组成。可进一步添加无机粒子、抗生素、骨诱导因子及止血剂。本发明通过将医用海藻酸钠溶液与医用淀粉混合制备可降解型骨腔隙内止血材料。本发明止血材料易降解，降解产物无毒，对人体组织无刺激性，具有良好的延展性和机械强度。

Description

可降解型骨腔隙内止血材料及其制备方法

技术领域

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种可降解型骨腔隙内止血材料及其制备方法。

技术背景

骨蜡(主要成分为蜂蜡)因其特有的硬度、韧性和黏度以及机械屏障作用，广泛应用于颅脑外科、心脏外科、骨科等手术中的骨断面止血。但其致命的缺陷为不可降解，因而作为异物会永久滞留在人体内，极易抑制骨再生并出现细菌感染和排异反应等症状。

为了克服骨蜡不可降解的缺陷，人们试图研究开发可吸收型骨蜡替代品。如，在1950年Geary和Frantz报道了一种可吸收的聚乙二醇和氧化纤维素制备的复合材料，该复合材料在肋骨缺损动物模型实验中被证实，不仅可止血并且被吸收，同时炎症反应较传统骨蜡小(J.R.Geary and V.K.Frantz，New absorbable bone wax surgery，Ann.Surg.，1950，132，1128-1137)。

德国专利32 29 540公开了一种可吸收骨蜡的制备方法，其主要成为分子量为300-1000道尔顿的低分子量聚酯。该材料的最大缺陷是体系中存在部分未反应的羧酸，酸酐及胺类等单体，对人体组织的刺激较大。德国专利37 16 302.7采用三官能团羟基分子作为分子量控制剂，改善了德国32 29 540号专利对周围组织刺激大的缺陷，但依然存在具有一定弹性及延展性不好的缺点。

美国专利5143730公布了一种通过在低分子量聚乙烯醇或低分子量聚乳酸中加入等摩尔量的碳酸钙，高温反应得到聚乙醇酸钙或者聚乳酸钙，而后加入羟基磷灰石，制备可吸收骨蜡的方法。但该方法制备的骨蜡降解周期长，影响新骨的生成。

美国专利5308623和5482717公布的可吸收性骨蜡的制备方法是对美国5143730号专利制备方法的改进。但由于上述专利组分中都含有低分子量的乙醇酸和聚乳酸，因此该可吸收性骨蜡在降解过程中会不可避免的产生一些酸性单体，这些酸性单体容易引起周围组织的炎症反应。

CN 100344335C号专利公布了一种由基体材料和辅料熔融共混制备可吸收骨蜡的方法。基体材料由低分子量聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸类共聚物/混合物经熔融缩聚反应而得；辅料由聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯乙交酯共聚物组成。该专利的缺点是制备过程中所涉及的单体众多，反应条件多，因此反应条件对产物的组成及性质的影响较大，且反应时间长。

发明内容

本发明的目的在于弥补上述现有技术中的不足之处，而提供一种止血效果好、对人体组织无刺激性，易降解吸收，且制备工艺简单，反应时间短的骨腔内止血材料及其制备方法。

本发明所提供的可降解型骨腔隙内止血材料由质量浓度为1-10％的海藻酸钠溶液和占海藻酸钠溶液质量15-40％的医用淀粉组成。

其中，所述的海藻酸钠的分子链上L-甘露糖醛酸(M单元)与D-古罗糖醛酸(G单元)可通过任意方式排列。

所述淀粉为玉米淀粉、土豆淀粉，小麦淀粉，马铃薯淀粉或木薯淀粉其中的一种。

作为本发明的优选技术方案，本发明止血材料中可包占海藻酸钠和淀粉干重1-70％的无机粒子，其中，所述的无机粒子为羟基磷灰石粒子、磷酸钙系生物活性玻璃粒子、磷酸三钙生物陶瓷粒子或碳酸钙粒子中的一种或几种；优选加入形状为针状、棒状、片状或不规则形状的无机纳米粒子。

作为本发明更优选的技术方案，本发明止血材料中还可包括占止血材料总质量1-30％的抗生素、骨诱导因子或止血剂中的一种或多种。

本发明所提供的可降解型骨腔隙内止血材料的制备方法，包括以下步骤：

1)将医用海藻酸钠加入无菌去离子水中，于40-80℃搅拌，得到质量浓度为1-10％的海藻酸钠水溶液；

2)向步骤1)中的海藻酸钠水溶液中加入占海藻酸钠溶液质量15-40％的医用淀粉后，于60-80℃搅拌均匀，静置冷却至室温，得到复合物理水凝胶；

3)将复合物理水凝胶用γ射线或Co₆₀射线灭菌消毒，得到可降解型骨腔隙内止血材料，分包装，密封保存。

作为本发明的优选技术方案，可向步骤2)中制备的复合物理水凝胶中加入占海藻酸钠和淀粉总干重1-70％的无机粒子，所述的无机粒子为羟基磷灰石粒子、磷酸钙系生物活性玻璃粒子、磷酸三钙生物陶瓷粒子或碳酸钙粒子中的一种或几种。加入无机粒子不仅可以调节材料的强度和硬度，并且可以起到促进骨传导、骨再生及骨愈合的作用。为达到更好的生物活性效果，优选添加形状为针状、棒状、片状或不规则形状的无机纳米粒子。

作为本发明更优选的技术方案，还可向步骤2)中制备的复合物理水凝胶中加入占止血材料总质量1-30％的抗生素、骨诱导因子或止血剂中的一种或多种。

添加抗生素，可以起到消炎作用；加入凝血剂，可以达到快速止血的目的；通过添加骨诱导生长因子，可以提高骨折局部骨诱导生长因子的水平，恢复骨诱导能力。

与现有技术相比较，本发明具有以下有益效果：

1)本发明止血材料以天然高分子多糖(淀粉)为原料，因此具有良好的生物相容性，可降解，降解周期短，且降解产物无毒，对人体组织无刺激性。

2)本发明止血材料具有良好的延展性以及合适的机械强度，止血效果明显。

3)本发明止血材料制备工艺简单，制备周期短。

以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于下述实施例。

具体实施方式

实施例1

1)将医用海藻酸钠加入无菌去离子水中，在40℃下机械搅拌均匀，配制成1％的海藻酸钠溶液；

2)向海藻酸钠溶液中加入占海藻酸钠溶液质量40％的医用玉米淀粉，于80℃，20t/min条件下，哈克密炼机中搅拌15min，静止条件下待温度降至30℃，继续在哈克密炼机中以60t/min机械搅拌20min后，用Co₆₀消毒，得到可降解骨腔内止血材料。

实施例2

1)将医用海藻酸钠加入无菌去离子水中，在80℃下机械搅拌均匀，配制成10％的海藻酸钠溶液；

2)向海藻酸钠溶液中加入占海藻酸钠溶液质量15％的医用玉米淀粉，于60℃，20t/min条件下，哈克密炼机中搅拌15min，静止条件下待温度降至30℃，继续在哈克密炼机中以60t/min机械搅拌20min后，用Co₆₀消毒，得到可降解骨腔内止血材料。

实施例3

1)将医用海藻酸钠加入无菌去离子水中，在60℃下机械搅拌均匀，配制成8％的海藻酸钠溶液；

2)向海藻酸钠溶液中加入占海藻酸钠溶液质量30％的医用玉米淀粉，于70℃，20t/min条件下，哈克密炼机中搅拌15min，静止条件下待温度降至30℃，继续在哈克密炼机中以60t/min机械搅拌20min后，用Co₆₀消毒，得到可降解骨腔内止血材料。

实施例4

1)将医用海藻酸钠加入无菌去离子水中，在60℃下机械搅拌均匀，配制成8％的海藻酸钠溶液；

2)向海藻酸钠溶液中加入占海藻酸钠溶液质量30％的医用玉米淀粉，于70℃，20t/min条件下，哈克密炼机中混合10min，静止条件下待温度降至30℃，继续在哈克密炼机中以60t/min混合20min，得到复合物理水凝胶；

3)将占海藻酸钠与淀粉干重1％的纳米羟基磷灰石(40-50μm，棒状)加入去离子水中，超声波分散，得到纳米羟基磷灰石悬浊液后，以10滴/min的速度滴加到复合物理水凝胶中，在哈克密炼机中，于30℃，转速60t/min，混合20min，用Co₆₀消毒，得到可降解骨腔内止血材料。

实施例5

1)将医用海藻酸钠加入无菌去离子水中，在60℃下机械搅拌均匀，配制成8％的海藻酸钠溶液；

2)向海藻酸钠溶液中加入占海藻酸钠溶液质量30％的医用玉米淀粉，再加入占海藻酸钠与淀粉干重70％的磷酸三钙粒子，于70℃，转速60t/min，哈克密炼机中混合30min，静止条件下待温度降至30℃，继续在哈克密炼机中以60t/min混合20min，用γ射线消毒，得到可降解骨腔内止血材料。

实施例6

1)将医用海藻酸钠加入无菌去离子水中，在60℃下机械搅拌均匀，配制成8％的海藻酸钠溶液；

2)向海藻酸钠溶液中加入占海藻酸钠溶液质量30％的医用玉米淀粉，于70℃，20t/min条件下，哈克密炼机中混合10min，静止条件下待温度降至30℃，继续在哈克密炼机中以60t/min混合20min，得到复合物理水凝胶；

3)将占海藻酸钠与淀粉干重10％的纳米羟基磷灰石(40-50μm，棒状)加入20ml无水乙醇中，超声波处理后于60℃烘干，将烘干后的纳米羟基磷灰石粒子加入步骤2)得到的淀粉/海藻酸钠复合物理水凝胶中，在哈克密炼机中，于30℃，以60t/min混合30min，用Co₆₀消毒，得到可降解骨腔内止血材料。

实施例7

1)将医用海藻酸钠加入无菌去离子水中，在60℃下机械搅拌均匀，配制成8％的海藻酸钠溶液；

2)向海藻酸钠溶液中加入占海藻酸钠溶液质量30％的医用玉米淀粉，于75℃，20t/min条件下，哈克密炼机中混合10min，静止条件下待温度降至30℃，继续在哈克密炼机中以60t/min混合20min，得到复合物理水凝胶；

3)将占海藻酸钠与淀粉干重10％的颗粒尺寸为50-70nm的不规则纳米磷酸三钙粒子加入无水乙醇中，超声波处理后于60℃烘干，将烘干后的纳米磷酸三钙加入步骤2)得到的淀粉/海藻酸钠复合物理水凝胶中，在哈克密炼机中于30℃，以60t/min混合30min，得到淀粉/海藻酸钠/纳米磷酸三钙复合物理水凝胶，用Co₆₀消毒；

4)将占海藻酸钠与淀粉干重0.05％的骨形态蛋白(BMP)加入淀粉/海藻酸钠/纳米磷酸三钙复合物理水凝胶中，室温下搅拌均匀，得到具有骨诱导作用的骨腔隙内止血材料。

实施例8

1)将医用海藻酸钠加入无菌去离子水中，在60℃下机械搅拌均匀，配制成8％的海藻酸钠溶液；

2)向海藻酸钠溶液中加入占海藻酸钠溶液质量30％的医用玉米淀粉，于75℃，20t/min条件下，哈克密炼机中混合10min，静止条件下待温度降至30℃，继续在哈克密炼机中以60t/min混合20min，得到淀粉/海藻酸钠复合物理水凝胶；

3)将占海藻酸钠与淀粉干重10％的纳米羟基磷灰石(40-50μm，棒状)加入无水乙醇中，超声波处理后于60℃烘干，将烘干后的纳米羟基磷灰石加入步骤2)得到的淀粉/海藻酸钠复合物理水凝胶中，在哈克密炼机中于30℃，以40t/min混合30min，得到淀粉/海藻酸钠/纳米羟基磷灰石复合物理水凝胶，用Co₆₀消毒；

4)将占海藻酸钠与淀粉总质量20％的黄芪加入淀粉/海藻酸钠/纳米羟基磷灰石复合物理水凝胶中，室温下搅拌均匀，得到具有快速止血效果的骨腔隙内止血材料。

实施例9

1)将医用海藻酸钠加入无菌去离子水中，在60℃下机械搅拌均匀，配制成8％的海藻酸钠溶液；

2)向海藻酸钠溶液中加入占海藻酸钠溶液质量30％的医用玉米淀粉，于75℃，20t/min条件下，哈克密炼机中混合10min，静止条件下待温度降至30℃，继续在哈克密炼机中以60t/min混合20min，得到淀粉/海藻酸钠复合物理水凝胶；

3)将占海藻酸钠与淀粉干重10％的纳米羟基磷灰石(40-50μm，棒状)加入无水乙醇中，超声波处理后于60℃烘干，将烘干后的纳米羟基磷灰石加入步骤2)得到的淀粉/海藻酸钠复合物理水凝胶中，在哈克密炼机中于30℃，以40t/min混合30min，得到淀粉/海藻酸钠/纳米羟基磷灰石复合物理水凝胶，用Co₆₀消毒；

4)每1Kg淀粉/海藻酸钠/纳米羟基磷灰石复合物理水凝胶中加入50μg抑肽酶，室温下机械搅拌均匀，得到具有快速止血效果的骨腔隙内止血材料。

Claims (9)

1、一种可降解型骨腔隙内止血材料，其特征在于，所述的止血材料由质量浓度为1-10％的医用海藻酸钠溶液和占海藻酸钠溶液质量15-40％的医用淀粉组成。

2、根据权利要求1所述的一种可降解型骨腔隙内止血材料，其特征在于，所述淀粉为玉米淀粉、土豆淀粉，小麦淀粉，马铃薯淀粉或木薯淀粉其中的一种。

3、根据权利要求1所述的一种可降解型骨腔隙内止血材料，其特征在于，所述的止血材料中可包括占海藻酸钠和淀粉干重1-70％的无机粒子；所述的无机粒子为羟基磷灰石粒子、磷酸钙系生物活性玻璃粒子、磷酸三钙生物陶瓷粒子或碳酸钙粒子中的一种或几种。

4、根据权利要求3所述的一种可降解型骨腔隙内止血材料，其特征在于，所述的无机粒子选自形状为针状、棒状、片状或不规则形状的无机纳米粒子。

5、根据权利要求3所述的一种可降解型骨腔隙内止血材料，其特征在于，所述的止血材料中还可包括占止血材料总质量1-30％的抗生素、骨诱导因子或止血剂中的一种或多种。

6、一种可降解型骨腔隙内止血材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将医用海藻酸钠加入无菌去离子水中，于40-80℃搅拌，得到质量浓度为1-10％的海藻酸钠水溶液；

2)向步骤1)中的海藻酸钠水溶液中加入占海藻酸钠溶液质量15-40％的医用淀粉后，于60-80℃搅拌均匀，静置冷却至室温，得到复合物理水凝胶；

3)将复合物理水凝胶用γ射线或Co₆₀射线灭菌消毒，得到可降解型骨腔隙内止血材料。

7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于，可向步骤2)中制备的复合物理水凝胶中加入占海藻酸钠和淀粉干重1-70％的无机粒子；所述的无机粒子为羟基磷灰石粒子、磷酸钙系生物活性玻璃粒子、磷酸三钙生物陶瓷粒子或碳酸钙粒子中的一种或几种。

8、根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的无机粒子选自形状为针状、棒状、片状或不规则形状的无机纳米粒子。

9、根据权利要求7所述的方法，其特征在于，还可向复合物理水凝胶中加入占止血材料总质量1-30％的抗生素、骨诱导因子或止血剂中的一种或多种。