ES2373137B2 - Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas. - Google Patents
Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2373137B2 ES2373137B2 ES201000915A ES201000915A ES2373137B2 ES 2373137 B2 ES2373137 B2 ES 2373137B2 ES 201000915 A ES201000915 A ES 201000915A ES 201000915 A ES201000915 A ES 201000915A ES 2373137 B2 ES2373137 B2 ES 2373137B2
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cement
- calcium
- phosphate
- silicon
- calcium silicate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000004568 cement Substances 0.000 title claims abstract description 148
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 23
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 12
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims description 6
- CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Ca] Chemical compound [Ca].[Ca] CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 73
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims abstract description 72
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 61
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 17
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims abstract description 16
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 8
- HECLRDQVFMWTQS-UHFFFAOYSA-N Dicyclopentadiene Chemical compound C1C2C3CC=CC3C1C=C2 HECLRDQVFMWTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 38
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 34
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 34
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 27
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 25
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- -1 polyhydroxyethylene methacrylate Polymers 0.000 claims description 18
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 17
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 16
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZBZJARSYCHAEND-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O ZBZJARSYCHAEND-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- 239000000741 silica gel Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 claims description 10
- 229910004815 CaSO4.0.5H2O Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 6
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 5
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003462 bioceramic Substances 0.000 claims description 4
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 claims description 4
- 238000001354 calcination Methods 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003361 porogen Substances 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims description 3
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical class FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002101 Chitin Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Chemical class 0.000 claims description 3
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Chemical class 0.000 claims description 3
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims description 3
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019820 disodium diphosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- MWOZJZDNRDLJMG-UHFFFAOYSA-N [Si].O=C=O Chemical compound [Si].O=C=O MWOZJZDNRDLJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001909 alveolar process Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 claims description 2
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J calcium sulfate hemihydrate Chemical compound O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- GYQBBRRVRKFJRG-UHFFFAOYSA-L disodium pyrophosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O GYQBBRRVRKFJRG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940038485 disodium pyrophosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- VZWGHDYJGOMEKT-UHFFFAOYSA-J sodium pyrophosphate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O VZWGHDYJGOMEKT-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 2
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIYJHOWAZDDOKQ-UHFFFAOYSA-K P(=O)(=O)OC(CC(=O)[O-])(C(=O)[O-])CC(=O)[O-].[K+].[K+].[K+] Chemical compound P(=O)(=O)OC(CC(=O)[O-])(C(=O)[O-])CC(=O)[O-].[K+].[K+].[K+] AIYJHOWAZDDOKQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- AHOCSCWTQLIXCF-UHFFFAOYSA-J P([O-])([O-])=O.[K+].[K+].[K+].[K+].P([O-])([O-])=O Chemical compound P([O-])([O-])=O.[K+].[K+].[K+].[K+].P([O-])([O-])=O AHOCSCWTQLIXCF-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- WFSOAQXMTAKOBN-UHFFFAOYSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O.[O-]P([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O.[O-]P([O-])=O WFSOAQXMTAKOBN-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 claims 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000000278 osteoconductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 15
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 12
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 12
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 11
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 11
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 9
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 9
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229910021534 tricalcium silicate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004068 calcium phosphate ceramic Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BCAARMUWIRURQS-UHFFFAOYSA-N dicalcium;oxocalcium;silicate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca]=O.[O-][Si]([O-])([O-])[O-] BCAARMUWIRURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- FDFYYWMHPJTGEO-UHFFFAOYSA-K tetracalcium;phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O FDFYYWMHPJTGEO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019976 tricalcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229910021417 amorphous silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940064804 betadine Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005317 bioglass 45S5 Substances 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940043256 calcium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008367 cartilage synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000023750 transforming growth factor beta production Effects 0.000 description 1
- 230000006438 vascular health Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L24/0052—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with an inorganic matrix
- A61L24/0063—Phosphorus containing materials, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L24/0052—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with an inorganic matrix
- A61L24/0068—Inorganic materials not covered by groups A61L24/0057 or A61L24/0063
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/10—Ceramics or glasses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a un cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico que comprende una fracción de volumen del 10 al 99% de brushita (DCPD, CaHPO{sub,4}2H{sub,2}O) dopada con silicio, una fracción de silicato cálcico hidratado (C-S-H) y otra fracción de hidroxiapatita. Así mismo la invención se refiere a un método para elaborar dicho cemento y al uso de matrices que lo incluyen en la elaboración de agentes terapéuticos para cirugía maxilofacial y oral, aplicaciones ortopédicas y/o liberación controlada de medicamentos, así como en ingeniería tisular y ósea como soporte para el crecimiento de células. Este nuevo material es osteoconductor, reabsorbible por el organismo y tiene propiedades mecánicas adecuadas para su uso en aplicaciones biomédicas.
Description
Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a la preparación de un cemento de fosfato cálcico que incluye en su composición como primer componente un fosfato cálcico básico dopado con silicio, como segundo componente un fosfato cálcico ácido o ácido fosfórico, y como tercer componente agua o solución acuosa. Al mezclar los tres componentes, se produce una masa dura que está compuesta de una fase de fosfato cálcico, principalmente brushita (CaHPO4.2H2O), otra de silicato cálcico hidratado (C-S-H) y, en algunos casos, puede contener hidroxiapatita. La brushita dopada con silicio constituye entre el 10 y el 99% del volumen de la masa dura. Los cementos según la invención se pueden emplear en ingeniería ósea como soporte para crecer células, como sustituto óseo en cirugía maxilofacial y en aplicaciones ortopédicas, y también como vehículo para la liberación controlada de medicamentos (antibióticos, antiinflamatorios y anticancerígenos) y sustancias biológicas (factores de crecimiento y hormonas). Este nuevo material es osteoconductor, reabsorbible por el organismo y tiene propiedades mecánicas adecuadas para su uso clínico.
Técnica precedente
Los fosfatos cálcicos forman una alternativa eficiente al hueso autólogo (el injerto óseo ideal) ya que se caracterizan por ser biocompatibles, osteoconductores y reabsorbibles. Miembros importantes de la familia de los fosfatos cálcicos son los cementos hidráulicos de fosfatos cálcicos cuyo uso se está incrementando lo cual provoca el interés científico e industrial de inventar nuevos cementos con el objetivo de mejorar sus propiedades químico-físicas y biológicas. Estos cementos se preparan mezclando dos fases: una fase sólida en forma de polvo y otra fase líquida que suele ser agua o una solución acuosa. Cuando se mezclan ambas fases se forma una pasta moldeable a la que se da la forma del defecto a rellenar, asegurando su adaptación íntima al defecto óseo.
El interés de introducir iones de silicio (Si) en los fosfatos cálcicos se basa en su presencia en cantidades traza en la hidroxiapatita ósea y en su importancia para los procesos metabólicos asociados al desarrollo de hueso y de los tejidos conjuntivos [Carlise E. Silicon as a trace nutrient. Sci Total Environ 1988; 73:95-106]. Distintos estudios sobre el suplemento dietético de Si han mostrado su eficacia en aumentar la densidad mineral ósea, estimular la síntesis del cartílago, inhibir el proceso fisiológico de reabsorción ósea y su importancia para la salud vascular [Pietak AM, Reid JW, Stott MJ, Sayer M. Silicon substitution in the calcium phosphate bioceramics. Biomaterials 2007; 28:4023-4032; Jugdaohsingh R, Tucker K, Qiau N, Cupples L, Kiel D, Powell J. Dietary silicon intake is positively associated with bone mineral density in men and premenopausal women of the Framingham Offspring cohort. J Bone Miner Res 2004; 19:297-307; Calomme M, Vanden-Berghe D. Supplementation of calves with stabilized orthosilicic acid. Effect on the Si, Ca, Mg and P concentrations in serum and the collagen conventration in skin and cartilage. Biol Trace Elem Res 1997; 56:153-165; Hott M. Short term effects of organic silicon on trabecular bone in mature ovariectomized rats. Cal Tiss Inter 1993; 53:174-179; Schwarz K, Ricci BA, Punsar S, Karvonen MJ. Inverse relation of silicon in drinking water andatherosclerosis in Finland, Lancet 1977; 1:538-539].
La sustitución iónica del fósforo por silicio se ha estudiado en HA, fosfato tricálcico-α (α-TCP) y cementos basados en HA. Mediante el análisis de la estructura de la HA sustituida por silicio (Si-HA) y el α-TCP sustituido por silicio (Si-α-TCP) se ha comprobado que el modelo más sencillo que explica la incorporación del silicio en sus estructuras consiste en la sustitución del grupo PO43− por el grupo SiO44− [Pietak AM, Reid JW, Stott MJ, Sayer M. Silicon substitution in the calcium phosphate bioceramics. Biomaterials 2007; 28:4023-4032]. Esta sustitución genera un déficit de carga eléctrica de manera que son necesarios mecanismos de compensación para recuperar la neutralidad y evitar un elevado coste energético. Se han propuesto fórmulas químicas de Si-HA [Ca5(PO4)3−x(SiO4)xOH1−x]y de Si-α-TCP [Ca3(P1−xSixO4−x/2)2] considerando vacantes de OH−1 ydeO2− como los mecanismos de compensación [Pietak AM, Reid JW, Stott MJ, Sayer M. Silicon substitution in the calcium phosphate bioceramics. Biomaterials 2007; 28:4023-4032].
Existe evidencia científica suficiente para asegurar el buen comportamiento biológico de las cerámicas de fosfato cálcico sustituidas por silicio. La mejora en la bioactividad de estos materiales se atribuye a varios factores que actúan sinérgicamente. Por un lado, la sustitución iónica por silicio facilita la precipitación de HA biológica in vivo que favorece la adsorción de proteínas, y la adhesión y proliferación de los osteoblastos [Sayer M, Stratilatov A, Reid J, Calderin L, Stott M, Yin X, et al. Structure and composition of silicon stabilized tricalcium phosphate. Biomaterials 2002; 24:369-382; Vandiver J, Dean D, Patel N, Botelho C, Best S, Santos J, et al. Silicon addition to hydroxyapatite increases nanoscale electrostatic, van der Waals and adhesive interactions. J Biomed Res 2005:78A:352-363]. Por otro lado, el ión de silicio liberado en la matriz extracelular o presente en la superficie del implante podría influir directamente en los osteoblastos, osteoclastos y la síntesis del colágeno [Keeting P, Oursler M, Wiegand K, Bonde S, Spelsberg T, Riggs B. Zeolite A increases proliferation, differentiation and TGF-beta production in normal adult human osteoblast-like cells in vitro. J Biomed Mater Res 1992; 7:1281-1289; Xynos I, Edger A, Buttery D, Hench L, Polak J. Gene-expression profiling of human osteoblasts following treatment with the ionic producís of Bioglass 45S5 dissolution. J Biomed Mater Res 2001; 55:151-157.]. Además, se ha demostrado que la implantación in vivo de Si-HA ha incrementado el crecimiento óseo un 14,5% más que la HA no sustituida. Se ha observado también la formación de fibrillas de colágeno en la superficie de Si-HA 6 semanas después de su implantación, en comparación con las 12 semanas necesarias para observar el mismo efecto cuando se utiliza HA no sustituida [Patel N, Best S, Bonfield W, Gibson I, Hing K, Damien E, et al. A comparative study on the in vivo behavior of hydroxyapatite and silicon substituted hydroxyapatite granules. J Mater Sci Mater Med 2002; 13:1199-1206]. En otro estudio, los mejores resultados en la formación, crecimiento y remodelación ósea se han obtenido mediante la elaboración de un andamio poroso fabricado de HA con un contenido de Si del 0,8% (peso/peso) [Hing KA, Revell PA, Smith N, Buckland T.
Effect of silicon level on rate, quality and progression of bone healing within silicate-substitutedporous hydroxyapatite scaffolds. Biomaterials 2006; 27:5014-5026].
Hasta ahora, no existe ningún estudio sobre el uso de sustitución iónica por silicio para mejorar el funcionamiento biológico de los cementos osteotransductivos de brushita. De hecho, un trabajo publicado en 2009 demuestra que la modificación del sistema de cementos de fosfato tricálcico-β (β-TCP)/fosfato monocálcico monohidratado (MCPM) con silicato tricálcico (Ca3SiO5) produce un cambio drástico en el producto de fraguado: mientras que los cementos no modificados fraguan en brushita, los cementos modificados con silicato tricálcico fraguan en HA [Huan Z, Chang J. Novel bioactive composite bone cements based on the β-tricalcium phosphate-monocalcium phosphate monohydrate composite cement system. Acta Biomater 2009:5:1253-1264]. Recientemente se ha demostrado que la modificación de cementos de brushita con gel de sílice mejora su cohesión, acelera su reacción de fraguado y aumenta la presencia de β-TCP en la matriz del cemento, explicando así la presencia de más injerto residual después de 8 semanas de su implantación in vivo [Alkhraisat MH, Rueda C, Jerez LB, Tamimi FM, Torres J, Gbureck U, López-Cabarcos E. Effect of silica gel on the cohesion, properties and biological performance of brushite cement. Acta Biomater 2010; 6: 257265]. Sin embargo el uso del gel de sílice no introduce los iones de silicio en la brushita y, además, el producto final de la reacción de fraguado, tras la adición de gel de sílice, está compuesto de brushita y β-TCP residual.
Problema técnico
No existe una evidencia científica que apoye la mejora en la reabsorción in vivo del Si-HA. Sin embargo, la sustitución iónica por silicio en otros fosfatos cálcicos más reabsorbibles sería más interesante ya que su completa transducción a hueso maduro evita las complicaciones que puedan surgir debido a las bajas propiedades mecánicas de estos fosfatos cálcicos. Esta invención se refiere a un cemento nuevo basado en brushita dopada con silicio, y un método nuevo para su producción, para mejorar la bioactividad de los cementos de brushita, su eficacia en la regeneración ósea, su función como soporte para el crecimiento celular con especial interés en las células que forman parte del proceso de formación y mantenimiento del tejido óseo, y como vehículo para la liberación de medicamentos y sustancias biológicamente activas.
En la presente invención, el uso de una cerámica de fosfato cálcico dopada con silicio ha sido eficaz en introducir los iones de silicio en los cristales de brushita. El aumento en contenido de silicio en Si-TCP ha inducido también la formación de C-S-H y, en algunos casos, la precipitación de HA. Este nuevo cemento permite controlar la morfología cristalina, la porosidad y el área de superficie específica del cemento, lo que supone una herramienta para controlar la carga de principios fisiológica o biológicamente activos en el cemento y el perfil de su liberación (desde un perfil exponencial a un perfil lineal). Además, se ha observado que en el cemento inventado la proliferación de osteoblastos es 3 veces mayor y la actividad celular es 2 veces mayor que en un cemento de brushita no sustituido.
Descripción detallada de la invención
Antes de entrar en detalles sobre la invención tiene que entenderse que la invención no está limitada a las especificaciones particulares de la invención descrita más adelante, ya que se pueden hacer variaciones de las especificaciones particulares y estar todavía dentro del ámbito de las reivindicaciones.
Los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que comúnmente entendería un sujeto con conocimiento en el campo al que pertenece esta invención. También debe entenderse que la terminología empleada es con el propósito de describir los detalles específicos, y no pretende ser limitante.
Se debe tener en cuenta que el uso en esta descripción y en las reivindicaciones de los artículos el/la, un/a/o incluye la referencia al plural a no ser que en el contexto se indique explícitamente lo contrario.
Todas las publicaciones mencionadas aquí son incorporadas como referencias para el propósito de describir y revelar componentes que están descritos en dichas publicaciones que pueden ser usados en conexión con la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para obtener un cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico que comprende los siguientes pasos:
a) Sintetizar una cerámica compuesta de fosfato tricálcio beta (Ca3(PO4)2) dopado con silicio y silicocarnotita (Ca5(H2PO4)2SiO4) a partir de una mezcla de brushita (CaHPO4.2H2O), carbonato cálcico (CaCO3)y dióxido de silicio (SiO2) con una relación Si/(Si+P), antes de la calcinación, entre 1 y 99% y una relación Ca/(Si+P) de 1,45-1,5 (porcentaje atómico), aplicando una temperatura entre 700ºC y 1250ºC durante un tiempo superior a 3 horas;
b) Mezclar la cerámica obtenida mediante el paso a) con fosfato monocálcico (Ca(H2PO4)2), fosfato monocálcico monohidratado (Ca(H2PO4)2.H2O) o ácido fosfórico (H3PO4);
c) Mezclar el resultado del paso b) con una fase acuosa.
El primer componente del cemento según la presente invención comprende una cerámica de fosfato tricálcico beta (β-TCP) dopada con iones de silicio y silicocarnotita (Ca5(PO4)2SiO4). La síntesis de la cerámica se lleva a cabo mediante la calcinación de una mezcla de brushita (CaHPO4.2H2O; DCPD) y carbonato cálcico (CaCO3) en ratio molar de 2: 1 a una temperatura 700ºC < T < 1250ºC y durante un tiempo superior a 3 horas. Para introducir el silicio en el β-TCP se sustituye el CaHPO4.2H2O preferiblemente por óxido amorfo de silicio (SiO2) aunque podría ser otra la fuente de iones de silicio tales como compuestos orgánicos de silicio. El ratio atómico (Si/P+Si) en la mezcla de reactantes antes de la calcinación es preferiblemente entre 5-80% pero puede ser entre 1-99% (Tabla 1). El ratio atómico de (Ca/Si+P) se mantiene entre 1,45 y 1,5 y, dado que esta relación molar es igual a la del fosfato tricálcico β (β-TCP), a partir de este momento vamos a utilizar las iniciales Si-TCP para referirnos a las cerámicas dopadas con silicio.
TABLA 1
Cantidades (molar) de los reactivos empleados para sintetizar las cerámicas dopadas con silicio. Estas cantidades se calcularon suponiendo que el silicio sustituye el fósforo
En la Figura 1 se muestran los diagramas de difracción de rayos X de la cerámica compuesta principalmente de β-TCP dopado con silicio y de silicocarnotita (Ca5(PO4)2SiO4 o fosfato de silicato cálcico), fabricada con fracciones de (Si/Si+P) que varían entre 10 y 80% (porcentaje atómico). Posteriormente, se procede a moler, en mortero a mano, el material dopado con silicio y a pasar el polvo por una malla con poros de tamaño 200 μm.
El segundo componente del cemento es una de las siguientes sustancias: partículas de fosfato monocálcico Ca(H2PO4)2 (MCP); partículas de fosfato monocálcico monohidratado Ca(H2PO4)2.H2O (MCPM); o ácido fosfórico H3PO4. Se prefiere el uso de MCP o MCPM; el ácido fosfórico se puede usar de forma sólida o en disolución.
El tercer componente del cemento, según la presente invención, es agua que puede tener ácido fosfórico a distintas concentraciones. También se pueden utilizar soluciones acuosas de ácidos, como los ácidos carboxílicos.
La fase sólida se obtiene mezclando el primer componente con el segundo con la ayuda de un mortero o un molinillo hasta obtener una mezcla homogénea. Posteriormente se añade el tercer componente, es decir, la fase líquida.
La reacción de fraguado del cemento comienza al mezclar la fase sólida y la fase líquida en una relación de polvolíquido (RPL) comprendida entre 0,5 g/ml y 7,14 g/ml, preferiblemente entre 1,5 g/ml y 4 g/ml, produciéndose una masa sólida que está compuesta principalmente de brushita (CaHPO4.2H2O) dopada con silicio a bajas concentraciones de silicio en Si-TCP. El aumento en el contenido de silicio en Si-TCP resulta en la aparición en el patrón de difracción de rayos X de un halo centrado en la región angular (2θ) entre 29,6º-30º lo que indica la formación de una fase de silicato cálcico (Cax(SiO4)x). Esta fase es silicato cálcico hidratado (C-S-H). Este aumento también induce la precipitación de HA en la matriz del cemento. Después del fraguado, el cemento tiene una proporción Ca:P molar que varía entre 1,00 y 1,67. En la Figura 2 se muestra el diagrama de difracción de rayos X del cemento preparado en distintas concentraciones de silicio.
En esta invención, la presencia de iones de silicio acelera la reacción de fraguado del cemento de fosfato cálcico lo que podría relacionarse con la formación de C-S-H que serviría como núcleo para la precipitación de DCPD y/o HA. Los cementos preparados con 10%Si-TCP tienen un tiempo de fraguado final (FST) de 4 minutos mientras los cementos preparados con Si-TCP de mayor contenido de Si tienen el FST alrededor de 2 minutos (Tabla 3). Por esta razón, la relación polvo/líquido se ha bajado para permitir la obtención de un tiempo de trabajo suficiente antes del fraguado del cemento.
El primer componente del cemento de la invención puede tener un controlador de la velocidad de reacción de fraguado elegido entre pirofosfato sódico, pirofosfato potásico, acetato sódico, acetato potásico, citrato sódico, citrato potásico, fosfocitrato sódico, fosfocitrato potásico, sulfato sódico o sulfato potásico, sulfato cálcico hemihidratado CaSO4.0.5H2O (CSH), pirofosfato sódico Na4P2O7.10H2O (NaPPH), disodio dihidrógeno pirofosfato Na2H2P2O7 (NaHPP), pirofosfato cálcico Ca4P2O7 (CaPP), sulfato de magnesio, bisfosfonato sódico, y bisfosfonato potásico.
El análisis de la morfología cristalina del cemento nuevo con microscopía electrónica de barrido (SEM) muestra que la introducción de los iones de silicio induce un cambio hacia una morfología cristalina más redonda comparada con la morfología prismática del cemento no modificado (ver Figura 3). Además, esta sustitución iónica por silicio ha reducido el tamaño de los cristales hasta un diámetro de ca. 160 nm. En la Figura 3 se puede observar la matriz del cemento cálcico preparado 20%Si-TCP (A) y 80%Si-TCP (B).
Por otro lado, el análisis elemental usando espectroscopia de rayos X por dispersión de energía (EDX) del cemento preparado con 20%Si-TCP ha verificado la presencia de iones de silicio en β-TCP y brushita.
TABLA 2
Análisis de elementos de los cementos de fosfato cálcico (CPC) preparados con 20%Si-TCP y fórmulas de los compuestos detectados
Aunque la porosidad de los cementos de la invención es de alrededor del 40%, la distribución del tamaño de los poros muestra que los iones de silicio han desplazado el diámetro de poro desde la escala micrométrica a la nanométrica. El diámetro medio de poro en los nuevos cementos varía desde ca 1,73 μm, para el cemento preparado con 20%Si-TCP, hasta ca. 40 nm, para los cementos preparados con 60%Si-TCP y 80%Si-TCP (Tabla 3). La distribución del diámetro de los poros para el cemento preparado con 20%Si-TCP tiene el pico principal alrededor de 0,42 μm. Los cementos preparados con 40% y 60%Si-TCP tienen el pico principal de la distribución a 0,15 μm mientras que en el cemento preparado con 80%Si-TCP se encuentra a 0,82 μm. En la Figura 4 se puede apreciar el efecto de los iones de silicio en la distribución de diámetro de los poros de los cementos producidos en esta invención.
Uno de los componentes del cemento puede tener como aditivo un porógeno que puede ser un compuesto de carbonato como carbonato cálcico, bicarbonato cálcico, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o sustancias solubles en agua como manitol, cloruro sódico, o polímeros.
Además, los iones de silicio tienen un efecto pronunciado sobre el área de la superficie específica (SSA) de los cementos de la invención. Los cementos preparados con β-TCP, 10%, y 20%Si-TCP tienen una SSA de 3,39 ± 0,01 m2/g, 3,14 ± 0,04 m2/g y 4,92 ± 0,02 m2/g, respectivamente, mientras la preparación de los cementos con 40%, 60% y 80%Si-TCP ha resultado en un aumento significativo en la SSA obteniéndose valores de 15,8 ± 0,1 m2/g, 39,3 ± 0,1 m2/g y 28,7 ± 0,1 m2/g, respectivamente.
TABLA 3
Tiempo de fraguado final (FST) y relación polvo/líquido (RPL) en cementos (CPC) preparados con distinto
porcentaje de Si-β-TCP. La porosidad y el diámetro promedio de poro han sido medidos en cilindros de
cemento, con dimensiones de 5 mm x 10 mm, preparados con el nuevo material de la invención y
RPL=1,5 g.ml−1
Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a un cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico que comprende una fracción de volumen entre el 10% y el 99% de brushita (DCPD, CaHPO42H2O) dopada con silicio, una fracción de silicato cálcico hidratado (C-S-H) y/o una fracción de hidroxiapatita. Dicho cemento, al fraguar, tiene un área de superficie específica entre 3,10 y 39,4 m2/g y un diámetro medio de poro entre 0,04 y 1,73 μm.
Uno de los dos componentes del cemento (la fase sólida o la fase líquida) puede tener un polímero biodegradable para controlar la consistencia de la pasta de cemento obtenida al mezclar los dos componentes y su cohesión en líquidos fisiológicos. Los polímeros biodegradables son elegidos entre el grupo de: ácido hialurónico, sales de hialuronato, condroitín sulfato, dextrano, gel de sílice, alginato, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de quitina, preferiblemente el quitosán, goma xanthan, agarosa; polietilenglicol (PEG), polihidroxietilenometacrilato (HEMA), proteínas sintéticas
o naturales, colágenos o cualquier combinación entre ellos.
Uno de los componentes del cemento (la fase sólida o la fase líquida) puede tener agentes bioactivos, es decir, sustancias farmacológica o fisiológicamente activas, preferiblemente seleccionadas del grupo de: antibióticos, antiinflamatorios, medicamentos anticancerígenos, analgésicos, factores de crecimiento, hormonas o cualquier combinación de dichos agentes. Los antibióticos pueden ser aminoglicósidos, preferiblemente gentamicina o sales de gentamicina, y/o glucopéptidos, preferentemente vancomicina. Los antibióticos pueden ser también derivados de la tetraciclina. La Figura 5 muestra que el nuevo cemento es más eficaz en la adsorción de medicamento (se ha utilizado vancomicina como sustancia farmacológica modelo) que el cemento sin dopar. Además, el material de la invención proporciona una herramienta para cambiar el perfil de liberación del medicamento desde una cinética de primer orden a una cinética de orden cero, permite controlar la velocidad de liberación del medicamento y, también, el periodo de la liberación completa del medicamento. La figura 6 muestra el cambio en el perfil de la liberación de vancomicina en función del contenido de silicio del cemento.
Estos cementos se puede utilizar en ingeniería tisular y en ingeniería ósea como soporte para el crecimiento de células, especialmente osteoblastos, células madre y células mesenquimales. En la presente invención, al cultivar osteoblastos de origen humano a una concentración de 50.000 células/ml sobre el cemento de brushita dopado con silicio y durante tiempos de 3, 5, 7 y 10 días, se demostró que el nuevo cemento es citocompatible y se puede utilizar como soporte para el crecimiento de dichas células. Este nuevo cemento ha aumentado en 3 veces la proliferación de las células y en 2 veces la actividad de los osteoblastos en comparación con un cemento de brushita no modificado. En la Figura 7 se muestra la actividad y proliferación de las células MG 63 (ATCC no. CRL-1427, Rockville, MD, USA) en cementos de fosfato cálcico preparados con Si-TCP con un contenido de Si de 0%, 20%, 40% y 80%.
Los cementos según la invención se pueden emplear en la elaboración de matrices para cirugía maxilofacial y oral (reconstrucción del proceso alveolar, relleno para el surco dental), aplicaciones ortopédicas (tratamiento de fracturas óseas, aumentación ósea) y/o liberación controlada de medicamentos (antibióticos, antiinflamatorios y anticancerígenos). Este nuevo material es osteoconductor, reabsorbible por el organismo y tiene propiedades mecánicas adecuadas para su uso clínico. El cemento de la invención se puede utilizar en forma de pasta, bloque o granulado. En la Figura 8 se muestra la utilización de un granulado de cemento preparado con 80%Si-TCP en regeneración ósea en calota de conejo. La esterilización del cemento se realiza mediante procesos térmicos (calor seco, autoclave), químicos (gas, alcohol) o radiación gamma.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Diagramas de difracción de rayos X del primer componente del cemento compuesto principalmente de fosfato tricálcico beta (β-TCP) dopado con silicio (*), y silicocarnotita (Ca5(PO4)2SiO4; +). El primer componente se ha fabricado con fracciones de (Si/Si+P) que varían entre 0 y 80% (porcentaje atómico).
Figura 2. Diagrama de difracción de rayos X del cemento preparado en distintas concentraciones de silicio. Están señalados los picos característicos de brushita (*), β-TCP (º), hidroxiapatita (+), silicocarnotita (•), y monetita (×).
Figura 3. Imágenes obtenidas con microscopía electrónica de barrido de la matriz del cemento cálcico preparado con 20%Si-TCP (A) y 80%Si-TCP (B).
Figura 4. A: Distribución del diámetro de los poros para los cementos preparados con Si-TCP a distintas concentraciones de silicio (20%, 40%, 60%, 80%). B: Ampliación de la Figura 4A en el rango de diámetro de poro entre 0 y 2,5 μm.
Figura 5. Adsorción de vancomicina al cemento de brushita no dopado con silicio (CPC-β-TCP), al cemento preparado con 40%Si-TCP y al cemento preparado con 80%Si-TCP, en función de la concentración inicial del antibiótico en la solución de incubación.
Figura 6. Cambio en el perfil de la desorción de vancomicina de la superficie de los cementos de brushita preparados con β-TCP, 40%Si-TCP y 80%Si-TCP. A: muestras incubadas en 5 mg/ml de vancomicina, y B: muestras incubadas en 10 mg/ml de vancomicina.
Figura 7. Proliferación (A) y actividad celular (B) de las células MG 63 en cementos preparados con Si-TCP con un contenido de Si de 0%, 20%, 40% y 80%.
Figura 8. Defectos críticos en el hueso parietal de la calvaría de un conejo con un diámetro de 10 mm rellenados con granulado de cemento preparado con 80%Si-TCP.
Modo de realización de la invención
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser limitativos de su alcance.
Ejemplo 1
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de 1100ºC durante 14 horas, a partir de una mezcla de brushita, carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO2) en una relación Si/Si+P de 10% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato monocálcico monohidratado Ca(H2PO4)2.H2O.
El primero y segundo componentes se mezclan en un molinillo o a mano en mortero durante 60 s y forman la fase sólida.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una relación polvo/líquido de 2,5 g.ml−1 con una espátula, en una placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtiene una pasta uniforme. La pasta del cemento se puede utilizar durante 3-5 minutos a temperatura ambiente. Este tiempo se hace más corto a temperaturas más altas, por ejemplo a una temperatura de 37ºC el tiempo de fraguado es menor de 2 minutos y se alarga a temperaturas más bajas, por ejemplo a 15ºC el tiempo de fraguado es mayor de 7 minutos.
Una vez fraguado, el análisis de la microestructura de este cemento mediante difracción de rayos X revela que está compuesto principalmente (entre 70-90%) de fosfato dicálcico dihidratado (brushita; CaHPO4.2H2O). Los picos de difracción de la brushita están desplazados hacia ángulos más bajos indicando la incorporación de silicio en su estructura (ver Figura 2). Además, este cemento tiene un tamaño promedio de poro de 1,725 μm y una porosidad del 41% (Tabla 3). El área de superficie específica de este cemento es de 3,14 ± 0,04 m2/g.
Ejemplo 2
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de 1100ºC durante 14 horas, a partir de una mezcla de brushita, carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO2) con una relación Si/Si+P de 40% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato monocálcico monohidratado Ca(H2PO4)2.H2O.
Se mezclan los dos componentes en un molinillo o a mano en mortero durante 60 s y forman la fase sólida.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una relación polvo/líquido de 2 g.ml−1 con una espátula, en una placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta uniforme.
Una vez fraguado, el análisis de la microestructura de este cemento mediante difracción de rayos X revela que la matriz del cemento está compuesta principalmente (más del 50%) de fosfato dicálcico dihidratado (brushita; CaHPO4.2H2O) dopado con silicio y, además, contiene una fracción de C-S-H y otra de hidroxiapatita. Este cemento tiene un tamaño promedio de poro de 0,048 μm y una porosidad del 43% (Tabla 3). El área de superficie específica de este cemento es de 5,8 ±0,1 m2/g.
Ejemplo 3
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de 1100ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita, carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO2) con una relación Si/Si+P de 60% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato monocálcico monohidratado Ca(H2PO4)2.H2O.
Se mezclan los dos componentes en un molinillo o a mano en mortero durante 60 s y forman la fase sólida.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una relación polvo/líquido de 2 g.ml−1 con una espátula, en una placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta uniforme.
Una vez fraguado, el análisis de la microestructura de este cemento, mediante difracción de rayos X, revela que la matriz del cemento está compuesta principalmente de fosfato dicálcico dihidratado (brushita; CaHPO4.2H2O) dopado con silicio, con una fracción de C-S-H y otra de hidroxiapatita. Este cemento tiene un tamaño promedio de poro de 0,041 μm y una porosidad del 39% (Tabla 3). El área de superficie específica de este cemento es de 39,3 ± 0,02 m2/g.
Ejemplo 4
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de 1100ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita, carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO2) con una relación Si/Si+P de 80% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje atómico). Se ha añadido como retardante de la reacción de fraguado 0,036 g de pirofosfato sódico.
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato monocálcico monohidratado Ca(H2PO4)2.H2O.
Se mezclan los dos componentes en un molinillo o a mano en mortero durante 60 s.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una relación polvo/líquido de 1,5 g.ml−1 con una espátula, en una placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta uniforme.
La pasta del cemento se puede utilizar durante 3-5 minutos a temperatura ambiente mientras que el cemento no modificado con pirofosfato sódico fragua en menos de 2 minutos. La esterilización del cemento se lleva a cabo con óxido de etileno.
Una vez fraguado, el análisis de la microestructura de este cemento, mediante difracción de rayos X, revela que la matriz del cemento está compuesta principalmente de C-S-H, fosfato dicálcico dihidratado (brushita; CaHPO4.2H2O) dopado con silicio, y también hidroxiapatita.
Ejemplo 5
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de 1100ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita, carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO2) con una relación Si/Si+P de 40% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato monocálcico monohidratado Ca(H2PO4)2.H2O.
Se mezclan los dos componentes con 0,06 g carbonato cálcico (CaCO3), como porógeno, en un molinillo o a mano en mortero, durante 60 s, y forman la fase sólida.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en relación polvo líquido de 2 g.ml−1 con una espátula, en una placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta uniforme. El cemento fraguado tiene una porosidad de 45± 5% con tamaño promedio de poro de 0,525 μm. Este tamaño de poro es muy diferente del que presentan los cementos no modificados con el porógeno (0,037 μm) y que quedan reflejados en la Tabla 3.
Una vez fraguado, el análisis de la microestructura de este cemento mediante difracción de rayos X revela que la matriz del cemento está compuesta principalmente de fosfato dicálcico dihidratado (brushita; CaHPO4.2H2O) dopado con silicio y, además, contiene una fracción de C-S-H y otra de hidroxiapatita.
Una vez obtenido el cemento, se esteriliza usando autoclave. El análisis de la microestructura del cemento esterilizado en autoclave mediante difracción de rayos X revela que toda la brushita se ha transformado a monetita. Debido al calentamiento, en el autoclave se produce la transformación de fase de brushita a monetita.
Ejemplo 6
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de 1100ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita, carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO2) con una relación Si/Si+P de 80% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato monocálcico monohidratado Ca(H2PO4)2.H2O.
Se mezclan los dos componentes a mano en mortero durante 60soenun molinillo y forman la fase sólida.
El tercer componente está formado por 1M ácido cítrico.
Se mezclan las fases sólida y líquida en relación polvo líquido de 1,5 g.ml−1 con una espátula, en una placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta uniforme. Al fraguar, se incuba el cemento en una solución de vancomicina de 5 mg/ml y se mide la cantidad del antibiótico adsorbido y también se estudia la liberación del mismo en tampón fosfato.
Los resultados indican que el cemento adsorbió 4 mg del antibiótico por cada gramo de cemento (Figura 5) y la liberación del antibiótico adsorbido siguió una cinética de orden cero a una velocidad constante de 0,14%/hora y durante 6 días, un 30% del antibiótico adsorbido fue liberado (Figura 6). La cantidad adsorbida y el porcentaje liberado se pueden aumentar incrementando la concentración de la vancomicina (Figuras 5 y 6). La incubación del cemento en solución de vancomicina con una concentración de 20 mg/ml ha aumentado la cantidad adsorbida del antibiótico a 33 mg por cada gramo de cemento, aproximadamente. El uso de una solución de vancomicina como la fase líquida es otro método para cargar el cemento con el antibiótico.
Una vez fraguado, el análisis de la microestructura de este cemento, mediante difracción de rayos X, revela que la matriz del cemento está compuesta principalmente de C-S-H, fosfato dicálcico dihidratado (brushita; CaHPO4.2H2O) dopado con silicio, y también hidroxiapatita.
Ejemplo 7
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de 1100ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita, carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO2) con una relación Si/Si+P de 80% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato monocálcico monohidratado Ca(H2PO4)2.H2O.
El primero y segundo componentes se mezclan en un molinillo o a mano en mortero durante 60 s y forman la fase sólida.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una relación polvo/líquido de 1,5 g.ml−1, con una espátula, en una placa de vidrio durante 30 s hasta que se obtenga una pasta uniforme. Según los análisis de difracción de rayos X el cemento tiene una fracción de brushita dopada con silicio cercana al 20%. El área de superficie específica de este cemento es de 28,7 ± 0,1 m2/g.
Los cementos fraguados se siembran con una línea celular de osteoblastos humanos y se observa su proliferación durante 3, 5, 7, y 10 días.
Los resultados indican que la proliferación de los osteoblastos fue tres veces mayor que la proliferación en cemento de brushita no dopada con silicio y también la actividad celular fue incrementada al doble para el cemento dopado con silicio (Figura 7).
Ejemplo 8
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de 1100ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita, carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO2) con una relación Si/Si+P de 80% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato monocálcico monohidratado Ca(H2PO4)2.H2O.
Los dos componentes se mezclan en un molinillo o a mano en mortero durante 60 s y forman la fase sólida.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una relación polvo/líquido de 1,5 g.ml−1 con una espátula, en una placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta uniforme que se puede utilizar para rellenar un defecto óseo o rellenar un molde para producir un bloque que, a posteriori, se utiliza en el tratamiento de defectos óseos.
Otra posibilidad es que el cemento fraguado se triture y tamice para producir un granulado de un tamaño de partícula entre 0,2 mm y 1 mm. Este granulado se utiliza como sustituto óseo. En un modelo de experimentación animal (conejo), se practicó una incisión de 4 cm de longitud encima de la sutura sagital de la calota de un conejo, previamente afeitada y desinfectada con Betadine. A continuación se levantó el periostio del hueso parietal y se fresaron dos defectos óseos utilizando una trefina de 10 mm de diámetro, conectada a un instrumento rotatorio (contrángulo) quirúrgico con irrigación de suero fisiológico. Los defectos fueron rellenados con 0,5 gramos del granulado del cemento seleccionando el tamaño de partícula entre 0,5-0,8 mm. Se recolocó y suturó el periostio con sutura reabsorbible y la piel se suturó con sutura de seda. Al cabo de 8 semanas, se observó la formación de nuevo tejido óseo rellenando el defecto (Figura 8).
Ejemplo 9
El primer componente consta de 1,55 g de cerámica compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de 1000ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita, carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO2) con una relación Si/Si+P de 10% y una relación Ca/Si+P de 1,45 (porcentaje atómico).
El segundo componente consta de 1,26 g de fosfato monocálcico (Ca(H2PO4)2).
Los dos componentes se mezclan en un molinillo o a mano en mortero durante 60 s y forman la fase sólida.
El tercer componente es ácido glicólico 1M modificado con 0,5% (peso/peso) de ácido hialurónico y constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una relación polvo/líquido de 1,5 g.ml−1 con una espátula, en una placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta uniforme. Con este procedimiento se ha observado que la viscosidad de la pasta del cemento se ha aumentado y que la pérdida de masa sólida se redujo en un 50% en comparación con el cemento no modificado con ácido hialurónico. La adición del ácido hialurónico no ha inducido cambios en la composición del cemento.
Claims (26)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico que comprende una fracción de volumen entre el 10% y el 99% de brushita (DCPD, CaHPO42H2O) dopada con silicio, una fracción de silicato cálcico hidratado (C-S-H) y/o una fracción de hidroxiapatita, teniendo dicho cemento, al fraguar, un área de superficie específica entre 3,10 y 39,4 m2/g y un diámetro medio de poro entre 0,04 y 1,73 μm.
- 2. Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico según la reivindicación 1 que se presenta en forma de granulado.
-
- 3.
- Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico según la reivindicación 2 en que el granulado tiene un tamaño de partícula de entre 0,2y1mm.
-
- 4.
- Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico según la reivindicación 1 que se presenta en forma de pasta o de bloque.
-
- 5.
- Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que incorpora al menos un agente bioactivo.
-
- 6.
- Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico según la reivindicación 5 en que el agente bioactivo se selecciona entre antibióticos, antiinflamatorios, medicamentos anticancerígenos, analgésicos, factores de crecimiento, hormonas
o cualquier combinación de dichos agentes. -
- 7.
- Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que incorpora un polímero biodegradable seleccionado entre: ácido hialurónico, sales de hialuronato, condroitín sulfato, dextrano, gel de sílice, alginato, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de quitina, preferiblemente el quitosán, goma xanthan, agarosa; polietilenglicol (PEG), polihidroxietilenometacrilato (HEMA), proteínas sintéticas o naturales, colágenos o cualquier combinación entre ellos.
-
- 8.
- Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico según la reivindicación 7 en que el polímero biodegradable seleccionado es el ácido hialurónico.
-
- 9.
- Método para obtener un cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico según cualquiera de las reivindicaciones 18 que comprende los siguientes pasos:
a) Sintetizar una cerámica compuesta de fosfato tricálcio beta (Ca3(PO4)2) dopado con silicio y silicocarnotita (Ca5(H2PO4)2SiO4) a partir de una mezcla de brushita (CaHPO4.2H2O), carbonato cálcico (CaCO3)y dióxido de silicio (SiO2) con una relación Si/(Si+P), antes de la calcinación, entre 1 y 99% y una relación Ca/(Si+P) de 1,45-1,5 (porcentaje atómico), aplicando una temperatura entre 700ºC y 1250ºC durante un tiempo superior a 3 horas;b) Mezclar la cerámica obtenida mediante el paso a) con fosfato monocálcico (Ca(H2PO4)2), fosfato monocálcico monohidratado (Ca(H2PO4)2.H2O) o ácido fosfórico (H3PO4);c) Mezclar el resultado del paso b) con una fase acuosa. -
- 10.
- Método según la reivindicación 9 en el que la fase acuosa se presenta en una proporción respecto a la fase sólida de entre 0,5 g/ml y 7,14 g/ml.
-
- 11.
- Método según la reivindicación 10 en el que la fase acuosa se presenta en una proporción respecto a la fase sólida de entre 1,5 y 4 g/ml.
-
- 12.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 9-11 que incluye la incorporación de un aditivo porógeno en el paso b).
-
- 13.
- Método según la reivindicación 12 en que el agente porógeno se selecciona del grupo formado por compuestos de carbonato, como carbonato cálcico, bicarbonato cálcico, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio; sustancias solubles en agua como manitol, cloruro sódico; y polímeros.
-
- 14.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 9-13 en el que se incluye la incorporación de un agente bioactivo.
-
- 15.
- Método según la reivindicación 14 en que el agente bioactivo se incorpora bien en la fase acuosa o bien por adsorción posteriormente al paso c).
-
- 16.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 14-15 en el que el agente bioactivo se selecciona entre antibióticos, antiinflamatorios, medicamentos anticancerígenos, analgésicos, factores de crecimiento, hormonas o cualquier combinación de dichos agentes.
-
- 17.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 9-16 en el que se incluye la incorporación en el paso c) de un polímero biodegradable seleccionado entre: ácido hialurónico, sales de hialuronato, condroitín sulfato, dextrano, gel de sílice, alginato, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de quitina, preferiblemente el quitosán, goma xanthan, agarosa; polietilenglicol (PEG), polihidroxietilenometacrilato (HEMA), proteínas sintéticas o naturales, colágenos o cualquier combinación entre ellos.
-
- 18.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 9-17 en el que se incluye la incorporación en el paso a) de un aditivo para controlar la velocidad de reacción del fraguado seleccionado del grupo formado por: pirofosfato sódico, pirofosfato potásico, acetato sódico, acetato potásico, citrato sódico, citrato potásico, fosfocitrato sódico, fosfocitrato potásico, sulfato sódico o sulfato potásico, sulfato cálcico hemihidratado CaSO4.0.5H2O (CSH), pirofosfato sódico Na4P2O7.10H2O (NaPPH), disodio dihidrógeno pirofosfato Na2H2P2O7 (NaHPP), pirofosfato cálcico Ca4P2O7 (CaPP), sulfato de magnesio, bisfosfonato sódico, y bisfosfonato potásico.
-
- 19.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 9-18 que incluye la formación de bloques o granulados del cemento.
-
- 20.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 9-19 que incluye la esterilización del cemento mediante procesos térmicos (calor seco, autoclave), químicos (gas, alcohol) o radiación gamma.
-
- 21.
- Matriz de cemento que comprende el cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico definido por cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o producido por cualquiera de los métodos según cualquiera de las reivindicaciones 9-20.
-
- 22.
- Uso de las matrices según la reivindicación 21 en la preparación de un agente terapéutico para regeneración ósea maxilofacial u oral (reconstrucción del proceso alveolar, relleno para el surco dental) y/o aplicaciones ortopédicas (tratamiento de fracturas óseas, aumentación ósea).
-
- 23.
- Uso de las matrices según la reivindicación 21 en la preparación de un soporte para el crecimiento de células para ingeniería tisular y ósea.
-
- 24.
- Uso según la reivindicación 23 en el que las células se seleccionan entre el grupo formado por: osteoblastos, células madres y células mesenquimales
-
- 25.
- Uso de las matrices según la reivindicación 21 en la preparación de un agente terapéutico para la liberación controlada de medicamentos (antibióticos, antiinflamatorios y anticancerígenos).
OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud: 201000915ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 16.07.2010Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : A61L27/12 (2006.01) A61F2/28 (2006.01)DOCUMENTOS RELEVANTES- Categoría
- Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- A A
- HAMDAN ALKHRAISAT, MOHAMMAD et al.; Effect of silica gel on the cohesion, properties and biological performance of brushite cement; Acta Biomaterialia, 6 (2010) 257-265; disponible en línea 10.06.2009. WO 2009087390 A2 (UNIVERSITY COURT OF THE UNIVERSITY OF ABERDEEN) 16.07.2009, página 4, línea 22 – página 11, línea 17. 1-25 1-25
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realización del informe 12.12.2011
- Examinador N. Vera Gutiérrez Página 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 201000915Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) A61L, A61F Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos debúsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, CAS, WPI, EMBASE, BIOSIS, MEDLINE, NPLInforme del Estado de la Técnica Página 2/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 201000915Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 12.12.2011Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-25 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-25 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 2010009151. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- HAMDAN ALKHRAISAT, MOHAMMAD et al.; Effect of silica gel on the cohesion, properties and biological performance of brushite cement; Acta Biomaterialia, 6 (2010) 257-265; disponible en línea 10.06.2009. 10.06.2010
- D02
- WO 2009087390 A2 16.07.2009
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónLa invención se refiere a un cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico que comprende una fracción de volumen entre el 10% y el 99% de brushita dopada con silicio, una fracción de silicato cálcico hidratado y/o una fracción de hidroxiapatita, teniendo dicho cemento, al fraguar, un área de superficie específica entre 3,10 y 39,4 m2/g y un diámetro medio de poro entre 0,04 y 1,73 micrómetros. Se refiere también al método para obtener un cemento con esas características, a la matriz que lo comprende y al uso de dichas matrices en procesos de regeneración ósea, ingeniería tisular y ósea como soporte para el crecimiento de células, así como para la preparación de un agente terapéutico para la liberación controlada de medicamentos.En el documento D01 se recoge un estudio acerca del efecto del gel de sílice sobre la cohesión, propiedades y rendimiento biológico de un cemento de brushita. El cemento se prepara a partir de una fase sólida que comprende una mezcla de fosfato tricálcico beta y fosfato monocálcico monohidrato y una fase líquida que comprende gel de sílice.El documento D02 divulga la síntesis de una composición que comprende silicato-fosfato cálcico o silicocarnotita (CPS) como fase mayoritaria, a partir de una fuente de calcio, una fuente de fósforo y una fuente de silicio. El producto obtenido se emplea como material biocerámico para implantes (página 4, línea 22 – página 5, línea 9).No se han encontrado en el estado de la técnica documentos que divulguen un cemento con las características detalladas en la reivindicación 1 de la solicitud. Por ello, se considera que las reivindicaciones 1-25 son nuevas e implican actividad inventiva (Artículos 6.1 y 8.1 L.P.).Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201000915A ES2373137B2 (es) | 2010-07-16 | 2010-07-16 | Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas. |
| PCT/ES2011/000228 WO2012007612A1 (es) | 2010-07-16 | 2011-07-15 | Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201000915A ES2373137B2 (es) | 2010-07-16 | 2010-07-16 | Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2373137A1 ES2373137A1 (es) | 2012-01-31 |
| ES2373137B2 true ES2373137B2 (es) | 2012-07-17 |
Family
ID=45468963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES201000915A Active ES2373137B2 (es) | 2010-07-16 | 2010-07-16 | Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2373137B2 (es) |
| WO (1) | WO2012007612A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE051406T2 (hu) | 2012-11-14 | 2021-03-01 | Grace W R & Co | Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók |
| CN103263691A (zh) * | 2013-04-25 | 2013-08-28 | 浙江大学 | 一种促进骨再生修复的高生物活性复合材料及制备方法 |
| CN104030718B (zh) * | 2014-05-20 | 2015-08-19 | 广州医科大学 | 一种掺杂痕量元素的多孔碳酸钙陶瓷及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2457756A (en) * | 2008-01-09 | 2009-09-02 | Univ Aberdeen | Bioceramic calcium phosphosilicate compositions |
-
2010
- 2010-07-16 ES ES201000915A patent/ES2373137B2/es active Active
-
2011
- 2011-07-15 WO PCT/ES2011/000228 patent/WO2012007612A1/es not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2373137A1 (es) | 2012-01-31 |
| WO2012007612A1 (es) | 2012-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102316911B (zh) | 基于三斜磷钙石以及其它生物活性钙和硅化合物的组合的骨再生材料 | |
| Bohner | Design of ceramic-based cements and putties for bone graft substitution | |
| KR101160062B1 (ko) | 골 회복, 증가, 재생 및 골다공증을 치료하기 위한,거대다공성의 주입 가능한 재흡수성 인산칼슘계시멘트(ｍｃｐｃ) | |
| Hughes et al. | Inorganic cements for biomedical application: calcium phosphate, calcium sulphate and calcium silicate | |
| CN101157045B (zh) | 生物活性磷酸钙/硅酸三钙复合自固化材料、方法及应用 | |
| BRPI0714632A2 (pt) | pà de cimento, cimento de fosfato de cÁlcio apatÍtico, uso de cpc injetÁvel, usos in vitro ou ex vivo de um cpc e implante dentÁrio ou àsseo | |
| CN104853783B (zh) | 形成水泥的组合物、三斜磷钙石水泥、植入物及用于矫正骨缺损的方法 | |
| Demirel et al. | Effect of strontium-containing compounds on bone grafts | |
| Pina et al. | Ceramic biomaterials for tissue | |
| Aparicio et al. | Effect of physicochemical properties of a cement based on silicocarnotite/calcium silicate on in vitro cell adhesion and in vivo cement degradation | |
| ES2373137B2 (es) | Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas. | |
| Chen et al. | Calcium phosphate bone cements: their development and clinical applications | |
| Döbelin et al. | Synthetic calcium phosphate ceramics for treatment of bone fractures | |
| Mills | The role of polymer additives in enhancing the response of calcium phosphate cement | |
| Daculsi et al. | The essential role of calcium phosphate bioceramics in bone regeneration | |
| Padilla et al. | Novel nanostructured Zn-substituted monetite based biomaterial for bone regeneration | |
| Gautam et al. | Biocompatibility of Natural Materials (Calcium Phosphates) | |
| Das | Application of nanobioceramics in bone tissue engineering | |
| He et al. | Accelerating biodegradation of calcium phosphate cement | |
| Mudhafar et al. | A review study on the biomaterials and bone grafts for bone defects applications | |
| Ito et al. | Magnesium-and zinc-substituted beta-tricalcium phosphates as potential bone substitute biomaterials | |
| Dorozhkin | Calcium Orthophosphates in Tissue Engineering | |
| Bhatnagar et al. | Clinical Applications of Calcium Phosphates in Orthopaedics | |
| Chanes-Cuevas et al. | Calcium Phosphate and Bioactive Glasses | |
| Piccinini | Porous calcium phosphate granules for biomedical applications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2373137 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B2 Effective date: 20120717 |