BRPI0714632A2

BRPI0714632A2 - pà de cimento, cimento de fosfato de cÁlcio apatÍtico, uso de cpc injetÁvel, usos in vitro ou ex vivo de um cpc e implante dentÁrio ou àsseo

Info

Publication number: BRPI0714632A2
Application number: BRPI0714632-9A
Authority: BR
Inventors: Ibrahim Khairoun; Pierre Weiss; Jean-Michel Bouler
Original assignee: Graftys; Univ Nantes
Priority date: 2006-08-24
Filing date: 2007-08-23
Publication date: 2013-05-07
Also published as: BRPI0714632B8; KR101626441B1; AU2007287334B2; WO2008023254A1; CA2661548A1; BRPI0714632B1; EP2054090B1; JP2010501235A; CA2661548C; KR20150016410A; AU2007287334A1; KR20090082883A; RU2493879C2; ZA200901323B; CN101636185B; US9642939B2; ES2558381T3; EP2054090A1; IL197222A0; CN101636185A

Abstract

Pà DE CIMENTO,CIMENTO DE FODFATO DE CÁLCIO APATÍTICO,USO DE CPC INJETÁVEL, USOS IN VITOR OU EX VIVO DE UM CPC E IMPLANTE DENTÁRIO OU àSSEO. A presente invenção refere-se a um novo cimento em pó que compreende um componente orgânico consistindo de um ou mais polímeros biocompatíveis e bioreabsorvíveis e um componente inorgãnico consistindo de um ou mais compostos de fodfato de cálcio. A invenção também se refere ao CPC apatítico resultante da mistura do referido cimento em pó com uma fase líquida e cura.

Description

"ρό DE CIMENTO, CIMENTO DE FOSFATO DE CALCIO APATITICO, USO DE CPC INJETAVEL, USOS IN VITRO OU EX VIVO DE UM CPC E IMPLANTE DENTARIO OU 0SSEO" Campo da Invencao

A invengao se refere a um cimento de calcio-fosfato apatitico

macroporoso e altamente reabsorvivel com uma elevada resistencia a compressao sendo Citil como cimento osseo.

Antecedentes da InvencAo O osso e um composto de biopolimeros, principalmente colageno, e um componente inorganico identificado como hidroxiapatita de carbonato, aproximada como (Ca, Mg1 Na, M)10(PO4, CO3, HP04)6(0H’ Cl)2.

Ate ο momento, uma ampla variedade de materials de implante tem sido usada para reparar, restaurar e aumentar ο osso. Os implantes mais comumente usados incluem osso autologo, polimeros sinteticos e metais inertes. Protocolos usando esses materials possuem desvantagens significativas que podem incluir dor para ο paciente, risco de infec?ao durante opera9Ses, faIta de biocompatibilidade, custo e ο risco de que a massa inserida possa ainda danificar ο osso. Portanto1 um objetivo principal dos cientistas de biomaterial tem sido desenvolver tecnicas para reparo esqueletico. Cimentos osseos, tais como cimentos baseados em polimetil

metacrilato (PMMA) oferecem determinadas vantagens ao evitar ο uso de implantes solidos, mas tambem tem diversas desvantagens. Metacrilatos e acido metacrilico sao conhecidos irritantes para tecidos vivos e, quando cimentos baseados em PMMA sao curados in vivo, radicals Iivres sao gerados, ο que pode danificar os tecidos circundantes. Alem disso, a reagao de polimerizagao para esses materials e altamente exotermica e ο calor produzido durante cura pode danificar os tecidos.

O conceito e vantagens potenciais de um cimento apatitico ou de fosfato de calcio (CPC) como um possivel material de restaura^ao foram primeiro introduzidos por LeGeros e colaboradores em 1982 ("Apatitic Calcium Phosphates: Possible Restorative Materials", J Dent Res 61 (Ed. Esp.): 343).

Existem varios produtos comerciais de CPC atualmente. O CPC possui as seguintes vantagens, como a maleabilidade que permite que ο mesmo se adapte ao local e formato do defeito. A introdugao de cimentos de fosfato de calcio injetavel aprimorou grandemente a manipula^ao e distribuigao dos cimentos e abriu areas de novas aplica9oes para ο CPC.

Sistemas de CPC consistem de um componente em ρό e um liquido. O componente em ρό e usualmente composto de um ou mais compostos de fosfato de calcio com ou sem sais de calcio adicionais. Outros aditivos sao incluidos em pequenas quantidades para ajustar os tempos de cura, aumentar a injetabilidade, reduzir a coesao ou tempo de intumescimento

e/ou introduzir macroporosidade. ο componente liquido pode consistir de um ou mais dos

seguintes: solugao salina, agua desionizada, acido fosforico diluido, acidos organicos diluidos (acido acetico, citrico, succinico), fosfato de sodio (alcalino ou neutro), carbonato ou bicarbonato de sodio, alginato de sodio, bicarbonato de sodio, citrato de sodio e/ou suIfato de condroitina de sodio. Os CPCs comerciais atualmente disponiveis sofrem de algumas

deficiencias, tal como a ausencia de macroporosidade, baixa taxa de bioreabsorgao e uma fragil resistencia a compressao. Isso leva a fraturas

perigosas por estresse.

A macroporosidade e de grande importancia para a regenera9§o ossea, uma vez que ela facilita a colonizagao por celulas osseas do material, a angiogenese, crescimento tecidual e reabsorgao do material.

Varios metodos de introdugao de macroporosidade em CPCs

foram divulgados. Um deles consiste de libera?ao de CO2 durante a reagao de acido e NaHCO3 ao proporcionar acido (acido citrico) e NaHCO3 ou adigao de solu^ao de fosfato de sodio acido (NaH2PO4) ao NaHCO3.

Outros metodos tem recomendado a introdugao de fibras reabsorviveis como, por exemplo, a poligalactina; adigao de sais soliiveis (por exemplo, cloreto de calcio e hidroxido de sodio ou potassio); a adigao de agentes de formagao de poros (por exemplo, agucar, NaHCO3, sais de calcio), ou uso de particulas em solu^ao de fosfato de sodio congeladas (NaH2PO4).

A publicagao WO 2006/030054 sugere a formagao de espuma de um cimento de fosfato de calcio com a adigao de agentes de superficie ativos e ο batimento ou agitagao mecanica do mesmo para formar bolhas de ar que

proporcionam microporosidade.

Descricao da Invencao

Resumidamente, portanto, a presente invengao e dirigida a um novo cimento em ρό compreendendo um componente organico consistindo de um ou mais polimeros biocompativeis e bioreabsorviveis e um componente inorganico consistindo de um ou mais compostos de fosfato de calcio. De preferencia, apos a mistura com uma fase Iiquida e cura, esse cimento proporciona um cimento de fosfato de calcio apatitico com uma macroporosidade acima de 100 μπι e uma resistencia a compressao acima de MPa. O cimento em ρό, de acordo com a invengao，e util como um cimento osseo.

O componente inorganico se precipita apos dissolugao na fase Iiquida em uma apatita calcio-deficiente. Assim1 a apatita obtida e degradada atraves de processos quimicos e celulares favorecidos pela microporosidade.

Os polimeros do componente organico intumescem em contato com a fase liquida. Apos a cura, os polimeros sao integrados na parte mineral. Eles atuam como um aglutinante entre as particulas minerais e conferem as propriedades reologicas e elasticas biomecanicas ao CPC. Sua degradagao adicional resulta em tCineis e macroporos interconectados. Macroporos interconectados no cimento apatitico perm item sua reabsorgao passiva por meio de dissolugao atraves dos fluidos biologicos e sua reabsorgao ativa atraves da colonizagao dos macroporos por osteoclastos.

A invengao tambem se refere ao CPC apatitico resultante da mistura do referido cimento em ρό com uma fase Iiquida e cura. Esse CPC, de acordo com a invengao, tem uma macroporosidade nao exibida pelos CPCs apatiticos atualmente divulgados e uma alta resistencia a compressao. Essas propriedades conferem vantagens particulares, tal como uma alta taxa de reabsorgao e uma elasticidade muito proxima a dos ossos naturais.

O CPC de acordo com a invengao pode ser usado para aplicagoes dentais e medicas referentes ao reparo osseo, aumento, reconstrugao, regeneragao e tratamento de osteoporose e tambem para distribui?ao de farmaco e como andaimes para engenharia tecidual. Outras aplicagoes dentais potenciais sao: reparo de defeitos periodontals, aumento do sino, reconstrugao maxilofacial, materials de revestimento de polpa, reparo da fissura do palato e como adjuvantes em implantes dentais. Aplica^des medicas adicionais incluem: reparo de grandes defeitos osseos, reparo de fraturas osseas causadas por trauma ou osteoporose associada; para fusao da coluna, revisao de cirurgia, aumento osseo e para reconstrugoes osseas associadas a terapia de cancer.

Definicoes

"Biocompativel", usado aqui, significa bem tolerado pelo organismo hospedeiro e ο qual nao causa rea^ao de rejeigao, reagao toxica, Iesao nociva ou efeito nocivo sob re suas fun?oes biologicas.

Conforme usado aqui, um "polimero bioreabsorvivel" e um

polimero cujos produtos degradativos sao metabolizados in vivo ou excretados do corpo atraves de vias naturais.

Um "cimento" e ο resultado da cura de uma pasta resultante da mistura de uma fase solida pulverulenta e uma fase liquids.

A "cura" de um cimento significa ο auto-endurecimento automatic。 em temperatura ambiente ou corporal da pasta resultante da mistura da fase solida e da fase liquida.

Um "cimento injetavel" significa uma pasta de cimento suficientemente fluida para fluir atraves de uma agulha com um diametro de uns poucos milimetros, de preferencia entre 1 e 5 mm.

Um "cimento de fosfato de calcio" e um cimento em que a fase

solida pulverulenta e composta de um composto de fosfato de calcio ou uma mistura de compostos de calcio e/ou fosfato.

Um cimento de fosfato de calcio "apatitico" cristaliza no sistema hexagonal tendo a formula Ca5x(P04)3x(0H, Cl, F)xcom χ >1.

Um fosfato de calcio e dito como sendo "amorfo", sem estrutura

cristalina.

Um "macroporo" e um poro com um diametro acima de 100 μηη. A "macroporosidade" no estado de cimento, ο qual contem macroporos com um diametro acima de 100 μΐη, esta, de preferencia, entre 100 e 300 μιη.

Uma "macroporosidade acima de 200" significa que os

macroporos do cimento tem, em media, um diametro acima de 200 μιη.

A "resistencia a compressao " e ο esforgo compressivo maximo suportado pela amostra de cimento ate a ruptura. Ela e expressa em MPa [MNewtons/m2].

Uma "microparticula" tem um diametro menor que 1 mm.

Uma "microesfera" de polimero e uma microparticula formada por uma matriz polimerica homogenea com um diametro menor que 1 mm, de

preferencia entre 100 e 300 μιη, de preferencia 150 e 250 μηπ, mais preferivelmente entre 80 e 200 μηι. Uma "microcapsula" de polimero e uma microesfera oca constituida por um envoltorio polimerico que ci round a um reservatorio com um diametro de menos de 1 mm, de preferencia entre 100 e 300 μιη, de

preferencia 150 e 250 μιη.

Um "implante" e um objeto introduzido no corpo para substituir,

em parte ou totalmente, um dente, uma articulagao, um osso ou uma cartilagem.

Uma "cirurgia minimamente invasiva" significa uma tecnica de cirurgia que nao requer uma grande incisao, mas uma incisao de uns poucos centimetros, de preferencia < 5 cm.

Dendrimeros sao polimeros arborescentes de grande tamanho (dendriticos) produzidos atraves de processos iterativos a partir de uma molecula com pelo menos tres sitios reativos. Polissacarideos sao uma classe de carboidratos, tais como amido

e celulose, consistindo de uma serie de monossacarideos unidos por Iiga^oes glicosidicas.

Polifosfazenos tern a formula geral a seguir, com η > 1:

广、

[I I

---P=N----

！

Cl η 、 Ju

Descricao Detalhada da Invencao

O primeiro objetivo da inven^ao consiste em um cimento em ρό compreendendo um componente organico consistindo de um ou mais polimeros biocompativeis e bioreabsorviveis e um componente inorganico consistindo de um ou mais compostos de fosfato de calcio. Esse cimento em ρό cura com uma fase Iiquida em um cimento de fosfato de calcio apatitico com uma macroporosidade acima de 100 μπι, de preferencia entre 100 e 300 μηη, mais preferivelmente entre 200 e 300 μΐη, e uma resistencia a compressao acima de cerca de 10 MPa1 de preferencia acima de cerca de 20 MPa1 mais preferivelmente acima de cerca de 25 MPa.

De preferencia, essa resistencia a compressao e obtida com uma

quantidade de polimero no cimento em ρό entre cerca de 0,1 e cerca de 30%, de preferencia cerca de 0,5 e cerca de 30%, mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10%, mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5%.

Essa macroporosidade e obtida com a degradagao das microparticulas polimericas integradas na parte mineral apos a cura. De preferencia, ο diametro apropriado das microparticulas polimericas esta entre e 300 μπι, de preferencia entre 50 e 250 μηη, mais preferivelmente entre 80 e 200 μιτι, ainda mais preferivelmente entre 100 e 200 μπα.

Polimeros biocompativeis e bioreabsorviveis Liteis na invengao incluem, por exemplo, um polimero da familia do poliester linear, tal como acidos polilacticos, acidos poliglicolicos ou poli(s)caprolactona e seus copolimeros associados, por exemplo, (poli)lactideo-co-glicolideo, em tod as as proporgoes de Iactideo para glicolideo e L-Iactideo ou D1L-Iactideo; colageno, polifosfazenos, dendrimeros e polissacarideos; poliortoester, polianidrido, polidioxanona, acido hialuronico e polihidroxi butirato e seus sais e misturas dos mesmos.

Polifosfazenos, dendrimeros, polissacarideos, poli(s)caprolactona e seus sais e misturas dos mesmos sao preferidos como ο componente organico do cimento em ρό de acordo com a invengao. Alem de suas propriedades fisicas e boa resistencia a compressao, esses podem ser produzidos com velocidade de reabsorgao, propriedades hidrofilicas e solubilidade apropriadas. Entao, isso permite ο controle de sua capacidade de

reabsorgao e a substituigao reabsorqjao-orientada do CPC. Polifosfazenos os quais podem ser usados de acordo com a invengao sao, de preferencia, selecionados do grupo consistindo de poli(etil0xibenzoato)fosfazeno (PN-EOB), poli(propiloxibenzoato)fosfazeno (PN- POB), poli[bis(carboxilatofenoxi)fosfazeno de sodio] (Na-PCPP), poli[bis(carboxilatofenoxi)fosfazeno de potassio] (K-PCPP),

poli[bis(etilalanato)fosfazeno] (PAIaP)1 poli[bis(carboxilatofenoxi)fosfazeno] (acido-PCPP) e seus sais e misturas dos mesmos.

Polissacarideos e seus sais e misturas dos mesmos sao polimeros mais preferidos usados no componente organico do cimento em ρό de acordo com a invengao. Eteres de celulose e seus sais e misturas dos mesmos sao polissacarideos preferidos usados no componente organico do cimento em ρό de acordo com a invengao, mais preferivelmente selecionado do grupo consistindo de hidroxipropil metil celulose (HPMC), carb0ximetil celulose (CMC).

Polimeros biocompativeis e bioreabsorviveis de acordo com a

invengao podem ser usados como pos finos, fibras ou microparticulas.

Microparticulas polimericas podem ser microesferas ou microcapsulas, de preferencia encapsulagao de um ou mais excipientes, tais como sacarose, glicose, agua, um gas tal como ar, ou uma ou varias substancias farmaceuticamente ativas, tais como um antibiotico, um farmaco antiinflamatorio, um farmaco anti-cancer, um farmaco contra osteoporose, um fator de crescimento ou uma mistura dos mesmos. Metodos de encapsulagao sao bem conhecidos por aqueles habilitados na tecnica.

De preferencia, as referidas microparticulas polimericas sao

microesferas de poli(s)caprolactona.

O componente organico varia entre cerca de 0,1 e cerca de 30%, de preferencia entre cerca de 0,5 e cerca de 30%, mais preferivelmente entre

cerca de 1 e cerca de 10%, ainda mais preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 5% em peso da quantidade total do cimento em ρό de acordo com a inven?ao.

De preferencia, a quantidade de eter de celulose varia entre cerca de 0,1 e cerca de 5, de preferencia entre cerca de 1 e cerca de 3%, mais preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 2% em peso da quantidade total do cimento em ρό de acordo com a inven^ao.

Compostos de fosfato de calcio Citeis na invenpao incluem hidroxiapatita (HA) Ca10(PO4)6(OH)2; fosfato de calcio amorfo (AC P), Cax(PO4)y-H2O; monohidrato de fosfato de monocalcio (MCPH)1 CaH4(PO4)2-H2O; dihidrato de fosfato de dicalcio (DCPD)1 CaHP04.2H20; tambem denominado brushita; fosfato de dicalcio anidro (DCPA), CaHPO4; apatita calcio-deficiente ou precipitada (CDA)1 (CalNa)10(PO4lHPO4)6(OH)2; fosfato de alfa- ou beta-tricalcio (α-TCP, β-TCP), Ca3(PO4)2; e fosfato de

tetracalcio (TTCP)1 Ca4P2O9. Compostos de fosfato de calcio facilmente reabsorviveis sao

preferidos.

Um componente inorganico consistindo de um ou mais compostos de fosfato de calcio selecionados do grupo consistindo de a-TCP/p-TCP, ACP1 MCPH1 DCPA e misturas dos mesmos e preferido. Um componente inorganico consistindo de um ou mais compostos

de fosfato de calcio selecionados do grupo consistindo de α-TCP, MCPH1 DCPD e misturas dos mesmos e mais preferido.

Um componente inorganico compreendendo α-TCP e mais preferido. α-TCP tern a formula Ot-Ca3(PO4)2. α-TCP e facilmente transformado em hidroxiapatita calcio-deficiente (CDA) em solugao aquosa. Essa propriedade e usada para formar CPCs apatiticos.

Em uma modalidade preferida, ο cimento em ρό de acordo com a

invengao compreende pelo menos cerca de 40%, de preferencia cerca de 50%, mais preferivelmente cerca de 60%, ainda mais preferivelmente cerca de 70%, mais preferivelmente cerca de 80% de α-TCP.

Em uma modalidade, ο componente inorganico inclui α-TCP e ACP. ACP e ο mais soluvel no grupo de compostos de fosfato de calcio usados em muitos CPCs. ACP pode ser tornado mais ou menos estavel (isto e, mais ou menos soliivel ou mais ou menos suscetivel a transformar outros fosfatos de calcio) dependendo dos ions incorporados no mesmo (LeGeros e colaboradores, (1973), "Amorphous calcium phosphates: synthetic and biological".

Um componente inorganico consistindo de α-TCP e DCPD ou a-

TCP e MCPM ou α-TCP e DCPD e MCPM e preferido.

O cimento em ρό mais preferido de a cord ο com a ϊηνβηςβο compreende uma composigao inorganica consistindo de α-TCP e DCPD ou a- TCP e MCPM ou α-TCP e DCPD e MCPM e ο componente organico consistindo de HPMC ou CMC ou poli(8)caprolactona ou uma mistura dos mesmos.

O componente inorganico tambem pode compreender ions de estroncio (Sr), magnesio (Mg), galio ou sulfatos. Por exemplo, nitrato de estroncio Sr(NOs)2 e usado. A adi^ao desses ions permite melhor controle de cura e melhorar a dissolugao do produto final.

Um segundo objetivo de acordo com a inven^ao e um cimento de fosfato de calcio apatitico como ο produto final resultante da mistura entre um cimento em ρό de acordo com a invengao que compreende um componente organico consistindo de um ou mais polimeros biocompativeis e bioreabsorviveis e um componente inorganico consistindo de um ou mais compostos de fosfato de calcio e uma fase Iiquida e cura. Um CPC de acordo com a invengao tern uma macroporosidade acima de 100 μηι, de preferencia

entre 100 e 300 μΓΠ, mais preferivelmente entre 200 e 300 μηι e uma resistencia a compressao acima de cerca de 10 MPa1 de preferencia acima de cerca de 20 MPa1 ainda mais preferivelmente acima de cerca de 25 MPa.

O componente inorganico do CPC permite uma Iiga^ao intima com ο osso nativo e propriedades osteogenicas. O componente organico permite que a macroporosidade interconectada na matriz mineral e melhora a coesao, a elasticidade, as propriedades reologicas e a injetabilidade do cimento.

Uma fase Iiquida apropriada inclui um ou mais dos seguintes: solugao salina, agua desionizada, acido fosforico diluido, acidos organicos diluidos (acido acetico, citrico, succinico), fosfato de sodio, carbonato ou bicarbonato de sodio, alginato de sodio, bicarbonato de sodio, sulfato de condroitina de sodio, uma solugao aquosa de Na2HPO4 e/ou uma solugao

aquosa de Na2HPCVNaH2PO小

Agua, uma solugao aquosa de Na2HPO4ZNaH2PO4, uma solu^ao aquosa de Na2HPO4l uma solugao de NaCI ou uma solugao de citrato de sodio sao preferidos. Por exemplo, uma solu^ao a 2 a 3% em peso de Na2HPO4 em agua destilada ou uma solugao de NaCI a 0,9% pode ser usada.

O pH da fase Iiquida devera estar entre 5 e 10, de preferencia entre 5 e 9, mais preferivelmente entre 5 e 7. De preferencia, a proporgao de fase liquida/fase solida (L/S) esta

entre cerca de 0,25 e cerca de 0,7 ml/g, mais preferivelmente entre cerca de 0,3 e cerca de 0,6 ml/g, ainda mais preferivelmente e cerca de 0,4 ml/g ou

cerca de 0,5 ml/g.

O tempo de cura, ο qual pode oscilar de cerca de 10 a cerca de 60 min., de preferencia cerca de 10 a cerca de 30 min., depende da composigao dos componentes em ρό e liquidos, da proporgao po-para-liquido, proporgao dos componentes de fosfato de calcio e dos tamanhos de particula dos componentes em ρό. O tempo de cura do cimento e uma propriedade importante do cimento. Se ο tempo de cura e muito rapido, ο cirurgiao nao tem tempo de usar ο cimento antes que ele enduresa. Se ο tempo de cura e muito longo, ο cirurgiao tera de esperar ate que ele possa fechar ο ferimento.

Em uma modalidade preferida, pelo menos um dos componentes compreende um regulador de cura, um acelerador de cura ou um retard ante de cura ou ambos.

Uma forma eficiente de acelerar ο tempo de cura e ter grandes concentragOes de ions de fosfato na solugao de mistura. Isso pode acontecer via duas formas: (i) um sal de fosfato solijvel e adicionado como um ρό na formulagao de cimento. Quando de contato com a solugao de mistura, ο sal de fosfato dissolve e, conseqiientemente, acelera a reagao quimica usando fosfato (principio de LeChateIier); (ii) um sal de fosfato soliivel e pre-dissolvido na fase Iiquida de mistura. Exemplos de sais de fosfato soliiveis sao Na2HPO4, NaH2PO4, K2HPO4l KH2PO4, NH4H2PO4. concentrates tipicas na fase Iiquida de mistura estao na faixa de 0,05 a 1,00 M. Outra forma de acelerar a reagao de cura e adicionar germes para crescimento de cristal de apatita, uma vez que a etapa de nucleagao da reagao de cura e um fator Iimitativo. Tipicamente, cristais de apatita podem ser usados, de preferencia um ρό de hidroxiapatita ou hidroxiapatita calcio-deficiente. Pequenas quantidades (uns poucos percentuais em peso) sao suficientes para reduzir drasticamente ο tempo de cura.

Quando ο tempo de cura e muito curto, varios aditivos de cura podem ser adicionados para aumentar ο tempo de cura. Exemplos tipicos sao compostos os quais inibem a nucleagao e/ou ο crescimento de cristais de apatita. Exemplos comuns sao ions de pirofosfato, citrato ou magnesio. Um composto particularmente interessante e carbonato de calcio. Aqueles habilitados na tecnica obterao ο tempo de cura apropriado com ensaios de rotina.

De preferencia, um CPC de acordo com a invengao e injetavel. Na verdade, em anos recentes, a ocorrencia de fraturas osteoporoticas tern aumentado dramaticamente. Considerando a faIta de cura adequada e ο nCimero crescente de pessoas idosas, espera-se que essa tendencia continue. Fraturas osteoporoticas sao, frequentemente, muito dificeis de reparar porque o osso esta muito fraco. Portanto, nao e possivel inserir parafusos para prender as placas de osteo-sintese. Uma forma de resolver ο problema e injetar um CPC no osso osteoporotico para reforga-lo. A injegao de um CPC em um osso osteoporotico e possivel apenas se ο cimento e bem injetavel.

De forma a prevenir qualquer extravasamento do cimento nos tecidos que circundam ο osso, e muito importante visualizar ο cimento. A forma mais facil e aumentar a radio-opacidade do cimento, por exemplo, por meio de agentes de contraste. Por exemplo, pos metalicos de tantalo, titanio ou tungstenio podem ser usados. Poderia ser preferivel usar agentes Iiquidos em cimentos parcialmente bioreabsorviveis, tais como compostos de iodo como iopamidol, iohexol e iotrolan. De preferencia, suIfato de bario e usado.

Muito frequentemente, defeitos osseos nao sao em virtude de um evento traumatico, mas uma doenga, por exemplo, tumor osseo, infecgao, etc. Nesses casos, e interessante incorporar farmacos no cimento, em particular substancias farmaceutica ou fisiologicamente ativas, de preferencia antibioticos, farmacos anti-inflamatorios, farmacos anti-cancer, farmacos contra osteoporose, peptideos e proteinas, tais como fatores de crescimento. Levando-se em conta sua estrutura e sua propriedade de dissolugao, os cimentos de fosfato de calcio sao capazes de Iiberar Ientamente os ingredientes ativos no ambiente dentro de uns poucos dias apos implante. Esses ingredientes ativos tambem podem ser encapsulados em uma microcapsula de um polimero biocompativel e bioreabsorvivel do componente organico do CPC de acordo com a invengao.

Outro objetivo da invengao e ο uso in vivo, in vitro ou ex vivo de um CPC de acordo com a invengao como andaime para engenharia tecidual.

O CPC de acordo com a inven^ao tambem pode ser empregado in vitro, in vivo ou ex vivo para produzir um implante dentario ou osseo.

Um outro objetivo da invengao e um implante dentario ou osseo consistindo de uma moldagem de um CPC de acordo com a invenpao.

Um outro objetivo da invengao e ο uso de um CPC injetavel de acordo com a invengao para preencher um defeito osseo ou fratura causada por trauma ou associada a osteoporose. Isso inclui uma eta pa de cirurgia, mas CPCs injetaveis de acordo com a invengao podem ir a partes inacessiveis do corpo e sao adequados para procedimentos ciriirgicos minimamente invasivos que se destinam a reduzir ο dano e a dor enquanto se apressa para retornar a fungao. Esse metodo de tratamento compreende a introdu^ao’ no defeito osseo ou fratura atraves de uma agulha, de um CPC injetavel de acordo com a invengao.

Um outro objetivo da invengao e ο uso de um CPC injetavel de

acordo com a inven^ao para ο preparo de um medicamento para ο tratamento de um defeito osseo ou fratura causada por trauma ou associada a osteoporose.

Por exemplo, ele pode ser empregado em vertebroplastia percutanea. Isso consiste de um metodo de pungao percutanea para estabilizar e fortalecer ο colapso vertebral da coluna espinhal toracica e lombar, mais freqtientemente como um resultado de osteoporose.

No curso de osteoporose, um colapso vertebral muito doloroso pode ocorrer na regiao da coluna espinhal toracica (TSC) e lombar (LSC) como um resultado da capacidade reduzida de suportar carga da estrutura esqueletica. Isso resulta em deformagao mais ou menos distinta das vertebras e mesmo em colapso vertebral. Ambos os casos sao facilmente reconheciveis

atraves de raio X. Mesmo um colapso vertebral completo e deformagao distinta da coluna espinhal toda e possivel.

Sob narcose anestesica local ou, se desejado, total, uma agulha de pun?ao fina e inserida nas vertebras, por exemplo, sob orientagao de raios X. Em determinado ponto da vertebra (o assim denominado pedicelo), ο osso pode sofrer pungao pela agulha sem risco. Apos ο que, cimento osseo fluido e injetado nas vertebras via a agulha de pun^ao; apos ο cimento endurecer, a vertebra e estabilizada (vertebroplastia). Se a vertebra esta gravemente deformada (por exemplo, no caso de uma deformagao semelhante a cunha), a vertebra em colapso e fortalecida antes que ο cimento seja injetado. Um balao e, desse modo, inserido na vertebra via a agulha de pungao e inflado com fluido sob aIta pressao. Apos um fortalecimento com sucesso, ο balao e

t

, removido e a cavidade resultante e enchida com cimento osseo (quifoplastia

ι

Ϊ por balao).

Fiqura 1: Microscopia por exploragao eletronica (SEM) apos 24 horas de cura de um CPC preparado com um cimento em ρό consistindo de α- TCP (79%), DCPD (10%), MCPH (10%) e HMPC mostrando macroporos de

cerca de 150 μηι de diametro principal.

Fiqura 2: Espectro de difragao por raios X do produto final da reagao de um CPC preparado com um cimento em ρό consistindo de α-TCP (79%), DCPD (10%), MCPH (10%) e HMPC.

Fiqura 3: Microscopia por exploraqiao eletronica (SEM) apos 24 horas de cura de um CPC preparado com um cimento em ρό consistindo de a- TCP (88%), HPMC (%) e DCPD (10%) (Fig. 3a) ou MCPH (10%) (Fig. 3b).

Fiqura 4: Microscopia por exploragao eletronica (SEM) apos 24 horas de cura de um CPC preparado com um cimento em ρό consistindo de a- TCP (62%), CaHPO4 (26%), CaCO3 (8%) e HPMC (K15M) (4%).

Fiqura 5: Microscopia por explora^ao eletronica (SEM) de um

defeito do femur de um coelho 3 semanas apos ο implante de um CPC preparado com um cimento em ρό consistindo de α-TCP (51%), CaHPO4

(20%), CaCO3 (4%) e microesferas de poli(s)caprolactona (25%).

Fiqura 6: Microscopia por exploragao eletronica (SEM) de um

defeito do femur de um coelho 6 semanas apos ο implante de um CPC

preparado com um cimento em ρό consistindo de α-TCP (88%), DCPD (5%),

MCPM (5%) e E4M (2%).

Os exemplos a seguir ilustram e descrevem modalidades

preferidas da inven9§o.

Exemplos

Exemplo 1: Preparo de microesferas de polUe)caprolactona

1 g de poli(8)caprolactona (Tone® P787, Union Carbide SA, Franga) foi dissolvido em 15 ml de diclorometano Recaptur (Prolabo, Franga). Essa solugao foi emulsificada em uma solugao aquosa (1 L) de metilcelulose (Methocel® A15LV Premium EP, Colorcon, Franga) (0,75 g) a 4 °C sob agitagao constante (550 rpm) durante 90 min. A emulsao resultante e, entao, adicionada a 1 Iitro de agua destilada. A suspensao resultante e, entao, filtrada in vacuo. As microesferas sao, entao, Iavadas com 1 Iitro de agua destilada e secas em temperatura ambiente durante 24 h.

Exemplo 2: Preparo de microcapsulas de poli(s)caprolactona encapsulando agua

O mesmo processo conforme no Exemplo 1 e usado para produzir microcapsulas de poli(s)caprolactona encapsulando agua, exceto quanto a adigao de agua no polimero antes da emulsao.

Exemplo 3: Preparo E Caracterizacao De Cimentos De Fosfato De Calcio APATiTicos De Acordo Com a Invencao

O componente inorganico consiste de α-TCP. O componente organico consiste de microesferas ou

microcapsulas de poli(s)caprolactona encapsulando agua. Uma solugao aquosa de Na2HPO4 (3%) e usada como fase

liquida.

Diferentes cimentos com diferentes proporgoes de liquido/ρό (L/P) foram preparados (0,32 ml.g"1 < L/P < 0,40 ml.g"1) e diferentes percentuais de microparticulas de poli(s)caprolactona, de O a 10%.

Os componentes inorganicos e organicos sao misturados com a fase liquida e a mistura e colocada em um molde de formato cilindrico. Apos 15 min’ ο molde e colocado em uma solugao de NaCI a 0,9% a 37 0C. Essas condigoes simulam as condigoes in vivo. A solugao salina e trocada a cad a tres dias. O tempo de incubagao e de uma semana ou um mes.

Apos ο periodo de incubagao, os ciIindros sao tirados dos moldes

e ensaiados.

A Tabela 1 resume as diferentes condigoes.

Tabela 1

N0 L/P (mL.g- 1) α-TCP peso (g) Fase liquida Volume (ml) Micro- particulas (%) Micro- particulas peso (g) Tempo de incuba^ao 1 0,32 6,25 2 0 0 1 semana 2 0,40 5,00 2 0 0 1 semana 3 0,32 6,25 2 0 0 1 semana 4 0,40 5,00 2 0 0 1 semana 0,32 2,94 2 5 0,31 1 semana 6 0,40 7,13 3 5 0,38 1 semana 7 0,32 5,94 2 5 0,31 1 mes 8 0,40 6,75 3 10 0,75 1 mes 9 0,32 5,63 2 10 0,63 1 mes 0,32 2,87 1 10 (encapsulando agua) 0,32 1 semana As amostras foram ensaiadas atraves de porosimetria de merciirio e os resuItados sao resumidos na Tabela 2.

Tabela2

N0 Porosidade (%) Densidade (g/ml) Diametro medio (μΐη) 1 27 1,85 0,018 2 36 2,5 0,011 27 2,20 0,011 6 37 1,98 0,012 7 27 2,34 0,011 8 37 2,10 0,012 9 28 2,19 0,011 45 2,74 0,0154

Exemplo 4: Preparo de fosfato de cx-tricAlcio O preparo de fosfato de a-tricalcio (α-TCP) foi realizado reagindo,

em estado solido, uma mistura estequiometrica (proporgao molar = 2:1) de CaHPO4 e CaCO3 e subseqQente resfriamento (resfriamento rapido) em ar para a temperatura ambiente.

O produto da reagao foi obtido como um α-TCP contendo impurezas de β-TCP em virtude do resfriamento rapido.

Apos trituragao do α-TCP, uma fragao peneirada foi selecionada com diametros oscilando de 0,1 a 80 μπι, em que cerca de 60% das particulas tinham um tamanho medio de particula de 15 μπι.

Esse α-TCP em ρό foi usado como a principal parte da fase solida inorganica dos CPCs preparados em todos os experimentos a seguir.

Exemplo 5: Materiais ε metodos do preparo dps CPCs baseados em α-TCP

ensaiados nos exemplos a seguir

Os polimeros a seguir foram introduzidos nos cimentos de fosfato de calcio em ρό baseados em α-TCP: hidroxipropil metil celulose (HPMC), carb0ximetil celulose (CMC), alginato de sodio e poli(s)caprolactona.

HPMC and CMC (Colorcon, Inc.) foram usados conforme adquirido. Tres tipos de HPMC (E4M, F4M and K15M) foram usados. Eles tern estrutura quimica identica, mas diferem quanto a seu teor de hidroxiproila, hidroxietila ou metoxila e graus de substituigao (Tabela 3). K15M tem um alto peso molecular comparado com E4M e F4M, os quais tem ambos pesos moleculares Iigeiramente diferentes.

Tabela3

HPMC DS metoxila Metoxila % MS hidroxipropila Hidroxipropila % METHOCEL E (E4M) 1,9 29 0,23 8,5 METHOCEL F (F4M) 1,8 28 0,13 5,0 METHOCEL K (K15m) 1,4 22 0,21 8,1

Poli(E)caprolactona foi preparada atraves do metodo de LeRay1 AM. e colaboradores (Biomaterials. Outubro de 2001; 22(20): 2785-94) e uma fragao peneirada de 80-200 μητι foi usada como microesferas.

Alginato de sodio foi usado conforme adquirido.

As proporgoes de liquido-para-po (L/P) usadas para os

experimentos foram 0,40 e 0,50 ml/g. Os Iiquidos usados como fases Iiquidas dos cimentos eram solugao a 3% de Na2HPO4 em agua destilada, solugao a 3% de Na2HPO4ZNaH2PO4 (pH de 7,4) em agua destilada e solugao salina (NaCI a 0,9%).

Os diferentes CPCs foram moldados em cilindros, de 12 mm de

altura e 6 mm de diametro, os quais foram armazenados durante 24 h e 36 h em solugao salina a 37 0C. Os cilindros endurecidos foram removidos dos moldes antes de determina^ao da resistencia a compressao e medigoes da porosidade.

Os tempos inicial e final de cura foram determinados em temperatura ambiente (20 0C 士 1) de acordo com a norma ASTM C266-8 por

meio de agulhas de Gilmore.

A resistencia a compressao foi determinada usando um Analisador de Textura. O produto de reagao final foi determinado por meio de

difractometria de raios X. •ι ο O estudo da evolugao de morfologia das estruturas cristalinas formadas

durante ο processo de cura do cimento foi realizado examinando as superficies fraturadas de amostras atraves de microscopia por explora^ao eletronica.

Exemplo 6: Comparacao de diferentes fases Uquidas ε diferentes

concentracoes de HPMC O componente inorganico dos cimentos em ρό era composto de

α-TCP (79%), dihidrato de fosfato de dicalcio (DCPD; CaHP04.2H20) (10%) e monohidrato de fosfato de monocalcio (MCPH; Ca(H2PO4)-H2O) (10%).

Diferentes combinagoes com HPMC (E4M) e fases Iiquidas foram ensaiadas. Para preparar amostras de cimento, ο cimento em ρό foi misturado com a fase Iiquida durante 30 segundos em uma proporgao VJP de 0,40 ml/g. A Tabela 4 a seguir resume os resultados dos tempos de cura, resistencias a compressaos e morfologias das amostras curadas.

Tabela 4

α-TCP (%) DCPD (%) MCPH (%) HPMC (%) Fase Iiquida Tempo de cura inicial (min) Resistencia a compressao (MPa) 79 10 10 E4M 1% Na2HPOVNaH2PO4 34 12 NaCI (0,9 %) 25 11 α-TCP (%) DCPD (%) MCPH (%) HPMC (%) Fase Iiquida Tempo de cura iniciai (min) Resistencia a compressao (MPa) Na2HPO4 16 11 78 10 10 E4M 2% Na2HPCVNaH2PO4 45 10 NaCI (0,9 %) 28 12 Na2HPO4 25 10

A natureza da fase Iiquida e a concentragao de polimero influenciam ο tempo de cura do cimento, enquanto que a resistencia a compressao e apenas Iigeiramente afetada por esses parametros.

Microscopia por exploragao eletronica (SEM) mostrou uma morfologia aberta (Fig. 1) e a presenga de macroporosidade apos 24 horas de cura, com macroporos de cerca de 150 μηη de diametro principal.

O ρ rod uto final da reagao era uma apatita calcio-deficiente, conforme determinado atraves de difra^ao de raios X (Fig. 2).

Exemplo 7: Comparacao de diferentes tipos de HPMC Amostras de cimento em ρό foram preparadas com α-TCP (84%),

DCPD (5%) e MCPH (10%) combinados com diferentes amostras de HPMC (E4M, F4M e K15M) a 1% em peso.

As pastas de cimento foram preparadas em uma solu^ao a 3% de Na2HPCVNaH2PO4 (pH de 7,4) e uma propor^ao L/P de 0,40 ml/g. Apos mistura da fase Iiquida e do cimento em ρό durante 30

segundos em um pilao, as pastas resuItantes tinham tempos de cura iniciais de 17 min, 25 min e 27 min, respectivamente, para os cimentos preparados com

K15M, F4M e E4M.

Os resultados mostraram que ο teor de metoxila da HPMC e um parametro ο qual influencia ο tempo de cura da reagao. Pelo contrario, ο peso

molecular e ο teor de hidroxipropila tem um menor impacto sobre ο tempo de cu ra.

O ρ rod uto final da reapao de cura para tod as as amostras era uma apatita calcio-deficiente.

Exemplo 8: Comparacao de uma combinacao de α-TCP/DCPD/HPMC com uma combinacao de a-TCP/MCPH/HPMC

Amostras de cimento em ρό foram preparadas com α-TCP (88%) e DCPD (10%) ou MCPH (10%) combinado com HPMC (E4M) a 2% em peso.

As pastas de cimento foram preparadas com diferentes fases liquidas: solugao a 3% de Na2HPO4ZNaH2PO4 (pH de 7,4) em agua destilada ou solu9ao a 3% de Na2HPO4 em agua destilada ou solugao a 0,9% de NaCI. A

proporgao L/P era de 0,40 ml/g.

Apos mistura da fase Iiquida e do cimento em ρό durante 30 segundos em um pilao, as pastas resultantes mostraram os resultados a seguir (Tabela 5).

-15 As amostras preparadas com α-TCP e DCPD mostraram um tempo de

cura mais Iongo comparado com aquelas preparadas com α-TCP e MCPH.

Apos cura, ο ρ rod uto de reagao final era uma apatita calcio- deficiente e macroporosidade evidente foi observada apos 24 horas de cura para tod as as amostras de cimento. Os poros criados pela combinagao de α-TCP (88%), DCPD (10%)

(Fig. 3a) eram maior do que aqueles criados pela combinacao de α-TCP (88%), MCPH (10%) (Fig.3b).

Tabela5

α-TCP (%) DCPD (%) MCPH (%) HPMC (%) Fase liquids Tempo de cura inicial (min) Resistencia a compressao (MPa) 88 10 0 E4M 2% Na2HPCVNaH2PO4 >60 一 α-TCP (%) DCPD (%) MCPH (%) HPMC (%) Fase Iiquida Tempo de cura inicial (min) Resistencia a compressao (MPa) NaCI (0,9 %) >60 一 Na2HPO4 >60 14 88 0 10 E4M 2% Na2HPCVNaH2PO4 33 — NaCI (0,9 %) 28 — Na2HPO4 20 8

Exemplo 9: Preparo de CPCs com CMC ε alginato de sodio

Amostras de cimento em ρό foram preparadas com α-TCP (86%) e DCPD (10%) combinados com alginato de sodio ou CMC a 4% em peso.

Os cimentos foram preparados com a fase Iiquida de NaCI (0,9%)

e uma proporgao L/P de 0,40 ml/g.

Apos mistura da fase Iiquida e do cimento em ρό durante 30 segundos em um pilao, as pastas resuItantes mostraram os resultados a seguir (Tabela 6).

As amostras preparadas com alginato de sodio mostraram um tempo de cura drasticamente retardado (> 120 minutos). Apos 24h de cura, a presenga de DCPD ainda era evidente, a hidratagao de α-TCP e sua precipitagao na apatita nao foram completas.

As amostras de cimento preparadas com CMC mostraram uma

evidente estrutura aberta com macroporosidade. A CMC permitiu a transformagao de α-TCP em apatita calcio-deficiente.

Tabela6

α-TCP (%) DCPD (%) Polimero (%) Fase liquids Resistencia a compressao (MPa) 86 10 Alginate» de sodio (4%) NaCI (0,9 %) 4 (24 h) 6 (36 h) 86 10 CMC (Blanose 7HXF) (4%) NaCI (0,9 %) 10 (24 h) 13 (36 h)

Exemplo 10: Implante in vivo de CPCs baseados em α-TCP com HPMC ou

microesferas de POLI(e)caprolactona durante 3 semanas

Duas formulagoes de cimento em ρό foram ensaiadas para

estudos com animais:

(a) α-TCP (62%), CaHPO4 (26%), CaCO3 (8%) e HPMC (K15M)

(4%) e

(b) α-TCP (51%), CaHPO4 (20%), CaCO3 (4%) e microesferas de

poli(E)caprolactona (25%).

As pastas de cimento foram preparadas atraves de mistura do cimento em ρό esterilizado e uma solugao esterilizada de NaCI (0,9%). A

proporgao UP era de 0,40 ml/g.

Ambos os cimentos mostraram uma resistencia a compressao de

25 MPa apos 48 h de cura.

As pastas de cimento foram injetadas em um defeito osseo cirurgicamente criado (6 mm de diametro) no femur de um coelho. Os implantes foram realizados sob anestesia geral. Os coelhos foram sacrificados apos 3 semanas do implante. Os resultados mostraram que ο novo osso formado com a

composigao (a) tinha boa qualidade e era compar^ivel ao osso do hospedeiro. O novo osso foi observado diretamente em contato com ο implante sem uma camada interveniente. Apos 3 semanas, uma estrutura aberta e porosidade foram observadas no cimento curado (Fig. 4).

A composigao (b) mostrou uma boa distribuigao das microesferas de poli(e) caprolactona na matriz do cimento. Apos degradagao, elas permitiram criar uma estrutura aberta com macroporos oscilando de 80 a 200 μιτι (Fig. 5).

Exemplo 11: Implante in vivo de CPCs baseados em α-TCP com HPMC

durante 6 semanas

Uma formula^o de α-TCP (88%), DCPD (5%), MCPM (5%) e E4M (2%) foi ensaiada para estudos com animais durante 6 semanas. As pastas de cimento foram preparadas atraves de mistura de cimento em ρό esterilizado e a fase liquida.

A proporgao L/P era de 0,50 ml/g. A fase liquida era uma solugao a 3% de Na2HPCVNaH2PO4 (pH de 7,4) em agua destilada. As pastas de cimento foram injetadas em um defeito osseo

cirurgicamente criado (6 mm de diametro) no femur de um coelho. Os implantes foram realizados sob anestesia geral. Os coelhos foram sacrificados apos 6 semanas do implante.

O novo osso foi observado em diretamente em contato com ο implante sem uma camada interveniente. Apos 6 semanas, ο novo osso foi formado envolvendo ο implante e ο crescimento osseo foi iniciado com uma grande dissolugao do implante da periferia (contato com ο osso do hospedeiro)

para ο nCicleo do implante (Fig. 6).

Claims

1. ρό DE CIMENTO Citi! como cimento osseo, caracterizado pelo fato de que compreende um componente organico que consiste de um ou mais polimeros biocompativeis e bioreabsorviveis, e um componente inorganico que consiste de um ou mais compostos de fosfato de calcio.

2. PO DE CIMENTO, de acordo com a reivindicagao 1’ caracterizado pelo fato de que tais polimeros biocompativeis e bioreabsorviveis sao selecionados a partir do grupo que consiste de acidos polilacticos, acidos poliglicolicos, e poli(s)caprolactona e seus copolimeros associados, poliortoester, polianidrido, polidioxanona, acido hialuronico e polihidroxibutirato, colageno, polifosfasenos, dendrimeros e polissacarideos, e seus sais e misturas.

3. PO DE CIMENTO, de acordo com a reivindica^ao 2’ caracterizado pelo fato de que tais polimeros biocompativeis e bioreabsorviveis sao seleiconados a partir do grupo que consiste de polifosfasenos, dendrimeros, poli(s)caprolactona e polissacarideos, e seus sais e misturas.

4. PO DE CIMENTO, de acordo com a reivindicagao 3, caracterizado pelo fato de que tais polimeros biocompativeis e bioreabsorviveis sao seleiconados a partir do grupo que consiste de polisascarideos e seus sais.

5. PO DE CIMENTO, de acordo com a reivindicagao 4, caracterizado pelo fato de que tais polissacarideos sao eters de celulose.

6. PO DE CIMENTO, de acordo com a reivindicagao 5’ caracterizado pelo fato de que tais eters de celulose sao selecionados a partir do grupo que consiste de hidroxipropilmetil celulose (HPMC) e carboximetil celulose (CMC).

7. PO DE CIMENTO, de acordo com a reivindicagao 3, caracterizado pelo fato de que tais polimeros biocompativeis e bioreabsorviveis sao polifosfasenos selecionados a partir do grupo que consiste de poli(etil oxibenzoato)fosfaseno (PN-EOB), poli(propil oxibenzoato) fosfaseno (PN-POB)1 poli[bis(carboxilatofenoxi de s0dio)fosfaseno] (Na-PCPP)1 poli[bis(carboxilatofenoxi de potassio)fosfaseno] (K-PCPP)1 poli[bis(etil alanato) fosfaseno] (PAIaP)1 poli[bis(carboxilatofenoxi)fosfaseno] (acido-PCPP) e seus sais e misturas.

8. PO DE CIMENTO, de acordo com uma das reivindicagoes 1 a 7, caracterizado pelo fato de que tais polimeros biocompativeis e bioreabsorviveis sao utilizados como microparticulas.

9. PO DE CIMENTO, de acordo com a reivindicagao 8, caracterizado pelo fato de que tais microparticulas possuem um diametro entre 20 e 300 μηη.

10. PO DE CIMENTO, de acordo com uma das reivindica^oes 8 ou 9’ caracterizado pelo fato de que tais microparticulas sao microesferas de poli(s)caprolactona.

11. PO DE CIMENTO, de acordo com uma das reivindicagoes 8 a 10, caracterizado pelo fato de que tais microparticulas sao microesferas ou microcapsulas, preferencialmente sacarose, glicose, agua, gas como ar, antibiotico, farmaco antinflamatorio, farmaco anti-cancer, farmaco contra osteoporose, fator de crescimento ou mistura destes encapsulados.

12. PO DE CIMENTO, de acordo com uma das reivindicagoes 1 a 11, caracterizado pelo fato de que tais compostos de fosfato de calcio sao selecionados a partir do grupo que consiste de HA, ACP, MCPH1 DCPD1 DCPA, CDA1 α-TCP, β-TCP, TTCP e suas misturas.

13. PO DE CIMENTO, de acordo com a reivindicagao 12, caracterizado pelo fato de que tais compostos de fosfato de calcio sao selecionados a partir do grupo que consiste de α-TCP, MCPH, DCPD e suas misturas.

14. PO DE CIMENTO, de acordo com uma das reivindicagoes /1 a 13’ caracterizado pelo fato de que tais compostos de fostado de calcio compreendem α-TCP.

15. PO DE CIMENTO, de acordo com uma das reivindica90es 1 a 14’ caracterizado pelo fato de compreende pelo menos cerca de 70% de a- TCP.

16. PO DE CIMENTO, de acordo com uma das reivindica^oes 1 a 15’ caracterizado pelo fato de que ο componente inorganico consiste de α- TCP e DCPD.

17. ρό DE CIMENTO, de acordo com uma das reivindicagoes 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a quantidade de polimero esta na faixa de cerca de 1 a cerca de 5% da quantidade total de ρό.

18. PO DE CIMENTO, de acordo com uma das reivindicagoes 1 a 17’ caracterizado pelo fato de consiste de uma mistura de α-TCP, DCPD e HPMC.

19. CIMENTO APATiTICO DE FOSFATO DE CALCIO caracterizado pelo fato de que e resultante da mistura de um cimento em ρό conforme descrito em uma das reivindicagoes 1 a 18 em uma fase liquida.

20. CIMENTO, de acordo com a reivindicagao 19, caracterizado pelo fato de que a fase liquida e uma solugao de NaCI1 uma solugao aquosa de Na2HPO4 ou uma solu^ao aquosa de Na2HPO4ZNaH2PO4.

21. CIMENTO, de acordo com uma das reivindicag5es 19 ou 20’ caracterizado pelo fato que a razao fase liquida/cimento em ρό (L/S) esta entre cerca de 0,3 e cerca de 0,6 ml/g, preferencialmente cerca de 0,4 ml/g.

22. CIMENTO, de acordo com uma das reivindicag5es 19 a 21, caracterizado pelo fato de que e injetavel.

23. CIMENTO, de acordo com uma das reivindicagoes 19 a 22, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende um ou mais ingredientes selecionados a partir do grupo de antibioticos, farmacos antinflamatorios, farmacos anti-cancer, farmacos contra osteoporose, fatores de crescimento.

24. USO DE CPC INJETAVEL, conforme descrito em uma das reivindica?0es 19 a 23, caracterizado pelo fato de que e para a preparagao de um medicamento para ο tratamento de um defeito osseo ou uma fratura causada por trauma ou associada a osteoporose.

25. USO IN VITRO OU EX VIVO DE UM CPC1 conforme descrito em uma das reivindicagoes 19 a 23, caracterizado pelo fato de que e como um andaime para a engenharia tecidual.

26. USO IN VITRO OU EX VIVO DE UM CPC1 conforme descrito em uma das reivindicagoes 19 a 23, caracterizado pelo fato de que e para produzir um implante dentario ou osseo.

27. IMPLANTE DENTARIO OU OSSEO, caracterizado pelo fato de que consiste de um molde de CPC conforme descrito em uma das reivindicag5es 19 a 23.