KR20090082883A

KR20090082883A - 재흡수성이 우수한 거대기공성 인산칼슘 시멘트 아파타이트

Info

Publication number: KR20090082883A
Application number: KR1020097005936A
Authority: KR
Inventors: 이브라힘 께룬; 삐에르 바이스; 장미셸 불레
Original assignee: 그라프티; 위니베르시떼 드 낭뜨
Priority date: 2006-08-24
Filing date: 2007-08-23
Publication date: 2009-07-31
Also published as: CN101636185B; BRPI0714632A2; WO2008023254A1; PT2054090E; RU2009110476A; EP1891984A1; CN101636185A; EP2054090B1; AU2007287334A1; IL197222A0; CA2661548A1; ZA200901323B; CA2661548C; US20100068243A1; EP2054090A1; RU2493879C2; BRPI0714632B1; ES2558381T3; BRPI0714632B8; KR20150016410A

Abstract

본 발명은 1종 이상의 생체적합성 생체재흡수성 고분자로 구성되는 유기 성분과, 1종 이상의 인산칼슘 화합물로 구성되는 무기 성분을 포함하는 신규 시멘트 분말에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 시멘트 분말과 액상을 혼합하고, 이를 경화하여 얻은 CPC 아파타이트에 관한 것이다.

골 시멘트, 생체적합성, 인산칼슘 아파타이트, 거대기공성

Description

재흡수성이 우수한 거대기공성 인산칼슘 시멘트 아파타이트{MACROPOROUS AND HIGHLY RESORBABLE APATITIC CALCIUM-PHOSPHATE CEMENT}

본 발명은 골 시멘트로서 유용한, 압축 강도가 우수하고, 거대기공을 갖고 재흡수성이 우수한 인산칼슘 아파타이트 시멘트에 관한 것이다.

골은 생체고분자(주로, 콜라겐)와 (Ca,Mg,Na,M)₁₀(PO₄,CO₃,HPO₄)₆(OH,CI)₂로 나타내는 수산화인회석 탄산염(carbonate hydroxyapatite)인 무기 성분의 복합물이다.

지금까지, 많은 임프란트 물질이 뼈의 치료, 복구 및 증강에 이용되어 왔다. 가장 널리 이용되는 임플란트 물질은 자가조직성 골, 합성 고분자 및 비활성 금속을 포함한다. 이러한 물질을 이용한 프로토콜은 환자의 통증, 수술 중 감염의 위험, 생체적합성의 부족, 비용 및 삽입한 철물이 골을 더 손상시킬 수도 있는 위험 등 심각한 문제점이 있다. 따라서, 생체물질 연구자들의 주 목표는 종래의 골 회복 기술을 대체할 수 있는 새로운 골 대용물을 개발하는 것이었다.

폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)계 등 골 시멘트는 고체 임플란트의 이용을 배제할 수 있는 이점이 있으나, 여러 단점도 있다. 메타크릴레이트와 메타크릴산 은 생체 조직의 자극원으로 알려져 있고, PMMA계 시멘트는 생체 내에서 경화되어, 주변 조직을 손상시킬 수 있는 자유 라디칼을 생성한다. 게다가, 이러한 물질의 중합반응은 고발열성이므로, 경화 중에 방출된 열은 조직을 손상시킨다.

인회석(apatitic) 시멘트 또는 탄산칼슘 시멘트 (CPC)는 보철물로서 1982년에 LeGeros 등에 의해 최초로 소개되었다("Apatitic Calcium Phosphates: Possible Restorative Materials", J Dent Res 61 (Spec lss):343).

현재 많은 CPC 제품이 있다. CPC는 손상 위치와 형태에 따라 적용할 수 있는 유연성의 이점이 있다. 주입가능한 인산칼슘 시멘트를 도입하면, 시멘트의 처리와 이동이 매우 향상되고, 새로운 CPC 적용 분야가 가능하게 된다.

CPC 시스템은 분말과 액체 성분으로 구성된다. 분말 성분은 대개 1종 이상의 인산칼슘 화합물로 구성된다 (다른 칼슘염을 포함하거나 포함하지 않는다). 경화 시간을 조절하고, 주입성을 높이고, 응집 및 스웰링 시간을 줄이고/줄이거나 거대기공을 부여하기 위해 소량의 기타 첨가제가 첨가된다.

액체 성분은 식염수, 탈이온수, 희석 아인산, 희석 유기산 (아세트산, 시트르산, 숙신산), 인산나트륨 (알칼리성 또는 중성), 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 알긴산나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨 및/또는 황산나트륨 콘크로이틴 중 1종 이상으로 구성될 수 있다.

현재 시판되는 CPC는 거대기공이 없고, 생체내 흡수 속도가 느리고, 압축 강도가 약한 점 등 많은 결점이 있다. 이는 심각한 스트레스성 골절을 야기한다.

거대기공성은 물질의 골 세포콜로니 생성, 물질의 혈관생성(angiogenesis), 조직내 성장과 재흡수를 촉진하므로 골 재생에 매우 중요하다. CPC에 거대기공을 도입하는 여러 방법이 개시되었다.

이러한 방법 중 하나는 산 (시트르산)과 NaHCO₃를 부여하거나, NaHCO₃에 산성 인산나트륨 (NaH₂PO₄) 용액을 첨가하는, 산과 NaHCO₃의 반응에서 CO₂를 유리시키는 것이다.

다른 방법으로는, 폴리글락틴 등 재흡수가능한 섬유의 도입, 수용성 염 (염화칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 첨가, 기공형성제 (당, NaHCO₃, 칼슘염 등) 첨가; 냉각 인산나트륨(NaH₂PO₄) 용액 입자의 이용 등이 있다.

WO2006030054는 표면활성제를 첨가하여 인산칼슘 시멘트를 발포하고, 이를 기계식 고해(beating)하거나 교반하여 공기방울을 형성하여 거대기공을 얻는 방법을 제안한다.

발명의 요약

그러므로, 간략히 말해, 본 발명은 1종 이상의 생체적합성 생체재흡수성 고분자로 구성되는 유기 성분과, 1종 이상의 인산칼슘 화합물로 구성되는 무기 성분을 포함하는 새로운 시멘트 분말에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 시멘트는 액상과 혼합하고 경화되면, 100 μm 이상의 거대기공과 10 MPa 이상의 압축 강도를 갖는 인산칼슘 아파타이트 시멘트가 된다. 본 발명에 따른 시멘트 분말은 골 시멘트로 유용하다.

무기 성분은 칼슘-결핍 아파타이트 중 액상에 용해되어 침전된다. 이로써 얻은 아파타이트는 거대기공으로 부여된 화학적 및 세포 공정에 의해 분해된다.

유기 성분 중 고분자는 액상에 접촉하여 팽창한다. 경화 후에, 고분자는 무기 성분과 통합된다. 이는 무기 입자간 바인더 역할을 하고, CPC에 생체역학 유변성과 탄성을 부여한다. 이러한 변질을 통해 서로연결된 터널과 거대기공이 얻어진다. 아파타이트 시멘트에서 서로연결된 거대기공을 통해 생체액을 이용한 용해를 통한 수동 재흡수와, 용골세포의 거대기공 콜로니형성을 통한 능동 재흡수가 가능하다.

또한, 본 발명은 상기 시멘트 분말과 액상을 혼합하고 경화하여 얻은 CPU 아파타이트에 관한 것이다. 본 발명에 따른 CPU는 통상적인 CPU 아파타이트에서 나타나지 않는 거대기공과 높은 압축 강도를 갖는다. 이러한 특성으로 인해 천연 골과 매우 흡사한 고속의 재흡수성과 탄성 등의 이점을 얻게 된다.

본 발명에 따른 CPU는 골 치료, 골 증강, 골 재형성, 골 재생 및 골다공증 치료와 관련된 치과와 의료 분야뿐만 아니라, 약물 전달 및 골조직 공학에 이용될 수 있다. 기타 치과 적용 분야로는 치주 손상 치료, 강 증강, 악골안면 복구, 치수 복조물, 구개 파열 복구 및 치과용 임플란트 보조물이 있다. 기타 의료 분야는 대형 골 손상 복구, 외상에 의한 뼈 골절의 치료, 또는 척추 융합, 외과 교정, 골 증강을 목적으로 하고, 암 치료 관련 골 복구를 목적으로 하는 골다공증 관련 분야를 포함한다.

용어 정의

본 명세서에서 사용된 "생체적합성(biocompatible)"은 거부 반응, 독성 반응, 유해 병소 또는 생체 기능상 유해한 효과를 초래하지 않는 숙주 유기체의 내성을 말한다.

본 명세서에서 사용된 "생체재흡수성 고분자(bioresorbable polymers)"는 생체내에서 분해 산물이 대사되어 자연 경로를 통해 체내로부터 분비되는 고분자를 말한다.

"시멘트(cement)"는 분말 고상과 액상을 혼합하여 얻은 페이스트의 경화물이다.

여기서, 시멘트의 "경화(setting)"는 분말 고상과 액상을 혼합하여 얻은 페이스트의 실온이나 체온에서의 핸드오프(hand-off) 자동 경화를 의미한다.

"주입성 시멘트(injectable cement)"는 수 밀리미터의 직경(바람직하게는 1 내지 5 mm)을 갖는 바늘을 충분히 통과할 수 있는 시멘트 페이스트액을 의미한다. "인산칼슘 시멘트(calcium phosphate cement)"는 분말성 고상이 인산칼슘 화합물 또는 칼슘 및/또는 인산 화합물의 혼합물로 이루어진 시멘트이다.

인산칼슘 "아파타이트(apatitic)" 시멘트는 Ca_5x(PO₄)_3X(OH,Cl,F)_x (x≥1)의 화학식을 갖는 육방정계로 결정화된다.

인산칼슘은 결정 구조 없는 "비결정(amorphous)"이다.

"거대기공(macropore)"은 100 μm 이상의 직경을 갖는 기공이다. "거대기공성(macroporosity)"은 100 μm 이상의 직경, 바람직하게는 100 내지 300 μm의 직경을 갖는 거대기공을 포함하는 시멘트의 상태이다.

"200 이상의 거대기공 (macroporosity above 200)"은 200 μm 이상의 평균 직경을 갖는 시멘트의 거대기공을 의미한다. "압축 강도(compression strength)"는 결함시 시멘트 시료에 의해 지지되는 최대 압축 응력이다. 압축 강도는 MPa [Mnewtons/m²]로 표시된다.

"미세입자(microparticle)"는 1 mm 미만의 직경을 갖는다.

고분자의 "미세구(microsphere)"는 1 mm 미만의 직경, 바람직하게는 100 내지 300 μm의 직경, 바람직하게는 150 내지 250 μm의 직경, 보다 바람직하게는 80 내지 200 μm의 직경을 갖는 균질 고분자 매트릭스에 의해 형성되는 미세입자이다.

고분자의 "미세캡슐(microcapsule)"은 1 mm 미만의 직경, 바람직하게는 100 내지 300 μm의 직경, 바람직하게는 150 내지 250 μm의 직경을 갖는 저장기를 둘러싸는 고분자 인벨로프(envelope)로 구성되는 중공 미세구이다.

"임플란트(implant)"는 치아, 관절, 골 또는 카트리지를 부분 또는 전체 대체하도록 체내에 도입된 물질이다.

“최소 침습적 수술(minimally invasive surgery)"은 대규모 절개를 요구하지는 않으나, 수 센티미터(바람직하게는, 5 cm 이하) 크기의 절개는 필요한 수술법이다.

덴드리머(dendrimer)는 반복 공정에 의해 적어도 세 개의 반응 부위를 갖는 단일 분자로부터 제조되는 거대한 수지상 고분자이다.

다당류는 글리코시드 결합으로 연결되는 많은 단당류로 구성되는 전분, 셀룰로즈 등의 탄수화물류이다. 폴리포스파젠은 하기 화학식(하기 식에서, n > 1임)으로 나타낸다.

발명의 상세한 설명

본 발명에 따른 제 1 목적은 1종 이상의 생체적합성 생체재흡수성 고분자로 구성되는 유기 성분과, 1종 이상의 인산칼슘 화합물로 구성되는 무기 성분을 포함하는 새로운 시멘트 분말에 있다. 바람직하게는, 이러한 분말 시멘트는 100 μm 이상, 바람직하게는 100 내지 300 μm, 가장 바람직하게는 200 내지 300 μm의 거대기공과, 약 10 MPa, 바람직하게는 약 20 MPa 이상, 가장 바람직하게는 약 25 MPa 이상의 압축 강도를 갖는 액상 인산칼슘 아파타이트 시멘트로 경화된다.

바람직하게는, 이러한 압축 강도는 시멘트 분말에 고분자를 약 0.1 내지 약 30%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 10%, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 5%의 함량 포함시켜 얻는다.

이러한 거대기공은 경화 후 무기성분에 포함된 고분자 거대입자를 분해하여얻는다. 바람직하게는, 고분자 거대입자의 적합한 직경은 20 내지 300 μm이고, 바람직하게는 50 내지 250 μm이고, 보다 바람직하게는 80 내지 200 μm이고, 가장 바람직하게는 100 내지 200 μm이다.

본 발명에 이용될 수 있는 생체적합성 생체재흡수성 고분자의 예로는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 폴리(ε)카프로락톤 및 이들의 관련 코폴리머 (예컨대, 폴리 (락타이드-코-글리코라이드, 여기서, 락타이드와 글리콜라이드의 비율은 모두 가능, 및 L-락타이드 또는 D,L-락타이드) 등 선형 폴리에스테르계 고분자와; 콜라겐, 폴리포스파젠, 덴드리머 및 다당류와; 폴리오르토에스테르, 폴리안히드라이드, 폴리디옥사논, 히알루론산 및 폴리하이드록시부티레이트와 이들의 염과 혼합물을 들 수 있다.

본 발명에 따른 시멘트 분말의 유기 성분으로 폴리포스파젠, 덴드리머, 다당류, 폴리(ε)카프로락톤 및 이들의 염과 혼합물이 바람직하다. 이러한 물질은 물리적 성질과 우수한 압축 강도뿐만 아니라, 적합한 재흡수 속도, 친수성 및 용해성을 갖도록 제조될 수 있다. 그리하여, 이들의 재흡수성은 조절되고, CPC의 재흡수 치환이 유도된다.

본 발명에 이용될 수 있는 폴리포스파젠은 바람직하게는 폴리(에틸 옥시벤조에이트)포스파젠 (PN-EOB), 폴리(프로필 옥시벤조에이트) 포스파젠 (PN-POB), 폴리[비스(소디움 카르복실아토페녹시)포스파젠] (Na-PCPP), 폴리[비스(포타슘 카르복실아토페녹시) 포스파젠] (K-PCPP), 폴리[비스(에틸알라나토)포스파젠] (PAIaP), 폴리[비스(카르복실아토페녹시)포스파젠] (산-PCPP), 이들의 염과 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 시멘트 분말의 유기성분에 이용되는 고분자는 다당류와, 이들의 염과 이들의 혼합물이 바람직하다. 본 발명에 따른 시멘트 분말의 유기 성분에 이용되는 고분자로서, 셀룰로즈 에테르와 이들의 염과 이들의 혼합물이 바람직하고, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 (HPMC), 카르복시메틸셀룰로즈 (CMC)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 따른 생체적합성 생체재흡수성 고분자는 미세 분말, 섬유 또는 미세입자로서 이용될 수 있다.

고분자 미세입자는 바람직하게는 자당, 글로코즈, 물, 공기 등 기체 등 1종 이상의 부형제, 또는 항생제, 소염제, 항암제, 골다공증 약제, 성장 인자 또는 이들의 혼합물 등 1종 이상의 약제학적 활성물로 캡술화된 미세구 또는 미세캡슐일 수 있다. 캡슐화 방법은 본 기술 분야의 당업자에게 자명하다.

바람직하게는, 상기 고분자 미세입자는 폴리(ε)카프로락톤 미세구이다.

유기 성분은 본 발명에 따른 시멘트 분말의 총 중량에 대하여, 약 0.1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 중량%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량% 함유된다. 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르량은 본 발명에 따른 시멘트 분말의 총 중량에 대하여, 약 0.1 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 중량%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 2 중량%이다.

본 발명에 이용될 수 있는 인산칼슘 화합물은 하이드록시아파타이트 (HA) Ca₁₀(P0₄)₆(OH)₂; 비결정 인산칼슘 (ACP), Ca_x(PO₄)_y·H₂O; 일인산칼슘 일수산화물 (MCPH), CaH₄(PO₄)₂·H₂O; 소위 브러쉬트(brushite)라고 하는, 이인산칼슘 이수산화물 (DCPD), CaHPO₄·2H₂O; 이인산칼슘 무수물 (DCPA), CaHPO₄; 침강성 또는 칼슘-결핍 아파타이트 (CDA), (Ca,Na)₁₀(PO₄,HPO₄)₆(OH)₂; 알파- 또는 베타-삼인산칼슘 (α-TCP, β-TCP), Ca₃(PO₄)₂; 및 사인산칼슘 (TTCP), Ca₄P₂O₉을 포함한다.

쉽게 재용해될 수 있는 인산칼슘 화합물이 바람직하다.

α-TCP, β-TCP, ACP, MCPH, DCPA 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 인산칼슘 화합물로 구성되는 무기 성분이 바람직하다.

α-TCP, MCPH, DCPD 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 인산칼슘 화합물로 구성되는 무기 성분이 바람직하다.

α-TCP을 포함하는 무기 성분이 보다 바람직하다. α-TCP은 α-Ca₃(PO₄)₂의 구조식을 갖는다. α-TCP는 수용액에서 칼슘-결핍 하이드록시아파타이트 (CDA)로 쉽게 변환된다. 이러한 특성을 이용하여 CPC 아파타이트를 형성한다.

바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 시멘트 분말은 α-TCP의 적어도 약 40%, 바람직하게는 약 50%, 보다 바람직하게는 약 60%, 그 보다 바람직하게는 약 70%, 가장 바람직하게는 약 80%이다.

일 실시예에 있어, 무기 성분은 α-TCP과 ACP를 포함한다. ACP는 많은 CPC에 이용되는 인산칼슘 화합물 군에서 가장 용해성이 높다. ACP는 포함된 이온에 따라, 보다 안정하거나 덜 안정할 수 있다 (즉, 잘 또는 덜 용해되거나, 다른 인산칼슘으로 변환되기 어렵거나 쉽다)(LeGeros et al., (1973), "Amorphous calcium phosphates: synthetic and biological).

α-TCP와 DCPD, 또는 α-TCP와 MCPM, 또는 α-TCP, DCPD와 MCPM으로 구성되는 무기 성분이 바람직하다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 시멘트 분말은 α-TCP와 DCPD, 또는 α-TCP와 MCPM, 또는 α-TCP, DCPD와 MCPM로 구성되는 무기 성분과, HPMC, CMC, 폴리(ε)카프로락톤 또는 이들의 혼합물로 구성되는 유기 성분을 포함한다.

또한, 무기 성분은 스트론튬 (Sr), 마그네슘 (Mg), 갈륨, 또는 황산염 이온을 포함한다. 예를 들면, 질산스트론튬 Sr(NO₃)₂이 이용된다. 이러한 이온을 첨가하면, 경화 조절이 잘 되고, 최종 생성물의 용해가 촉진된다.

본 발명에 따른 제 2 목적은 1종 이상의 생체적합성 생체재흡수성 고분자로 구성되는 유기 성분과, 1종 이상의 인산칼슘 화합물로 구성되는 무기 성분을 포함하는 본 발명에 따른 시멘트 분말을 액상과 혼합한 후, 경화하여 얻은 최종 생성물인 인산칼슘 아파타이트 시멘트에 있다. 본 발명에 따른 CPC는 100 μm 이상, 바람직하게는 100 내지 300 μm, 가장 바람직하게는 200 내지 300 μm의 거대기공과, 약 10 MPa 이상, 바람직하게는 약 20 MPa 이상, 가장 바람직하게는 약 25 MPa 이상의 압축 강도를 갖는다.

CPC의 무기 성분은 천연 골과의 친밀한 결합성과 골원성을 부여한다. 유기 성분은 무기 매트릭스에 서로결합된 거대기공을 부여하고, 시멘트의 응집성, 탄성, 유변성 및 주입성을 높인다.

적합한 액상은 식염수, 탈이온수, 희석 아인산, 희석 유기산 (아세트산, 시트르산, 숙신산), 인산나트륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 알긴산나트륨, 중탄산나트륨, 황산나트륨 콘크로이틴, Na₂HPO₄ 수용액 및/또는 Na₂HPO₄/NaH₂PO₄ 중 1종 이상으로 구성될 수 있다.

물, Na₂HPO₄/NaH₂PO₄ 수용액, Na₂HPO₄ 수용액, NaCI 용액 또는 시트르산나트륨 용액이 바람직하다. 예를 들면, 증류수 중 2-3 wt% Na₂HPO₄ 용액이나, 0.9% NaCI이 이용될 수 있다.

액상의 pH는 5 내지 10, 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 5 내지 7이다.

바람직하게는, 액상/고상(L/S)비는 약 0.25 내지 약 0.7 ml/g, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.6 ml/g, 가장 바람직하게는, 약 0.4 ml/g 또는 약 0.5 ml/g이다.

약 10 내지 약 60분, 바람직하게는 약 10 내지 약 30분 범위일 수 있는 경화 시간은 분말과 액체 성분의 조성비, 분말에 대한 액상의 비율, 인산칼슘 성분비와, 분말 성분 입자 크기에 따라 결정된다. 시멘트의 경화 시간은 시멘트의 중요한 성질이다. 경화 시간이 너무 빠르면, 경화되기 전에 시술자가 시멘트를 이용할 시간이 없게 된다. 경화 속도가 너무 느리면, 상처 부위를 채울 때까지 시술자가 기다려야만 한다.

바람직한 실시예에 따르면, 성분 중 적어도 하나는 경화 조절제, 경화 촉진제, 경화 지연제 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

경화 시간을 촉진하는 매우 효율적인 방법은 혼합액 중 인산염 이온의 농도를 높이는 것이다. 이는 두 가지 방법으로 가능하다. 첫째, 시멘트 제제에 분말로서 가용성 인산염을 첨가한다. 혼합액과 접촉하면, 인산염은 용해되어, 인산염을 이용한 화학 반응을 촉진한다 (르 샤틀리에 원리). 둘째, 혼합액에 가용성 인산염을 미리 용해한다. 가용성 인산염의 예로는 Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, K₂HPO₄, KH₂PO₄, 및 NH₄H₂PO₄를 들 수 있다. 혼합액의 통상적인 농도 범위는 0,05 내지 1,00 M이다. 경화 반응을 촉진하는 다른 방법은 경화 반응의 핵반응 단계가 제한 요인이므로, 아파타이트 결정 성장용 세균을 첨가하는 것이다. 통상적으로, 아파타이트 결정, 바람직하게는, 칼슘-결핍 하이드록시아파타이트 또는 하이드록시아파타이트 분말이 이용될 수 있다. 소량(낮은 질량 퍼센트)으로도 경화 시간을 현저하게 낮추기 충분하다.

경화 시간이 너무 짧은 경우, 각종 경화 첨가제를 부가하여 경화 시간을 늘릴 수 있다. 통상적인 예로는, 아파타이트 결정의 핵반응 및/또는 성장을 저해하는 화합물을 들 수 있다. 일반적인 예로는 피로인산, 시트르산 또는 마그네슘 이온이다. 특히 이로운 화합물은 탄산칼슘이다. 본 기술분야의 당업자는 일반적인 분석법을 통해 적절한 경화 시간을 얻을 수 있을 것이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 CPC는 주입가능하다. 실제, 최근에 골다공성 골절 발생이 현저하게 증가하였다. 적합한 치료법의 부족과 노인수의 증가를 고려하면, 이러한 경향은 지속될 것으로 예측된다. 골다공성 골절은 골이 매우 약하므로 대부분 치료하기 매우 어렵다. 따라서, 골 접합판을 보유한 스크류를 삽입할 수 있다. 이러한 문제를 해결하는 방법은 CPC를 골다공성 뼈에 삽입하여 이를 강화하는 것이다. 골다공성 뼈내에 CPC의 삽입은 시멘트 주입이 잘 되어야만 가능하다.

골 주변 조직에서 시멘트가 분출되는 것을 방지하기 위해서는, 시멘트를 시각화하는 것이 매우 중요하다. 가장 쉬운 방법은 조영제 등을 이용하여 시멘트의 방사선-불투과성을 높이는 것이다. 예를 들면, 탄탈륨, 티타늄 또는 텅스텐의 금속 분말을 이용할 수 있다. 부분 생체재흡수성 시멘트에 이오파미돌, 이오헥솔 및 이오트로란 등 요오드 화합물 등과 같은 액상 약품을 이용하는 것이 바람직하다. 골 손상은 외상에 의하지 않고, 골 종양, 골 감염 등에 의한 경우도 꽤 있다. 이러한 경우, 시멘트에 약물, 특히 약제학적 또는 생리학적 활성 물질, 바람직하게는, 항생제, 소염제, 항암제, 골다공증 약물, 펩티드 및 성장 인자 등 단백질을 첨가하는 것이 유리하다. 구조 및 용해성에 의해, 인산칼슘 시멘트는 이식 후 수 일내 활성 성분을 그 주변으로 서서히 방출시킬 수 있다. 이러한 활성 성분은 본 발명에 따른 CPC의 생체적합성 생체재흡수성 고분자의 미세캡슐로 캡슐화될 수도 있다.

본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따른 CPC의 근조직 공학으로서, 생체내, 시험관내 또는 생체외 용도에 있다.

본 발명에 따른 CPC는 치과용 또는 골 임플란트 제조에 있어, 생체내, 시험관내 또는 생체외 이용될 수도 있다.

본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따른 CPC의 주형을 포함하는 치과용 또는 골 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 외상이나 골다공증 관련 골 손상부 또는 골절부를 충진하기 위한 본 발명에 따른 CPC의 용도를 제공하는 것이다. 이는 외과 단계를 포함하지만, 본 발명에 따른 주입가능성 CPC가 신체의 접근할 수 없는 부분에 닿을 수도 있고, 기능 복구를 촉진하면서 손상과 통증을 줄이는 것을 목적으로 하는 최소 침습성 수술에 적합하다. 이러한 치료 방법은 바늘을 통해 골 손상이나 골절에 본 발명에 따른 주입가능성 CPC를 도입하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 목적은 외상 또는 골다공증 관련 골 손상 또는 골절 치료제 제조를 위한 본 발명에 따른 주입가능성 CPC의 용도를 제공하는 것이다.

예를 들면, 이들은 경피성 척추체성형술에 이용될 수 있다. 이는 대개 골다공증의 결과로 나타나는 흉곽 및 요수골의 척추 허탈을 안정화하고 강화하는 경피적 천자법으로 구성된다.

골다공증 중, 골격의 하중 지지력 감소 결과로서, 통증이 심한 척추 허탈(collapse)이 흉곽 (TSC) 및 요수골 (LSC)에서 발생할 수 있다. 이는 더 또는 덜 현저한 척추의 변형, 심지어는 척추 허탈을 초래한다. 두 경우 모두 x선으로 쉽게 인지될 수 있다. 모든 척주골의 완전 척추 허탈과 명백한 변형이 가능하다.

국소 마취하에, 또는 필요한 경우 x선 조사 등에 의해 가는 천자침을 척추에 삽입한다. 척주의 특정 지점(소위 척추경)에서, 위험하지 않은 바늘로 골을 천공할 수 있다. 그 후, 천자침으로 척주에 액상 골 시멘트를 삽입하고, 시멘트가 경화된 후, 척주를 안정화한다 (척추체성형술). 척주가 심하게 변형되면 (예컨대, 웨지형 형성의 경우), 허탈된 척주는 시멘트가 주입되기 전에 강화된다. 천자침을 통해 척주에 기구를 삽입하고, 고압에서 액체를 팽창시킨다. 강화가 완료된 후, 기루를 제거하고, 남은 공동을 골 시멘트로 충진한다 (척추후굴풍선복원술(balloon-kyphoplasty).

도 1은 24 시간 경화 후, α-TCP (79%), DCPD (10%), MCPH (10%) 및 HMPC으로 구성되는 시멘트 분말로 제조되어, 주 직경이 약 150 μm인 거대기공을 갖는 CPC를 나타내는 주사 전자 현미경 (SEM) 사진이다.

도 2은 α-TCP (79%), DCPD (10%), MCPH (10%) 및 HMPC로 구성되는 시멘트 분말로 제조된 CPC의 최종 반응 생성물의 X선 회절분석 스펙트럼이다.

도 3은 24 시간 경화 후,α-TCP (88%), HPMC (%), 및 DCPD (10%) (도 3a) 또는 MCPH (10%) (도 3b)으로 구성되는 시멘트 분말로 제조된 CPC의 주사 전자 현미경 (SEM) 사진이다.

도 4는 α- TCP (62%), CaHPO₄ (26%), CaCO₃ (8%) 및 HPMC (K15M)(4%)로 구성되는 시멘트 분말로 제조된 CPC의 임플란트 3주 후 토끼 대퇴부 손상을 나타내는 주사 전자 현미경 (SEM) 사진이다.

도 5은 α- TCP (51 %), CaHPO₄ (20%), CaCO₃ (4%) 및 폴리(ε)카프로락톤 미세구 (25%)로 구성되는 시멘트 분말로 제조되는 CPC의 임플란트 3주 후, 토끼 대퇴 부 손상을 나타내는 주사 전자 현미경 (SEM) 사진이다.

도 6은 α- TCP (88%), DCPD (5%), MCPM (5%) 및 E4M (2%)으로 구성되는 시멘트 분말로 제조된 CPC 임플란트 6주 후 토끼 대퇴부 손상을 나타내는 주사 전자 현미경 (SEM) 사진이다.

하기 실시예를 통해 본 발명의 바람직한 양태는 예시되고 설명될 것이다.

실시예 1: 폴리(ε-카프로락톤) 미세구 제조

폴리(ε-카프로락톤) 1g (Tone^® P787, Union Carbide SA, France)을 리캡쳐(Recaptur) 디클로로메탄 15 mL (Prolabo, France)에 용해하였다. 4℃에서 550 rpm로 90분 계속 교반하면서, 상기 용액을 메틸셀룰로즈 (Methocel^® A15LV premium EP, Colorcon, France) 0,75 g을 수용액 1 L에 유화하였다. 얻은 유탁액을 증류수 1 리터에 첨가하였다. 그로부터 얻은 현탁액을 진공 여과하였다. 미세구를 증류수 1L로 세척하고, 실온에서 24시간 건조하였다.

실시예 2 : 물로 캡슐화된 폴리(ε-카프로락톤) 미세캡슐의 제조

유탁액 전에 고분자에 물을 첨가하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 공정을 이용하여 물로 캡슐화된 폴리(ε-카프로락톤) 미세캡슐을 제조하였다.

실시예 3 : 본 발명에 따른 인산칼슘 시멘트 아파타이트의 제조와 특성 분석

무기 성분은 α-TCP로 구성된다.

유기 성분은 물로 캡슐화된 폴리(ε-카프로락톤) 미세구 또는 미세캡슐로 구성된다.

Na₂HPO₄ (3%) 수용액은 액상으로 이용된다.

다양한 액상/분말(L/P)비(0.32 mL.g^-1< L/P < 0.40 mL.g^-1)와 폴리(ε-카프로락톤) 미세입자의 다양한 중량(0 내지 10% 범위) 조건으로, 다른 시멘트를 제조하였다.

무기 및 유기 성분을 액상과 혼합하고, 혼합물을 원통형 주형에 배치하였다. 15분 후, 0,9% NaCI 용액, 37℃에 주형을 배치하였다. 이러한 조건은 생체 내 조건과 유사하다. 식염수 용액은 3일 마다 교환하였다. 배양 기간은 일주일 또는 한달이었다.

배양 기간 후, 주형에서 원통을 제거하고, 분석하였다.

표 1에 다양한 조건을 간략하게 나타내었다.

번호	L/P (mL.g^-1)	α-TCP 중량 (g)	액상 부피 (mL)	미세구 (%)	미세입자 질량 (g)	배양 기간
1	0.32	6.25	2	0	0	1주일
2	0.40	5.00	2	0	0	1주일
3	0.32	6.25	2	0	0	1주일
4	0.40	5.00	2	0	0	1주일
5	0.32	2.94	2	5	0.31	1주일
6	0.40	7.13	3	5	0.38	1주일
7	0.32	5.94	2	5	0.31	1개월
8	0.40	6.75	3	10	0.75	1개월
9	0.32	5.63	2	10	0.63	1개월
10	0.32	2.87	1	10 (물로 캡슐화)	0.32	1주일

수은 다공도측정법으로 시료를 분석하였고, 그 결과는 표 2에 요약하였다.

번호	다공도 (%)	밀도 (g/mL)	평균 직경 (μm)
1	27	1.85	0.018
2	36	2.5	0.011
5	27	2.20	0.011
6	37	1.98	0.012
7	27	2.34	0.011
8	37	2.10	0.012
9	28	2.19	0.011
10	45	2.74	0.0154

실시예 4: α-삼인산칼슘 제조

α-삼인산칼슘 (α-TCP)의 제조는 고상의 CaHPO₄과 CaCO₃ 화학량론 혼합물 (몰비= 2:1)을 반응시킨 후, 실온으로 자연 냉각 (퀀칭)하여 수행하였다.

반응 생성물은 퀀칭에 의해 β-TCP 불순물을 함유하는 α-TCP이었다. α-TCP를 분쇄하고 제분한 후, 입자의 약 60%는 평균 입자 크기가 15 μm인, 0.1 내지 80 μm 범위의 직경으로 체질된 부분을 선별하였다.

이러한 α-TCP 분말은 하기 모든 실험에서 제조된 CPC 무기 고상의 주성분으로 이용되었다.

실시예 5 : 하기 실시예에서 분석된 α-TCP계 CPC 물질과 그 제조 방법

α-TCP계 분말 인산칼슘 시멘트에 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 (HPMC), 카르복시메틸셀룰로즈 (CMC), 알긴산나트륨과 폴리(ε)카프로락톤 등 고분자가 도입되어왔다. HPMC 및 CMC (Colorcon, Inc.)는 시판되는 제품을 이용하였다. 세 종류의 HPMC (E4M, F4M 및 K15M)을 이용하였다. 이들은 화학 구조는 동일하지만, 하이드록시프로필, 하이드록시에틸 또는 메톡시 함량과 치환도 (표 3)가 다르다. 분자량이 약간 상이한 E4M과 F4M에 비해, K15M는 분자량이 높다.

다양한 HPMC 분말

HPMC	DS 메톡시	메톡시 %	MS 하이드록시프로필	하이드록시프로필 %
메토셀 E (E4M)	1.9	29	0.23	8.5
메토셀 F (F4M)	1.8	28	0.13	5.0
메토셀 K (K15M)	1.4	22	0.21	8.1

폴리(ε)카프로락톤은 LeRayAM 등(Biomaterials. 2001 Oct; 22(20):2785-94)에 따른 방법으로 제조하였고, 80-200 μm 크기의 체분을 미세구로 이용하였다.

알긴산나트륨은 시판되는 제품을 이용하였다.

본 실험에 이용되는 액상 대비 분말 비율(L/P)은 0.40과 0.50 ml/g이었다. 시멘트의 액상으로 이용되는 액체는 증류수 중 3% Na₂HPO₄ 용액, 증류수 중 3% Na₂HPO₄/NaH₂PO₄ 용액 (pH 7.4)과 식염수 용액 (0.9% NaCI)이었다.

12 mm 높이와 6 mm 직경의 실린더로 다양한 CPC를 성형하여, 37℃에서 24시간과 36시간 식염수 용액에 저장하였다. 압축 강도를 결정하고 다공도를 측정하기 전에 주형에서 경화된 실린더를 제거하였다.

길모어 침(Gilmore needles)을 이용한 ASTM C266-8 표준법에 따라 실온(20℃ ± 1)에서 초기 및 최종 경화 시간을 결정하였다.

섬유 분석기를 이용하여 압축 강도를 결정하였다. X선 회절분석법을 이용하여 반응 생성물을 결정하였다.

시멘트 경화 공정 중에 형성된 결정 구조의 형태 변화 연구는 주사 전자 현미경으로 시료의 골절면을 조사하여 수행하였다.

실시예 6: 액상과 농도가 다른 HPMC의 비교

시멘트 분말의 무기 성분은 α-TCP (79%), 이인산칼슘 이수산화물 (DCPD; CaHPO₄.2H₂O) (10%)과 일인산칼슘 일수산화물 (MCPH; Ca(H₂PO₄).H₂O) (10%)으로 구성된다. HMPC (E4M)와 액상의 다양한 조합물을 분석하였다. 시멘트 시료를 제조하기 위해, 액상과 시멘트 분말의 L/P비를 0.40 ml/g로 하여 30초간 혼합하였다. 하기 표 4에 경화된 시료의 경화 시간, 압축 강도 및 조직을 요약하였다.

α-TCP (%)	DCPD (%)	MCPH (%)	HPMC (%)	액상	초기 경화 시간 (분)	압축 강도 (Mpa)
79	10	10	E4M 1%	Na₂HPO₄/NaH₂PO₄	34	12
				NaCl(0.9%)	25	11
				Na₂HPO₄	16	11
78	10	10	E4M 2%	Na₂HPO₄/NaH₂PO₄	45	10
				NaCl(0.9%)	28	12
				Na₂HPO₄	25	10

액상 성질과 고분자 농도는 시멘트의 경화 속도에 영향을 미치지만, 압축 강도는 이러한 인자에 약간 영향을 받는다.

주사 전자 현미경 (SEM) 사진은 24시간 경화 후에, 개구형 (open) 조직 (도 1)과 주요 직경이 약 150 μm인 거대기공이 존재함을 나타내었다.

최종 반응 생성물은 X선 회절분석법으로 결정된 칼슘-결핍 아파타이트였다 (도 2).

실시예 7: 다양한 종류의 HPMC의 비교

시멘트 분말 시료는 다양한 HPMC 시료 (1 중량%, E4M, F4M 및 K15M)로 조합된 α-TCP (84 중량%), DCPD (5 중량%) 및 MCPH (10 중량%)로 제조하였다.

3% Na₂HPO₄/NaH₂PO₄ 용액 (pH 7.4)과 L/P 비(0.40 ml/g)로 시멘트 페이스트를 제조하였다.

반죽기에서 액상과 시멘트 분말을 30초 혼합하여 얻은 페이스트는 K15M, F4M 및 E4M로 제조된 시멘트에 대하여, 각각 17분, 25분 및 27분의 초기 경화 시간을 갖는다. 그 결과로서, HPMC의 메톡시 함량은 경화 반응 시간에 영향을 미치는 인자인 것이 확인되었다. 이와는 달리, 분자량과 하이드록시프로필 함량은 경화 시간에 적은 영향을 미친다.

모든 시료의 경화 반응의 최종 생성물은 칼슘-결핍 아파타이트였다.

실시예 8: α-TCP/DCPD/HPMC 조합과 α-TCP/MCPH/HPMC 조합의 비교

α-TCP (88 중량%)와 HPMC (E4M 2 중량%), 및 DCPD (10 중량%) 또는 MCPH (10 중량%)을 조합하여 시멘트 분말 시료를 제조하였다.

시멘트 페이스트는 다른 액상, 즉 증류수 중 3% Na₂HPO₄/NaH₂PO₄ 용액 (pH 7.4), 증류수 중 3% Na₂HPO₄ 용액 또는 0.9% NaCI 용액으로 제조하였다. L/P비는 0.40 ml/g이었다.

반죽기에서 액상과 시멘트 분말을 30초간 혼합하여 얻은 페이스트로부터 다음 결과를 얻었다(표 5).

α-TCP와 DCPD로 제조된 시료는 α-TCP와 MCPH로 제조된 것보다 경화 시간이 더 길었다.

경화 후, 최종 반응 생성물은 칼슘-결핍 아파타이트였고, 모든 시멘트 시료의 경화 24시간 후에 거대기공이 현저하게 관찰되었다.

α-TCP (88%)과 DCPD (10%)의 조합물로 형성된 기공(도 3a)은 α-TCP (88%)과 MCPH (10%)의 조합물(도 3b)로 형성된 것보다 크다.

α-TCP (%)	DCPD (%)	MCPH (%)	HPMC (%)	액상	초기 경화 시간 (분)	압축 강도 (Mpa)
88	10	0	E4M 2%	Na₂HPO₄/NaH₂PO₄	> 60	--
				NaCl(0.9%)	> 60	--
				Na₂HPO₄	> 60	14
88	0	10	E4M 2%	Na₂HPO₄/NaH₂PO₄	33	--
				NaCl(0.9%)	28	--
				Na₂HPO₄	20	8

실시예 9 : CMC와 알긴산나트륨을 이용한 CPC 제조

α-TCP (86 중량%), DCPD (10 중량%) 및 알긴산나트륨(4 중량%) 또는 CMC (4 중량%)을 조합하여 시멘트 분말 시료를 제조하였다.

액상 NaCI (0.9 %)를 이용하여 L/P비 0.40 ml/g로 시멘트를 제조하였다.

액상과 시멘트 분말을 반죽기에서 30초간 혼합하여 얻은 페이스트는 다음과 같은 결과를 나타내었다 (표 6).

알긴산나트륨으로 제조한 시료는 경화 시간이 매우 지연되었다 (120분 이상). 24시간 경화 후, DCPD는 계속 현저하게 나타나고, α-TCP 수화와 이의 아파타이트로 침강은 불완전하였다.

CMC로 제조된 시멘트 시료는 거대기공성 개구형 구조를 나타내었다. CMC는 α-TCP를 칼슘-결핍 아파타이트로 변환하였다.

α-TCP (%)	DCPD (%)	고분자 (%)	HPMC (%)	압축 강도 (Mpa)
86	10	알긴산나트륨 (4%)	NaCl (0.9%)	4 (24h) 6 (36h)
86	10	CMC (브라노즈 7HXF) (4%)	NaCl (0.9%)	10 (24h) 13 (36h)

실시예 10: HPMC 또는 폴리(ε)카프로락톤 미세구를 갖는 α-TCP계 CPC의 3주간 생체내 임플란트

동물 연구를 위해 하기 두 시멘트 분말 제제를 분석하였다:

(a) α-TCP (62%), CaHPO₄ (26%), CaCO₃ (8%) 및 HPMC (K15M) (4%);

(b) α-TCP (51%), CaHPO₄ (20%), CaCO₃ (4%) 및 폴리(ε)카프로락톤 미세구 (25%)

멸균 시멘트 분말과 NaCI (0.9%) 멸균 용액을 혼합하여 시멘트 페이스트를 제조하였다. L/P비는 0.40 ml/g이었다.

두 시멘트는 48시간 경화 후, 25 MPa의 압축 강도를 나타내었다. 시멘트 페이스트를 토끼 대퇴의 수술로 형성한 골 손상부 (6 mm 직경)에 주입하였다. 임플란트는 전신 마취하에 수행하였다. 토끼는 임플란트 3주 후에 희생하였다.

(a) 조성으로 형성한 새로운 골은 품질이 우수하고, 숙주 골과 거의 유사하였다. 새로운 골은 중간층 없이 임플란트와 직접 접하는 것으로 관찰되었다. 3주 후, 경화 시멘트에서 개구형 구조와 기공이 나타났다 (도 4).

(b) 조성으로 형성한 경우, 시멘트 메트릭스에 폴리(ε)카프로락톤 미세구가 균일하게 분포되었다. 분해된 후, 거대기공 범위가 80 내지 200 μm인 개구형 구조를 형성하였다 (도 5).

실시예 11: HPMC를 갖는 α-TCP계 CPC의 6주간 생체내 임플란트

동물 연구를 위해 α-TCP (88%), DCPD (5%), MCPM (5%) 및 E4M (2%) 제제를 6주간 분석하였다. 멸균 시멘트 분말과 액상으로 시멘트 페이스트를 제조하였다. L/P비는 0.50 ml/g이었다. 액상은 증류수 중 3% Na₂HPO₄/NaH₂PO₄ 용액 (pH 7.4)이었다.

토끼 대퇴부에 수술로 형성한 골 손상부 (6 mm 직경)에 시멘트 페이스트를 주입하였다. 임플란트는 전신 마취하에 수행하였다. 토끼는 임플란트 6주 후에 희생되었다.

새로운 골은 중간층없이 임플란트와 직접 접하는 것으로 관찰되었다. 6주 후, 임플란트 주변에 새로운 골이 형성되었고, 임플란트의 주변부 (숙주 골과 접촉됨)에서 임플란트 중심부까지 임플란트가 용해되면서 골 성장이 시작되었다 (도 6).

Claims

1종 이상의 생체적합성 생체재흡수성 고분자로 구성되는 유기 성분과, 1종 이상의 인산칼슘 화합물로 구성되는 무기 성분을 포함하는 골 시멘트로 유용한 시멘트 분말.

제 1항에 있어서, 상기 생체적합성 생체재흡수성 고분자는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 폴리(ε)카프로락톤 및 이들과 관련된 코폴리머, 폴리오르토에스테르, 폴리안히드라이드, 폴리디옥사논, 히알루론산 및 폴리하이드록시부티레이트, 콜라겐, 폴리포스파젠, 덴드리머, 다당류, 및 이들의 염과 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 시멘트 분말.

제 2항에 있어서, 상기 생체적합성 생체재흡수성 고분자는 폴리포스파젠, 덴드리머, 폴리(ε)카프로락톤, 다당류, 및 이들의 염과 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 시멘트 분말.

제 3항에 있어서, 상기 생체적합성 생체재흡수성 고분자는 다당류와 이들의 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 시멘트 분말.

제 4항에 있어서, 상기 다당류는 셀룰로즈 에테르인 시멘트 분말.

제 5항에 있어서, 상기 셀룰로즈 에테르는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 (HPMC)와 카르복시메틸셀룰로즈 (CMC)로 구성되는 군으로부터 선택되는 시멘트 분말.

제 3항에 있어서, 상기 생체적합성 생체재흡수성 고분자는 폴리(에틸 옥시벤조에이트)포스파젠 (PN-EOB), 폴리(프로필 옥시벤조에이트) 포스파젠 (PN-POB), 폴리[비스(소디움 카르복실아토페녹시)포스파젠] (Na-PCPP), 폴리[비스(포타슘 카르복실아토페녹시) 포스파젠] (K-PCPP), 폴리[비스(에틸알라나토)포스파젠] (PAIaP), 폴리[비스(카르복실아토페녹시)포스파젠] (산-PCPP), 이들의 염과 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 폴리포스파젠인 시멘트 분말.

제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성 생체재흡수성 고분자는 미세입자로 이용되는 시멘트 분말.

제 8항에 있어서, 상기 미세입자는 20 내지 300 μm의 직경을 갖는 시멘트 분말.

제 8항 또는 제 9항에 있어서, 상기 미세입자는 폴리(ε)카프로락톤 미세구인 시멘트 분말.

제 8항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세입자는 자당, 글로코즈, 물, 공기 가스, 항생제, 소염제, 항암제, 골다공증 약제, 성장 인자 또는 이들의 혼합물로 캡술화된 미세구 또는 미세캡슐인 시멘트 분말.

제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산칼슘 화합물은 HA, ACP, MCPH, DCPD, DCPA, CDA, α-TCP, β-TCP, TTCP 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 시멘트 분말.

제 12항에 있어서, 상기 인산칼슘 화합물은 α-TCP, MCPH, DCPD 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 시멘트 분말.

제 1항 내지 제 13항에 있어서, 상기 인산칼슘 화합물은 α-TCP을 포함하는 시멘트 분말.

제 1항 내지 제 14항에 있어서, 적어도 약 70%의 α-TCP를 포함하는 시멘트 분말.

제 1항 내지 제 15항에 있어서, 상기 무기 성분은 α-TCP와 DCPD로 구성되는 시멘트 분말.

제 1항 내지 제 16항에 있어서, 상기 고분자의 함량은 상기 분말의 총 중량에 대하여 약 1 내지 약 5% 범위인 시멘트 분말.

제 1항 내지 제 17항에 있어서, α-TCP, DCPD 및 HPMC의 혼합물로 구성되는 시멘트 분말.

제 1항 내지 제 18항에 따른 분말 시멘트와 액상을 혼합하고, 경화하여 얻은 인산칼슘 시멘트 아파타이트.

제 19항에 있어서, 상기 액상은 NaCI 용액, Na₂HPO₄ 수용액 또는 Na₂HPO₄/NaH₂PO₄ 수용액인 인산칼슘 시멘트 아파타이트.

제 19항 또는 제 20항에 있어서, 상기 액상/분말 시멘트 (L/S) 비는 약 0.3 내지 약 0.6 ml/g이고, 바람직하게는 약 0.4 ml/g인 인산칼슘 시멘트 아파타이트.

제 19항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 주입가능한 인산칼슘 시멘트 아파타이트.

제 19항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제, 소염제, 항암제, 골다공증 약제, 성장 인자로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 더 포함하는 인산칼슘 시멘트 아파타이트.

외상 또는 골다공증 관련 골 손상 또는 골절 치료제를 제조하기 위한 제 19항 내지 제 23항에 따른 주입가능한 CPC의 용도.

제 19항 내지 제 23항에 따른 CPC의 골조직 공학 분야에 있어, 시험관내 또는 생체외 용도.

제 19항 내지 제 23항에 따른 CPC의 치과용 또는 골 임플란트를 제조하기 위한 시험관내 또는 생체외 용도.

제 19항 내지 제 23항에 따른 CPC의 주형을 포함하는 치과용 또는 골 임플란트.