KR20190009303A - 건 퇴행의 치료에 사용하기 위한 조성물 - Google Patents

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콜린 디. 화이트
에드워드 에스. 안
세코니 다우다 노엘
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아니카 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 동물 또는 인간에서 손상된 건을 치료하기 위한 주사 가능한 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 그 주사 가능한 조성물은 골건 수분공급 및 윤활을 증가시키기 위한 유효량의 탄수화물을 포함한다.

Description

건 퇴행의 치료에 사용하기 위한 조성물
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2016년 4월 27일자로 출원된 미국 가출원 제62/328,396호 및 2016년 7월 27일자로 출원된 미국 가출원 제62/367,377호를 우선권 주장으로 하며, 이들 각각의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 건(tendon) 퇴행을 치료하기 위한 방법 및 주사 가능한 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은, 특히 조성물을 골건내(intra-osteotendinous) 또는 골건 주위(peri-osteotendinous) 주사를 통해 투여될 때, 임의의 관절에서 퇴행 골건 접합부(degenerate osteotendinous junction)의 수분공급(hydration) 및 윤활(lubrication)을 증가시킴으로써 동물 또는 인간에서 손상된 건을 치료하기 위한 탄수화물을 포함하는 주사 가능한 조성물을 제공한다. 게다가, 본 개시내용은 피험체에서 손상된 건을 치료하기 위하여 개시된 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
배경
건병증(tendinopathy)은 흔한 임상적 질환이다. 가장 흔한 건병증인 외측 상과염(테니스 엘보)은 일반적인 인구의 3%까지 발병된다. 이는 1 년에 걸쳐 인구 20%까지 발병된 사지의 상당한 통증 및 기능 상실의 원인이 된다. 통상의 관리 프로토콜은 보존 요법, 예를 들면 고정기(bracing) 및 물리치료(환자의 66.5%); 코르티코스테로이드 주사(환자의 26%); 또는 건의 손상된 부분의 수술적 절제(환자의 7.5%)를 포함하며, 환자의 증상이 너무 심하여 참을 수 없게 될 경우 치료의 그 다음 단계로 진행된다. 의사들은 통상적으로 코르티코스테로이드의 단기간 효과가 그러한 병태에서의 더 긴 기간의 과용의 결과에 의하여 가려져 있다는 점에 동의한다. 기타 통상의 건병증은 연간 인구의 1.1%에서 발병하는 어깨(회선 건판 건병증), 발목(아킬레스 건병증), 무릎(슬개 건병증)뿐 아니라, 하기 표 1에 언급된 기타 건의 건병증을 포함한다.
건병증
건병증은 건에서 발병하는 퇴행성 병태인 것으로 불리운다. 그러한 퇴행의 원인은 여러 원인 중 하나로 인한 것으로 판단되며, 그 중 건 인공물삽입에서 미세외상을 야기하는 과용이 가장 널리 받아들여지는 것으로 보인다. 그러나, 의사는 인공물삽입을 단일 유닛으로 처치하며, 인공물삽입 내에서의 생체역학적 변동을 인지하지 못하였다. 치료를 필요로 하는 인공물삽입 내의 적절한 위치의 표적화 대신에, 의사는 전체 유닛을 처치할 것이며, 이는 일관성이 없는 임상 결과를 초래할 것이다. 본 발명은 건 또는 근건 접합부(musculotendinous junction)가 아니라 골건 접합부(osteotendinous junction)의 치료에 중점을 둔다.
조직학적 발견은 골건 접합부에서의 만성 건 손상이 염증성이 아닌 사실상 퇴행성이라는 것을 시사한다. 코르티코스테로이드 치료가 건병증에서 제한된 잇점을 가질 것이라고 시사하는 염증성 세포(예, 대식세포, 호증구, 단핵구)의 부재가 있다. 그러므로, 의학계에서는 건병증(예, 테니스 엘보)에 대한 일치하는 치료법이 존재하지 않는다. 상기에서 언급한 바와 같이, 이와 같은 일치의 부재는 의학계가 치료를 받아들이는 부위를 분할하는 대신에 건 인공물삽입을 단일 유닛으로 간주하기 때문일 수 있다. 건병증에 대한 통상의 치료는 통증 감소를 위하여 코르티코스테로이드 주사를 포함하는 한편, 코르티코스테로이드 주사는 건의 퇴행을 조장할 수 있으며, 병태의 재발 위험성을 증가시킬 뿐 아니라, 건 파열의 위험성을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그럼에도 불구하고, 코르티코스테로이드 주사는 특정한 경우에서는 건병증에 대한 단기간 통증 감소에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 그의 기전은 밝혀지지 않았으나, 스테로이드 조성물로 해당 부위를 입욕하는 것은 국소 화학물질로 변경 또는 방해할 수 있으며, 이는 해당 부위에서의 통증 자극을 유발하는 것으로 판단된다.
건병증에 대한 기타 치료법은 건에 대한 스트레스의 생체역학적 감소, 상대적 안정 및 냉찜질을 포함하는데, 이는 혈관수축제(및 증가된 혈관분포가 건병증에서 발견됨) 및 천연 진통제이기 때문이다. 예를 들면, 안정, 냉찜질, 압박 및 거상의 "RICE" 요법이 통상적으로 사용된다. 전형적인 통상의 치료법은 또한 건의 고정, 예컨대 부목 또는 기타 내부 또는 외부 구조 지지대를 사용하여 건이 치유되도록 하는 것을 포함한다. 몇몇 사례에서, 유일한 치료법은 병태가 자가완화되는지를 살펴보기 위한 장기간(예, 수개월)의 안정이다.
종래 기술의 치료법은 퇴행성 건을 치료하기보다는 건강한 건을 보존하는 것에 중점을 두었다(예, 건이 퇴행성이 아닌 경우 이동을 제한하여 건강한 건을 보호하는 구조체 및 지지대를 제공하기 위한 근건 접합부에서의 하나 이상의 주사). 이동에 제한을 두는 것은 환자에게는 불편하지만, 보다 중요한 것은 그러한 치료법이 건 퇴행을 해결하는 것이 아니라, 단순히 손상이 악화되는 것을 중지시키고자 하는 것이다. 통상의 치료 프로토콜은 또한 상당한 단점을 지닌다. 예를 들면 코르티코스테로이드의 사용은 환자를 건 파열의 위험에 처하게 할 수 있으며, 내부 또는 외부이건 간에 고정기의 사용은 상당한 생활방식의 영향을 가질 수 있다. 건병증을 치료하기 위한 개선된 방법을 제공한다면 이로울 것이다.
발명의 개요
건 퇴행의 치료를 위한 방법 및 주사 가능한 조성물이 기재된다.
한 구체예에서, 동물 또는 인간에서 손상된 건을 치료하기 위한 탄수화물을 포함하는 주사 가능한 조성물이 개시되어 있으며, 여기서 상기 조성물이 골건내 또는 골건 주위 주사를 통해 투여될 때, 상기 조성물은 골건 접합부에서 건 수분공급 및 윤활을 증가시키기 위한 유효량의 탄수화물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 골건 주위 주사에 의하여 투여된다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 골건내 주사에 의하여 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 티올, 알콜, 아민, 카르복실 기, 알데히드, 아미드, 에스테르, 케톤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용기를 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 약 10,000 내지 약 10,000,000 달톤의 분자량을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 약 300,000 내지 약 3,000,000 달톤의 분자량을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 약 1,000,000 내지 약 3,000,000 달톤의 분자량을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 가교결합되지 않는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 하나 이상의 가교결합을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 적어도 약 1 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 약 1 몰% 내지 약 10 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 약 1 몰% 내지 약 5 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 약 1 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 약 2 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 약 3 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 약 4 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 약 5 몰% 가교결합된다.
몇몇 실시양태에서, 1종 이상의 가교결합제는 카르보디이미드 가교결합제, 비스카르보디이미드("BCDI") 가교결합제, 디비닐 술폰 가교결합제, 디에폭시 가교결합제, 디술피드 가교결합제, 디글리시딜 가교결합제, 디아크릴레이트 가교결합제, 디알데히드 가교결합제, 2가무수물 가교결합제, 디아실할로겐 가교결합제, 디메타크릴산 무수물 가교결합제, 디아크릴산 무수물 가교결합제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교결합제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 1종 이상의 가교결합제는 부탄디올 디에폭시("BDDE") 가교결합제 및 부탄디올 디글리시딜 에테르("BDGE") 가교결합제로 이루어진 군으로부터 선택된 가교결합제를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 자가 가교결합된다(autocross-linked).
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 상기 조성물 중에 약 1-100 ㎎/㎖의 농도로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 상기 조성물 중에 약 2-30 ㎎/㎖의 농도로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 상기 조성물 중에 약 5-30 ㎎/㎖의 농도로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 상기 조성물 중에 약 10-20 ㎎/㎖의 농도로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 상기 조성물 중에 약 12.5-17.5 ㎎/㎖의 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 추가의 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 등장액 또는 냉동보존제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 첨가제를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 첨가제는 재조합 단백질을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 첨가제는 소분자를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 첨가제는 소르비톨, 만니톨, 항산화제(예, 에피갈로카테킨 갈레이트, 레스베라트롤, 커큐민), IGF-1, PDGF, VEGF, 알파-2-매크로글로불린 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 첨가제는 줄기 세포를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 첨가제는 체세포를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 첨가제는 혈소판 농축 혈장(PRP), 혈소판 결핍 혈장(PPP), 줄기 세포 동종이식편, 줄기 세포 자가이식편, 골수 흡인물(BMA), 골수 흡인물 농축물(BMAC), 자가 섬유아세포 또는 자가 근육모세포를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 콜라겐, 젤라틴, 다당류 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 탄수화물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 콜라겐을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 콜라겐은 천연 콜라겐을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 콜라겐은 변성 콜라겐을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 젤라틴을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 젤라틴은 A형 젤라틴을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 젤라틴은 B형 젤라틴을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 젤라틴은 약 80,000 Da 내지 약 200,000 Da의 분자량을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 젤라틴은 약 1 내지 약 3의 다분산 지수를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 젤라틴은 약 1.1 내지 약 2.4의 다분산 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 다당류를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 다당류는 글리코스아미노글리칸 및 글루코스아미노글리칸으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 다당류는 덱스트란, 헤파란, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 아가로스, 카라기난, 아밀로펙틴, 아밀로스, 글리코겐, 전분, 셀룰로스, 콘드로이틴, 더마탄, 케라틴, 키틴, 키토산, 카르복시메틸 셀룰로스("CMC"), 크산탄 검, 젤란 검, 갈락토만난 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 다당류는 황산화 다당류이다. 추가의 실시양태에서, 황산화 다당류는 황산화 HA, 헤파란 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 덱스트란 술페이트, 더마탄 술페이트, 케라탄 술페이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 다당류는 글리코시드 결합에 의하여 서로 연결된 약 10개 초과의 단당류 잔기를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 다당류는 약 2,000 Da 내지 약 8,000,000 Da의 분자량을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 다당류는 약 20,000 Da 내지 약 5,000,000 Da의 분자량을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 다당류는 약 1,000,000 Da 내지 약 3,000,000 Da의 분자량을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 다당류는 가교결합된 카르복시 다당류를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 다당류는 퍼카르복시화 다당류를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 다당류를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 다당류는 덱스트란을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 덱스트란은 약 300,000 Da 내지 약 600,000 Da의 분자량을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 덱스트란은 약 1 내지 약 3의 다분산 지수를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 덱스트란은 약 1.1 내지 약 2.4의 다분산 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 다당류는 히알루론산, 또는 이의 에스테르, 아실우레아, 아실 이소우레아, 디술피드, 카르보머 또는 아미드를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산은 히알루로난, 히알루론산나트륨, 히알루론산칼륨, 히알루론산마그네슘, 히알루론산칼슘, 히알루론산암모늄 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산은 적어도 하나의 가교결합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산은 박테리아 또는 동물로부터 유래한다(예, 조류 히알루론산).
몇몇 실시양태에서, 히알루론산은 황산화 히알루론산, 또는 이의 에스테르 또는 아미드를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 히알루론산은 N-황산화 히알루론산, 또는 이의 에스테르 또는 아미드를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 히알루론산은 히알루론산 에스테르를 포함한다. 히알루론산 에스테르는 히알루론산의 적어도 하나의 카르복실레이트 기가 알콜로 에스테르화된 히알루론산 분자이다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 에스테르는 지방족, 아릴-지방족, 시클로지방족, 방향족, 시클릭 및 헤테로시클릭 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 알콜과 히알루론산의 에스테르이다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 에스테르는 약 20 내지 약 100%, 보다 구체적으로 약 50 내지 약 100%, 몇몇 사례에서 약 75 내지 약 100%의 에스테르화 백분율을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 나머지 비-에스테르화 HA는 유기 또는 무기 염기로 염화된다(salified). 예를 들면, 유럽 특허 제0 216 453호 및 미국 특허 제4,851,521호를 참조하며, 이들의 개시내용은 본원이 그 전문이 참조로 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 에스테르는 하기 화학식 (IX)에 의하여 나타낸다:
Figure pct00001
상기 식에서, HA는 히알루론산을 나타내며, n은 0 내지 20의 정수이다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 에스테르는
Figure pct00002
("HA+C2 에스테르"),
Figure pct00003
,
Figure pct00004
("HA+C12 에스테르"),
Figure pct00005
("HA+C16 에스테르"),
Figure pct00006
("HA+C18 에스테르"),
Figure pct00007
,
Figure pct00008
, Hyaff302(Hyaff11/P75+25% C16 에스테르), Hyaff303(Hyaff11/P75+25% C18 에스테르) 및 Hyaff304(Hyaff11/P75+25% C20 에스테르)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "P75"는 HA 카르복실레이트 기의 75%가 에스테르화된다는 것을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 히알루론산은 히알루론산 아미드를 포함한다. 히알루론산 아미드는 히알루론산의 적어도 하나의 카르복실레이트 기가 아민으로 아미드화된 히알루론산 분자이다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 아미드는 지방족, 아릴-지방족, 시클로지방족, 방향족, 시클릭 및 헤테로시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미드와 히알루론산의 아미드이다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 아미드는 약 0.1% 내지 약 50%의 아미드화 백분율을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 나머지 비-아미드화 HA는 유기 또는 무기 염기로 염화된다. 유럽 특허 제1 095 064호를 참조하며, 그의 개시내용은 본원이 그 전문이 참조로 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 아미드는 하기 화학식 (X)에 의하여 나타낸다:
Figure pct00009
상기 식에서, HA는 히알루론산을 나타내며, m은 0 내지 20의 정수이다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 아미드는 Hyadd1("HA+벤질아미노 아미드"),
Figure pct00010
("HA+C8 아미드"),
Figure pct00011
("HA+C12 아미드") 및
Figure pct00012
("HA+C16 아미드")로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 수용성이다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 미셀 또는 역-미셀로 자가조립된다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 히드로겔 형태로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 건은 만성적으로 손상되며, 조직학적으로 퇴행 변화를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 조직학적 변화는 시각적 상사 척도("VAS"), 팔, 어깨 및 손의 장애("DASH") 설문지, 및 환자 관련 테니스 엘보 평가("PRTEE") 설문지 중 하나에 의한 측정시 상기 건의 병태의 악화로서 나타난다.
몇몇 실시양태에서, 골건 접합부는 (i) 정상의 건에 비하여 콜라겐 III의 증가, (ii) 정상의 건에 비하여 콜라겐 I의 감소, (iii) 정상의 건에 비하여 미세 열상(micro-tearing)의 증가된 관찰, (iv) 정상의 건에 비하여 콜라겐 미세 망상층(mirco-network) 분열의 증가, (v) 정상의 건에 비하여 섬유아세포 침윤의 증가(즉, 건의 퇴행성 부분은 비퇴행성 부분보다 면적당 더 많은 섬유아세포를 함유한다), (vi) 정상의 건에 비하여 세포 라운딩(rounding)의 증가, (vii) 정상의 건에 비하여 혈관신생의 증가, (viii) 정상의 건에 비하여 세포충실도(cellularity)의 증가, (ix) 정상의 건에 비하여 건 활주(sliding) 저항의 증가 및 (x) 정상의 건에 비하여 흐릿한 회색 외관으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 퇴행 특징을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 조성물의 투여는 생체역학적 간섭(biomechanical interference)을 물리적으로 감소시킨다. 추가의 실시양태에서, 조성물의 투여는 생체역학적 간섭을 생화학적으로 감소시킨다.
몇몇 실시양태에서, 조성물의 투여는 시각적 상사 척도("VAS"), 팔, 어깨 및 손의 장애("DASH") 설문지, 및 환자 관련 테니스 엘보 평가("PRTEE") 설문지 중 하나에 의한 측정시 상기 건의 병태의 개선을 결과로 유도한다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 테니스 엘보의 치료에 사용된다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 회선 건판 건병증, 아킬레스 건병증, 슬개 건병증뿐 아니라, 하기 표 1에 언급된 기타 건의 건병증의 치료에 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 근건 접합부로부터 원위 위치에서의 주사를 위한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 근건 주위 또는 근건내 주사에 의하여 투여되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 주사기 내에 포장된다.
또 다른 구체예에서, 동물 또는 인간에서 손상된 건을 치료하기 위한 탄수화물을 포함하는 주사 가능한 조성물의 사용이 개시되며, 여기서 상기 조성물이 골건내 또는 골건 주위 주사를 통해 투여될 때, 상기 조성물은 골건 접합부에서 건 수분공급 및 윤활을 증가시키기 위한 유효량의 탄수화물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 골건 주위 주사에 의하여 투여된다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 골건내 주사에 의하여 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 티올, 알콜, 아민, 카르복실 기, 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용기를 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 약 10,000 내지 약 10,000,000 달톤의 분자량을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 약 300,000 내지 약 3,000,000 달톤의 분자량을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 약 1,000,000 내지 약 3,000,000 달톤의 분자량을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 포함하는 주사기가 개시된다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 주사 가능한 조성물 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 포함하는 주사기 및 상기 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트가 본원에 개시되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 치료를 필요로 하는 피험체에게 본원에 개시된 주사 가능한 조성물의 투여가 개시된다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 치료를 필요로 하는 피험체에게 본원에 개시된 바와 같은 유효량의 탄수화물을 포함하는 주사 가능한 조성물을 골건내 또는 골건 주위 주사에 의하여 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 손상된 건의 치료 방법이 개시된다.
몇몇 실시양태에서, 그러한 방법은 골건 수분공급 및 윤활을 증가시킨다.
몇몇 실시양태에서, 그러한 방법은 피험체에서 운동 범위를 증가시킨다. 몇몇 실시양태에서, 운동 범위는 시각적 상사 척도("VAS"), 팔, 어깨 및 손의 장애("DASH") 설문지 및 환자 관련 테니스 엘보 평가("PRTEE") 설문지 중 하나에 의하여 평가된다.
몇몇 실시양태에서, 그러한 방법은 피험체의 운동을 제한하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 운동통은 상기 피험체에서 감소된다.
몇몇 실시양태에서, 환자 결과에 대한 환자 만족이 증가된다. 몇몇 실시양태에서, 환자 결과에 대한 의사 만족이 증가된다.
몇몇 실시양태에서, 주사는 단일 주사를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 그러한 방법은 상이한 시기에서의 상기 조성물의 복수의 주사를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 그러한 방법은 상기 조성물의 제1 주사 및 상기 조성물의 제2 주사를 포함하며, 여기서 제2 주사는 제1 주사후 5 내지 10 일에 투여된다. 추가의 실시양태에서, 제2 주사는 제1 주사후 1 주에 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 주사는 패닝(fanning) 주사를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 주사는 페퍼링(peppering) 주사를 포함한다. 몇몇 실시양태에 의하면, 주사에 사용되는 바늘은 약 22-27, 보다 구체적으로 약 25-27의 게이지를 가질 것이다.
몇몇 실시양태에서, 그러한 방법은 주사 직후의 주사후 관절 도수교정(manipulation)을 더 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 그러한 방법은 주사후 1주 내지 6개월에, 보다 구체적으로 주사후 1주 내지 5개월에, 몇몇 사례에서 주사후 1주 내지 4개월에 주사후 관절 도수교정을 추가로 포함한다. 추가의 실시양태에서, 주사후 관절 도수교정은 외측 회전, 내측 회전, 굽히기 및 펴기 중 적어도 하나를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 부위는 주사후 즉시 또는 회복 및 재활 중에 규칙적으로 마사지한다.
하기 도면은 단지 예시를 위하여 제공되며, 이로써 제한하지 않는다.
도 1은 엘보 건병증의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 골건 주위 또는 골건내 주사의 예시의 실시양태의 개략도를 도시한다.
도 2는 회선 건판 건병증의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 골건 주위 또는 골건내 주사의 예시의 실시양태의 개략도를 도시한다.
도 3은 염수 주사 또는 히알루론산나트륨 입욕에 비하여 히알루론산나트륨의 주사와 관련된 개선된 건 생체역학을 나타내는 막대 차트를 제공한다.
도 4는 히알루론산 또는 염수의 주사후 돼지 건의 조직학적 염색(H&E)을 도시한다.
도 5는 각종 탄수화물로 처치된 건세포에 대한 건세포 증식을 나타내는 막대 차트를 제공한다.
도 6은 건세포 콜라겐 I 생성에 대한 탄수화물의 효과를 나타내는 막대 차트를 제공한다.
도 7은 건세포 콜라겐 III 생성에 대한 탄수화물의 효과를 나타내는 막대 차트를 제공한다.
본 개시내용은 건 퇴행을 치료하기 위한 방법 및 주사 가능한 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 인간 또는 동물에서 골건내 또는 골건 주위 주사에 의하여 건 퇴행을 치료하기 위한 방법 및 주사 가능한 조성물에 관한 것이다. 개시된 주사 가능한 조성물은 건-골 경계면에서 건 수분공급 및 윤활을 증가시키는 탄수화물을 포함한다. 더욱이, 탄수화물의 존재는 부위에서 삼투 포텐셜 차이를 생성하여 물이 끌어당겨지는 환경을 초래한다.
본 개시내용은 골건 접합부에서 건의 퇴행을 초래하는 과용 손상의 치료 방법에 관한 것이다. "골건 접합부"는 건이 골에 부착되어 있으며, 역학적 스트레스가 농축된 해부학적 위치를 지칭한다. 과용의 결과로서, 퇴행은 예를 들면 과용으로 유발된 미세 열상 및/또는 건-골 경계면에서 건의 잘 조직화 및 정렬된 콜라겐 I 섬유 내에서 콜라겐 III 원섬유의 형성에 의하여 특징화될 수 있다. 콜라겐 III 원섬유의 형성은 분열을 도입하며, 최고의 스트레스 농축의 위치(즉, 골건 접합부)에서 정상의 생체역학(예, 활주 저항, 운동 저항)을 방해하여 그러한 부위에서 정상 스트레스 분포 및 생체역학을 변경시킨다. 비정상적인 스트레스 상태의 결과로서, 추가의 이동은 점점 더 집중되는 스트레스를 초래하여 더 큰 미세 열상 및/또는 퇴행을 초래한다. 그래서, 각각의 이동으로, 골건 접합부에서의 건의 역학적 성질은 악화를 지속하며, 퇴행이 증가되어 궁극적으로는 건병증과 관련된 통증 및 기능의 손실을 야기하기에 충분한 지점에 도달된다. 종래 기술의 건병증 치료법은 구조 지지대, 부목 및 기타 수단의 사용을 포함한 근건 접합부에서 건을 고정시키는 것에 집중하였으나, 이는 골건 접합부에서 손상된 생체역학을 다루지는 않는다. 사실상, 건이 퇴행성이 아닌 근건 접합부에 투여되는 그러한 치료법(퇴행이 골건 접합부에서 발생함)은 근건 접합부에서 건강한 건을 안정화시키고자 하여 이동을 제한하며, 건강한 건 퇴행을 방지한다. 중요하게 및 덜 최적으로, 그러한 치료법은 골건 접합부에서 퇴행성 건을 복원시키지 않는다. 추가로, 환자의 이동 제한은 불편할 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 생체역학적 간섭(예, 건 원섬유 활주 저항, 운동 저항)을 감소시키기 위하여 수분공급 및 윤활을 특이적으로 건-골 경계면에 제공하여 우수한 결과를 얻는다는 것을 발견하였다. 특히, 골건 접합부를 높은 삼투 포텐셜을 갖는 배지를 보유하는 유체(예, 히드로겔)로 포화시킴으로써, 생체역학적 간섭(예, 활주 저항, 운동 저항)이 감소되며, 더 큰 정상 스트레스 분포를 생성하여 건을 고정시킬 필요 없이 골건 접합부에서의 퇴행된 건이 회복되도록 하여 통증을 완화시키고, 기능을 회복시킨다. 특정한 구체예에 의하면, 본 개시내용은 콜라겐 분열을 완화시키기 위하여 최대 긴장/생체역학적 스트레스의 부위(예, 골건 접합부)에서 퇴행성 조직(예, 건)에 윤활 및 수분공급하는 방법에 관한 것이다. 건이 퇴행성이 아닌 근건 접합부에 집중된 종래 기술의 치료법과 달리, 본원에 개시된 본 발명의 방법 및 조성물은 최대 생체역학적 긴장 및 그에 따른 건 퇴행의 부위인 골건 접합부를 치료하고자 한다. 본원에 개시된 건병증 치료법은 건강한 건의 이동을 추가로 제한하는 대신에 퇴행성 건의 이동을 촉진하여 종래 기술의 치료법에 비하여 개선된 결과를 제공한다. 특히, 본원에 개시된 주사 가능한 조성물 및 방법은 증가된 이동, 감소된 통증 및 우수한 환자 편의성, 컴플라이언스 및 결과를 제공하는데, 이는 환자가 내부 또는 외부 고정을 하지 않아도 되기 때문이다. 이론에 의하여 한정하고자 하지는 않지만, 본 발명자들은 본원에 개시된 주사 가능한 조성물 및 방법에 사용된 탄수화물이 삽입 지점에서 높은 삼투 포텐셜의 환경을 생성하며, 건을 전단력, 회선력 및 압축력으로부터 보호하며, 손상된 건을 둘러싼 연조직에 자연적으로 존재하는 탄수화물 및 기타 성분의 효과를 증대시키며, 발병된 부위에 윤활 및 수분공급을 제공하여 손상된 조직의 치유에 유리한 환경을 제공하여 윤활 효과를 발휘하는 것으로 상정한다. 게다가, 본 발명자들은 더 큰 정상 스트레스 분포가 콜라겐 III 원섬유 및/또는 콜라겐 I 생성의 존재에 의하여 야기되는 마찰을 감소시켜 생성되며, 이는 특이적으로 주사 부위에서 섬유속 분리를 증가시켜 달성되어 퇴행, 통증을 완화시키며, 퇴행성 건이 회복되게 하는 기능을 회복시킨다고 상정한다. 본 발명자들은 본원에 개시된 주사 가능한 조성물 및 방법이 또한 퇴행성 조직에 존재하는 더 약한 III형 콜라겐 대신에 I형 콜라겐의 형성을 촉진시키기 위하여 미세 열상을 침윤시켜 콜라겐 I 정렬을 회복시키는 자연적인 이동을 촉진시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 본원에 개시된 주사 가능한 조성물 및 방법은 내부 또는 외부이건 간에 고정기 또는 고정에 대한 필요를 경감시키며, 코르티코스테로이드와 달리, 건 파열의 우려가 없다. 게다가, 본원에 개시된 주사 가능한 조성물 및 방법은 짧은 잠복기 및 지속적인 효과를 갖는 외래에서 시행할 수 있는 시술로 투여되어 예를 들면 진행 악화기 건병증 환자의 경우 수술에 대한 비용면에서 효율적인 대안을 제공할 수 있다.
용어 "치료", "치료하는", "치료하다", "요법", "치료적" 등은 본원에서 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻고자 하는 것을 지칭하는데 사용된다. 그러한 효과는 병태 또는 그의 증상의 개시를 완전히 또는 부분적으로 예방 또는 지연시키는 것과 관련하여 예방적일 수 있거나 및/또는 병태 또는 증상의 부분적 또는 완전 안정화, 완화 또는 경감에 관하여 치료적일 수 있다.
용어 "골건 접합부", "OTJ", "건-골 경계면" 및 "인공물삽입"은 본원에서 번갈아 사용되며, 건 및 골 사이의 연결 부위를 지칭한다. OTJ는 건으로부터 골 조직으로의 점진적인 이행을 제공하며, 사실상 4개의 구역으로 분할될 수 있다: (1) 구역 1은 건 쪽에서 출발하여 정렬된 콜라겐 I 섬유 및 데코린을 포함하며, 건 생체역학적 성질을 나타내며; (2) 구역 2는 섬유연골 조성과 유사한 II형 및 III형 콜라겐, 에그레칸 및 데코린을 포함하며; (3) 구역 3은 광물화된 섬유연골을 포함하며, II형 및 X형 콜라겐 및 에그레칸으로 이루어지며; (4) 구역 4는 광물화된 I형 콜라겐을 포함하며, 전용의 연결점을 제공하는 골 돌출부가 되는 것으로 간주된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "탄수화물"은 탄소, 수소 및 산소로 이루어진 폴리히드록시 알데히드 및 케톤을 지칭한다. 탄수화물은 당, 당류(예컨대 단당류, 이당류 및 다당류), 전분 및 셀룰로스를 포함한다. 예시의 탄수화물은 히알루론산, 키토산, 젤라틴, 덱스트란, 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 가교결합된 유사체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "탄수화물"은 폴리펩티드, 예컨대 콜라겐, 젤라틴 및 그의 유사체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "생체역학적 간섭"은 통증, 불편 및/또는 감소된 운동 범위를 초래할 수 있는 정상의 이동에 대한 물리적 저항을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 생체역학적 간섭은 정상의 건에 비하여 증가된 건 원섬유 활주 저항 및/또는 증가된 운동 저항이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 당업계에 공지된 바와 같은 약학적 활성 물질을 위한 임의의 및 모든 용매, 분산 배지, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장액, 냉동보존제 및 흡수 지연제를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제" 또는 "제제"는 생물학적 약제, 예컨대 소분자, 단백질, 펩티드 및 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 임의의 통상의 배지 또는 제제가 상기 제제와 부적합성인 경우를 제외하고, 치료적 약학적 조성물에서의 용도를 고려한다. 보충 화합물 또는 생물학적 약제는 또한 약학적 조성물에 혼입될 수 있다.
표현 "치료적 유효량"은 질환 또는 병태의 개시를 예방, 완화, 경감, 치료 또는 지연시키기에 효과적인 본원에 개시된 제제의 양을 지칭한다.
용어 본원에서 사용된 바와 같은 "환자"는 인간 또는 비-인간, 예컨대 영장류, 반려동물 및 가축을 지칭한다.
본원에 개시된 약학적 조성물은 본원에 개시된 조성물 및 방법의 이로운 효과를 경험할 수 있는 동물에게 투여될 수 있다. 상기 동물은 인간 및 비-인간, 예컨대 영장류, 반려동물 및 가축을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "골건내"는 골건 접합부에서의 건의 내부를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "골건 주위"는 골건 접합부에서 건의 주위를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "퇴행성 병태"는 건이 본원에 기재된 퇴행성 변화 중 적어도 하나를 나타내는 것을 지칭한다. 퇴행성 병태는 또한 당업자에게 공지된 바와 같이 조직학적 변화, 증상의 기간 및 기타 임상적 기준(예, VAS, PRTEE, DASH 점수)에 기초하여 확인될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "건 수분공급"은 건의 수분 함유량을 증가시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "건 윤활"은 건 생체역학적 간섭(예, 건 원섬유 활주 저항, 운동 저항)을 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "자가 가교결합된"은 하나의 HA 분자의 카르복실레이트 기와 동일한 또는 상이한 HA 분자의 알콜 기의 반응에 의하여 에스테르를 형성하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "만성적으로 손상된 건"은 본원에 기재된 퇴행성 변화 중 적어도 하나를 나타내는 건을 지칭한다. 퇴행성 병태는 또한 당업자에게 공지된 바와 같이 조직학적 변화, 증상의 기간 및 기타 임상적 기준(예, VAS, PRTEE, DASH 점수)에 기초하여 확인될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "퇴행성 변화"는 (i) 정상의 건에 비하여 콜라겐 III의 증가, (ii) 정상의 건에 비하여 콜라겐 I의 감소, (iii) 정상의 건에 비하여 미세 열상의 증가된 관찰, (iv) 정상의 건에 비하여 콜라겐 미세 망상층 분열의 증가, (v) 정상의 건에 비하여 섬유아세포 침윤의 증가(즉, 건의 퇴행성 부분이 비-퇴행성 부분보다 면적당 더 많은 섬유아세포를 함유한다), (vi) 정상의 건에 비하여 세포 라운딩의 증가, (vii) 정상의 건에 비하여 혈관신생의 증가, (viii) 정상의 건에 비하여 세포충실도의 증가, (ix) 정상의 건에 비하여 건 활주 저항의 증가 및 (x) 정상의 건에 비하여 흐릿한 회색 외관과 같은 특징을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 퇴행성 변화는 임상적 평가(예, VAS, PRTEE, DASH 점수)에 기초하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "기능의 회복"은 임상적 예에서의 임의의 점수(예, DASH, PRTEE, VAS 등)에 의하여 결정되는 바와 같은 임상적 개선을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "줄기 세포"는 적절한 조건 하에서(예, 조직-특이성 분화 배지의 존재하에서) 적어도 골, 연골 및 지방 조직으로 분화되는 능력을 갖는 세포를 지칭한다.
용어 "체세포"는 줄기 세포 이외의 임의의 기타 세포를 지칭한다.
표적 환자 프로파일
본 개시내용의 방법 및 주사 가능한 조성물은 건 퇴행의 치료에 유용하다. 높은 수준의 건 사용을 갖는 환자(예, 테니스 선수 및 기타 운동선수)에게 제한되거나 또는 단지 이에 유효한 것으로 밝혀진 특정한 종래 기술의 건 치료 방법과 달리, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 상기 환자가 그들의 건을 사용하는 방법과는 상관 없이 환자 전체를 치료하는데 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 건 퇴행은 건병증으로서 나타난다. 몇몇 실시양태에서, 건병증은 외측 및/또는 내측 상과의 것이다. 몇몇 실시양태에서, 건 퇴행은 회선 건판 건병증, 아킬레스 건병증, 슬개 건병증뿐 아니라, 하기 표 1에 언급된 기타 건의 건병증으로서 나타난다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 주사 가능한 조성물은 골건 접합부에서 건 퇴행을 초래하는 퇴행성 과정의 치료에 특히 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 본 개시내용의 방법 및 주사 가능한 조성물은 자연적 생체역학에 의하여 촉진되는 복원 과정을 제공한다.
본원에 개시된 방법 및 주사 가능한 조성물은 퇴행 특징을 나타내는 건의 치료에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 주사 가능한 조성물 및 방법에 의하여 치료하고자 하는 건의 퇴행 특징은 조직학적으로 확인, 정성화 또는 정량화된다. 몇몇 실시양태에서, 조직학적 변화는 시각적 상사 척도("VAS"), 팔, 어깨 및 손의 장애("DASH") 설문지 및 환자 관련 테니스 엘보 평가("PRTEE") 설문지 중 하나에 의하여 측정시 1) 발병되지 않은 환자에 비하여 증가된 통증; 2) 발병되지 않은 환자에 비하여 감소된 기능; 또는 3) 상기 건의 병태의 악화로서 나타난다. 몇몇 실시양태에서, 본 개시내용의 방법 및 주사 가능한 조성물에 의하여 치료하고자 하는 건은 (i) 정상의 건에 비하여 콜라겐 III의 증가, (ii) 정상의 건에 비하여 콜라겐 I의 감소, (iii) 정상의 건에 비하여 미세 열상의 증가된 관찰, (iv) 정상의 건에 비하여 콜라겐 미세 망상층 분열의 증가, (v) 정상의 건에 비하여 섬유아세포 침윤의 증가, (vi) 정상의 건에 비하여 세포 라운딩의 증가, (vii) 정상의 건에 비하여 혈관신생의 증가, (viii) 정상의 건에 비하여 세포충실도의 증가, (ix) 정상의 건에 비하여 건 활주 저항의 증가, 및 (x) 정상의 건에 비하여 흐릿한 회색 외관과 같은 골건 접합부에서의 퇴행 특징 중 하나 이상을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 주사 가능한 조성물 및 방법에 의하여 치료하고자 하는 건의 퇴행 특징은 시각적 상사 척도("VAS", 예컨대 10 ㎝ 등급으로, 0은 통증 없음을 나타내며, 10은 최대 통증을 나타낸다)의 사용에 의하며, 팔, 어깨 및 손의 장애 설문지("DASH", 예를 들면 5점 카테고리 등급으로, 1은 기능 및/또는 활동에서의 변화 없음을 나타내며, 5는 정상적인 기능 및/또는 활동에서의 최대 변화를 나타냄)의 사용에 의하여, 환자가 평가한 테니스 엘보 평가("PRTEE") 설문지(예컨대 10점 카테고리 등급으로, 1은 통증 및/또는 업무 수행의 어려움 없음을 나타내며, 10은 최악의 상상 가능한 통증 또는 업무 수행 불능을 나타낸다)에 의하여, 환자의 손상에 대한 종합 평가(예컨대 5점 카테고리 등급으로, 1은 장애 없음을 나타내며, 5는 최대 장애를 나타낸다)에 의하여, 환자의 정상 기능 및/또는 활동 평가(예컨대 5점 카테고리 등급으로, 1은 기능 및/또는 활동에서의 변화 없음을 나타내며, 5는 정상적인 기능 및/또는 활동에서의 최대 변화를 나타낸다)에 의하여, 의사의 종합 손상 평가(예컨대 5점 카테고리 등급으로, 1은 기능에 대한 손상의 영향 없음을 나타내며, 5는 기능에 대한 손상의 최대 영향을 나타낸다)에 의하여, 환자 또는 의사의 만족 평가(예컨대 10점 카테고리 등급으로, 1은 시술에 대한 만족 없음을 나타내며, 10은 시술에 대한 만족이 매우 높음을 나타낸다)에 의하여, 환자 일기 및 통증 및 장애 없이 스포츠로의 복귀에 대한 검토에 의하여 또는 이들의 조합에 의하여 임상적으로 확인, 정성화 또는 정량화한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 주사 가능한 조성물은 하기 표 1에 제시된 건 중 하나 이상의 건병증의 치료에 유용하다:
[표 1]
Figure pct00013
Figure pct00014
몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 엘보의 외측 및/또는 내측 상과의 건병증을 치료하는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 회선 건판 건, 아킬레스 건 또는 슬개 건의 건병증을 치료하는데 사용된다.
투여 경로
본 개시내용은 부분적으로, 골건내 또는 골건 주위 주사에 의한 본원에 개시된 조성물의 투여에 관한 것이다.
환자에서 건병증의 치료를 위한 주사를 생성하기 위하여, 건을 골건 접합부의 주위에서 촉진한다. 그러한 위치는 건이 골에 연결되는 부위에서 최고의 스트레스 농축의 부위이다. 이는 건이 추가의 퇴행 및 궁극적으로 파열되기 쉽게 되는 경조직 경계면에서의 스트레스 농축이다. 그러한 위치는 위치 및 환자에 의존하여 부위에서 변동될 수 있으나, 건이 골에 연결되는 위치이다.
골건 접합부가 확인되면 주사 부위를 확인한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 부위는 골건 접합부의 바로 위이다. 추가의 실시양태에서, 주사 부위는 골건 접합부의 바로 위의 근위점으로부터 약 0.50 ㎝ 미만이다. 추가의 실시양태에서, 주사 부위는 골건 접합부의 바로 위의 근위점으로부터 약 1.00 ㎝ 미만이다. 추가의 실시양태에서, 주사 부위는 골건 접합부의 바로 위의 근위점으로부터 약 0.10 ㎝ 미만, 약 0.20 ㎝ 미만, 약 0.30 ㎝ 미만, 약 0.40 ㎝ 미만, 약 0.50 ㎝ 미만, 약 0.60 ㎝ 미만, 약 0.70 ㎝ 미만, 약 0.80 ㎝ 미만, 약 0.90 ㎝ 미만 또는 약 1.00 ㎝ 미만이다. 몇몇 실시양태에서, 주사 부위는 근건 접합부(즉, 건이 근육과 만나는 부위)로부터 원위에 있다. 몇몇 실시양태에서, 주사 부위는 외측 상과로부터 1.00 ㎝ 초과이다. 몇몇 실시양태에서, 주사 부위는 2차원 프레이밍(framing) 기술을 사용하여 찾아낸다.
주사 부위가 확인되면, 바늘을 피부를 통하여 주사 부위에 삽입하고, 조성물을 주사한다. 몇몇 실시양태에서, 바늘을 골건 접합부 위의 골건 주위 공간에 삽입하고, 조성물을 골건 접합부 위의 골건 주위 공간에 주사한다. 추가의 실시양태에서, 바늘을 골건 접합부에서 골건내 삽입하고, 조성물을 골건 접합부에서 건에 주사한다. 추가의 실시양태에서, 바늘을 골건 접합부의 근위에서 골건내 삽입하며, 조성물을 골건 접합부의 근위의 건에 주사한다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 골건 접합부에서 근위점으로부터 약 0.50 ㎝ 미만에서 건에 주사한다. 몇몇 실시양태에서, 조성물을 골건 접합부에서 근위점으로부터 약 1.00 ㎝ 미만에서 건에 주사한다. 몇몇 실시양태에서, 조성물을 골건 접합부에서 근위점으로부터 약 0.10 ㎝ 미만, 약 0.20 ㎝ 미만, 약 0.30 ㎝ 미만, 약 0.40 ㎝ 미만, 약 0.50 ㎝ 미만, 약 0.60 ㎝ 미만, 약 0.70 ㎝ 미만, 약 0.80 ㎝ 미만, 약 0.90 ㎝ 미만 또는 약 1.00 ㎝ 미만에서 건에 주사한다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 외측 상과의 근위에 주사한다. 몇몇 실시양태에서, 조성물을 외측 상과로부터 약 1.00 ㎝ 미만에서 건에 주사한다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 외측 상과로부터 약 0.10 ㎝ 미만, 약 0.20 ㎝ 미만, 약 0.30 ㎝ 미만, 약 0.40 ㎝ 미만, 약 0.50 ㎝ 미만, 약 0.60 ㎝ 미만, 약 0.70 ㎝ 미만, 약 0.80 ㎝ 미만, 약 0.90 ㎝ 미만 또는 약 1.00 ㎝ 미만에서 건에 주사한다.
조성물이 차지할 수 있는 부피는 제한되어 있기 때문에, 수개의 주사 기술을 사용하여 주사되는 부피 및 적용범위를 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 골건 주위 주사의 경우, 바늘을 피부 아래에 삽입하면 바늘은 패닝될 수 있다(예를 들면 바늘을 삽입하고, 조성물의 일부가 분배되는 동안 바늘을 살짝 뒤로 당긴 후, 바늘을 90-180° 회전시키고("패닝됨"), 조성물의 나머지를 주사한다). 또 다른 기술은 골건 주위에서 또는 골건내에서 서로에 대하여 근접하게 복수의 주사로 골건 접합부를 "페퍼링"하고, 조성물의 일부를 각각의 주사 부위에서 주사하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 주사 부위는 통증 부위에 있다. 추가의 실시양태에서, 대부분의 통증 부위는 복수의 주사로 페퍼링한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 부위는 통증 부위에 원위에 있다. 추가의 실시양태에서, 주사 부위는 통증 부위에 원위에 있다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 단일 주사로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 주사는 1 일 내지 1 개월의 기간 후 반복된다. 몇몇 실시양태에서, 주사는 1 주의 기간 후 반복된다. 몇몇 실시양태에서, 주사는 2 주의 기간 후 반복된다. 몇몇 실시양태에서, 주사는 3 주의 기간 후 반복된다. 몇몇 실시양태에서, 주사는 복수의 깊이로 제공된다.
각종 바늘 게이지는 본 개시내용과 관련하여 사용될 수 있다. 더 작은 게이지 바늘의 사용은 주사 중의 조직 외상 및 환자 불편 둘다를 최소화하는데 유용할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 개시내용과 관련하여 유용한 바늘은 18 게이지보다 작다. 추가의 실시양태에서, 본 개시내용과 관련하여 유용한 바늘은 20 게이지보다 작다. 추가의 실시양태에서, 본 개시내용과 관련하여 유용한 바늘은 22 게이지보다 작다. 추가의 실시양태에서, 본 개시내용과 관련하여 유용한 바늘은 25 게이지보다 작다. 추가의 실시양태에서, 본 개시내용과 관련하여 유용한 바늘은 27 게이지보다 작다.
몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 단일 주사로 전달된다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 2회 주사로 전달된다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 3회 주사로 전달된다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 4회 주사로 전달된다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 5회 주사로 전달된다. 몇몇 실시양태에서, 주사는 동시에 투여된다. 추가의 실시양태에서, 주사는 비-동시적으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 비-동시적 투여는 약 1 일 내지 약 6 개월의 기간을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 비-동시적 투여는 약 1 주의 기간을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 비-동시적 투여는 주 1회 주사를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 비-동시적 투여는 격일 주사를 포함한다.
조성물의 다양한 부피는 본 개시내용과 관련하여 주사될 수 있다. 주사되는 부피는 환자의 불편을 야기하지 않으면서 처치되는 조직에서의 공간 제한으로 인하여 제한될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 약 10.0 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 9.0 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 8.0 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 7.0 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 6.0 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 몇몇 실시양태에서, 약 5.0 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 4.0 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 3.0 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 2.0 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 1.0 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 0.8 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 0.5 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 0.4 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 0.3 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 0.2 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다. 추가의 실시양태에서, 약 0.1 ㎖ 미만의 조성물을 주사한다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 주사는 약 1 ㎖의 주사 가능한 조성물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 주사는 약 2 ㎖의 주사 가능한 조성물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 주사는 약 3 ㎖의 주사 가능한 조성물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 주사는 약 4 ㎖의 주사 가능한 조성물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 주사는 약 5 ㎖의 주사 가능한 조성물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 주사는 약 6 ㎖의 주사 가능한 조성물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 주사는 약 7 ㎖의 주사 가능한 조성물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 주사는 약 8 ㎖의 주사 가능한 조성물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 주사는 약 9 ㎖의 주사 가능한 조성물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 주사는 약 10 ㎖의 주사 가능한 조성물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사되는 주사 가능한 조성물의 총 부피는 약 1 ㎖이다. 몇몇 실시양태에서, 주사되는 주사 가능한 조성물의 총 부피는 약 2 ㎖이다. 몇몇 실시양태에서, 주사되는 주사 가능한 조성물의 총 부피는 약 3 ㎖이다. 몇몇 실시양태에서, 주사되는 주사 가능한 조성물의 총 부피는 약 4 ㎖이다. 몇몇 실시양태에서, 주사되는 주사 가능한 조성물의 총 부피는 약 5 ㎖이다. 몇몇 실시양태에서, 주사되는 주사 가능한 조성물의 총 부피는 약 6 ㎖이다. 몇몇 실시양태에서, 주사되는 주사 가능한 조성물의 총 부피는 약 7 ㎖이다. 몇몇 실시양태에서, 주사되는 주사 가능한 조성물의 총 부피는 약 8 ㎖이다. 몇몇 실시양태에서, 주사되는 주사 가능한 조성물의 총 부피는 약 9 ㎖이다. 몇몇 실시양태에서, 주사되는 주사 가능한 조성물의 총 부피는 약 10 ㎖이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물의 주사 전 주사 부위에 또는 주사 부위 주위에 진통제를 적용한다. 몇몇 실시양태에서, 진통제는 리도카인이다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 마취된다. 몇몇 실시양태에서, 주사는 영상 안내(예, 투시검사, 초음파) 하에서 수행된다.
제조 방법
특정량의 활성 성분을 사용한 각종 조성물의 제조 방법은 공지되거나 또는 본 개시내용에 비추어 당업자에게 자명할 것이다. 상기 조성물의 제조 방법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)]에 기재된 바와 같이 기타 적절한 약학적 부형제 및 그의 제제를 혼입할 수 있다.
당업자는 유효량의 본원에 개시된 주사 가능한 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법은 실험에 의하여 또는 의학 분야에서 통상적으로 인지되는 표준에 의하여 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본원에 개시된 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합한 조성물로서 환자에게 투여될 수 있다. 인간 환자에게 투여시 본원에 개시된 조성물의 1일 총 사용량은 주치의에 의하여 건전한 의학적 판단의 범주내에서 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 치료적 유효 투여량 레벨은 달성하고자 하는 반응의 유형 및 정도, 사용된 특정한 조성물의 활성, 사용된 특정한 조성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 조성물 또는 그의 성분의 배설률, 처치 기간, 특정 조성물과 조합하거나 또는 이와 일치하여 사용되는 약물 및 의학 분야에서 널리 공지된 유사 요인과 같은 각종 요인에 의존할 것이다. 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 적은 수준에서 본원에 개시된 조성물의 투여량을 출발하며, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 서서히 증가시키는 것은 당업계의 기술에 포함된다.
투여량은 당업계에서 허용되며, 통상적인 기술에 의하여 결정되는 바와 같이 처치되는 부위에서 사전결정된 농도의 조성물을 제공하기 위하여 환자 특이적 방식으로 결정될 수 있다.
투여량 결정
일반적으로, 본원에 개시된 주사 가능한 조성물은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 임의의 잠재적 독성을 최소로 하면서 최적의 효능을 얻기 위하여 통상의 시험에 의하여 정의되는 적절한 투여량에서 기타 치료제와 협력하여 사용될 수 있다. 본원에 개시된 주사 가능한 조성물을 사용하는 투여량 섭생은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별, 의학적 상태; 치료하고자 하는 병태의 중증도; 투여 경로; 사용된 특정한 주사 가능한 조성물을 포함한 각종 요인에 따라 선택될 수 있다. 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 정지시키는데 필요한 주사 가능한 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있을 것이다.
탄수화물
본 개시내용의 주사 가능한 조성물은 탄수화물을 포함한다. 각종 탄수화물은 본 개시내용과 관련하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물의 주사는 윤활 및 수분공급을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 히알루론산, 키토산, 젤라틴, 덱스트란, 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스 및 이들의 조합이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 탄수화물은 약 10,000 내지 약 10,000,000 달톤의 분자량을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 탄수화물은 약 300,000 내지 약 3,000,000 달톤의 분자량을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 탄수화물은 약 1,000,000 내지 약 3,000,000 달톤의 분자량을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 멸균 후 적어도 약 3,000,000 달톤의 분자량을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 적어도 약 1 ㎎의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 적어도 약 5 ㎎의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 적어도 약 10 ㎎의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 적어도 약 20 ㎎의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 100 ㎎ 미만의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 80 ㎎ 미만의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 60 ㎎ 미만의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 50 ㎎ 미만의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 40 ㎎ 미만의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 30 ㎎ 미만의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 20 ㎎ 미만의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 10 ㎎ 미만의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 5 ㎎ 미만의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 20 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 24 ㎎의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 30 ㎎의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 40 ㎎의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 60 ㎎의 탄수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 약 80 ㎎의 탄수화물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 단일 투여로 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 복수의 투여로 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 탄수화물을 약 1-100 ㎎/㎖의 농도로 포함한다. 추가의 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 탄수화물을 약 1-50 ㎎/㎖의 농도로 포함한다. 추가의 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 탄수화물을 약 2-30 ㎎/㎖의 농도로 포함한다. 추가의 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 탄수화물을 약 5-30 ㎎/㎖의 농도로 포함한다. 추가의 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 탄수화물을 약 12.5-17.5 ㎎/㎖의 농도로 포함한다. 추가의 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 탄수화물을 약 1-20 ㎎/㎖의 농도로 포함한다. 추가의 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 탄수화물을 약 1-10 ㎎/㎖의 농도로 포함한다. 추가의 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 탄수화물을 약 1-5 ㎎/㎖의 농도로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 조성물 중에서 약 0.01 μM 내지 약 100 mM의 농도로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 조성물 중에서 약 0.01 mM 내지 약 50 mM의 농도로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 조성물 중에서 약 0.1 mM 내지 약 25 mM의 농도로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 조성물 중에서 약 0.01 mM 내지 약 10 mM의 농도로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 조성물 중에서 약 1 mM 내지 약 10 mM의 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 조성물 중에서 약 0.01 μM 내지 약 1 mM의 농도로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 조성물 중에서 약 0.1 μM 내지 약 500 μM의 농도로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 조성물 중에서 약 1 μM 내지 약 250 μM의 농도로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 조성물 중에서 약 1 μM 내지 약 100 μM의 농도로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 조성물 중에서 약 1 μM 내지 약 50 μM의 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물 및/또는 본원에 개시된 주사 가능한 조성물은 멸균 및/또는 무균 처리된다. 멸균은 당업계에 공지된 통상의 멸균 절차를 사용하여 달성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물 및/또는 주사 가능한 조성물은 에틸렌 옥시드 멸균, 조사(예컨대 감마선 조사), 과산화수소 멸균, 가열 멸균, 무균 여과 및 당업계에 공지된 기타 방법에 의하여 멸균된다. 몇몇 실시양태에서, 가열 멸균은 오토클레이브에 의하여 달성된다. 추가의 실시양태에서, 가열 멸균은 증기에 의하여 달성된다. 몇몇 실시양태에서, 압축 공기의 주사는 압력을 인위적으로 증가시키고, 끓어 넘치는 것을 방지하기 위하여 멸균 중에 사용된다. 추가의 실시양태에서, 무균 탄수화물 및/또는 주사 가능한 조성물은 모든 무균 성분을 사용하며, 무균 조건 하에서 모든 반응 및 도수교정을 수행하여 얻을 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물 및/또는 주사 가능한 조성물은 증기 멸균된다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물 및/또는 주사 가능한 조성물은 무균 여과된다.
특정 실시양태에 의하면, 탄수화물은 작용기를 함유할 수 있다. 유용한 작용기의 예는 티올, 알콜, 아민, 알데히드, 아미드, 에스테르, 케톤 및 카르복실 기를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 가교결합된다. 가교결합는 선형 탄수화물을 가교결합제에 의하여 서로 연결하는 것을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 가교결합는 탄수화물의 작용기를 유도체화시켜 달성된다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물의 작용기의 적어도 일부는 각각 독립적으로 유도체화된다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물의 카르복실 기의 적어도 일부는 N-아실우레아 또는 O-아실 이소우레아 또는 N-아실우레아와 O-아실 이소우레아 둘다를 포함하도록 작용화된다. N-아실우레아 및 O-아실 이소우레아 유도체는 하기 구조 화학식 (I) 및 (II)에서 대괄호 부분에 제시된다:
Figure pct00015
구조 화학식 (I) 및 (II)에서, 각각의 R1은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 각각의 R1은 수소; 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 임의로 차단된 치환된 또는 비치환된 히드로카르빌 기(선형 또는 분지형 또는 시클릭 또는 아시클릭); 치환된 또는 비치환된 알콕시; 치환된 또는 비치환된 아릴옥시; 및 치환된 또는 비치환된 아랄킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나 이상의 헤테로원자에 의하여임의로 차단된 치환된 또는 비치환된 히드로카르빌 기(선형 또는 분지형 또는 시클릭 또는 아시클릭)의 예는 임의로 치환된 지방족 기(예, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및 시클로지방족알킬); 임의로 치환된 아릴 기(헤테로아릴 기 포함); 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 임의로 차단된 임의로 치환된 지방족 기(예, 헤테로시클릴, 시클로지방족알킬 및 헤테로시클릴알킬); 및 임의로 치환된, 부분적으로 방향족 및 부분적으로 지방족 기(예, 아랄킬 및 헤테로아랄킬)를 포함한다. 적절한 임의의 치환기는 생성된 가교결합된 탄수화물 조성물의 성질을 실질적으로 방해하지 않는다. 히드로카르빌 기의 탄소 원자에 대한 적절한 치환기는 -OH, 할로겐(-Br, -Cl, -I, -F), -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NCS, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRbCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRbCONH2, -NRbCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRdH-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -SH, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra를 포함한다. 게다가, 알킬, 알킬렌, 알케닐 또는 알케닐렌 기는 치환된 또는 비치환된 아릴 기로 치환되어 예를 들면 아랄킬 기, 예컨대 벤질을 형성할 수 있다. 유사하게, 아릴 기는 치환된 또는 비치환된 알킬 또는 알케닐 기로 치환될 수 있다.
Ra-Rd는 각각 독립적으로 알킬 기, 헤테로아릴 기를 포함한 아릴 기, 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 -N(RaRb)이며, 함께 취하여 치환된 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성한다. Ra-Rd에 의하여 나타낸 알킬, 방향족 및 비-방향족 헤테로시클릭 기 및 -N(RaRb)에 의하여 나타낸 비-방향족 헤테로시클릭 기는 임의로 치환될 수 있다.
기타 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 지방족 기(시클릭 또는 아시클릭 또는 선형 또는 분지형)이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 알킬 기, 예컨대 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-프로필, tert-부틸 등)이다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 에틸이다.
각각의 R2는 독립적으로 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 임의로 차단된 히드로카르빌렌 기(시클릭 또는 아시클릭 또는 선형 또는 분지형) 중 하나 이상을 포함한 치환된 또는 비치환된 연결 기이다. 그의 예는 임의로 치환된 지방족 기(예, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 시클로알키닐렌 및 시클로지방족알킬렌); 임의로 치환된 아릴렌(헤테로아릴 기 포함); 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 임의로 차단된 임의로 치환된 지방족 기(예, 헤테로시클릴렌, 시클로지방족알킬렌 및 헤테로시클릴알킬렌); 및 임의로 치환된, 부분 방향족 및 부분 지방족 기(예, 아랄킬렌 및 헤테로아랄킬렌)을 포함한다. 특정한 적절한 임의의 치환기는 R1에 대하여 상기 정의되어 있다.
몇몇 실시양태에서, R2는 기타 기, 예를 들면 카르보닐, 아미드, 옥시, 술피드, 디술피드 등을 포함하거나 또는 이에 의하여 차단된다. 기타 실시양태에서, R2는 시클로지방족, 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 기이다. 기타 실시양태에서, R2는 1,6-헥사메틸렌, 옥타메틸렌, 데카메틸렌, 도데카메틸렌, PEG, -CH2CH2-S-S-CH2CH2-, 파라-페닐렌-S-S-파라-페닐렌, 메타-페닐렌-S-S-메타-페닐렌, 오르토-페닐렌-S-S-오르토-페닐렌, 오르토-페닐렌, 메타-페닐렌 또는 파라-페닐렌이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 페닐렌이다. 추가의 실시양태에서, R2는 파라-페닐렌이다.
한 실시양태에서, 구조 화학식 (I) 및 (II)에서 R2에 연결된 파상선은 R1에 대하여 기재된 바와 같이 수소; 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 임의로 차단된 치환된 또는 비치환된 히드로카르빌 기(선형 또는 분지형 또는 시클릭 또는 아시클릭); 알콕시; 아릴옥시; 또는 아랄킬옥시이다. 또 다른 실시양태에서, 구조 화학식 (I) 및 (II)에서 R2에 연결된 파상선은 하기 구조 화학식 VI-VIII에서 제시된 바와 같이 임의로 치환된 N-아실 우레아 기 또는 O-아실 이소우레아 기를 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 변형 탄수화물 유도체는 탄수화물을 카르보디이미드와 반응시켜 생성된다. 몇몇 실시양태에서, 카르보디이미드는 다작용성 카르보디이미드이다. 추가의 실시양태에서, 카르보디이미드는 비스카르보디이미드("BCDI")이다.
적절한 카르보디이미드의 예는 모노카르보디이미드 및 다작용성 카르보디이미드, 예컨대 비스카르보디이미드를 포함한다. 모노카르보디이미드는 하기 화학식을 갖는다:
R3-N=C=N-R4 (III)
상기 식에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 R1에 대하여 상기 기재된 바와 같다(예, 히드로카르빌, 치환된-히드로카르빌, 알콕시, 아릴옥시 또는 알카릴옥시). 적절한 모노카르보디이미드의 예는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC); 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트(CMC); 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드(EAC); 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC); 및 1-벤질-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드(BDC)를 포함한다.
적절한 비스카르보디이미드의 예는 하기 화학식을 갖는 2작용성 화합물에 의하여 나타낼 수 있다:
R1-N=C=N-R2-N=C=N-R1 (IV)
각각의 R1은 상이하거나 또는 동일할 수 있다. R1 및 R2는 각각 독립적으로 상기 기재된 바와 같다. 비스카르보디이미드의 적절한 특정예는 1,6-헥사메틸렌 비스(에틸카르보디이미드), 1,8-옥타메틸렌 비스(에틸카르보디이미드), 1,10 데카메틸렌 비스(에틸카르보디이미드), 1,12 도데카메틸렌 비스(에틸카르보디이미드), PEG-비스(프로필(에틸카르보디이미드)), 2,2'-디티오-비스(에틸(에틸카르보디이미드)), 1,1'-디티오-오르토-페닐렌-비스(에틸카르보디이미드), 1,1'-디티오-파라-페닐렌-비스(에틸카르보디이미드) 및 1,1'-디티오-메타-페닐렌 비스(에틸카르보디이미드)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 비스카르보디이미드는 파라-페닐렌-비스(에틸카르보디이미드)이다. 비스카르보디이미드의 제조 방법은 예를 들면 미국 특허 제6,013,679호, 제2,946,819호, 제3,231,610호, 제3,502,722호, 제3,644,456호, 제3,972,933호, 제4,014,935호, 제4,066,629호, 제4,085,140호, 제4,096,334호, 제4,137,386호, 제6,548,081호 및 제6,620,927호에 기재되어 있으며, 이들의 개시내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 가교결합제는 디비닐 술폰을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 가교결합제는 디에폭시 가교결합제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 가교결합제는 부탄디올 디에폭시("BDDE") 가교결합제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 가교결합제는 부탄디올 디글리시딜 에테르("BDGE") 가교결합제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 가교결합제는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 가교결합제는 디알데히드 가교결합제, 2가무수물 가교결합제, 디아실할로겐 가교결합제, 디메타크릴산 무수물 가교결합제 및 디아크릴산 무수물 가교결합제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 자가 가교결합된다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 카르보디이미드를 사용하여 자가 가교결합된다.
한 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 가교결합된다. 또 다른 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 적어도 약 1 몰% 가교결합되며, 탄수화물 유도체는 하기 구조 화학식 (V)에 제시된 바와 같이, 적어도 하나의 가교결합, 예를 들면 각각의 말단에서 기 U를 통하여 탄수화물 분자에 연결되는 연결기를 포함한다:
탄수화물-U-R2-U-탄수화물 (V)
추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 0 몰% 내지 20 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 0 몰% 내지 10 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 1 몰% 내지 10 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 1 몰% 내지 5 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 1 몰% 내지 2.5 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 1 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 2 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 3 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 4 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 5 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 6 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 7 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 8 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 9 몰% 가교결합된다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물 유도체는 10 몰% 가교결합된다.
또 다른 실시양태에서, 변형 탄수화물 산의 작용기의 적어도 약 1 몰%, 예컨대 적어도 약 2 몰%, 적어도 약 5 몰% 또는 약 1 몰% 내지 약 20 몰%가 유도체화된다. 또 다른 실시양태에서, 유도체화된 작용기의 적어도 약 25 몰%, 예컨대 약 25 몰% 내지 약 75 몰%는 O-아실이소우레아 및/또는 N-아실우레아이다. 또 다른 실시양태에서, 변형 탄수화물의 작용기는 유도체화되며, 유도체화된 카르복실 작용기는 상기 기재된 다작용성 카르보디이미드를 사용한 탄수화물의 가교결합로부터 생성된다. 몇몇 실시양태에서, 다작용성 카르보디이미드는 비스카르보디이미드이다.
상기 화학식에서 각각의 탄수화물은 상이하거나 또는 동일한 탄수화물 분자일 수 있으며, 예를 들면 가교결합는 분자간 또는 분자내 가교결합일 수 있다. 각각의 U는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 임의로 치환된 N-아실 우레아 또는 O-아실 이소우레아이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "적어도 약 1 몰% 가교결합된다"는 탄수화물이 탄수화물의 유도체화된 작용기, 예컨대 O-아실이소우레아 또는 N-아실우레아에 의하여 서로 가교결합되며, 여기서 유도체화된 작용기는 개개의 탄수화물의 전체 작용기의 적어도 약 1 몰%이라는 것을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, N-아실우레아 또는 O-아실이소우레아는 다작용성 카르보디이미드로의 가교결합로부터 생성된다. 추가의 실시양태에서, 모노카르보디이미드는 다작용성 카르보디이미드와 조합하여 사용될 수 있다. 모노카르보디이미드 및 다작용성 카르보디이미드의 특정한 적절한 예는 상기에 기재되어 있다. 변형 탄수화물 유도체를 생성하기 위한 다작용성 카르보디이미드의 사용은 탄수화물의 가교결합을 야기한다. 예를 들면, 비스카르보디이미드의 사용은 탄수화물의 반복 단위에 존재하는 카르복실 기 사이의 가교결합을 초래하는데, 이는 비스카르보디이미드가 2작용성이기 때문이다. 카르복실 기는 동일한 중합체 쇄 중에 존재하여 분자내 가교결합된 생성물을 생성하거나 또는 2개의 상이한 중합체 쇄 상에 존재하여 분자간 가교결합된 생성물을 생성할 수 있다.
모노카르보디이미드보다는 비스카르보디이미드와 탄수화물의 반응은 반응의 기전을 변경시키지는 않지만, 생성물의 가교결합을 야기할 수 있다.
이용 가능한 양성자의 존재하에서 탄수화물과 비스카르보디이미드 가교결합제의 반응은 제1 단계에서 양성자화를 포함하는 것으로 여겨진다. 그 후, 산 음이온은 형성된 양이온의 탄소 원자에 연결되어 O-아실 이소우레아 중간체의 형성을 초래할 수 있다. 중간체에서 아실 기는 산소 원자로부터 질소 원자로 이동하여 탄수화물의 N-아실 이소우레아 유도체를 생성할 수 있다. O-에서-N으로의 이동은 불완전할 수 있어서 N-아실 우레아 및 O-아실 이소우레아 둘다를 포함할 수 있는 생성물 반응 혼합물을 생성할 수 있는 것으로 여겨진다. 그래서, 비스카르보디이미드와 미가교결합된 탄수화물 전구체의 반응으로부터 생성된 가교결합는 통상적으로 하기 구조 화학식 (VI)에서 나타낸 바와 같이 R2를 통하여 연결된 2개의 O-아실 이소우레아 2개:
Figure pct00016
또는 하기 구조 화학식 (VII)에서 나타낸 바와 같이 R2를 통하여 연결된 O-아실 이소우레아 및 N-아실 우레아:
Figure pct00017
또는 하기 구조 화학식 (VIII)에서 나타낸 바와 같이 R2를 통하여 연결된 2개의 N-아실 우레아를 함유할 수 있다:
Figure pct00018
혼합된 생성물은 별도로 사용될 수 있거나 또는 함께 본 개시내용의 실시양태에 따른 주사 가능한 조성물을 생성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "히드로카르빌"은 모 탄화수소로부터 수소 원자의 제거시 얻은 1가 모이어티를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 히드로카르빌렌 기는 2가 탄화수소이다. 통상적으로, 히드로카르빌 및 히드로카르빌렌 기는 1-25개의 탄소 원자, 1-12개의 탄소 원자 또는 1-6개의 탄소 원자를 함유한다. 히드로카르빌 및 히드로카르빌렌 기는 독립적으로 치환된 또는 비치환된, 시클릭 또는 아시클릭, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화일 수 있다. 임의로, 히드로카르빌 및 히드로카르빌렌 기는 독립적으로 하나 이상의 헤테로 원자(예, 산소, 황 및 질소)에 의하여 차단될 수 있다. 히드로카르빌 기의 예는 지방족 및 아릴 기를 포함한다. 치환된 히드로카르빌 및 히드로카르빌렌 기는 독립적으로 1개 초과의 치환기를 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치환기"는 분자의 수소를 대체하는 화학적 기를 의미한다. 상기 기의 대표예는 할로겐(예, -F, -CI, -Br, -I), 아미노, 니트로, 시아노, -OH, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 알킬 아미노, 할로알킬 아미노, 아릴 아미도, 술파미도, 술페이트, 술포네이트, 포스페이트, 포스피노, 포스포네이트, 카르복실레이트, 카르복스아미도 등이다.
본원에 사용된 바와 같은 "알킬" 기는 포화 지방족 기이다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형 또는 시클릭 또는 아시클릭일 수 있다. 통상적으로, 알킬 기는 1-25개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 헤네이코실, 도코실, 트리코실, 테트라코실, 펜타코실 및 그의 이성질체 형태를 포함한다. 알킬 기는 각각의 위치에 대하여 독립적으로 선택된 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알킬렌" 기는 각각 단일의 공유 결합을 통하여 2개의 다른 기에 결합된 포화 지방족 기이다. 알킬렌 기는 직쇄형 또는 분지형 또는 시클릭 또는 아시클릭일 수 있다. 통상적으로, 알킬렌 기는 1-25개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 1,6-헥사메틸렌, 1,8-옥타메틸렌, 1,10-데카메틸렌, 1,12-도데카메틸렌 및 그의 이성질체 형태를 포함한다. 알킬렌 기는 각각의 위치에 대하여 독립적으로 선택된 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐" 기는 이중 결합을 함유하는 지방족 기이다. 통상적으로, 알케닐 기는 2 내지 25개의 탄소 원자를 갖는다. 그의 예는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐, 헤네이코세닐, 도코세닐, 트리코세닐, 테트라코세닐, 펜타코세닐 및 그의 이성질체 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐렌" 기는 이중 결합을 함유하는 지방족 기이다. 통상적으로, 알케닐렌 기는 2 내지 25개의 탄소 원자를 갖는다. 그의 예는 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 옥테닐렌, 노네닐렌 및 그의 이성질체 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐" 기는 삼중 결합을 함유하는 지방족 기이다. 통상적으로, 알키닐 기는 2 내지 25개의 탄소 원자를 갖는다. 그의 예는 비닐, 알릴, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 트리데시닐, 테트라데시닐, 펜타데시닐, 헥사데시닐, 헵타데시닐, 옥타데시닐, 노나데시닐, 에이코시닐, 헤네이코시닐, 도코시닐, 트리코시닐, 테트라코시닐, 펜타코시닐 및 그의 이성질체 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐렌" 기는 삼중 결합을 함유하는 지방족 기이다. 통상적으로, 알키닐렌 기는 2 내지 25개의 탄소 원자를 갖는다. 그의 예는 비닐렌, 알릴렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 옥티닐렌 및 그의 이성질체 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 방향족 고리(헤테로방향족 고리 포함)를 지칭한다. 특히, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴 기는 본원에서 "헤테로아릴"로 지칭된다. 아릴 기의 예는 페닐, 톨릴, 크실릴, 나프틸 비페닐릴, 트리페닐릴 및 헤테로아릴, 예컨대 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 퀴놀리닐을 포함한다. 아릴 기는 각각의 위치에 대하여 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴렌"은 각각 그의 고리 원자 중 하나로부터 단일 공유 결합을 통하여 2개의 다른 기에 결합되는 분자에서의 아릴 고리를 지칭한다. 특히, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴렌 기는 본원에서 "헤테로아릴렌"으로 지칭된다. 아릴렌 기의 예는 페닐렌[-(C6H4)-], 예컨대 메타-페닐렌 및 파라-페닐렌; 및 헤테로아릴렌 기, 예컨대 피리딜렌[-(C5H3N)-]; 및 푸라닐렌[-(C4H2O)-]를 포함한다. 아릴렌 기는 각각의 위치에 대하여 독립적으로 선택된 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있다.
알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌 기, 알키닐 또는 알키닐렌은 치환된 또는 비치환된 아릴 기로 임의로 치환되어 예를 들면 아랄킬 기(예, 벤질) 또는 아랄릴렌(예, -CH2-(C6H4)- 또는 -CH=CH2-(C6H4)-)을 형성할 수 있다. 유사하게, 아릴 또는 아릴렌 기는 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 고리 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 시클로알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 아지리딜, 아제티딜, 피롤리딜, 피페리딜, 티이라닐, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 등이다.
용어 "헤테로시클릴렌"은 하나 이상의 고리 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 시클로알킬렌 기를 지칭하며, 예를 들면 2,5-테트라히드로푸라닐렌이다.
알콕시 기는 산소 원자를 통하여 연결된 알킬 기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이다.
아릴옥시 기는 산소 원자를 통하여 연결된 아릴 기, 예를 들면 펜옥시 등이다.
아랄킬옥시 기는 산소 원자를 통하여 연결된 아랄킬 기, 예를 들면 벤질옥시 등이다.
한 실시양태에서, 변형 탄수화물 유도체는 적어도 약 1 몰% 가교결합된다. 가교결합된 탄수화물 겔은 수용성 또는 실질적으로 수불용성일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 실온의 염수보다 더 큰 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 약 10,000 내지 1,000,000 cSt, 보다 구체적으로 약 30,000 내지 90,000 cSt, 몇몇 사례에서 약 50,000 내지 70,000 cSt의 실온에서의 점도를 갖는다. 탄수화물 조성물은 주사/투여의 부위 주위에서의 체류의 일부 기간을 유지하기에 충분한 점도를 가져야만 한다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 5 ㎖ 주사기로부터 25 게이지 바늘을 통하여 약 12.5 lb 이하의 힘으로 압출되도록 최대 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 5 ㎖ 주사기로부터 25 게이지 바늘을 통하여 약 10 lb 이하의 힘으로 압출되도록 최대 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 5 ㎖ 주사기로부터 25 게이지 바늘을 통하여 약 9 lb 이하의 힘으로 압출되도록 최대 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 5 ㎖ 주사기로부터 25 게이지 바늘을 통하여 약 8 lb 이하의 힘으로 압출되도록 최대 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 5 ㎖ 주사기로부터 25 게이지 바늘을 통하여 약 7.5 lb 이하의 힘으로 압출되도록 최대 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 5 ㎖ 주사기로부터 25 게이지 바늘을 통하여 약 7 lb 이하의 힘으로 압출되도록 최대 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 5 ㎖ 주사기로부터 25 게이지 바늘을 통하여 약 6 lb 이하의 힘으로 압출되도록 최대 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 5 ㎖ 주사기로부터 25 게이지 바늘을 통하여 약 5 lb 이하의 힘으로 압출되도록 최대 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 5 ㎖ 주사기로부터 25 게이지 바늘을 통하여 약 4 lb 이하의 힘으로 압출되도록 최대 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 5 ㎖ 주사기로부터 25 게이지 바늘을 통하여 약 3 lb 이하의 힘으로 압출되도록 최대 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 5 ㎖ 주사기로부터 25 게이지 바늘을 통하여 약 2 lb 이하의 힘으로 압출되도록 최대 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 5 ㎖ 주사기로부터 25 게이지 바늘을 통하여 약 1 lb 이하의 힘으로 압출되도록 최대 점도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 콜라겐이다. 콜라겐은 동물의 세포외 기질의 주요 단백질 성분이다. 콜라겐은 복잡한 원섬유 조직으로 조립된다. 원섬유는 섬유를 형성하는 다발로 조립된다. 원섬유는 엇갈림 배열로 배치된 5개의 미세원섬유로 생성된다. 각각의 미세원섬유는 콜라겐 막대의 집합이다. 각각의 콜라겐 막대는 우선성 삼중 나선이며, 각각의 스트랜드는 그 자체가 좌선성 나선이다. 콜라겐 원섬유는 공유 분자내 및 분자간 가교결합에 의하여 강화되어 동물 성체의 조직이 저온수 중에 불용성이 되도록 한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 변성 콜라겐이다. 적절한 처치를 사용할 경우, 콜라겐 막대는 추출되며, 가용화되며, 여기서 삼중 나선으로서의 그의 형태를 유지한다. 이는 변성 콜라겐이며, 콜라겐의 천연 형태와는 상이하지만, 콜라겐 중에 존재하는 공유 결합의 세포내 안정화를 분열하기에 충분한 열적 또는 화학적 처치되지 않았다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 젤라틴이다. 콜라겐 용액이 강하게 가열될 경우 또는 천연 콜라겐 함유 조직이 화학적 및 열적 처리될 경우 콜라겐 나선을 안정화시키는 수소 및 공유 결합은 파괴되며, 분자는 무질서한 형태를 채택한다. 이들 수소 결합을 파괴하면, 극성 아민 및 카르복실산 기는 이제 기타 공급원으로부터의 극성 기 또는 그 자체에 결합하는데 이용될 수 있다. 그러한 물질은 젤라틴이며, 40-45℃에서 수용성이다. 젤라틴은 동물의 피부, 백색 결합 조직 또는 뼈로부터 유래하는 콜라겐의 부분 가수분해에 의하여 얻을 수 있다. 젤라틴은 산 처리된 전구체 또는 알칼리 처리된 전구체로부터 유도될 수 있다. 산 처리된 전구체로부터 유도된 젤라틴은 A형으로서 공지되어 있으며, 알칼리 처리된 전구체로부터 유도된 젤라틴은 B형으로서 공지되어 있다. 콜라겐 분해와 관련된 거대분자 구조 변화는 기본적으로 화학적 및 부분 열적 가수분해에 대하여서와 동일하다. 열적 및 산-촉매화된 분해의 경우, 가수분해 분열이 개개의 콜라겐 쇄 내에서 우세하다. 알칼리 가수분해에서, 분자간 및 분자내 가교결합의 절단이 우세하다. 몇몇 실시양태에서, 젤라틴은 약 80,000 내지 약 200,000 Da의 분자량을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 젤라틴의 분자량의 다분산 지수는 약 1 내지 약 3이다. 몇몇 실시양태에서, 젤라틴의 분자량의 다분산 지수는 약 1.1 내지 약 2.4이다. 몇몇 실시양태에서, 젤라틴은 조성물 중에서 약 0.01 mM 내지 약 10 mM의 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 다당류이다. 몇몇 실시양태에서, 다당류는 황산화 다당류이다. 몇몇 실시양태에서, 다당류는 글리코시드 결합에 의하여 서로 연결된 약 10개 초과의 단당류 잔기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 다당류는 글리코스아미노글리칸 및 글루코스아미노글리칸으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 다당류는 덱스트란, 헤파란, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 아가로스, 카라기난, 아밀로펙틴, 아밀로스, 글리코겐, 전분, 셀룰로스, 키틴, 크산탄 검, 젤란 검, 갈락토만난 및 키토산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 다당류는 헤파란 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 덱스트란 술페이트, 더마탄 술페이트, 및 케라탄 술페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 황산화 다당류이다. 몇몇 실시양태에서, 다당류는 약 2,000 내지 약 8,000,000 Da의 분자량을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 다당류는 약 20,000 내지 약 3,000,000 Da의 분자량을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 다당류 약 20,000 Da 내지 약 1,000,000 Da의 분자량을 갖는다. 가교결합된 카르복시 다당류는 미국 특허 제5,676,964호에 기재되어 있으며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 퍼카르복시화 다당류 및 그의 제조 방법은 미국 특허 제7,683,038호에 기재되어 있으며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 덱스트란이다. 몇몇 실시양태에서, 덱스트란은 약 300,000 내지 약 600,000 Da의 분자량을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 덱스트란의 분자량의 다분산 지수는 약 1 내지 약 3이다. 몇몇 실시양태에서, 덱스트란의 분자량의 다분산 지수는 약 1.1 내지 약 2.4이다. 몇몇 실시양태에서, 덱스트란은 조성물 중에서 약 0.01 mM 내지 약 10 mM의 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 덱스트란 술페이트이다. 덱스트란 술페이트는 덱스트란의 글리코스아미노글리칸-유사 다가이온성 유도체이며, 고지질혈증의 치료를 위한 생체재료 및 약물로서 유용한 것으로 나타났다. 이는 박테리아의 특정한 균주에 의하여 합성된 글루코스의 친수성 중합체인 덱스트란의 에스테르화에 의하여 생성될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 다당류 히알루론산이다. 또한 "HA"로 지칭되는 히알루론산은 D-글루쿠론산(GlcUA) 및 N-아세틸-D-글루코스아민(GlcNAc)의 이당류 단위를 포함하는 천연 발생 수용성 다당류이며, 이는 교호 연결되어 세포외 기질의 주요 성분이며, 동물 조직에 널리 분포되어 있는 선형 중합체를 형성한다. 고 분자량 HA는 100 내지 10,000개의 이당류 단위를 포함할 수 있다. HA는 종종 나트륨 염인 히알루론산나트륨으로서 저연적으로 존재한다. HA, 히알루론산나트륨 및, HA 또는 히알루론산나트륨의 제제는 종종 "히알루로난"으로서 지칭된다. 천연 발생 HA는 일반적으로 약 6×104 내지 약 1.2×107 달톤의 분자량 범위를 갖는다. 이는 우수한 생체적합성을 가지며, 환자에게 이식 또는 주사시 이물질 또는 알러지 반응을 생성하지 않는다. 히알루로난의 수용액은 비교적 낮은 용질 농도에서조차 점성을 갖는다. 시판 중인 히알루로난의 제조 방법은 널리 공지되어 있다. HA의 수용해도 및 분산성을 감소시키고, HA의 점도를 증가시키기 위한 HA의 커플링 및 HA의 가교결합 방법은 다수가 또한 공지되어 있다. 예를 들면 미국 특허 제5,356,883호, 제6,013,679호, 제6,537,979호, 제6,548,081호, 제7,125,860호, 제8,124,120호 및 8,323,617호를 참조하며, 그들의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 이론에 의하여 한정하고자 하지는 않지만, 본 발명자들은 HA가 건 분쇄 물질의 천연 성분이므로, 건을 전단력 및 압축력으로부터 보호하는 윤활 효과를 나타내도록 기능할 경우, 본 개시내용의 HA의 주사 가능한 조성물은 본원에 개시된 주사 가능한 조성물 및 방법에서 유용할 수 있는 것으로 상정한다. 그의 윤활 및 점탄성 성질 및 삼투 포텐셜로 인하여, HA는 생체역학적 저항을 감소시키며, 골건 접합부에서 생리학적 복원 과정을 촉진할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "히알루론산", "HA" 및 "히알루로난"은 또한 박테리아 또는 동물로부터 유래된 HA(예, 조류 HA) 및 가교결합된 HA를 포함한 히알루론산나트륨, 히알루론산칼륨, 히알루론산마그네슘, 히알루론산칼슘 및 히알루론산암모늄을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 기타 히알루로네이트 염을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 가교결합된 히알루론산을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 히알루론산 에스테르를 포함한다. 히알루론산 에스테르는 히알루론산의 적어도 하나의 카르복실레이트 기가 알콜로 에스테르화된 히알루론산 분자이다. 히알루론산의 에스테르는 미국 특허 제4,851,521호, 제7,462,606호, 제8,178,663호 및 제8,178,499호에 기재되어 있으며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 에스테르는 지방족, 아릴-지방족, 시클로지방족, 방향족, 시클릭 및 헤테로시클릭 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 알콜과 히알루론산의 에스테르이다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 에스테르는 약 20 내지 약 80%의 에스테르화 백분율을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 나머지 비-에스테르화 HA는 유기 또는 무기 염기로 염화된다. 예를 들면 유럽 특허 제0 216 453호 및 미국 특허 제4,851,521호를 참조하며, 그들의 개시내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 에스테르는 하기 화학식 (IX)에 의하여 나타낸다:
Figure pct00019
상기 식에서, HA는 히알루론산이며, n은 0 내지 20의 정수이다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 에스테르는
Figure pct00020
("HA+C2 에스테르"),
Figure pct00021
,
Figure pct00022
("HA+C12 에스테르"),
Figure pct00023
("HA+C16 에스테르"),
Figure pct00024
("HA+C18 에스테르"),
Figure pct00025
,
Figure pct00026
, Hyaff302(Hyaff11/P75+25% C16 에스테르), Hyaff303(Hyaff11/P75+25% C18 에스테르) 및 Hyaff304(Hyaff11/P75+25% C20 에스테르)로 이루어진 군으로부터 선택된다. (P75는 75% 에스테르화를 나타낸다). 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 에스테르는 하기 표 2에 개시된 히알루론산 에스테르의 기로부터 선택된다:
[표 2]
Figure pct00027
Figure pct00028
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 히알루론산 아미드를 포함한다. 히알루론산 아미드는 히알루론산의 적어도 하나의 카르복실레이트 기가 아민으로 아미드화된 히알루론산 분자이다. 히알루론산의 아미드는 미국 특허 제7,884,087호에 기재되어 있으며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 아미드는 지방족, 아릴-지방족, 시클로지방족, 방향족, 시클릭 및 헤테로시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미드와 히알루론산의 아미드이다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 아미드는 약 0.1% 내지 약 50%의 아미드화 백분율을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 나머지 비-아미드화 HA는 유기 또는 무기 염기로 염화된다. 유럽 특허 제1 095 064호를 참조하며, 이들의 개시내용은 본원이 그 전문이 참조로 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 아미드는 하기 화학식 (X)에 의하여 나타낸다:
Figure pct00029
상기 식에서, HA는 히알루론산을 나타내며, m은 0 내지 20의 정수이다. 몇몇 실시양태에서, 히알루론산 아미드는 Hyadd1("HA+벤질아미노 아미드"),
Figure pct00030
("HA+C8 아미드"),
Figure pct00031
("HA+C12 아미드") 및
Figure pct00032
("HA+C16 아미드")로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 황산화 히알루론산, 또는 이의 에스테르 또는 아미드이다. 황산화 히알루론산 및 그의 에스테르는 미국 특허 제6,027,741호에 기재되어 있으며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. N-황산화 히알루론산 화합물 또는 그의 유도체를 포함하는 생체재료는 미국 특허 제6,579,978호에 기재되어 있으며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 개시된 탄수화물은 히드로겔, 겔 입자 또는 미셀로서 형성될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "히드로겔"은 물 또는 생물학적 유체 중에서 팽창될 수 있으며, 그의 구조를 용해시키지 않으면서 물의 상당 부분을 보유할 수 있는 가교결합된 거대분자 망상구조이다. 히드로겔로서 형성된 탄수화물의 투여는 삼투 포텐셜을 증가시켜 주사 위치 주위의 부위로 물을 끌어들인다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "팽창"은 통상적으로 열 및 압력을 가하여 부피의 증가와 함께 겔에 의하여 액체, 예를 들면 물을 취하는 것을 지칭한다. 가교결합된 생활성 히드로겔 기질의 제조 방법은 예를 들면 미국 특허 제8,053,423호에 공지되어 있으며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 광경화에 의한 히드로겔 재료의 생성을 위한 히알루론산의 에스테르 유도체는 미국 특허 제7,462,606호에 기재되어 있으며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "미셀"은 분자의 소수성 부분 모두가 안쪽으로 향하여 친수성 부분이 주위의 수성 상과 접하게 되도록 양쪽성 분자가 구체 구조로 배열된 분자 어셈블리를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "역 미셀"은 분자의 친수성 부분 모두가 안쪽으로 향하여 소수성 부분이 주위 용매 상과 접하게 되도록 양쪽성 분자가 구체 구조로 배열된 분자 어셈블리를 지칭한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 탄수화물은 대사에 의하여 청소되며 및/또는 이들이 주사되는 생리학적 배지 중에서 불안정하다. 몇몇 실시양태에서, 탄수화물은 주사시 약 3 일 내지 약 60 일의 청소 또는 안정성 반감기를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 주사시 약 45 일의 청소 또는 안정성 반감기를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 주사시 약 30 일의 청소 또는 안정성 반감기를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 주사시 약 25 일의 청소 또는 안정성 반감기를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 주사시 약 20 일의 청소 또는 안정성 반감기를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 주사시 약 15 일의 청소 또는 안정성 반감기를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 주사시 약 14 일의 청소 또는 안정성 반감기를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 주사시 약 7 일의 청소 또는 안정성 반감기를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 주사시 약 5 일의 청소 또는 안정성 반감기를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 탄수화물은 주사시 약 3 일의 청소 또는 안정성 반감기를 갖는다.
약학적 조성물
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 탄수화물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 유효량의 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여량도 또한 개시된다. 본원에 개시된 주사 가능한 조성물은 본원에 제시된 병태의 효과적인 치료를 위한 각종 프로토콜에서 기타 약제와 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 개시된 주사 가능한 조성물은 본원에 개시된 바와 같이 투여된다. 투여되는 투여량은 수용체의 연령 및 건강, 동시 치료의 유형, 필요할 경우 치료의 빈도 및 원하는 효과의 성질에 의존할 것이다.
본원에 개시된 성분 이외에, 본원에 개시된 주사 가능한 조성물은 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친유성 용매, 방부제, 아주반트 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 보조제 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 보조제가 바람직하다. 그러한 멸균액의 예 및 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)]을 포함하나 이에 제한되지 않는 널리 공지된 문헌에서 찾아볼 수 있다. 주사 가능한 조성물의 투여 방식, 용해도 및/또는 안정성에 대하여 적절한 약학적으로 허용되는 담체가 통상적으로 선택될 수 있다.
본원에 개시된 주사 가능한 조성물 중에 유용한 약학적 부형제 및 첨가제는 또한 단독으로 또는 조합하여 0.01-99.99 중량% 또는 부피% 범위로 단독으로 또는 조합하여 포함하는 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질 및 추가의 탄수화물(예, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류 및 올리고당류를 포함한 당; 유도체화된 당, 예컨대 알티톨, 알돈산, 에스테르화된 당 등; 및 다당류 또는 당 중합체)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예시의 단백질 부형제는 혈청 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴, 카제인 등을 포함한다. 또한 완충 능력으로 기능할 수 있는 산 성분인 대표적인 아미노산 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 리신, 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 등을 포함한다. 본원에 개시된 주사 가능한 조성물에 유용할 수 있는 기타 완충제는 EDTA를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 개시내용의 주사 가능한 조성물은 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 첨가제는 소분자이다. 몇몇 실시양태에서, 소분자는 프로테아제 작용제이다. 몇몇 실시양태에서, 소분자는 항염증제이다. 몇몇 실시양태에서, 첨가제는 성장 및/또는 분화 요인 및/또는 호르몬(예, BMP, GDF, 인터류킨, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔 및 시토킨), 항생제(예, 페니실린, 스트렙토마이신 및 리노코마이신), 항진균제, 진통제, 마취제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제, 연골재생제, 연골보호제, 기질 금속함유 단백분해효소(MMP) 억제제, 기질 금속함유 단백분해효소의 조직 억제제(TIMP), 골 보호제, 골 재생제, 골 동화작용제, 골 흡수 억제제 및 골 파골세포 억제제, 그의 임의의 합성 유사체 및 약학적 활성 분절 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 첨가제는 소르비톨, 만니톨, 항산화제(예, 에피갈로카테킨 갈레이트, 레스베라트롤, 커큐민), IGF-1, PDGF, VEGF, 알파-2-매크로글로불린 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 첨가제는 세포이다. 추가의 실시양태에서, 첨가제는 줄기 세포, 체세포, 혈소판 농축 혈장, 혈소판 결핍 혈장 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 세포이다. 몇몇 실시양태에서, 첨가제는 스테롤, 스타놀 또는 그의 유도체이다. 몇몇 실시양태에서, 첨가제는 콜레스테롤, 스티그마스테롤, 스티그마스타놀, 피토스테롤, 시토스테롤, β-시토스테롤, 에르고스테롤, 캄페스테롤, 브라시카스테롤, 티오콜레스테롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 첨가제는 트리테르펜 알콜 또는 그의 유도체이다. 몇몇 실시양태에서, 첨가제는 루페올, 시클로아르테놀 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도면의 상세한 설명
도 1은 엘보 건병증의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 골건 주위 또는 골건내 주사의 예시의 실시양태의 개략도를 도시한다. 본원에 개시된 바와 같은 조성물(108)을 함유하는 주사기(107)를 퇴행성 건(102)이 골(101)과 만나는 위치(이 경우, 외측 상과(110))인 골건 접합부(104)에 배치되는 주사 부위(105)에 주사한다. 접합부(104)는 건강한 건(102)이 근육(103)과 만나는 근건 접합부(109)로부터 원위에 위치한다. 바늘(106)을 주사 부위(105)에 삽입하고, 주사기(107)에 힘을 가하여 바늘(106)을 통하여 및 골건 접합부(104)에서의 건(즉, 골건내) 또는 골건 접합부(104) 주위의 공간(즉, 골건 주위)에 조성물(108)을 배출한다.
도 2는 회선 건판 건병증의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 골건 주위 또는 골건내 주사의 예시의 실시양태의 개략도를 도시한다. 본원에 개시된 바와 같은 조성물(209)을 함유하는 주사기(208)를 퇴행성 건(202)이 골(201)과 만나는 위치인 골건 접합부(204)에 배치되는 주사 부위(205)에 주사한다. 골건 접합부(204)는 건강한 건(202)이 근육(203)과 만나는 근건 접합부(206)로부터 원위에 위치한다. 바늘(207)을 주사 부위(205)에 삽입하고, 주사기(208)에 힘을 가하여 바늘(207)을 통하여 및 골건 접합부(204)에서의 건(즉, 골건내) 또는 골건 접합부(204) 주위의 공간(즉, 골건 주위)에 조성물(208)을 배출한다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 범주내의 실시양태를 추가로 기재 및 예시한다. 본 실시예는 단지 예시를 위하여 제시하며, 그의 다수의 변경예는 본 개시내용의 정신 및 범주로부터 벗어남이 없이 가능하므로, 본 개시내용의 제한으로서 간주하지 않아야 한다.
실시예 1: 건 손상의 임상적 확인
본 실시예는 본원에 개시된 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 건 손상에 대한 평가를 위한 에시의 방법을 제공한다. 환자는 VAS에 기초하여 휴식시 및 자마(Jamar) 유압식 악력계(새몬스 프레스톤(Sammons Preston), 미국 일리노이주 볼링브룩 소재)를 사용하여 측정시 악력의 평가 후 통증을 평가한다. 평가는 완전히 편 환자의 엘보, 중립 위치에서의 어깨 및 중앙 위치에서의 동력계의 핸들로 수행한다. 환자는 아픈 팔에 악력 테스트를 수행하고, 평균 점수를 계산하고, 분석에 사용한다.
대안으로 또는 게다가, 의사는 팔, 어깨 및 손의 장애("DASH") 설문지를 사용하여 건 손상을 확인한다. 환자는 다양한 활동(예, 단단히 닫혀 있는 병 열기, 쓰기 또는 열쇠 돌리기)을 1 내지 5의 등급으로 매기는 설문지를 완성하고, 여기서 1은 어려움이 없으며, 2는 약간의 어려움이 있으며, 3은 중간 정도의 어려움이 있으며, 4는 상당한 어려움이 있으며, 5는 불가능한 것이다. DASH 등급은 하기 수학식에 의하여 계산한다:
Figure pct00033
상기 식에서, n은 완료된 반응의 횟수이다. DASH 등급은 설문지에서 놓친 반응보다 클 경우 계산하지 않을 수 있다.
대안으로 또는 게다가, 의사는 건 손상을 확인하기 위하여 환자 관련 테니스 엘보 평가("PRTEE") 설문지를 사용한다. 환자는 다양한 활동(예, 휴식시, 열쇠 돌리기 또는 집안일 할 때의 통증)에 대하여 1 내지 10의 등급으로 매기는 설문지를 완성하고, 여기서 1은 통증 및/또는 업무 수행에서의 어려움 없음이며, 10은 최악의 상상 가능한 통증 또는 업무 수행 불능이다. 활동은 통증 점수 및 기능 점수로 나눌 수 있다. 환자가 업무를 완료할 수 있는지를 확인하여 무반응을 최소로 하여 이를 10으로 기록하여야 하며, 환자에게 평균 어려움을 추정하도록 격려한다. 환자가 활동을 전혀 수행하지 못할 경우, 빈칸으로 남겨둔다. 통증 하위등급, 기능 하위등급 및 총 등급을 보고한다.
실시예 2: 시험관내 탄수화물 생체역학적 효능의 시험 방법
본 실시예는 본원에 개시된 조성물 및 방법과 관련하여 사용될 수 있는 탄수화물의 생체역학적 효능을 평가하기 위한 시험관내 시험의 예시의 방법을 제공한다. 돼지 건의 생체역학적 성질은 30 분 동안 탄수화물 중에서 침지시키거나 또는 건으로의 염수 또는 탄수화물의 주사 후 평가한다. 주사는 치료를 필요로 하는 환자에서 골건 접합부에서의 주사를 모사하기 위하여 최대 생체역학적 긴장의 부위에서 실시하였다. 히알루론산나트륨 용액에 입욕한 시험군은 근건 접합부를 포함한 최대 생체역학적 긴장의 부위에 대하여 원위의 부위로부터 과잉의 용액의 "흐름"을 모사하는데 사용하였다. 인장 부하 프로파일 하에서 역학적 성질을 조사하였다. 영점(time zero) 조직학을 각각의 군에 대하여 수행하여 통상의 파라핀 조직학에 기초한 치료의 효과를 보고 및 조사하였다. 실험의 일부는 또한 체중에 기초한 건의 팽창에 대한 염수 또는 탄수화물의 효과를 조사하였다.
Figure pct00034
역학적 시험은 보정된 서보유압 시험기를 사용하여 수행하였다. 실험 설계는 스트레스 이완에서의 건의 시험관내 역학적 성질을 평가한다. 2 변위 레벨은 표 3에 상술한 바와 같이 수행하였다. 스트레스 이완 실험은 300 초 동안 수행하며, 데이타는 피크 부하에 대한 평균 에너지 및 평균 강직도를 포함한 이완에서의 차이에 대하여 분석하였다. 결과는 탄수화물 주사가 피크 부하에 대한 에너지, 강직도 및, 탄수화물 중의 침지 또는 염수의 주사에 대한 스트레스 이완에 대한 최대 힘을 초래한다는 것을 나타낸다. 도 3 참조한다. 결과는 탄수화물 주사가 침지 실험에서 염수보다 더 우수하다는 것을 추가로 나타낸다.
각각의 군으로부터의 2개의 건은 처리 조건이 조직학적 수준에서 건을 변형시켰는지를 결정하기 위하여 0점 조직학을 위하여 가공한다. 고정 후, 건을 파라핀 조직학을 위하여 가공한다. 유닛을 파라핀 가공을 위하여 매립 블록에 넣는다. 각각의 파라핀 블록을 라이카 마이크로톰(Leica Microtome)을 사용하여 절단하고(5 미크론), 헤마톡실린 및 에오신(H&E), 피크로시리우스 레드 및 테트라크롬 염색을 위하여 슬라이드 위에 두었다. 염색된 박편을 올림푸스(Olympus) DP72 고 해상 비데오 카메라를 사용한 올림푸스 마이크로스코프(Olympus Microscope)를 사용한 광학 현미경 하에서 조사하여 화상을 촬영하였다. 평가자는 시점 및 처치군에 대하여 알지 못한다. 조직학을 각각의 군에 대하여 정성적으로 평가하고, 개요를 기록한다. 각각의 슬라이드의 저 출력 및 고출력에서의 대표적인 화상을 촬영하였다. 염색된 슬라이드를 저 배율 하에서 검토하여 기록을 위하여 1.25배 대물렌즈(축적 바아=1 ㎜)를 사용하여 절편의 개요를 제공한다. 절편을 고배율(4배 대물렌즈, 축적 바아=200 미크론)뿐 아니라, 고출력 장(10배 대물렌즈, 축적 바아=100 미크론, 20배 대물렌즈, 축적 바아=50 미크론, 40배 대물렌즈, 축적 바아=20 미크론) 하에서 조심스럽게 조사한다. 각각의 군으로부터의 2개의 건을 또한 습윤 및 건조 중량을 기준으로 하여 수분공급에 대하여 조사한다. 결과는 초미세구조 수준에서 탄수화물의 주사가 조성물의 점도로 인하여 섬유속 수준에서 건의 분리를 초래한다는 것을 나타낸다. (도 4를 참조하며, 여기서 더 밝은 부위는 섬유속 분리의 부위를 나타낸다).
실시예 3: 시험관내 탄수화물 생화학적 효능의 시험 방법
본 실시예는 본원에 개시된 조성물 및 방법과 관련하여 사용될 수 있는 탄수화물의 효능을 평가하기 위한 예시의 시험관내 방법을 제공한다.
건세포 생물학에 대한 히알루론산(HA)의 효과를 평가하기 위하여, 건세포(젠-바이오(Zen-Bio), 미국 노쓰 캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재)를 낮은(1%) 또는 정상(10%) 수준의 혈청이 보충된 건세포 배지(젠-바이오, 미국 노쓰 캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재)를 함유하는 6 웰 래트 콜라겐 I형 플레이트(브이더블류알(VWR), 미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에서 1 ㎠당 1×105 세포의 농도로 플레이팅한다. 건세포를 덱스트란, 카르복시메틸셀룰로스, 히알루론산 및 알기네이트를 포함한 각종 탄수화물로 처리하여 건세포 증식에 대한 그의 효과를 평가한다(도 5). 모든 탄수화물은 건세포 배지를 회전기 상에서 밤새 실온에서 혼합하여 생성한다. 증식은 셀 타이트 글로(Cell Titer Glo) 검정 키트(프로메가(Promega), 미국 위스컨신주 매디슨 소재)를 사용하여 평가한다. 또한, 건세포를 히알루론산(HA #1 및 HA #2)으로 처리하여 인간 Col I(콘드렉스(Chondrex), 미국 워싱턴주 레드먼드 소재) 및 인간 Col III(마이바이오소스(MyBiosource), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) ELISA 검정 키트를 사용하여 콜라겐 I 및 III 생성에 대한 그의 효과를 측정하였다. 결과는 HA #1 및 HA #2가 콜라겐 I 생성 대 배지 대조군 단독을 자극하지만(도 6 참조), 콜라겐 III 생성에는 어떠한 효과도 나타나지 않았다(도 7 참조)는 것을 나타낸다. 탄수화물은 배지 대조군 단독에 비하여 건세포에 대한 증식 효과를 갖지 않았다(도 5 참조).
실시예 4: 건병증의 치료 방법
본 실시예는 본원에 개시된 바와 같은 건병증의 치료를 위한 예시의 방법을 제공한다. 치료를 필요로 하는 환자에게 탄수화물을 골건 주위 또는 골건내 주사한다. 주사는 구체적으로 건-골 경계면(즉, 골건 접합부)에서 및 근건 접합부로부터 원위에서 실시한다. 주사는 패닝 또는 페퍼링 기술을 사용하여 주사한다. 주사가 완료되면, 사지를 내측 및 외측으로 5회 회전시키고, 굽히기 및 펴기를 5회 한다. 환자의 통증 및 기능은 임상적 측정(예, VAS, DASH, PRTEE 등)을 사용하여 각각 감소 및 회복된다. 휴식시 및 움켜쥐기 동안의 VAS 점수는 주사후 30 일에 적어도 하나의 유닛에 의하여 개선을 나타낸다. DASH 점수는 주사후 30 일에 적어도 하나의 유닛에 의하여 개선을 나타낸다. PRTEE 점수는 주사후 30 일에 적어도 하나의 유닛에 의하여 개선을 나타낸다. 처치는 6 개월 이하 동안 주 1회 주사에 이어서 주사후 굽히기, 펴기 및 내측 및 외측 회전으로 이루어진다. 처치는 내부 또는 외부이건간에 구조 고정기의 사용을 포함하지 않으며, 그 대신 손상된 사지의 이동을 돕는다.
본 개시내용의 숙독으로부터 당업자에게 자명한 바와 같이, 본 개시내용은 상기에 구체적으로 개시된 것 이외의 형태로 구체화될 수 있다. 그러므로, 상기 기재된 구체적인 실시양태는 제한적인 것이 아닌 예시로서 고려되어야 한다. 당업자는 단지 통상의 실험을 사용하여 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 대한 다수의 균등물을 인지하거나 또는 이를 확인할 수 있을 것이다. 본 개시내용의 범주는 상기 기재에 포함된 예로 제한되기보다는 첨부된 청구범위 및 그의 균등물에서 명시된 바와 같다. 본 명세서에서 개시된 모든 문헌의 내용은 그 전체가 참고 인용되어 있다.

Claims (101)

  1. 동물 또는 인간에서 손상된 건(tendon)을 치료하기 위한 탄수화물을 포함하는 주사 가능한 조성물로서, 상기 조성물이 골건내(intra-osteotendinous) 또는 골건 주위(peri-osteotendinous) 주사를 통해 투여될 때, 골건 접합부(osteotendinous junction)에서 건 수분공급 및 윤활을 증가시키는 유효량의 탄수화물을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 골건 주위 주사를 통해 투여되는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 골건내 주사를 통해 투여되는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 티올, 알콜, 아민, 카르복실 기, 알데히드, 아미드, 에스테르, 케톤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용기를 함유하는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 10,000 내지 약 10,000,000 달톤의 분자량을 갖는 것인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 300,000 내지 약 5,000,000 달톤의 분자량을 갖는 것인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 1,000,000 내지 약 3,000,000 달톤의 분자량을 갖는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 가교결합되지 않는 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 하나 이상의 가교결합을 포함하는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 1 몰% 이상 가교결합되는 것인 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 1 몰% 내지 약 10 몰% 가교결합되는 것인 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 1 몰% 내지 약 5 몰% 가교결합되는 것인 조성물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 1 몰% 가교결합되는 것인 조성물.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 2 몰% 가교결합되는 것인 조성물.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 3 몰% 가교결합되는 것인 조성물.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 4 몰% 가교결합되는 것인 조성물.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 5 몰% 가교결합되는 것인 조성물.
  18. 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 가교결합제가 카르보디이미드 가교결합제, 비스카르보디이미드("BCDI") 가교결합제, 디비닐 술폰 가교결합제, 디에폭시 가교결합제, 부탄디올 디에폭시("BDDE") 가교결합제, 디술피드 가교결합제, 디글리시딜 가교결합제, 디아크릴레이트 디술피드 가교결합제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교결합제를 포함하는 것인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 1종 이상의 가교결합제가 부탄디올 디글리시딜 에테르("BDGE") 가교결합제 및 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 가교결합제로 이루어진 군으로부터 선택된 가교결합제를 포함하는 것인 조성물.
  20. 제9항에 있어서, 상기 탄수화물이 자가 가교결합되는(autocross-linked) 것인 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 상기 조성물 중에 약 1-100 ㎎/㎖의 농도로 존재하는 것인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 탄수화물이 상기 조성물 중에 약 2-30 ㎎/㎖의 농도로 존재하는 것인 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 탄수화물이 상기 조성물 중에 약 5-30 ㎎/㎖의 농도로 존재하는 것인 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 탄수화물이 상기 조성물 중에 약 10-20 ㎎/㎖의 농도로 존재하는 것인 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 상기 탄수화물이 상기 조성물 중에 약 12.5-17.5 ㎎/㎖의 농도로 존재하는 것인 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 상기 조성물 중에 약 0.01 mM 내지 약 100 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 탄수화물이 상기 조성물 중에 약 0.01 mM 내지 약 10 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함하는 것인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 담체가 등장액 또는 냉동보존제를 포함하는 것인 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 첨가제를 더 포함하는 것인 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 첨가제가 재조합 단백질을 포함하는 것인 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 상기 첨가제가 소분자를 포함하는 것인 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 소분자가 소르비톨, 만니톨, 항산화제, IGF-1, PDGF, VEGF, 알파-2-매크로글로불린 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  34. 제30항에 있어서, 상기 첨가제가 줄기 세포를 포함하는 것인 조성물.
  35. 제30항에 있어서, 상기 첨가제가 체세포, 혈소판 농축 혈장(PRP), 혈소판 결핍 혈장(PPP), 줄기 세포 동종이식편, 줄기 세포 자가이식편, 골수 흡인물(BMA), 골수 흡인물 농축물(BMAC), 자가 섬유아세포 또는 자가 근육모세포를 포함하는 것인 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 콜라겐, 젤라틴, 다당류 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 탄수화물을 포함하는 것인 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 탄수화물이 콜라겐을 포함하는 것인 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 콜라겐이 천연 콜라겐을 포함하는 것인 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 상기 콜라겐이 변성 콜라겐을 포함하는 것인 조성물.
  40. 제36항에 있어서, 상기 탄수화물이 젤라틴을 포함하는 것인 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 젤라틴이 A형 젤라틴을 포함하는 것인 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 상기 젤라틴이 B형 젤라틴을 포함하는 것인 조성물.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 젤라틴이 약 80,000 Da 내지 약 200,000 Da의 분자량을 갖는 것인 조성물.
  44. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 젤라틴이 약 1 내지 약 3의 다분산 지수를 갖는 것인 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 젤라틴이 약 1.1 내지 약 2.4의 다분산 지수를 갖는 것인 조성물.
  46. 제36항에 있어서, 상기 탄수화물이 다당류를 포함하는 것인 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 다당류가 글리코스아미노글리칸 및 글루코스아미노글리칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  48. 제46항에 있어서, 상기 다당류가 덱스트란, 헤파란, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 아가로스, 카라기난, 아밀로펙틴, 아밀로스, 글리코겐, 전분, 셀룰로스, 콘드로이틴, 더마탄, 케라틴, 키틴, 키토산, 카르복시메틸 셀룰로스("CMC"), 크산탄 검, 젤란 검, 갈락토만난 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  49. 제46항에 있어서, 상기 다당류가 황산화 다당류인 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 황산화 다당류가 헤파란 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 덱스트란 술페이트, 더마탄 술페이트, 케라탄 술페이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류가 글리코시드 결합에 의하여 서로에 연결된 약 10개 초과의 단당류 잔기를 포함하는 것인 조성물.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류가 약 2,000 Da 내지 약 8,000,000 Da의 분자량을 갖는 것인 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 다당류가 약 20,000 Da 내지 약 3,000,000 Da의 분자량을 갖는 것인 조성물.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류가 가교결합된 카르복시 다당류를 포함하는 것인 조성물.
  55. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류가 퍼카르복시화 다당류를 포함하는 것인 조성물.
  56. 제46항에 있어서, 상기 탄수화물이 덱스트란을 포함하는 것인 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 덱스트란이 약 300,000 Da 내지 약 600,000 Da의 분자량을 갖는 것인 조성물.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 덱스트란이 약 1 내지 약 3의 다분산 지수를 갖는 것인 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 상기 덱스트란이 약 1.1 내지 약 2.4의 다분산 지수를 갖는 것인 조성물.
  60. 제46항에 있어서, 상기 탄수화물이 히알루론산, 또는 이의 에스테르, 아실우레아, 아실 이소우레아, 디술피드 또는 아미드를 포함하는 것인 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 상기 히알루론산이 히알루로난, 히알루론산나트륨, 히알루론산칼륨, 히알루론산마그네슘, 히알루론산칼슘, 히알루론산암모늄 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 히알루론산이 1개 이상의 가교결합을 포함하는 것인 조성물.
  63. 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산이 박테리아 또는 동물로부터 유래되는 것인 조성물.
  64. 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산이 황산화 히알루론산, 또는 이의 에스테르, 아실우레아, 아실 이소우레아, 카르보머, 디술피드 또는 아미드를 포함하는 것인 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 상기 히알루론산이 N-황산화 히알루론산, 또는 이의 에스테르, 아실우레아, 아실 이소우레아, 카르보머, 디술피드 또는 아미드를 포함하는 것인 조성물.
  66. 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산이 히알루론산 에스테르를 포함하는 것인 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 상기 히알루론산 에스테르가 약 20 내지 100%의 양으로 에스테르화되는 것인 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 비-에스테르화된 히알루론산이 유기 또는 무기 염기에 의해 염화되는 것인 조성물.
  69. 제66항에 있어서, 상기 히알루론산 에스테르가
    Figure pct00035

    Figure pct00036

    Figure pct00037
    ,
    Figure pct00038
    , Hyaff302(Hyaff11/P75 + 25% C16 에스테르), Hyaff303(Hyaff11/P75 + 25% C18 에스테르) 및 Hyaff304(Hyaff11/P75 + 25% C20 에스테르)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  70. 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산이 히알루론산 아미드를 포함하는 것인 조성물.
  71. 제70항에 있어서, 상기 히알루론산 아미드가 0.1 내지 50%의 아미드화 백분율을 갖는 것인 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 비-아미드화 히알루론산이 유기 또는 무기 염기에 의해 염화되는 것인 조성물.
  73. 제70항에 있어서, 상기 히알루론산 아미드가
    Figure pct00039
    ,
    Figure pct00040
    및
    Figure pct00041
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 수용성인 조성물.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 히드로겔 형태로 존재하는 것인 조성물.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건이 만성적으로 손상되며, 조직학적으로 퇴행 변화를 나타내는 것인 조성물.
  77. 제76항에 있어서, 상기 골건 접합부가 (i) 정상의 건에 비하여 콜라겐 III의 증가, (ii) 정상의 건에 비하여 콜라겐 I의 감소, (iii) 정상의 건에 비하여 미세 열상의 증가된 관찰, (iv) 정상의 건에 비하여 콜라겐 미세 망상층 분열의 증가, (v) 정상의 건에 비하여 섬유아세포 침윤의 증가, (vi) 정상의 건에 비하여 세포 라운딩(cell rounding)의 증가, (vii) 정상의 건에 비하여 혈관신생의 증가, (viii) 정상의 건에 비하여 세포충실도(cellularity)의 증가, (ix) 정상의 건에 비하여 건 활주(gliding) 저항의 증가, 및 (x) 정상의 건에 비하여 흐릿한 회색 외관으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 퇴행 특징을 나타내는 것인 조성물.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 투여가 생체역학적 간섭(biomechanical interference)을 생체역학적으로 감소시키는 것인 조성물.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 투여가 생체역학적 간섭을 생화학적으로 감소시키는 것인 조성물.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 투여가, 시각적 상사 척도("VAS"), 팔, 어깨 및 손의 장애("DASH") 설문지, 및 환자 관련 테니스 엘보 평가("PRTEE") 설문지 중 하나 이상에 의한 측정시, 상기 건의 병태의 개선을 유도하는 것인 조성물.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 테니스 엘보를 치료하는데 사용되는 것인 조성물.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 하기 표의 건 중 하나 이상의 건병증의 치료에 사용되는 것인 조성물:
    Figure pct00042

    Figure pct00043
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 근건 접합부(musculotendinous junction)로부터 원위 위치에서의 주사를 위한 것인 조성물.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 근건 주위 또는 근건내 주사를 통해 투여되지 않는다는 것을 조건으로 한 조성물.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 주사기.
  86. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 주사 가능한 조성물 또는 제85항의 주사기 및 상기 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  87. 제86항에 있어서, 상기 조성물이 주사기 내에 포장되는 것인 키트.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항의 주사 가능한 조성물의 이를 필요로 하는 피험체에 대한 투여.
  89. 피험체에서 손상된 건을 치료하는 방법으로서,
    그 손상된 건의 치료를 필요로 하는 피험체에게 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 탄수화물을 포함하는 주사 가능한 조성물을 골건내 또는 골건 주위 주사를 통해 투여하는 것을 포함하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 방법이 골건 수분공급 및 윤활을 증가시키는 것인 방법.
  91. 제89항에 있어서, 운동 범위가 상기 피험체에서 증가되는 것인 방법.
  92. 제89항에 있어서, 운동통이 상기 피험체에서 감소되는 것인 방법.
  93. 제89항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상이한 시기에서의 상기 조성물의 복수 주사를 포함하는 것인 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 조성물의 제1 주사 및 상기 조성물의 제2 주사를 포함하며, 제2 주사가 제1 주사후 5일 내지 10일에 투여되는 것인 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 제2 주사가 제1 주사후 1주에 투여되는 것인 방법.
  96. 제89항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사가 패닝(fanning) 주사를 포함하는 것인 방법
  97. 제89항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사가 페퍼링(peppering) 주사를 포함하는 것인 방법.
  98. 제89항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사가 단일 주사를 포함하는 것인 방법.
  99. 제89항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 주사 직후에 또는 주사후 1주 내지 6개월에 또는 주사후 1주 내지 5개월에 또는 주사후 1주 내지 4개월에 주사후 관절 도수교정(manipulation) 또는 마사지를 더 포함하는 것인 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 주사후 관절 도수교정이 외측 회전, 내측 회전, 굽히기 및 펴기 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  101. 제99항에 있어서, 상기 방법이 정상 스트레스 분포를 회복시키는 것인 방법.
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