TWI755392B - 組成物在製備治療動物或人的受傷肌腱之藥物的用途與套組 - Google Patents

組成物在製備治療動物或人的受傷肌腱之藥物的用途與套組 Download PDF

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Abstract

本文中揭露用於治療動物或人的受傷肌腱的可注射的組 成物及方法。所述可注射的組成物包含有效量的碳水化合物以增大骨-肌腱水合作用及潤滑作用。

Description

組成物在製備治療動物或人的受傷肌腱之藥物 的用途與套組
本發明是有關於治療肌腱退化的方法及可注射的組成物。具體而言，本發明提供包含碳水化合物的可注射的組成物，用於(特別是在藉由骨-肌腱內部注射或骨-肌腱外圍注射而施用所述組成物時)藉由增大任意關節處的退化的骨-肌腱接面的水合作用及潤滑作用而治療動物或人的受傷肌腱。此外，本發明亦有關於使用所揭露的組成物來治療一對象的受傷肌腱的方法。本申請案主張於2016年4月27日提出申請的美國臨時申請案第62/328,396號及於2016年7月27日提出申請的美國臨時申請案第62/367,377號的優先權的權利，所述美國臨時申請案皆併入本案供參考。
肌腱病是一種常見的臨床疾病。最常見的肌腱病(即肱骨外上髁炎(網球肘))困擾高達3%的總人口。在高達20%的人 口中，所述疾病可為患者帶來大量疼痛並使受影響的肢體喪失功能達一年以上。當前的治療方案包括：保守療法，例如安裝矯正架及進行物理療法(66.5%的患者)；注射皮質類固醇(26%的患者)；或當患者的症狀變得過於極端而難以忍受而發展至治療的下一階段時對所述患者的肌腱的受損部位進行外科切除(7.5%的患者)。醫師通常贊同在此種狀況下過度使用皮質類固醇的較長期後果會超越皮質類固醇的短期效果。其他常見肌腱病包括每年困擾1.1%的人口的肩部肌腱病(肩袖肌腱病)、踝關節肌腱病(阿基裏斯肌腱病)、膝蓋肌腱病(膝蓋骨肌腱病)、以及在表1中提及的其他肌腱的肌腱病。
肌腱病
據說肌腱病是影響肌腱的退化性狀況。據認為此種退化是由若干原因中的一者造成，其中由於過度使用而在肌腱末端處造成微傷看起來是被最廣泛接受的原因。然而，執業醫師將肌腱末端視為單一單元而尚未認知到肌腱末端內的生物力學變化。執業醫師對整個單元進行治療，而非針對肌腱末端內需要治療的適當位置進行治療，因此導致產生不穩定的臨床結果。本發明側重於對骨-肌腱接面而非肌腱或肌肉-肌腱接面進行治療。
組織學調查結果認為在骨-肌腱接面處的慢性肌腱損傷在本質上是退化性的而非炎症性的。不存在炎症性細胞(例如，巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞)表明皮質類固醇治療對肌腱病的治療效果有限。因此，在醫學界尚未對肌腱病(例如，網球肘) 達成治療共識。如前所述，缺乏此種共識可能是因為醫學界將肌腱末端視為單一單元而未對可經受治療的所述區進行分段。儘管對肌腱病的傳統療法已涉及使用皮質類固醇注射來減輕疼痛，但已示出皮質類固醇注射可加劇肌腱的退化、增加狀況復發的風險、並增加肌腱斷裂的風險。儘管如此，已示出在某些情形中皮質類固醇注射對在短期內減輕肌腱病疼痛是有效的。尚不清楚所述機制，但據認為以類固醇組成物對所述區域進行浸浴可改變或干擾在所述區域中造成疼痛刺激的局部化學物質。
對肌腱病的其他療法包括生物力學性地減輕作用於肌腱上的應力、相對休息、以及冰敷，乃因冰是血管收縮劑(且在肌腱病中會發現血管分佈增多)及天然止痛劑。舉例而言，常常使用休息(Rest)、冰敷(Ice)、壓迫(Compression)及抬高(Elevation)的「RICE」養生療法。典型的傳統療法亦包括例如藉由使用夾板或其他內部或外部結構性支撐件對肌腱進行固定，以使得肌腱能夠痊癒。在某些情形中，療法僅為長期休息(例如，若干個月)以觀察所述狀況是否將自行痊癒。
先前技術療法側重於保護健康肌腱而非治療退化的肌腱(例如，在肌腱未發生退化的肌肉-肌腱接面處進行一或多次注射，以提供限制運動的結構及支撐件並因此保護健康肌腱)。對運動進行限制對患者而言是不方便的，但更重要的是，該些療法並未解決肌腱退化而僅力求停止使損傷變得更糟。傳統治療方案亦存在顯著缺點。舉例而言，使用皮質類固醇可給患者帶來肌腱斷 裂的風險，且使用內部或外部矯正架可對生活方式帶來重大影響。若可提供用於治療肌腱病的改良方法，則將為有益的。
本發明闡述用於治療肌腱退化的方法及可注射的組成物。
在一個態樣中，揭露一種包含碳水化合物的用於治療動物或人的受傷肌腱的可注射的組成物，其中所述組成物包含有效量的碳水化合物以當藉由骨-肌腱內部注射或骨-肌腱外圍注射而施用所述組成物時，在骨-肌腱接面處增大肌腱水合作用及潤滑作用。
在某些實施例中，所述組成物是藉由骨-肌腱外圍注射而施用。在另一些實施例中，所述組成物是藉由骨-肌腱內部注射而施用。
在某些實施例中，所述碳水化合物含有選自由硫醇類、醇類、胺類、羧基、醛類、醯胺類、酯類、酮類、及其組合組成的群組中的至少一種官能基。
在某些實施例中，所述碳水化合物具有約10,000道爾頓至約10,000,000道爾頓的分子量。在另一些實施例中，所述碳水化合物具有約300,000道爾頓至約3,000,000道爾頓的分子量。在再一些實施例中，所述碳水化合物具有約1,000,000道爾頓至約3,000,000道爾頓的分子量。
在某些實施例中，所述碳水化合物未發生交聯。在另一 些實施例中，所述碳水化合物包括至少一個交聯鍵。在另一些實施例中，所述碳水化合物至少約1莫耳%發生交聯。在另一些實施例中，所述碳水化合物約1莫耳%至約10莫耳%發生交聯。在另一些實施例中，所述碳水化合物約1莫耳%至約5莫耳%發生交聯。在另一些實施例中，所述碳水化合物約1莫耳%發生交聯。在另一些實施例中，所述碳水化合物約2莫耳%發生交聯。在另一些實施例中，所述碳水化合物約3莫耳%發生交聯。在另一些實施例中，所述碳水化合物約4莫耳%發生交聯。在另一些實施例中，所述碳水化合物約5莫耳%發生交聯。
在某些實施例中，至少一種交聯劑包括選自由以下組成的群組中的交聯劑：碳二醯亞胺交聯劑、雙碳二醯亞胺(「BCDI」)交聯劑、二乙烯碸交聯劑、二環氧交聯劑、二硫化物交聯劑、二縮水甘油交聯劑、二丙烯酸酯交聯劑、二醛交聯劑、二酐交聯劑、二醯基鹵素交聯劑、二甲基丙烯酸酸酐交聯劑、二丙烯酸酸酐交聯劑、及其組合。在某些實施例中，所述至少一種交聯劑包括選自由丁二醇二環氧(「BDDE」)交聯劑及丁二醇二縮水甘油醚(「BDGE」)交聯劑組成的群組中的交聯劑。
在某些實施例中，所述碳水化合物自動交聯。
在某些實施例中，所述碳水化合物以約1毫克/毫升至100毫克/毫升的濃度存在於所述組成物中。在另一些實施例中，所述碳水化合物以約2毫克/毫升至30毫克/毫升的濃度存在於所述組成物中。在另一些實施例中，所述碳水化合物以約5毫克/毫升至 30毫克/毫升的濃度存在於所述組成物中。在另一些實施例中，所述碳水化合物以約10毫克/毫升至20毫克/毫升的濃度存在於所述組成物中。在另一些實施例中，所述碳水化合物以約12.5毫克/毫升至17.5毫克/毫升的濃度存在於所述組成物中。
在某些實施例中，所述組成物更包括藥物學上可接受的載劑。在另一些實施例中，所述藥物學上可接受的載劑選自由等滲溶液或冷凍保存劑組成的群組。
在某些實施例中，所述組成物更包含添加劑。在某些實施例中，所述添加劑包括重組蛋白。在另一些實施例中，所述添加劑包括小分子。在另一些實施例中，所述添加劑選自由山梨醇、甘露醇、抗氧化劑(例如，表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)、白藜蘆醇、薑黃素)、IGF-1、PDGF、VEGF、α-2-巨球蛋白、及其組合組成的群組。在另一些實施例中，所述添加劑包括幹細胞。在另一些實施例中，所述添加劑包括體細胞。在另一些實施例中，所述添加劑包含富血小板血漿(platelet rich plasma，PRP)、貧血小板血漿(platelet poor plasma，PPP)、幹細胞同種異體移植物、幹細胞自體移植物、骨髓抽取物(bone marrow aspirate，BMA)、骨髓抽取物濃縮液(bone marrow aspirate concentrate，BMAC)、自體纖維原細胞或自體肌原細胞。
在某些實施例中，所述碳水化合物包括選自由膠原、明膠、多糖、及其組合組成的群組中的至少一種碳水化合物。
在某些實施例中，所述碳水化合物包括膠原。在某些實 施例中，所述膠原包括天然膠原。在另一些實施例中，所述膠原包括變性膠原。
在某些實施例中，所述碳水化合物包括明膠。在另一些實施例中，所述明膠包括A型明膠。在又一些實施例中，所述明膠包括B型明膠。在某些實施例中，所述明膠具有介於約80,000道爾頓與約200,000道爾頓之間的分子量。在另一些實施例中，所述明膠具有介於約1與約3之間的多分散性。在又一些實施例中，所述明膠具有介於約1.1與約2.4之間的多分散性。
在某些實施例中，所述碳水化合物包括多糖。在另一些實施例中，所述多糖選自由黏多糖及葡糖胺聚糖組成的群組。在又一些實施例中，所述多糖選自由葡聚糖、乙醯肝素、肝素、玻尿酸、藻酸鹽、瓊脂糖、角叉菜膠、支鏈澱粉、直鏈澱粉、糖原、澱粉、纖維素、軟骨素、皮膚素、角蛋白、幾丁質、聚葡萄胺糖、羧甲基纖維素(「CMC」)、黃原膠、吉蘭糖膠、半乳甘露聚糖、及其組合組成的群組。在某些實施例中，所述多糖為硫酸化多糖。在另一些實施例中，所述硫酸化多糖選自由硫酸化玻尿酸、硫酸乙醯肝素、硫酸軟骨素、硫酸葡聚糖、硫酸皮膚素、硫酸角蛋白、及其組合組成的群組。
在某些實施例中，所述多糖包含多於約10個藉由糖苷鍵而彼此結合的單糖殘基。
在某些實施例中，所述多糖具有介於約2,000道爾頓與約8,000,000道爾頓之間的分子量。在另一些實施例中，所述多糖具 有介於約20,000道爾頓與約5,000,000道爾頓之間的分子量。在又一些實施例中，所述多糖具有介於約1,000,000道爾頓與約3,000,000道爾頓之間的分子量。
在某些實施例中，所述多糖包括經交聯的羧基多糖。
在某些實施例中，所述多糖包括過羧酸化多糖。
在某些實施例中，所述碳水化合物包括多糖。在某些實施例中，所述多糖包括葡聚糖。在某些實施例中，所述葡聚糖具有介於約300,000道爾頓與約600,000道爾頓之間的分子量。在某些實施例中，所述葡聚糖具有介於約1與約3之間的多分散性。在另一些實施例中，所述葡聚糖具有介於約1.1與約2.4之間的多分散性。
在某些實施例中，所述多糖包括玻尿酸、或其酯、醯基脲、醯基異脲、二硫化物、卡波姆、或醯胺。在某些實施例中，所述玻尿酸選自由透明質酸、玻尿酸鈉、玻尿酸鉀、玻尿酸鎂、玻尿酸鈣、玻尿酸銨、及其組合組成的群組。在某些實施例中，所述玻尿酸包括至少一個交聯鍵。在某些實施例中，所述玻尿酸來源於細菌或動物(例如，鳥類玻尿酸)。
在某些實施例中，所述玻尿酸包括硫酸化玻尿酸、或其酯或醯胺。在另一些實施例中，所述玻尿酸包括N-硫酸化玻尿酸、或其酯或醯胺。
在某些實施例中，所述玻尿酸包括玻尿酸酯。玻尿酸酯是其中玻尿酸的至少一個羧酸基由醇酯化的玻尿酸分子。在某些 實施例中，玻尿酸酯是玻尿酸與選自由脂肪族醇、芳基脂肪族醇、脂環族醇、芳香族醇、環醇及雜環醇組成的群組中的至少一種醇的酯。在某些實施例中，玻尿酸酯具有介於約20%至約100%、更具體而言介於約50%至約100%、且在某些情形中介於約75%至約100%範圍內的酯化百分比。在某些實施例中，剩餘的未經酯化的玻尿酸與有機鹼或無機鹼成鹽。參見例如歐洲專利第0 216 453號及美國專利第4,851,521號，所述專利全文併入本案供參考。在某些實施例中，所述玻尿酸酯由結構式(IX)表示：
Figure 106114071-A0305-02-0011-1
其中HA代表玻尿酸，且n為介於0與20之間的整數。在某 些實施例中，玻尿酸酯選自由以下組成的群組：
Figure 106114071-A0305-02-0011-56
(「HA+C2酯」)、
Figure 106114071-A0305-02-0011-58
、
Figure 106114071-A0305-02-0011-49
(「HA+C12酯」)、
Figure 106114071-A0305-02-0011-50
(「HA+C16酯」)、
Figure 106114071-A0305-02-0011-53
(「HA+C18酯」)、
Figure 106114071-A0305-02-0011-54
 Hyaff302(Hyaff11/P75+25% C16酯)、Hyaff303(Hyaff11/P75+25% C18酯)及Hyaff304(Hyaff11/P75+25% C20酯)。本文中所用的用語「P75」指示75%的玻尿酸羧酸基經酯化。
在某些實施例中，所述玻尿酸包括玻尿酸醯胺。玻尿酸醯胺是其中玻尿酸的至少一個羧酸基由胺醯胺化的玻尿酸分子。在某些實施例中，玻尿酸醯胺是玻尿酸與選自由脂肪族胺、芳基脂肪族胺、脂環族胺、芳香族胺、環胺及雜環胺組成的群組中的至少一種胺的醯胺。在某些實施例中，玻尿酸醯胺具有介於約0.1%至約50%範圍內的醯胺化百分比。在某些實施例中，剩餘的未經醯胺化的玻尿酸與有機鹼或無機鹼成鹽。參見歐洲專利第1 095 064號，所述歐洲專利全文併入本案供參考。在某些實施例中，所述玻尿酸醯胺由結構式(X)表示：
Figure 106114071-A0305-02-0012-2
其中HA代表玻尿酸，且m為介於0與20之間的整數。在某些實施例中，玻尿酸醯胺選自由以下組成的群組：Hyadd1(「HA +苄胺基醯胺」)、
Figure 106114071-A0305-02-0012-59
(「HA+C8醯胺」)，
Figure 106114071-A0305-02-0012-61
(「HA+C12醯胺」)、及
Figure 106114071-A0305-02-0012-62
(「HA+C16醯胺」)。
在某些實施例中，所述碳水化合物是可溶於水的。在某 些實施例中，所述碳水化合物在微胞(micelle)或反微胞(reverse-micelle)中自組裝。
在某些實施例中，所述組成物是水凝膠的形式。
在某些實施例中，所述肌腱為慢性損傷且在組織結構上表現出退化性變化。在某些實施例中，在藉由直觀類比標度(visual analog scale，「VAS」)、手臂、肩膀及手部障礙(「DASH」)問卷、以及患者相關的網球肘評估(patient-related tennis elbow evaluation，「PRTEE」)問卷中的一或多者進行衡量時，組織結構變化表現為所述肌腱的狀況的劣化。
在某些實施例中，所述骨-肌腱接面表現出選自由以下組成的群組中的至少一種退化特性：(i)膠原III相對於正常肌腱增多，(ii)膠原I相對於正常肌腱減少，(iii)相對於正常肌腱觀察到更多微撕裂，(iv)膠原微網路結構的混亂性相對於正常肌腱增大，(v)纖維原細胞滲透物相對於正常肌腱增加(即，肌腱的退化部分較未退化部分每單位面積含有更多纖維原細胞)，(vi)細胞變圓現象相對於正常肌腱增多，(vii)血管再生相對於正常肌腱增多，(viii)細胞性相對於正常肌腱增大，(ix)肌腱滑動阻力相對於正常肌腱增大，及(x)相對於正常肌腱表現出無光澤灰色外觀。
在某些實施例中，施用所述組成物物理性地減少生物力學干擾。在另一些實施例中，施用所述組成物生物化學性地減少生物力學干擾。
在某些實施例中，在藉由直觀類比標度(「VAS」)、手臂、 肩膀及手部障礙(「DASH」)問卷、以及患者相關的網球肘評估(「PRTEE」)問卷中的一或多者進行衡量時，施用所述組成物會改善所述肌腱的狀況。
在某些實施例中，所述組成物用於治療網球肘。在另一些實施例中，所述組成物用於治療肩袖肌腱病、阿基裏斯肌腱病、膝蓋骨肌腱病、以及在表1中提及的其他肌腱的肌腱病。
在某些實施例中，所述組成物用於在位於肌肉-肌腱接面遠端的部位處進行注射。
在某些實施例中，不藉由肌肉-肌腱外圍注射或肌肉-肌腱內部注射來施用所述組成物。
在某些實施例中，所述組成物包裝於注射器中。
在另一態樣中，揭露一種包含碳水化合物的可注射的組成物用於治療動物或人的受傷肌腱的用途，其中所述組成物包含有效量的碳水化合物以當藉由骨-肌腱內部注射或骨-肌腱外圍注射而施用所述組成物時在骨-肌腱接面處增大肌腱水合作用及潤滑作用。
在某些實施例中，所述組成物是藉由骨-肌腱外圍注射而施用。在另一些實施例中，所述組成物是藉由骨-肌腱內部注射而施用。
在某些實施例中，所述碳水化合物含有選自由硫醇類、醇類、胺類、羧基、醛類、酮類、酯類、醯胺類、及其組合組成的群組中的至少一種官能基。
在某些實施例中，所述碳水化合物具有約10,000道爾頓至約10,000,000道爾頓的分子量。在另一些實施例中，所述碳水化合物具有約300,000道爾頓至約3,000,000道爾頓的分子量。在再一些實施例中，所述碳水化合物具有約1,000,000道爾頓至約3,000,000道爾頓的分子量。
在另一態樣中，揭露一種包含如本文中所揭露的組成物的注射器。
在另一態樣中，本文中揭露一種套組，其包括如本文中所揭露的可注射的組成物、或包含如本文中所揭露的組成物的注射器、及所述組成物的使用說明。
在另一態樣中，本文中揭露將本文中所揭露的一種可注射的組成物施用至需要其的對象。
在另一態樣中，本文中揭露一種治療一對象的受傷肌腱的方法，所述方法包括：藉由骨-肌腱內部注射或骨-肌腱外圍注射而向需要如本文中所揭露的可注射的組成物的對象施用所述可注射的組成物，其中所述可注射的組成物包含有效量的碳水化合物。
在某些實施例中，所述方法增大骨-肌腱水合作用及潤滑作用。
在某些實施例中，所述方法增大所述對象的運動範圍。在某些實施例中，運動範圍是藉由直觀類比標度(「VAS」)、手臂、肩膀及手部障礙(「DASH」)問卷、以及患者相關的網球肘評估(「PRTEE」)問卷中的一或多者進行評定。
在某些實施例中，所述方法不限制所述對象的運動。
在某些實施例中，所述對象運動時的疼痛減輕。
在某些實施例中，對患者結果的患者滿意度增加。在某些實施例中，對患者結果的醫師滿意度增加。
在某些實施例中，所述注射包括單次注射。
在某些實施例中，所述方法包括在不同時間多次注射所述組成物。
在某些實施例中，所述方法包括第一次注射所述組成物及第二次注射所述組成物，其中所述第二次注射是在所述第一次注射之後五至十天施用。在另一些實施例中，所述第二次注射是在所述第一次注射之後一周施用。
在某些實施例中，所述注射包括扇形散開型(fanning)注射。在另一些實施例中，所述注射包括佈滿型(peppering)注射。根據某些實施例，用於注射的針頭將具有介於約22至27、更具體而言約25至27範圍內的規格。
在某些實施例中，所述方法更包括在緊跟注射之後進行注射後關節操縱。在某些實施例中，所述方法更包括注射後一周至六個月、更具體而言注射後一周至五個月、且在某些情形中注射後一周至四個月進行注射後關節操縱。在另一些實施例中，所述注射後關節操縱包括外旋、內旋、屈折、及伸展運動中的至少一者。在某些實施例中，在緊跟注射之後或在康復及復原期間定期對注射部位進行按摩。
101:骨
102:肌腱
103:肌肉
104:骨-肌腱接面
105:注射部位
106:針頭
107:注射器
108:組成物
109:肌肉-肌腱接面
110:外上髁
201:骨
202:肌腱
203:肌肉
204:骨-肌腱接面
205:注射部位
206:肌肉-肌腱接面
207:針頭
208:注射器
209:組成物
提供以下圖式僅用於說明目的而並非旨在進行限制。
圖1示出對如本文中所揭露的組成物進行骨-肌腱外圍注射或骨-肌腱內部注射以治療肘肌腱病的示例性實施例的示意圖。
圖2示出對如本文中所揭露的組成物進行骨-肌腱外圍注射或骨-肌腱內部注射以治療肩袖肌腱病的示例性實施例的示意圖。
圖3提供條形圖，其示出相較於鹽液注射或玻尿酸鈉浸浴，與玻尿酸鈉注射相關聯的改良的肌腱生物力學。
圖4示出在注射玻尿酸或鹽液之後豬肌腱的組織學染色(H&E)。
圖5提供條形圖，其示出經各種碳水化合物處理的肌腱細胞的肌腱細胞增殖。
圖6提供條形圖，其示出碳水化合物對肌腱細胞膠原I的生成所具有的影響。
圖7提供條形圖，其示出碳水化合物對肌腱細胞膠原III的生成所具有的影響。
本發明是有關於治療肌腱退化的方法及可注射的組成物。更具體而言，本發明是有關於藉由骨-肌腱內部注射或骨-肌腱外圍注射而治療人或動物中的肌腱退化的方法及可注射的組成物。所揭露的可注射的組成物包含在肌腱-骨介面處增大肌腱水合作用及潤滑作用的碳水化合物。此外，碳水化合物的存在在所述 區域中產生滲透勢差，藉此形成吸取水的環境。
本發明是有關於治療過度使用性損傷的方法，所述過度使用性損傷導致骨-肌腱接面處的肌腱退化。「骨-肌腱接面(osteotendinous junction)」是指其中肌腱附接至骨且集中了力學應力的解剖位置。作為過度使用的後果，退化可例如具有以下特點：存在由過度使用誘發的微撕裂及/或在肌腱-骨介面處的肌腱的有序且對齊的膠原I纖維內產生膠原III原纖維。膠原III原纖維的形成引入混亂性並干擾在具有最高應力集中的位置(即，骨-肌腱接面)處的正常生物力學(例如，滑動阻力、偏離阻力)，從而改變在此部位處的正常應力分佈及生物力學。由於非自然的應力狀態，進一步的運動會導致應力更加集中，從而導致更大的微撕裂及/或退化。因此，隨著每進行一次運動，在骨-肌腱接面處的肌腱的力學性質繼續劣化且退化增大，最終達到足以導致與肌腱病相關聯的疼痛及功能喪失的程度。先前技術中對肌腱病的治療側重於固定處於肌肉-肌腱接面處的肌腱，包括藉由使用不解決骨-肌腱接面處的受損壞的生物力學的結構性支撐件、夾板及其他方式。事實上，該些治療方式因其被施用於肌腱未發生退化的肌肉-肌腱接面處(退化發生於骨-肌腱接面處)而僅力求穩定肌肉-肌腱接面處的健康肌腱，藉此限制運動並防止健康肌腱退化。重要地且非最優地，該些治療方式並未修復骨-肌腱接面處的退化的肌腱。此外，限制患者的運動可為不方便的。
發明者已吃驚地發現，藉由專門向肌腱-骨介面提供水合 作用及潤滑性以便減少生物力學干擾(例如，肌腱原纖維滑動阻力、偏離阻力)，獲得了優異的結果。具體而言，藉由以含有具有高滲透勢的介質的流體(例如，水凝膠)而使骨-肌腱接面達到飽和，減少了生物力學干擾(例如，滑動阻力、偏離阻力)並產生了較正常的應力分佈，藉此使得在骨-肌腱接面處的退化的肌腱能夠在不需要固定肌腱的情況下恢復，從而減輕疼痛並恢復功能。根據某些態樣，本發明是有關於對在具有最大應變/生物力學應力的區(例如，骨-肌腱接面)處的退化組織(例如，肌腱)進行潤滑及保濕以減輕膠原混亂性的方法。不同於先前技術中側重於肌腱未發生退化的肌肉-肌腱接面的治療方法，本文中所揭露的方法及組成物是針對骨-肌腱接面進行治療，所述骨-肌腱接面是具有最大生物力學應變並隨之發生肌腱退化的部位。本文中所揭露的肌腱病療法幫助退化的肌腱進行運動而非進一步限制健康肌腱的運動，藉此相較於先前技術的療法而提供改良的結果。具體而言，由於患者不應經歷內部或外部固定，因此本文中所揭露的可注射的組成物及方法增多運動、減輕疼痛、並提供更佳的患者便利性、順從性及結果。不希望受理論的約束，發明者假想在本文中所揭露的可注射的組成物及方法中使用的碳水化合物的作用在於藉由以下方式而發揮潤滑效果，藉此提供對治癒受損傷組織而言有利的環境：在插入點處產生具有高滲透勢的環境，保護肌腱免受剪切力、扭轉力、張緊力及壓縮力，增加環繞受損傷肌腱的軟組織中天然存在的碳水化合物及其他組分的效果，並向受影響的部位 提供潤滑作用及水合作用。此外，發明者假想藉由減少由膠原III原纖維的存在造成的摩擦及/或生成膠原I(其是藉由具體在注射區增大肌束分離(fascicle separation)而達成)而產生了較正常的應力分佈，此減輕退化、疼痛並恢復功能使得退化的肌腱能夠康復。發明者已發現本文中所揭露的可注射的組成物及方法亦可有利於藉由滲透微撕裂以促進I型膠原而非在退化的組織中存在的較弱的III型膠原的形成而恢復膠原I對齊的自然運動。本文中所揭露的可注射的組成物及方法減少了在內部或外部安裝矯正架或進行固定的需要，且不同於皮質類固醇，其不具有肌腱斷裂的風險。此外，本文中所揭露的可注射的組成物及方法可以具有短延遲及持久效果的基於診所的程序施用，從而例如為晚期肌腱病患者提供一種替代外科手術的具有成本效益的選擇。
本文中使用用語「治療(treatment、treating、treat)」及療法「(therapy、therapeutic)」等一般來指嘗試獲得期望的藥理學及/或生理學效果。自完全或部分防止或延遲其狀況或症狀的發生的角度而言所述效果可為預防性的，及/或自部分或完全穩定、改善或補救所述狀況或症狀的角度而言所述效果可為治療性的。
用語「骨-肌腱接面」、「OTJ」、「肌腱-骨介面(tendon-bone interface)」及「肌腱末端(enthesis)」在本文中互換使用，且指代肌腱與骨之間的連接部位。OTJ提供自肌腱組織至骨組織的逐漸過渡，且可被垂直劃分為四個區段：(1)區段一，自肌腱側開始，包括對齊的膠原I纖維及飾膠蛋白聚糖，且表現出肌腱生物 力學性質；(2)區段二，包括II型膠原及III型膠原、聚焦蛋白聚糖及飾膠蛋白聚糖，類似於纖維軟骨組成；(3)區段三，包括礦化纖維軟骨且由II型膠原及X型膠原以及聚焦蛋白聚糖構成；以及(4)區段四，包括礦化I型膠原且被認為是骨突出物，提供專用連接點。
本文中使用的用語「碳水化合物」是指由碳、氫及氧構成的多羥基醛類及酮類。碳水化合物包括糖類(sugars)、糖(saccharides)(例如，單糖、二糖、及多糖)、澱粉、及纖維素。示例性碳水化合物包括玻尿酸、聚葡萄胺糖、明膠、葡聚糖、藻酸鹽、羧甲基纖維素、及其交聯類似物。在某些實施例中，本文中使用的用語「碳水化合物」包括多肽，例如膠原、明膠、及其類似物。
本文中使用的用語「生物力學干擾」是指對正常運動的物理阻力，其可導致疼痛、不適、及/或減少的運動範圍。在某些實施例中，生物力學干擾是相對於正常肌腱增大的肌腱原纖維滑動阻力及/或增大的偏離阻力。
本文中使用的用語「藥物學上可接受的載劑」是指此項技術中眾所習知的任意及所有溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲溶液、冷凍保存劑、及針對藥物活性物質的吸收延遲劑。本文中使用的用語「藥物」或「製劑」包括生物學藥物，例如小分子、蛋白質、多肽及寡核苷酸。除任意傳統介質或製劑與所述製劑不相容的範圍外，設想所述製劑在治療性藥物組 成物中的用途。補充性化合物或生物學藥物亦可包含於所述藥物組成物中。
表述語「治療上有效量」是指對於防止、改善、補救、治療或延遲疾病或狀況的發生而言有效量的本文中所揭露的製劑。
本文中使用的用語「患者」是指人類或非人類，例如靈長類、寵物類及家畜類。
本文中所揭露的藥物組成物可被施用至任意可體驗本文中所揭露的組成物及方法的有益效果的動物。此類動物包括人類及非人類，例如靈長類、寵物類及家畜類。
本文中使用的用語「骨-肌腱內部」是指在骨-肌腱接面處的肌腱的內部。
本文中使用的用語「骨-肌腱外圍」是指在骨-肌腱接面處的肌腱的周圍。
本文中使用的用語「退化性狀況」是指肌腱表現出本文中所述的退化變化中的至少一種。亦可基於組織學變化、症狀的持續時間及此項技術中具有通常知識者習知的其他臨床標準(例如，VAS得分、PRTEE得分、DASH得分)來辨識退化性狀況。
本文中使用的用語「肌腱水合作用」是指增大肌腱的水含量。
本文中使用的用語「肌腱潤滑作用」是指減少肌腱的生物力學干擾(例如，肌腱原纖維滑動阻力、偏離阻力)。
本文中使用的用語「自動交聯」是指一個玻尿酸分子的羧酸基與同一或不同玻尿酸分子的醇基發生反應以形成酯。
本文中使用的用語「慢性損傷肌腱」是指肌腱表現出本文中所述退化變化中的至少一者。亦可基於組織學變化、症狀的持續時間及此項技術中具有通常知識者習知的其他臨床標準(例如，VAS得分、PRTEE得分、DASH得分)來辨識退化性狀況。
本文中使用的用語「退化性變化」是指例如以下的特性：(i)膠原III相對於正常肌腱增多，(ii)膠原I相對於正常肌腱減少，(iii)相對於正常肌腱觀察到更多微撕裂，(iv)膠原微網路結構的混亂性相對於正常肌腱增大，(v)纖維原細胞滲透物相對於正常肌腱增加(即，肌腱的退化部分較未退化部分每單位面積含有更多纖維原細胞)，(vi)細胞變圓現象相對於正常肌腱增多，(vii)血管再生相對於正常肌腱增多，(viii)細胞性相對於正常肌腱增大，(ix)肌腱滑動阻力相對於正常肌腱增大，及(x)相對於正常肌腱表現出無光澤灰色外觀。在某些實施例中，可基於臨床評估(例如，VAS得分、PRTEE得分、DASH得分)來確定退化性變化。
本文中使用的用語「功能的恢復」是指藉由臨床實例中的任意得分(例如，DASH、PRTEE、VAS等)而確定的臨床上的改良。
本文中使用的用語「幹細胞」是指在適當條件下(例如，在存在組織特異性分化介質的條件下)具有分化為至少一種骨、 軟骨及脂肪組織的能力的細胞。
用語「體細胞」是指除幹細胞以外的任意其他細胞。
目標患者概況
本發明的方法及可注射的組成物可用於治療肌腱退化。不同於被限制為或僅示出為對具有高肌腱使用程度的患者(例如，網球運動員及其他運動員)有效的某些治療肌腱的先前技術方法，本文中所揭露的方法及組成物可用於治療所有患者而無論該些患者的肌腱使用情況如何。在某些實施例中，肌腱退化表現為肌腱病。在某些實施例中，肌腱病發生於外上髁及/或內上髁。在某些實施例中，肌腱退化表現為肩袖肌腱病、阿基裏斯肌腱病、膝蓋骨肌腱病、以及在表1中提及的其他肌腱的肌腱病。在某些實施例中，本文中所闡述的方法及可注射的組成物對於治療導致骨-肌腱接面處的肌腱退化的退化性過程尤其有用。在某些實施例中，本發明的方法及可注射的組成物提供由自然生物力學促進的修復過程。
本文中所揭露的方法及可注射的組成物可用於治療表現出退化特性的肌腱。在某些實施例中，待由本文中所揭露的可注射的組成物及方法治療的肌腱的退化特性在組織結構上被辨識、描述或量化。在某些實施例中，組織學變化表現為：1)相較於未受困擾的患者疼痛增多；2)相較於未受困擾的患者功能減少；或3)在藉由直觀類比標度(「VAS」)、手臂、肩膀及手部障礙(「DASH」)問卷、以及患者相關的網球肘評估(「PRTEE」)問卷 中的一或多者進行衡量時所述肌腱的狀況的劣化。在某些實施例中，待由本發明的方法及可注射的組成物治療的肌腱在骨-肌腱接面處表現出以下退化特性中的一或多者：(i)膠原III相對於正常肌腱增多，(ii)膠原I相對於正常肌腱減少，(iii)相對於正常肌腱觀察到更多微撕裂，(iv)膠原微網路結構的混亂性相對於正常肌腱增大，(v)纖維原細胞滲透物相對於正常肌腱增加，(vi)細胞變圓現象相對於正常肌腱增多，(vii)血管再生相對於正常肌腱增多，(viii)細胞性相對於正常肌腱增大，(ix)肌腱滑動阻力相對於正常肌腱增大，及(x)相對於正常肌腱表現出無光澤灰色外觀。在某些實施例中，例如藉由以下方式而對待由本文中所揭露的可注射的組成物及方法治療的肌腱的退化特性在臨床上進行辨識、描述或量化：使用直觀類比標度(「VAS」，例如10公分標度，其中0代表無疼痛且10代表最大疼痛)，使用手臂、肩膀及手部障礙問卷(「DASH」，例如5分分類標度，其中1代表功能及/或活動性未發生變化且5代表正常功能及/或活動性發生最大變化)，藉由患者相關的網球肘評估(「PRTEE」)問卷(例如10分分類標度，其中1代表在執行任務時無疼痛及/或難度且10代表最壞的可想像的疼痛或無法執行任務)，藉由患者的整體損傷評定(例如5分分類標度，其中1代表無殘疾且5代表最大殘疾)，藉由患者的正常功能及/或活動性評定(例如5分分類標度，其中1代表功能及/或活動性未發生變化且5代表正常功能及/或活動性發生最大變化)，藉由醫師的整體損傷評定(例如5分分類標度， 其中1代表損傷對功能無影響且5代表損傷對功能有最大影響)，藉由患者或醫師的滿意度評定(例如10分分類標度，其中1代表對程序不滿意且10代表對程序非常滿意)，藉由對患者日誌及返回至無疼痛無障礙的運動的情況進行評述，或藉由上述的組合。
在某些實施例中，本文中所揭露的可注射的組成物可用於治療表1中所列肌腱中的一或多者的肌腱病：
Figure 106114071-A0305-02-0026-3
Figure 106114071-A0305-02-0027-4
Figure 106114071-A0305-02-0028-5
在某些實施例中，所述可注射的組成物用於治療肘部的外上髁或內上髁的肌腱病。在某些實施例中，所述可注射的組成物用於治療肩袖肌腱、阿基裏斯肌腱或膝蓋骨肌腱的肌腱病。
施用途徑
本發明部分是有關於藉由骨-肌腱內部注射或骨-肌腱外圍注射而施用本文中所揭露的組成物。
為了為對患者進行注射以治療肌腱病作準備，在骨-肌腱接面周圍對肌腱進行觸診。此位置是在肌腱附接至骨的區中具有最高應力集中的部位。在硬組織介面處的此應力集中使得肌腱易於進一步的退化並最終斷裂。此位置的面積可依位置及患者而有所變化，但其是肌腱結合骨的位置。
一旦辨識出骨-肌腱接面，便辨識出了注射部位。在某些實施例中，注射部位直接位於骨-肌腱接面上方。在另一些實施例中，注射部位距直接位於骨-肌腱接面上方的近端點小於約0.50公分。在又一些實施例中，注射部位距直接位於骨-肌腱接面上方的近端點小於約1.00公分。在又一些實施例中，注射部位距直接位於骨-肌腱接面上方的近端點小於約0.10公分、小於約0.20公分、小於約0.30公分、小於約0.40公分、小於約0.50公分、小於約0.60公分、小於約0.70公分、小於約0.80公分、小於約0.90公分、或小於約1.00公分。在某些實施例中，注射部位位於肌肉-肌腱接面(即，肌腱與肌肉交匯處)的遠端。在某些實施例中， 注射部位距外上髁大於1.00公分。在某些實施例中，使用二維定框技術(two-dimensional framing technique)對注射部位進行定位。
一旦辨識出注射部位，便以針頭穿刺注射部位處的皮膚並注射組成物。在某些實施例中，將針頭插入至骨-肌腱接面上方的骨-肌腱外圍空間中，並將組成物注射入所述骨-肌腱接面上方的骨-肌腱外圍空間中。在另一些實施例中，將針頭插入至骨-肌腱接面處的骨-肌腱內部，並將組成物注射入骨-肌腱接面處的肌腱中。在又一些實施例中，將針頭插入至骨-肌腱接面近端的骨-肌腱內部，並將組成物注射入骨-肌腱接面近端的肌腱中。在某些實施例中，將組成物注射入距骨-肌腱接面中的近端點小於約0.50公分的肌腱中。在某些實施例中，將組成物注射入距骨-肌腱接面中的近端點小於約1.00公分的肌腱中。在某些實施例中，將組成物注射入距骨-肌腱接面中的近端點小於約0.10公分、小於約0.20公分、小於約0.30公分、小於約0.40公分、小於約0.50公分、小於約0.60公分、小於約0.70公分、小於約0.80公分、小於約0.90公分、或小於約1.00公分的肌腱中。在某些實施例中，在外上髁近端注射組成物。在某些實施例中，將組成物注射入距外上髁小於約1.00公分的肌腱中。在某些實施例中，將組成物注射入距外上髁小於約0.10公分、小於約0.20公分、小於約0.30公分、小於約0.40公分、小於約0.50公分、小於約0.60公分、小於約0.70公分、小於約0.80公分、小於約0.90公分、或小於約1.00公分的肌腱中。
由於組成物可佔據的體積有限，因此可使用若干注射技術來增大注射的體積及覆蓋範圍。舉例而言，對於骨-肌腱外圍注射，一旦將針頭插入皮膚底層，便可使針頭扇形散開(例如，插入針頭並在一部分組成物已被分配時將針頭稍微後拉；然後將針頭旋轉90度至180度(「扇形散開」)並注射剩餘組成物。)。另一種技術是以彼此鄰近的多次注射來「佈滿」骨-肌腱接面，以骨-肌腱外圍注射或骨-肌腱內部注射的方式在每一注射部位注射一部分組成物。在某些實施例中，注射部位位於疼痛區中。在另一些實施例中，多次注射佈滿最疼痛區。在某些實施例中，注射部位位於疼痛區的遠端。在另一些實施例中，注射部位位於疼痛區的近端。在某些實施例中，以單次注射施用所述組成物。在某些實施例中，在一天至一個月時間之後重複所述注射。在某些實施例中，在一周時間之後重複所述注射。在某些實施例中，在二周時間之後重複所述注射。在某些實施例中，在三周時間之後重複所述注射。在某些實施例中，以多種深度進行注射。
可結合本發明使用各種針頭規格。使用較小規格的針頭可用於使注射期間的組織損傷及患者不適感最小化。在某些實施例中，結合本發明可用的針頭小於18規格。在另一些實施例中，結合本發明可用的針頭小於20規格。在又一些實施例中，結合本發明可用的針頭小於22規格。在又一些實施例中，結合本發明可用的針頭小於25規格。在又一些實施例中，結合本發明可用的針頭小於27規格。
在某些實施例中，以單次注射遞送所述可注射的組成物。在某些實施例中，以兩次注射遞送所述可注射的組成物。在某些實施例中，以三次注射遞送所述可注射的組成物。在某些實施例中，以四次注射遞送所述可注射的組成物。在某些實施例中，以五次注射遞送所述可注射的組成物。在某些實施例中，同時施用所述多次注射。在另一些實施例中，不同時施用所述多次注射。在某些實施例中，不同時施用涵蓋介於約一天與約六個月之間的時間。在某些實施例中，不同時施用涵蓋約一周的時間。在某些實施例中，不同時施用涵蓋每週進行一次注射。在某些實施例中，不同時施用涵蓋每隔一天進行一次注射。
可結合本發明注射各種體積的組成物。在不會造成患者不適感的情況下注射的體積可因待治療的組織的空間限制而受限。在某些實施例中，注射少於約10.0毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約9.0毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約8.0毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約7.0毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約6.0毫升的組成物。在某些實施例中，注射少於約5.0毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約4.0毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約3.0毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約2.0毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約1.0毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約0.8毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約0.5毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少 於約0.4毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約0.3毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約0.2毫升的組成物。在另一些實施例中，注射少於約0.1毫升的組成物。
在某些實施例中，每次注射包含約1毫升的所述可注射的組成物。在某些實施例中，每次注射包含約2毫升的所述可注射的組成物。在某些實施例中，每次注射包含約3毫升的所述可注射的組成物。在某些實施例中，每次注射包含約4毫升的所述可注射的組成物。在某些實施例中，每次注射包含約5毫升的所述可注射的組成物。在某些實施例中，每次注射包含約6毫升的所述可注射的組成物。在某些實施例中，每次注射包含約7毫升的所述可注射的組成物。在某些實施例中，每次注射包含約8毫升的所述可注射的組成物。在某些實施例中，每次注射包含約9毫升的所述可注射的組成物。在某些實施例中，每次注射包含約10毫升的所述可注射的組成物。在某些實施例中，所注射的可注射的組成物的總體積為約1毫升。在某些實施例中，所注射的可注射的組成物的總體積為約2毫升。在某些實施例中，所注射的可注射的組成物的總體積為約3毫升。在某些實施例中，所注射的可注射的組成物的總體積為約4毫升。在某些實施例中，所注射的可注射的組成物的總體積為約5毫升。在某些實施例中，所注射的可注射的組成物的總體積為約6毫升。在某些實施例中，所注射的可注射的組成物的總體積為約7毫升。在某些實施例中，所注射的可注射的組成物的總體積為約8毫升。在某些實施例中， 所注射的可注射的組成物的總體積為約9毫升。在某些實施例中，所注射的可注射的組成物的總體積為約10毫升。
在某些實施例中，在注射本文中所揭露的組成物之前，在注射部位處或注射部位周圍應用止痛劑。在某些實施例中，所述止痛劑為利多卡因。在某些實施例中，對患者進行麻醉。在某些實施例中，在成像引導(例如，螢光透視、超音波)下執行注射。
製備方法
製備具有一定量的活性成分的各種組成物的方法為熟習此項技術者所習知，或將根據本揭露內容而對熟習此項技術者而言為顯而易見的。製備所述組成物的方法可包含如在由麥克出版公司(Mack Publishing Company)出版的由馬丁E.W.編輯的《雷明頓藥物科學》第19版(1995)中所闡述的其他適當的藥物賦形劑及其配方。
此項技術中具有通常知識者將理解，向需要本文中所揭露的可注射的組成物的患者施用有效量的所述可注射的組成物的方法可基於經驗確定、或藉由當前醫學界所公認的標準來確定。本文中所揭露的組成物可作為與一或多種藥物學上可接受的賦形劑相結合的組成物而施用至患者。應理解，當被施用至人類患者時，本文中所揭露的組成物的每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範圍內決定。對任意特定患者而言的具體治療上有效的劑量水準將取決於各種因素：待達成的回應的類型及程度；所採用 的具體組成物的活性；所採用的具體組成物；患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食狀況；施用的時間、及組成物或其組分的排泄率；治療的持續時間；與具體組成物組合使用或一致使用的藥物；及醫學界眾所習知的類似因素。熟習此項技術者熟知，以低於達成所需藥物效果所需劑量的水準的劑量開始施用本文中所揭露的組成物，並逐漸增大劑量直至達成所需的效果。
如由為此項技術中所接收且為例行的技術所確定，亦可以患者特異性方式確定劑量以在治療區域提供預定濃度的組成物。
劑量確定
一般而言，可以由例行測試界定的適當劑量單獨使用或與其他治療劑結合使用本文中所揭露的可注射的組成物，以獲得最優功效同時最小化任意潛在毒性。可根據各種因素來選擇利用本文中所揭露的可注射的組成物的劑量方案，所述各種因素包括：患者的類型、物種、年齡、體重、性別、醫療狀況；待治療的狀況的嚴重性；用藥途徑；及所採用的特定可注射的組成物。具有通常知識的醫師或獸醫可輕易地確定並開出防止、對抗或阻止狀況的發展所需的有效量的所述可注射的組成物。
碳水化合物
本發明的可注射的組成物包含碳水化合物。可結合本發明使用各種碳水化合物。在某些實施例中，注射碳水化合物會提供潤滑作用及水合作用。在某些實施例中，所述碳水化合物為玻 尿酸、聚葡萄胺糖、明膠、葡聚糖、藻酸鹽、羧甲基纖維素、及其組合。在某些實施例中，本文中所揭露的碳水化合物具有約10,000道爾頓至約10,000,000道爾頓的分子量。在另一些實施例中，本文中所揭露的碳水化合物具有約300,000道爾頓至約3,000,000道爾頓的分子量。在又一些實施例中，本文中所揭露的碳水化合物具有約1,000,000道爾頓至約3,000,000道爾頓的分子量。在某些實施例中，碳水化合物在消毒之後具有至少約3,000,000道爾頓的分子量。
在某些實施例中，所述可注射的組成物包含至少約1毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含至少約5毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含至少約10毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含至少約20毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含少於約100毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含少於約80毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含少於約60毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含少於約50毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含少於約40毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含少於約30毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含少於約20毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含少於約10毫克的碳水化合物。在某 些實施例中，所述可注射的組成物包含少於約5毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含約20毫克至約80毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含約24毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含約30毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含約40毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含約60毫克的碳水化合物。在某些實施例中，所述可注射的組成物包含約80毫克的碳水化合物。
在某些實施例中，作為單次劑量提供所述可注射的組成物。在某些實施例中，以多次劑量提供所述可注射的組成物。
在某些實施例中，所述可注射的組成物以約1毫克/毫升至100毫克/毫升的濃度包含碳水化合物。在另一些實施例中，所述可注射的組成物以約1毫克/毫升至50毫克/毫升的濃度包含碳水化合物。在另一些實施例中，所述可注射的組成物以約2毫克/毫升至30毫克/毫升的濃度包含碳水化合物。在另一些實施例中，所述可注射的組成物以約5毫克/毫升至30毫克/毫升的濃度包含碳水化合物。在另一些實施例中，所述可注射的組成物以約12.5毫克/毫升至17.5毫克/毫升的濃度包含碳水化合物。在另一些實施例中，所述可注射的組成物以約1毫克/毫升至20毫克/毫升的濃度包含碳水化合物。在另一些實施例中，所述可注射的組成物以約1毫克/毫升至10毫克/毫升的濃度包含碳水化合物。在另一些實施例中，所述可注射的組成物以約1毫克/毫升至5毫克/毫升 的濃度包含碳水化合物。
在某些實施例中，碳水化合物以介於約0.01微莫耳/升(μM)與約100毫莫耳/升(mM)之間的濃度存在於所述組成物中。在另一些實施例中，碳水化合物以介於約0.01毫莫耳/升與約50毫莫耳/升之間的濃度存在於所述組成物中。在另一些實施例中，碳水化合物以介於約0.1毫莫耳/升與約25毫莫耳/升之間的濃度存在於所述組成物中。在另一些實施例中，碳水化合物以介於約0.01毫莫耳/升與約10毫莫耳/升之間的濃度存在於所述組成物中。在另一些實施例中，碳水化合物以介於約1毫莫耳/升與約10毫莫耳/升之間的濃度存在於所述組成物中。在某些實施例中，碳水化合物以介於約0.01微莫耳/升與約1毫莫耳/升之間的濃度存在於所述組成物中。在另一些實施例中，碳水化合物以介於約0.1微莫耳/升與約500微莫耳/升之間的濃度存在於所述組成物中。在另一些實施例中，碳水化合物以介於約1微莫耳/升與約250微莫耳/升之間的濃度存在於所述組成物中。在另一些實施例中，碳水化合物以介於約1微莫耳/升與約100微莫耳/升之間的濃度存在於所述組成物中。在另一些實施例中，碳水化合物以介於約1微莫耳/升與約50微莫耳/升之間的濃度存在於所述組成物中。
在某些實施例中，對本文中所揭露的碳水化合物及/或可注射的組成物進行消毒及/或無菌處置。可利用此項技術中習知的傳統消毒程序來完成消毒。在某些實施例中，藉由環氧乙烷消毒、輻照(例如，γ輻照)、過氧化氫消毒、熱消毒、無菌過濾、及此 項技術中習知的其他此類方法而對所述碳水化合物及/或可注射的組成物進行消毒。在某些實施例中，熱消毒是藉由高壓滅菌器而完成。在另一些實施例中，熱消毒是藉由蒸氣消毒而完成。在某些實施例中，在消毒期間注入壓縮空氣以人工地升高壓力並防止沸溢。在另一些實施例中，可藉由使用所有無菌組分並在無菌條件下執行所有反應及操縱而獲得無菌碳水化合物及/或可注射的組成物。在某些實施例中，碳水化合物及/或可注射的組成物經蒸氣消毒。在某些實施例中，碳水化合物及/或可注射的組成物經無菌過濾。
根據某些實施例，碳水化合物可含有官能基。可用官能基的實例包括：硫醇類、醇類、胺類、醛類、醯胺類、酯類、酮類、及羧基。
在某些實施例中，碳水化合物發生交聯。交聯是指線型碳水化合物藉由交聯劑而彼此連接。在某些實施例中，交聯是藉由使碳水化合物的官能基衍生化而實現。在某些實施例中，碳水化合物的官能基的至少一部分各自獨立地經衍生化。在某些實施例中，碳水化合物的羧基的至少一部分被官能化以包含N-醯基脲或O-醯基異脲、或N-醯基脲及O-醯基異脲二者。N-醯基脲及O-醯基異脲衍生物示出於以下結構式(I)及結構式(II)中的括號部分中：
Figure 106114071-A0305-02-0040-7
在結構式(I)及結構式(II)中，各個R1可相同或不同。各個R1選自由以下組成的群組：氫；經取代或未經取代的烴基(線型或分枝型，或環型或非環型)，視需要由一或多個雜原子中斷；經取代或未經取代的烷氧基；經取代或未經取代的芳氧基；及經取代或未經取代的芳烷氧基。視需要由一或多個雜原子中斷的經取代或未經取代的烴基(線型或分枝型，或環型或非環型)的實例包括：視需要經取代的脂肪族基團(例如，烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、及環脂肪族烷基)；視需要經取代的芳基(包括雜芳基)；由一或多個雜原子中斷的視需要經取代的脂肪族基團(例如，雜環基、環脂肪族烷基、及雜環基烷基)；及視需要經取代的部分為芳香族且部分為脂肪族的基團(例如，芳烷基及雜芳烷基)。適當的可選取代基實質上不干擾所得交聯碳水化合物組成物的性質、烴基的碳原子的適當取代基包括-OH、鹵素(-Br、-Cl、-I、-F)、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NCS、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRbCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRbCONH2、-NRbCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、 -C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRdH-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHRaRb、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-SH、-SRa、-S(O)Ra、及-S(O)2Ra。此外，烷基、伸烷基、烯基、或伸烯基可經經取代或未經取代的芳基取代以形成例如芳烷基(例如，苄基)。類似地，芳基可經經取代或未經取代的烷基或烯基取代。
Ra至Rd各自獨立為烷基、包括雜芳基的芳基、非芳香族雜環基或-N(RaRb)，其一起形成經取代或未經取代的非芳香族雜環基。由Ra至Rd表示的烷基、芳香族及非芳香族雜環基以及由-N(RaRb)表示的非芳香族雜環基可視需要經取代。
在其他實施例中，R1是視需要經取代的脂肪族基團(環型或非環型，或線型或分枝型)。在某些實施例中，R1是烷基，例如C1至C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、2-丙基、第三丁基等)。在某些實施例中，各個R1是乙基。
各個R2獨立地為經取代或未經取代的聯接基團，其包括視需要由一或多個雜原子中斷的一或多個伸烴基(環型或非環型，或線型或分枝型)。實例包括：視需要經取代的脂肪族基團(例如，伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸環烯基、伸環炔基、 及伸環脂肪族烷基)；視需要經取代的伸芳基(包括雜芳基)；由一或多個雜原子中斷的視需要經取代的脂肪族基團(例如，伸雜環基、伸環脂肪族烷基、及伸雜環基烷基)；及視需要經取代的部分為芳香族且部分為脂肪族的基團(例如，伸芳烷基及伸雜芳烷基)。某些適當的可選取代基係以上針對R1所闡述。
在某些實施例中，R2包括其他基團或被其他基團中斷，所述其他基團例如為羰基、醯胺、含氧基、硫化物、二硫化物等。在其他實施例中，R2為脂環族基、伸芳基、伸雜芳基、或伸雜環基。在又一些其他實施例中，R2為1,6-六亞甲基、伸辛基、十亞甲基、十二亞甲基、PEG、-CH2CH2-S-S-CH2CH2-、對伸苯基-S-S-對伸苯基、間伸苯基-S-S-間伸苯基、鄰伸苯基-S-S-鄰伸苯基、鄰伸苯基、間伸苯基、或對伸苯基。在某些實施例中，R2為伸苯基。在另一些實施例中，R2為對伸苯基。
在一個實施例中，在結構式(I)及結構式(II)中連接至R2的波浪線代表氫、視需要由一或多個雜原子中斷的經取代或未經取代的烴基(線型或分枝型，或環型或非環型)；烷氧基；芳氧基；或芳烷氧基，如針對R1所闡述。在另一實施例中，在結構式(I)及結構式(II)中連接至R2的波浪線代表視需要經取代的N-醯基脲基或O-醯基異脲基，如以下在結構式VI至結構式VIII中所示。
在某些實施例中，藉由使碳水化合物與碳二醯亞胺進行反應而製備經改質的碳水化合物衍生物。在某些實施例中，碳二 醯亞胺為多官能基碳二醯亞胺。在另一些實施例中，碳二醯亞胺為雙碳二醯亞胺(「BCDI」)。
適當的碳二醯亞胺的實例包括單碳二醯亞胺及多官能基碳二醯亞胺，例如雙碳二醯亞胺。單碳二醯亞胺具有以下結構式：R3-N=C=N-R4 (III)其中R3及R4各自獨立地為如以上針對R1所闡述(例如，烴基、經取代的烴基、烷氧基、芳氧基或烷芳氧基)。適當的單碳二醯亞胺的實例包括：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)；1-環己基-3-(2-嗎啉基乙基)碳二醯亞胺甲氧基對甲苯磺酸鹽(CMC)；1-(3-(二甲基胺基)丙基)-3-乙基碳二醯亞胺甲碘化物(EAC)；1,3-二環己基碳二醯亞胺(DCC)；以及1-苄基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(BDC)。
適當的雙碳二醯亞胺的實例可由具有以下結構式的該些二官能基化合物表示：R1-N=C=N-R2-N=C=N-R1 (IV)
各個R1可不同或相同。R1及R2各自獨立地為如以上所述。雙碳二醯亞胺的適當具體實例包括1,6-六亞甲基雙(乙基碳二醯亞胺)、1,8-伸辛基雙(乙基碳二醯亞胺)、1,10十亞甲基雙(乙基碳二醯亞胺)、1,12十二亞甲基雙(乙基碳二醯亞胺)、PEG-雙(丙基(乙基碳二醯亞胺))、2,2’-二硫代-雙(乙基(乙基碳二醯亞胺))、1,1’-二硫代-鄰伸苯基-雙(乙基碳二醯亞胺)、1,1’-二硫代-對伸苯基-雙(乙基碳二醯亞胺)、及1,1’-二硫代-間伸苯基-雙(乙基碳二醯亞 胺)。在某些實施例中，雙碳二醯亞胺為對伸苯基-雙(乙基碳二醯亞胺)。製備雙碳二醯亞胺的方法例如在美國專利第6,013,679號、第2,946,819號、第3,231,610號、第3,502,722號、第3,644,456號、第3,972,933號、第4,014,935號、第4,066,629號、第4,085,140號、第4,096,334號、第4,137,386號、第6,548,081號、及第6,620,927號中予以闡述，所述美國專利全文併入本案供參考。
在某些實施例中，交聯劑包括二乙烯碸。在另一些實施例中，交聯劑包括二環氧交聯劑。在某些實施例中，交聯劑包括丁二醇二環氧(「BDDE」)交聯劑。在某些實施例中，交聯劑包括丁二醇二縮水甘油醚(「BDGE」)交聯劑。在某些實施例中，交聯劑包括1,4-丁二醇二縮水甘油醚。在某些實施例中，交聯劑選自由二醛交聯劑、二酸酐交聯劑、二醯基鹵素交聯劑、二甲基丙烯酸酸酐交聯劑、及二丙烯酸酸酐交聯劑組成的群組。
在某些實施例中，碳水化合物自動交聯。在某些實施例中，碳水化合物藉由使用碳二醯亞胺而自動交聯。
在一個實施例中，碳水化合物衍生物發生交聯。在另一實施例中，碳水化合物衍生物至少約1莫耳%發生交聯，且碳水化合物衍生物包括至少一個交聯鍵，例如如以下結構式(V)中所示聯接基團在各端經由基團U連接至碳水化合物分子。
碳水化合物-U-R2-U-碳水化合物 (V)在另一些實施例中，介於0莫耳%與20莫耳%之間的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，介於0莫耳%與10莫耳% 之間的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，介於1莫耳%與10莫耳%之間的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，介於1莫耳%與5莫耳%之間的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，介於1莫耳%與2.5莫耳%之間的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，1莫耳%的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，2莫耳%的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，3莫耳%的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，4莫耳%的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，5莫耳%的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，6莫耳%的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，7莫耳%的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，8莫耳%的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，9莫耳%的碳水化合物衍生物發生交聯。在另一些實施例中，10莫耳%的碳水化合物衍生物發生交聯。
在另一實施例中，經改質的碳水化合物酸的至少約1莫耳%、例如至少約2莫耳%、至少約5莫耳%、或介於約1莫耳%與約20莫耳%之間的官能基經衍生化。在又一實施例中，至少約25莫耳%、例如介於約25莫耳%與約75莫耳%之間的經衍生化的官能基為O-醯基異脲及/或N-醯基脲。在又一實施例中，經改質的碳水化合物的官能基經衍生化，且經衍生化的羧基官能基是由碳水化合物與如上所述的多官能基碳二醯亞胺的交聯而產生。在某些實施例中，多官能基碳二醯亞胺為雙碳二醯亞胺。
在前述結構式中的各個碳水化合物可為不同或相同的碳水化合物分子，例如，交聯鍵可為分子間交聯鍵或分子內交聯鍵。各個U可相同或不同，且為視需要經取代的N-醯基脲或O-醯基異脲。本文中使用的用語「至少約1莫耳%發生交聯」是指碳水化合物藉由碳水化合物的經衍生化官能基(例如，O-醯基異脲或N-醯基脲)而彼此發生交聯，其中經衍生化的官能基為個別碳水化合物的總官能基的至少約1莫耳%。
在另一實施例中，N-醯基脲或O-醯基異脲是由與多官能基碳二醯亞胺的交聯而產生。在另一些實施例中，單碳二醯亞胺可與多官能基碳二醯亞胺結合使用。單碳二醯亞胺及多官能基碳二醯亞胺的某些適當實例如上所述。使用多官能基碳二醯亞胺來製備經改質的碳水化合物衍生物會導致碳水化合物的交聯。舉例而言，由於雙碳二醯亞胺具有二官能基，因此使用雙碳二醯亞胺會使碳水化合物的重複單元中存在的各羧基之間發生交聯。羧基可存在於同一聚合物鏈中從而產生分子內交聯產物，抑或存在於兩個不同聚合物鏈中從而產生分子間交聯產物。
碳水化合物與雙碳二醯亞胺而非單碳二醯亞胺的反應不會改變反應的機制，但會使得產物發生交聯。
據信碳水化合物與雙碳二醯亞胺交聯試劑在存在可用質子的情況下進行的反應在第一步中包括質子化作用。此時酸性陰離子可貼合至所形成的陽離子的碳原子，藉此形成O-醯基異脲中間物。所述中間物中的醯基可自氧原子遷移至氮原子以生成碳水 化合物的N-醯基異脲衍生物。據信，O至N遷移可為不完全的，從而產生可包括N-醯基脲及O-醯基異脲二者的產物反應混合物。因此，由雙碳二醯亞胺與未經交聯的碳水化合物前驅物的反應所產生的交聯鍵通常可含有如在以下結構式(VI)中所表示的經由R2連接的二個O-醯基異脲：
Figure 106114071-A0305-02-0047-8
 或如在以下結構式(VII)中所表示的經由R2連接的O-醯基異脲及N-醯基脲：
Figure 106114071-A0305-02-0047-9
 或如在以下結構式(VIII)中所表示的經由R2連接的二個N-醯基脲：
Figure 106114071-A0305-02-0047-10
所述混合產物可單獨或一起使用以製備根據本發明實施例的可注射的組成物。
本文中使用的用語「烴基」是指在自母烴移除氫原子時獲得的單價部分。本文中所使用的伸烴基為二價烴。通常，烴基及伸烴基含有1-25個碳原子、1-12個碳原子、或1-6個碳原子。烴基及伸烴基可獨立地經取代或未經取代、為環型或非環型、為分枝型或非分枝型、及為飽和的或非飽和的。視需要，烴基及伸烴基獨立地可由一或多個雜原子(例如，氧、硫及氮)中斷。烴基的實例包括脂肪族基團及芳基。經取代的烴基及伸烴基可獨立地具有多於一個取代基。
本文中使用的用語「取代基」是指替代分子的氫原子的化學基團。此類基團的代表為鹵素(例如，-F、-Cl、-Br、-I)、胺基、硝基、氰基、-OH、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、烷基胺基、鹵代烷基胺基、芳基胺基、磺胺基、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦基、膦酸酯、羧酸酯、甲醯胺基等。
本文中所述的「烷基」是飽和脂肪族基團。所述烷基可為直鏈的或分枝型的、或環型的或非環型的。通常，烷基具有1-25個碳原子。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷 基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、及其異構形式。烷基可經針對每一位置獨立地選擇的一或多個取代基取代。
本文中所述的「伸烷基」是各自經由單個共價鍵而鍵接至二個其他基團的飽和脂肪族基團。所述伸烷基可為直鏈的或分枝型的、或環型的或非環型的。通常，伸烷基具有1-25個碳原子。伸烷基的實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基、1,6-六亞甲基、1,8-伸辛基、1,10-十亞甲基、1,12-十二亞甲基、及其異構形式。伸烷基可經針對每一位置獨立地選擇的一或多個取代基取代。
本文中所述的「烯基」是含有雙鍵的脂肪族基團。通常，烯基具有2至25個碳原子。實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基、二十四碳烯基、二十五碳烯基、及其異構形式。
本文中所述的「伸烯基」是指含有雙鍵的脂肪族基團。通常，伸烯基具有2至25個碳原子。實例包括伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、伸辛烯基、伸壬烯基、及其異構形式。
本文中所述的「炔基」是含有三鍵的脂肪族基團。通常，炔基具有2至25個碳原子。實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、 戊炔基、己炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、十三碳炔基、十四碳炔基、十五碳炔基、十六碳炔基、十七碳炔基、十八碳炔基、十九碳炔基、二十碳炔基、二十一碳炔基、二十二碳炔基、二十三碳炔基、二十四碳炔基、二十五碳炔基、及其異構形式。
本文中所述的「伸炔基」是指含有三鍵的脂肪族基團。通常，伸炔基具有2至25個碳原子。實例包括伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基、伸辛炔基、及其異構形式。
本文中使用的用語「芳基」是指芳香族環(包括雜芳香族環)。具體而言，包括一或多個雜原子的芳基在本文中被稱為「雜芳基」。芳基的實例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基聯苯基、三苯基、及雜芳基，例如吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、及喹啉基。芳基可經針對每一位置獨立地選擇的一或多個取代基取代。
本文中使用的用語「伸芳基」是指分子中自其二個環原子各自經由單個共價鍵而鍵接至兩個其他基團的芳基環。具體而言，包括一或多個雜原子的伸芳基在本文中被稱為「伸雜芳基」。伸芳基的實例包括伸苯基[-(C6H4)-]，例如間伸苯基、及對伸苯基；以及伸雜芳基，例如伸吡啶基[-(C5H3N)-]、以及伸呋喃基[-(C4H2O)-]。伸芳基可經針對每一位置獨立地選擇的一或多個取代基取代。
烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、或伸炔基可視需 要經經取代或未經取代的芳基取代以形成例如芳烷基(例如，苄基)、或伸芳烷基(例如，-CH2-(C6H4)-或-CH=CH2-(C6H4)-)。類似地，芳基或伸芳基可視需要經經取代或未經取代的烷基、烯基或炔基取代。
用語「雜環基」是指其中一或多個環碳原子由雜原子替代的環烷基，例如，氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、環硫乙烷基、硫雜環丁基、四氫硫代苯基、四氫硫代吡喃基、環氧乙烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基等。
用語「伸雜環基」是指其中一或多個環碳原子由雜原子替代的伸環烷基，例如伸2,5-四氫呋喃基。
烷氧基是經由氧原子連接的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
芳氧基是經由氧原子連接的芳基，例如苯氧基等。
芳烷氧基是經由氧原子連接的芳烷基，例如苄基氧基等。
在一個實施例中，經改質的碳水化合物衍生物至少約1莫耳%發生交聯。經交聯的碳水化合物凝膠可為可溶於水的或實質上不可溶於水的。
在某些實施例中，所述組成物具有較室溫鹽液的黏度大的黏度。在某些實施例中，所述組成物在室溫下具有約10,000厘斯(cSt)至1000,000厘斯、更具體而言約30,000厘斯至90,000厘斯、且在某些情形中約50,000厘斯至70,000厘斯的黏度。所述碳水化合物組成物應具有足以在注射/施用部位周圍保持一定的存 留時間的黏度。在某些實施例中，所述組成物具有使得其可以小於或等於約12.5磅的力而自5毫升的注射器經由25規格的針頭擠出的最大黏度。在某些實施例中，所述組成物具有使得其可以小於或等於約10磅的力而自5毫升的注射器經由25規格的針頭擠出的最大黏度。在某些實施例中，所述組成物具有使得其可以小於或等於約9磅的力而自5毫升的注射器經由25規格的針頭擠出的最大黏度。在某些實施例中，所述組成物具有使得其可以小於或等於約8磅的力而自5毫升的注射器經由25規格的針頭擠出的最大黏度。在某些實施例中，所述組成物具有使得其可以小於或等於約7.5磅的力而自5毫升的注射器經由25規格的針頭擠出的最大黏度。在某些實施例中，所述組成物具有使得其可以小於或等於約7磅的力而自5毫升的注射器經由25規格的針頭擠出的最大黏度。在某些實施例中，所述組成物具有使得其可以小於或等於約6磅的力而自5毫升的注射器經由25規格的針頭擠出的最大黏度。在某些實施例中，所述組成物具有使得其可以小於或等於約5磅的力而自5毫升的注射器經由25規格的針頭擠出的最大黏度。在某些實施例中，所述組成物具有使得其可以小於或等於約4磅的力而自5毫升的注射器經由25規格的針頭擠出的最大黏度。在某些實施例中，所述組成物具有使得其可以小於或等於約3磅的力而自5毫升的注射器經由25規格的針頭擠出的最大黏度。在某些實施例中，所述組成物具有使得其可以小於或等於約2磅的力而自5毫升的注射器經由25規格的針頭擠出的最大黏度。在某 些實施例中，所述組成物具有使得其可以小於或等於約1磅的力而自5毫升的注射器經由25規格的針頭擠出的最大黏度。
在某些實施例中，碳水化合物為膠原。膠原是動物的細胞外間質的主要蛋白質組分。膠原被組裝成複雜的纖維狀機構。原纖維被組裝成形成纖維的束。原纖維是由以錯列排列方式放置的五個微原纖維而製成。每一微原纖維為一組膠原棒。每一膠原棒為向右旋轉的三股螺旋，每一股自身為向左旋轉的螺旋。膠原原纖維藉由使得成熟動物的組織不溶於冷水的共價分子內交聯鍵及共價分子間交聯鍵而得以加強。
在某些實施例中，碳水化合物為變性的膠原。當使用適當的處理時，膠原棒被萃取並變得可溶，其中膠原棒保持其作為三股螺旋的構造。此為變性的膠原且不同於膠原的天然形式，但其並未經受足以破壞膠原中的分子內穩定共價鍵的熱處理或化學處理。
在某些實施例中，碳水化合物為明膠。當膠原溶液被大量加熱時，抑或當含有天然膠原的組織經受化學處理及熱處理時，使膠原螺旋穩定的氫鍵及共價鍵被破壞，且分子採用無序構造。藉由破壞該些氫鍵，現在可獲得極性胺及羧酸基團以用於鍵接至來自其他來源或其自身的極性基團。此材料為明膠，且在40℃至45℃下可溶於水。明膠可藉由自動物的皮膚、白色結締組織、或骨獲得的膠原的局部水解作用而獲得。明膠可衍生自經酸性處理的前驅物或經鹼性處理的前驅物。衍生自經酸性處理的前驅物 的明膠被稱為A型明膠，且衍生自經鹼性處理的前驅物的明膠被稱為B型明膠。對於化學水解作用及局部熱水解作用而言，與膠原降解相關聯的大分子結構性變化基本上是相同的。在進行熱及酸催化降解的情形中，在個別膠原鏈中以水解分裂為主。在鹼性水解中，以分子間交聯鍵及分子內交聯鍵的分裂為主。在某些實施例中，明膠具有約80,000道爾頓至約200,000道爾頓的分子量。在某些實施例中，明膠的分子量的多分散性介於約1與約3之間。在某些實施例中，明膠的分子量的多分散性介於約1.1與約2.4之間。在某些實施例中，明膠以介於約0.01毫莫耳/升與約10毫莫耳/升之間的濃度存在於所述組成物中。
在某些實施例中，碳水化合物為多糖。在某些實施例中，所述多糖為硫酸化多糖。在某些實施例中，所述多糖包含多於約10個藉由糖苷鍵而彼此結合的單糖殘基。在某些實施例中，所述多糖選自由黏多糖及葡糖胺聚糖組成的群組。在某些實施例中，所述多糖選自由葡聚糖、乙醯肝素、肝素、玻尿酸、藻酸鹽、瓊脂糖、角叉菜膠、支鏈澱粉、直鏈澱粉、糖原、澱粉、纖維素、幾丁質、黃原膠、吉蘭糖膠、半乳甘露聚糖、及聚葡萄胺糖組成的群組。在某些實施例中，所述多糖為選自由硫酸乙醯肝素、硫酸軟骨素、硫酸葡聚糖、硫酸皮膚素、及硫酸角蛋白組成的群組中的硫酸化多糖。在某些實施例中，所述多糖具有約2,000道爾頓至約8,000,000道爾頓的分子量。在另一些實施例中，所述多糖具有約20,000道爾頓至約3,000,000道爾頓的分子量。在又一些實施 例中，所述多糖具有介於約20,000道爾頓與約1,000,000道爾頓之間的分子量。經交聯的羧基多糖在美國專利第5,676,964號中予以闡述，所述美國專利全文併入本案供參考。過羧酸化多糖及其製備製程在美國專利第7,683,030號中予以闡述，所述美國專利全文併入本案供參考。
在某些實施例中，所述碳水化合物為葡聚糖。在某些實施例中，所述葡聚糖具有約300,000道爾頓至約600,000道爾頓的分子量。在某些實施例中，所述葡聚糖的分子量的多分散性介於約1與約3之間。在某些實施例中，所述葡聚糖的分子量的多分散性介於約1.1與約2.4之間。在某些實施例中，所述葡聚糖以介於約0.01毫莫耳/升與約10毫莫耳/升之間的濃度存在於所述組成物中。
在某些實施例中，所述碳水化合物為硫酸葡聚糖。硫酸葡聚糖為葡聚糖的黏多糖類多離子衍生物且已被示出為可用於作為治療高脂血的生物材料及藥物。其可藉由葡聚糖(一種由某些菌株合成的葡萄糖的親水聚合物)的酯化反應來生成。
在某些實施例中，所述碳水化合物為多糖玻尿酸。亦被稱為「HA」的玻尿酸是一種自然產生的可溶於水的多糖，其包括交替聯接的D-葡萄糖醛酸(GlcUA)及N-乙醯基-D-葡萄糖胺(GlcNAc)的二糖單元，從而形成作為細胞外間質的主要組分且廣泛分佈於動物組織中的線型聚合物。高分子量玻尿酸可包括100個至10,000個二糖單元。玻尿酸常常以鈉鹽、玻尿酸鈉的形式自 然產生。玻尿酸、玻尿酸鈉及玻尿酸或玻尿酸鈉的製劑常常被稱為「透明質酸」。自然產生的玻尿酸通常具有介於約6×104道爾頓與約1,2×107道爾頓之間的分子量範圍。其具有優異的生物相容性且在被植入或注射入患者體內時不會產生異體或過敏反應。透明質酸的水溶液即使在相對低的溶質濃度下亦為黏性的。製備市售透明質酸的方法是眾所習知的。對玻尿酸進行偶合及交聯以降低玻尿酸的水溶性及擴散性、以及增大玻尿酸的黏性的各種方法亦為已知的。參見例如美國專利第5,356,883號、第6,013,679號、第6,537,979號、第6,548,081號、第7,125,860號、第8,124,120號及第8,323,617號，所述美國專利全文併入本案供參考。不希望受理論的約束，發明者假想由於玻尿酸是肌腱基質(ground substance)的自然組分(在肌腱基質中玻尿酸發揮作用以執行保護肌腱免受剪切力及壓縮力損害的潤滑效果)，因此在本文中所揭露的可注射的組成物及方法中，本發明的為玻尿酸的可注射的組成物可為有用的。藉由其潤滑及黏彈性性質以及滲透勢，玻尿酸可在骨-肌腱接面處減小生物力學阻力並促進生理學修復過程。
本文中使用的用語「玻尿酸」、「HA」、及「透明質酸」亦指任意其他玻尿酸鹽，所述玻尿酸鹽包括但不限於玻尿酸鈉、玻尿酸鉀、玻尿酸鎂、玻尿酸鈣、及玻尿酸銨，包括自細菌或動物獲得的玻尿酸(例如，鳥類玻尿酸)以及經交聯的玻尿酸。在某些實施例中，所述碳水化合物包括經交聯的玻尿酸。在某些實施例中，所述碳水化合物包括玻尿酸酯。玻尿酸酯是其中玻尿酸 的至少一個羧酸基由醇酯化的玻尿酸分子。玻尿酸的酯在美國專利第4,851,521號、第7,462,606號、第8,178,663號、及第8,178,499號中予以闡述，所述美國專利全文併入本案供參考。在某些實施例中，玻尿酸酯為玻尿酸與選自由脂肪族醇、芳基脂肪族醇、脂環族醇、芳香族醇、環醇及雜環醇組成的群組中的至少一種醇的酯。在某些實施例中，玻尿酸酯具有介於約20%至約80%範圍內的酯化百分比。在某些實施例中，剩餘的未經酯化的玻尿酸與有機鹼或無機鹼成鹽。參見例如歐洲專利第0 216 453號及美國專利第4,851,521號，所述專利全文併入本案供參考。在某些實施例中，所述玻尿酸酯由結構式(IX)表示：
Figure 106114071-A0305-02-0057-11
其中HA代表玻尿酸，且n為介於0與20之間的整數。在某 些實施例中，玻尿酸酯選自由以下組成的群組：
Figure 106114071-A0305-02-0057-68
(「HA+C2酯」)、
Figure 106114071-A0305-02-0057-67
、
Figure 106114071-A0305-02-0057-63
(「HA+C12酯」)、
Figure 106114071-A0305-02-0057-64
(「HA+C16酯」)、
Figure 106114071-A0305-02-0057-65
(「HA+C18酯」)、
Figure 106114071-A0305-02-0058-69
 Hyaff302(Hyaff11/P75+25% C16酯)、Hyaff303(Hyaff11/P75+25% C18酯)及Hyaff304(Hyaff11/P75+25% C20酯)(P75指示75%發生酯化)。。在某些實施例中，玻尿酸酯選自表2中所揭露的玻尿酸酯的群組：
Figure 106114071-A0305-02-0058-31
Figure 106114071-A0305-02-0059-32
Figure 106114071-A0305-02-0060-33
在某些實施例中，所述碳水化合物包括玻尿酸醯胺。玻尿酸醯胺是其中玻尿酸的至少一個羧酸基由胺醯胺化的玻尿酸分子。玻尿酸的醯胺在美國專利第7,884,087號中予以了闡述，所述美國專利全文併入本案供參考。在某些實施例中，玻尿酸醯胺是玻尿酸與選自由脂肪族胺、芳基脂肪族胺、脂環族胺、芳香族胺、環胺及雜環胺組成的群組中的至少一種胺的醯胺。在某些實施例中，玻尿酸醯胺具有介於約0.1%至約50%範圍內的醯胺化百分比。在某些實施例中，剩餘的未經醯胺化的玻尿酸與有機鹼或無機鹼成鹽。參見歐洲專利第1 095 064號，所述歐洲專利全文併入本案供參考。在某些實施例中，所述玻尿酸醯胺由結構式(X)表示：
Figure 106114071-A0305-02-0060-34
 其中HA代表玻尿酸，且m為介於0與20之間的整數。在某些實施例中，玻尿酸醯胺選自由以下組成的群組：Hyadd1(「HA+苄 胺基醯胺」)、
Figure 106114071-A0305-02-0060-70
(「HA+C8醯胺」)，
Figure 106114071-A0305-02-0061-71
(「HA+C12醯胺」)、及
Figure 106114071-A0305-02-0061-73
(「HA+C16醯胺」)。
在某些實施例中，碳水化合物為硫酸化玻尿酸或其酯或醯胺。硫酸化玻尿酸及其酯在美國專利第6,027,741號中予以闡述，所述美國專利全文併入本案供參考。包括N-硫酸化玻尿酸化合物或其衍生物的生物材料在美國專利第6,579,978號中予以闡述，所述美國專利全文併入本案供參考。
本文中所揭露的碳水化合物可被形成為水凝膠、凝膠顆粒或微胞。作為本文中使用的用語，「水凝膠」是在水或生物流體中可膨脹的交聯大分子網路結構，且可在其結構內保留大部分水而不會溶解。施用被形成為水凝膠的碳水化合物會使得滲透勢增大，藉此將水吸入至注射部位周圍的區域中。本文中使用的用語「膨脹」是指通常在添加熱及壓力的情況下，凝膠吸收液體(例如，水)而使得體積增大。製備經交聯的生物活性水凝膠間質的方法例如在美國專利第8,053,423號中為已知的，所述美國專利全文併入本案供參考。用於藉由光固化而製備水凝膠材料的玻尿酸的酯衍生物在美國專利第7,462,606中予以闡述，所述美國專利全文併入本案供參考。本文中使用的用語「微胞」是指其中兩親性分子排列成球形結構使得分子的所有疏水部分朝向內、親水部分與周圍的水相進行接觸的分子組裝。本文中使用的用語「反微胞」是指其中兩親性分子排列成球形結構使得分子的所有親水部分朝 向內、疏水部分與周圍的溶劑相進行接觸的分子組裝。
在某些實施例中，本文中所揭露的碳水化合物以代謝的方式被清除及/或在其被注入至其中的生理性介質中為不穩定的。在某些實施例中，碳水化合物一經注射後具有約3天至約60天的清除或穩定半衰期。在另一些實施例中，碳水化合物一經注射後具有約45天的清除或穩定半衰期。在另一些實施例中，碳水化合物一經注射後具有約30天的清除或穩定半衰期。在另一些實施例中，碳水化合物一經注射後具有約25天的清除或穩定半衰期。在另一些實施例中，碳水化合物一經注射後具有約20天的清除或穩定半衰期。在另一些實施例中，碳水化合物一經注射後具有約15天的清除或穩定半衰期。在另一些實施例中，碳水化合物一經注射後具有約14天的清除或穩定半衰期。在另一些實施例中，碳水化合物一經注射後具有約7天的清除或穩定半衰期。在另一些實施例中，碳水化合物一經注射後具有約5天的清除或穩定半衰期。在另一些實施例中，碳水化合物一經注射後具有約3天的清除或穩定半衰期。
藥物組成物
本發明亦有關於包含本文中所揭露的碳水化合物的藥物組成物。本發明亦揭露所述藥物組成物的施用途徑及有效劑量。本文中所揭露的可注射的組成物可根據各種方案而與其他藥物製劑組合施用，以用於有效治療本文中所表明的狀況。
如本文中所揭露般施用本文中所揭露的可注射的組成 物。施用劑量將取決於接受者的年齡及健康狀況、同時進行的治療(若存在)的種類、治療的頻率、及所期望效果的本質。
除本文中所揭露的組分以外，本文中所揭露的可注射的組成物可更包含任意適當輔助劑中的至少一者，所述輔助劑包括但不限於稀釋劑、黏結劑、穩定劑、緩衝劑、鹽、親脂性溶劑、保存劑、佐劑等。藥物學上可接受的輔助劑為優選的。製備此類無菌溶液的實例及方法為此項技術中所眾所習知的，且可見於眾所習知的文本中，例如但不限於由麥克出版公司出版的由馬丁E.W.編輯的《雷明頓藥物科學》第19版(1995)。可例行地選擇適用於所述可注射的組成物的施用方式、溶解度、及/或穩定性的藥物學上可接受的載劑。
可用於本文中所揭露的可注射的組成物中的藥物賦形劑及添加劑亦可包括但不限於蛋白質、多肽、胺基酸、脂質、及額外碳水化合物(例如：糖類，包括單糖、二糖、三糖、四糖、及寡糖；經衍生化糖類，例如糖醇、醛糖酸、酯化糖類等；以及多糖或糖類聚合物)，其可單獨存在或組合存在，在以按重量或體積計0.01%至99.99%的範圍內單獨包括或組合包括。示例性蛋白質賦形劑包括例如人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)等血清白蛋白、重組人白蛋白(recombinant human albumin，rHA)、明膠、酪蛋白等。亦可在緩衝能力方面發揮作用的代表性胺基酸組分包括丙胺酸、甘胺酸、精胺酸、甜菜鹼、組胺酸、穀胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、賴胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、纈胺酸、蛋 胺酸、苯基丙胺酸、阿斯巴甜等。可用於本文中所揭露的可注射的組成物中的其他緩衝劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)。
在某些實施例中，本發明的可注射的組成物可更包含添加劑。在某些實施例中，添加劑為小分子。在某些實施例中，所述小分子為蛋白酶致效劑。在某些實施例中，所述小分子為消炎劑。在某些實施例中，添加劑選自由以下組成的群組：生長及/或分化因子及/或荷爾蒙(例如，BMP、GDF、白介素、前列腺素、血栓素、白細胞三烯及細胞因子)、抗生素(例如，青黴素、鏈黴素及林可黴素)、抗真菌劑、止痛劑、麻醉劑、類固醇及非類固醇消炎劑、軟骨再生劑(chondroregenerative agent)、軟骨保護劑、間質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、間質金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)、骨保護劑、骨再生劑、骨合成代謝劑、骨吸收抑制劑、及骨破骨細胞抑制劑、任意合成類似物及其藥物學活性片段、以及其組合。在某些實施例中，添加劑選自由山梨醇、甘露醇、抗氧化劑(例如，表沒食子兒茶素沒食子酸酯、白藜蘆醇、薑黃素)、IGF-1、PDGF、VFGF、α-2-巨球蛋白、及其組合組成的群組。在某些實施例中，添加劑為細胞。在另一些實施例中，添加劑為選自由幹細胞、體細胞、富血小板血漿、貧血小板血漿、及其組合組成的群組中的細胞。在某些實施例中，添加劑為固醇、植物固醇或其衍生物。在某些實施例中，添加劑選自由膽固醇、豆固醇、豆固烷醇、植物固醇、穀固醇、β-穀固醇、麥角固醇、菜油固醇、菜子固醇、巰基膽固醇、及其混合物組成的群組。在另一些實施 例中，添加劑為三萜烯醇或其衍生物。在某些實施例中，添加劑選自由羽扇豆醇、環阿屯醇、及其混合物組成的群組。
圖式詳細說明
圖1示出將如本文中所揭露的組成物進行骨-肌腱外圍注射或骨-肌腱內部注射以用於治療肘肌腱病的示例性實施例的示意圖。將含有如本文中所揭露的組成物108的注射器107注射至位於骨-肌腱接面104處的注射部位105，其中骨-肌腱接面104是退化的肌腱102與骨101(在此種情形中為外上髁110)交匯的位置。骨-肌腱接面104位於肌肉-肌腱接面109的遠端，其中肌肉-肌腱接面109是健康的肌腱102與肌肉103交匯之處。將針頭106插入至注射部位105，對注射器107施加力以經由針頭106將組成物108排出至骨-肌腱接面104處的肌腱中(即，以骨-肌腱內部注射的方式)或排出至骨-肌腱接面104周圍的空間中(即，以骨-肌腱外圍注射的方式)。
圖2示出將如本文中所揭露的組成物進行骨-肌腱外圍注射或骨-肌腱內部注射以用於治療肩袖肌腱病的示例性實施例的示意圖。將含有如本文中所揭露的組成物209的注射器208注射至位於骨-肌腱接面204處的注射部位205，其中骨-肌腱接面204是退化的肌腱202與骨201交匯的位置。骨-肌腱接面204位於肌肉-肌腱接面206的遠端，其中肌肉-肌腱接面206是健康的肌腱202與肌肉203交匯之處。將針頭207插入至注射部位205，對注射器208施加力以經由針頭207將組成物209排出至骨-肌腱接面 204處的肌腱中(即，以骨-肌腱內部注射的方式)或排出至骨-肌腱接面204周圍的空間中(即，以骨-肌腱外圍注射的方式)。
實例
以下實例進一步闡述及論證了在本發明範圍內的實施例。由於在不背離本發明的精神及範圍的條件下可作出所述實例的諸多變型，因此給出所述實例僅用於說明目的而不應將所述實例解釋為本發明的限制。
實例1：肌腱損傷的臨床辨識
本實例提供用於對可由本文中所揭露的組成物及方法治療的肌腱損傷進行評定的示例性方法。如利用哈爾瑪液壓手測力計(薩蒙斯普勒斯頓，博林布魯克，伊利諾斯州(Sammons Preston,Bolingbrook,Illinois))所確定，在休息時及在評定握力之後患者根據直觀類比標度來評定疼痛。評定是在患者的肘部完全伸展、肩膀處於中性位置、且測力計的柄部處於中間位置的狀態下進行。患者在受影響的手臂上執行三次抓握測試，並計算平均分用以進行分析。
作為另外一種選擇或額外地，醫師使用手臂、肩膀及手部障礙(「DASH」)問卷來辨識肌腱損傷。要求患者完成上面列有標有1至5標度的各種活動(例如，打開密封罐、書寫、或轉動鑰匙)的問卷，其中1代表無難度，2代表輕微難度，3代表中等難度，4代表嚴重難度，且5代表無法完成。DASH得分(DASH score)是藉由以下公式進行計算：
Figure 106114071-A0305-02-0067-39
 其中n等於所完成回應的數目。若問卷上存在多於三個缺失的回應，則可能無法計算DASH得分。
作為另外一種選擇或額外地，醫師使用患者相關的網球肘評估(「PRTEE」)問卷來辨識肌腱損傷。要求患者完成上面列有標有1至10標度的各種活動(例如，休息狀態下的疼痛、轉動鑰匙、或幹家務活)的問卷，其中1代表在執行任務時無疼痛及/或難度，且10代表最壞的可想像的疼痛或無法執行任務。活動可被劃分為疼痛得分及功能得分。藉由向患者確認若其無法完成任務則其應被記錄為10並鼓勵患者估測平均難度，可使無回應最小化。若患者從未執行一項活動，則所述活動應被保留為空。報告疼痛子標度、功能子標度及總得分。
實例2：在體外測試碳水化合物生物力學功效的方法
此實例提供一種在體外進行測試以評估可結合本文中所揭露的組成物及方法所使用的碳水化合物的生物力學功效的示例性方法。在將豬肌腱浸泡於碳水化合物中達30分鐘、或將鹽液或碳水化合物注射入豬肌腱之後評估豬肌腱的生物力學性質。注射發生於具有最大生物力學應變的區域以模仿在需要進行注射的患者的骨-肌腱接面處進行注射。使用浸浴於玻尿酸鈉溶液中的測試組來模仿來自位於具有最大生物力學應變的區域遠端的部位(包括肌肉-肌腱接面)的過量溶液「流」。檢查拉伸負載曲線(tensile loading profile)下的力學性質。基於例行石蠟組織學研究而對每 一組進行零時(time zero)組織學研究，以紀實性描述並檢查所進行處理的效果。此部分研究亦基於重量檢查鹽液或碳水化合物對肌鍵膨脹的影響。
Figure 106114071-A0305-02-0068-40
使用校準伺服液壓測試機來執行力學測試。實驗設計評估肌腱在應力鬆弛狀態下的體外力學性質。如表3中所概述，執行了二個位移水準。執行應力鬆弛研究達300秒並分析數據研究在鬆弛方面的差異，包括平均峰值負載能量(energy to peak load)及平均剛度。結果示出碳水化合物注射相對於鹽液注射或碳水化合物浸泡顯著降低了應力鬆弛的峰值負載能量、剛度及最大力(maximum force)。參見圖3，所述結果更示出在浸泡實驗中，碳水化合物注射優於鹽液。
對來自每一組的兩個肌腱進行處置以進行零時組織學研究，以便判斷處理條件是否已在組織學層面上改變了肌腱。在固定之後，對肌腱進行處置以進行石蠟組織學研究。將各單元放置 於進行石蠟處置的包埋塊中。使用萊卡薄片切片機(Leica Microtome)對每一石蠟塊進行切片(5微米)，並將切片放置於載玻片上進行蘇木素-伊紅(H&E)、天狼猩紅及四色染色。在光學顯微鏡下利用具有奧林巴斯DP72高解析率視訊攝影機以拍攝影像的奧林巴斯顯微鏡來檢查經染色的切片。評述者不清楚時間點及處理組。定性地評定每一組的組織學結構並書寫總結。獲取每一載玻片在低倍率及高倍率下的代表性影像。使用1.25倍物鏡(比例尺=1毫米)在低放大倍率下評述經染色的載玻片以提供對切片的概況描述用於紀實性描述目的。在較高的放大倍率(4倍物鏡，比例尺=200微米)下以及在高倍率視野(10倍物鏡，比例尺=100微米，20倍物鏡，比例尺=50微米，40倍物鏡，比例尺=20微米)下對切片進行仔細檢查。亦基於濕重量及乾重量來檢查來自每一組的兩個肌腱的水合。結果示出在超微結構層面下，注射碳水化合物使得肌腱因組成物的黏度而在肌束層面上分離。(參見圖4，其中較亮的區域表示肌束分離的區域。)
實例3：在體外測試碳水化合物生物化學功效的方法
此實例提供一種示例性體外方法，以評估可結合本文中所揭露的組成物及方法所使用的碳水化合物的功效。
為評估玻尿酸(HA)對肌腱細胞生命現象的影響，以每平方公分1×105個細胞的密度將肌腱細胞(正能生物技術公司，科研三角園區，北卡羅來納州(Zen-Bio,RTP,NC))放置於6孔鼠I型膠原培養皿(VWR，拉德諾，賓夕法尼亞州)中，所述培養皿 中含有補充有低水準(1%)或正常水準(10%)血清的肌腱細胞培養基(正能生物技術公司，科研三角園區，北卡羅來納州)。以包括葡聚糖、羧甲基纖維素、玻尿酸、及藻酸鹽的各種碳水化合物對肌腱細胞進行處理，以評定所述各種碳水化合物對肌腱細胞增殖的影響(圖5)。藉由在室溫下在旋轉機上與肌腱細胞培養基混合並隔夜而製備所有碳水化合物。使用細胞滴定發光(Cell Titer Glo)檢測試劑盒(普洛麥格公司，麥迪遜，威斯康辛州(Promega,Madison,WI))來對增殖進行評定。亦以玻尿酸(HA #1及HA #2)對肌腱細胞進行處理，以使用人類I型膠原(錢德雷克斯公司，雷德蒙德市，華盛頓州(Chondrex,Redmond,WA))及人類III型膠原(馬來生物來源公司，聖地亞哥市，加利福尼亞州(MyBiosource,San Diego,CA))酶聯免疫吸附測定(ELISA)檢測試劑盒來確定其對膠原I及膠原III的生成所具有的影響。結果顯示出HA #1及HA #2相較於單獨培養基對照刺激膠原I的生成(參見圖6)，然而，未發現其對膠原III的生成具有影響(參見圖7)。碳水化合物相較於單獨培養基對照對肌腱細胞無增殖影響(參見圖5)。
實例4：治療肌腱病的方法
本實例提供一種如本文中所揭露的用於治療肌腱病的示例性方法。以骨-肌腱外圍或骨-肌腱內部注射方式對需要治療的患者注射碳水化合物。所述注射具體發生於肌腱-骨介面(即，骨-肌腱接面)處且位於肌肉-肌腱接面的遠端。使用扇形散開型或佈 滿型技術來施用所述注射。一旦完成注射，便使肢體向內側及外側旋轉五次，並屈折及伸展五次。藉由利用臨床測定(例如，VAS、DASH、PRTEE等)發現，患者的疼痛減少且功能恢復。在休息及在抓握期間的VAS得分示出在注射後30天具有至少一個單位的改良。DASH得分示出在注射後30天具有至少一個單位的改良。PRTEE示出在注射後30天具有至少一個單位的改良。治療由每週進行注射、之後進行達六個月的注射後屈折、伸展、內旋及外旋組成。治療不涉及在體內或體外使用結構性矯正架，而是相反促進受損肢體的運動。
如此項技術中具有通常知識者藉由閱讀此揭露內容將顯而易見，本發明可以除以上所具體揭露的形式以外的形式實施。因此以上闡述的特定實施例應被視為說明性的而非限制性的。熟習此項技術者藉由僅僅使用例行實驗將理解或能夠確定本文中所述具體實施例的諸多等效形式。本發明的範圍如在隨附申請專利範圍及其等效範圍中所述，而非僅限於以上說明中所包含的實例。本文中所揭露的所有參考文獻的內容全文併入本案供參考。
101:骨
102:肌腱
103:肌肉
104:骨-肌腱接面
105:注射部位
106:針頭
107:注射器
108:組成物
109:肌肉-肌腱接面
110:外上髁

Claims (25)

  1. 一種包含碳水化合物的可注射組成物在製備用於治療有需要的動物或人中受傷肌腱之藥物中的用途，其中所述可注射組成物包含有效量的碳水化合物以在骨-肌腱接面處增大肌腱水合作用及潤滑作用，所述藥物是藉由在所述骨-肌腱接面處的區段一、區段二、區段三或區段四處進行骨-肌腱內部注射而施用，且其中所述碳水化合物含有玻尿酸、玻尿酸鹽、玻尿酸酯、玻尿酸的醯基脲、玻尿酸的醯基異脲或玻尿酸醯胺。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述碳水化合物含有選自由硫醇類、醇類、胺類、羧基、醛類、醯胺類、酯類、酮類、及其組合組成的群組中的至少一種官能基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述碳水化合物具有約1,000,000道爾頓至約3,000,000道爾頓的分子量。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述碳水化合物未發生交聯。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述碳水化合物包括至少一個交聯鍵。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述碳水化合物以約5毫克/毫升至30毫克/毫升的濃度存在於所述可注射組成物中。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述可注射 組成物更包括重組蛋白。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述可注射組成物更包括小分子，所述小分子選自由以下組成的群組：蛋白酶致效劑、消炎劑、生長因子、分化因子、荷爾蒙、抗生素、抗真菌劑、止痛劑、麻醉劑、軟骨再生劑(chondroregenerative agent)、軟骨保護劑、間質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、間質金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)、骨保護劑、骨再生劑、骨合成代謝劑、骨吸收抑制劑、骨破骨細胞抑制劑以及其組合。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述可注射組成物更包括體細胞、富血小板血漿、貧血小板血漿、幹細胞同種異體移植物、幹細胞自體移植物、骨髓抽取物、骨髓抽取物濃縮液、自體纖維原細胞或自體肌原細胞。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述碳水化合物更包括膠原、明膠、多糖、或其組合。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的用途，其中所述碳水化合物更包括多糖。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中所述多糖選自由葡聚糖、乙醯肝素、肝素、藻酸鹽、瓊脂糖、角叉菜膠、支鏈澱粉、直鏈澱粉、糖原、澱粉、纖維素、軟骨素、皮膚素、角蛋白、幾丁質、聚葡萄胺糖、羧甲基纖維素、黃原膠、吉蘭糖膠、半乳甘露聚糖、及其組合組成的群組。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述玻尿酸 鹽選自由玻尿酸鈉、玻尿酸鉀、玻尿酸鎂、玻尿酸鈣、玻尿酸銨、及其組合組成的群組。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述碳水化合物包括玻尿酸酯。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述碳水化合物包括玻尿酸醯胺。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述骨-肌腱接面表現出選自由以下組成的群組中的至少一種退化特性：(i)膠原III相對於正常肌腱增多，(ii)膠原I相對於正常肌腱減少，(iii)相對於正常肌腱觀察到更多微撕裂，(iv)膠原微網路結構的混亂性相對於正常肌腱增大，(v)纖維原細胞滲透物相對於正常肌腱增加，(vi)細胞變圓現象相對於正常肌腱增多，(vii)血管再生相對於正常肌腱增多，(viii)細胞性相對於正常肌腱增大，(ix)肌腱滑動阻力相對於正常肌腱增大，及(x)相對於正常肌腱表現出無光澤灰色外觀。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中施用所述藥物生物力學性地減少生物力學干擾。
  18. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中施用所述藥物包括在不同時間多次注射所述藥物。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中施用所述藥物包括第一次注射所述藥物及第二次注射所述藥物，其中所述第二次注射是在所述第一次注射之後五至十天施用。
  20. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中在緊跟注射之後進行施用所述藥物之後的注射後關節操縱或按摩。
  21. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述受傷肌腱相較於未受困擾的患者表現出疼痛增多。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中所述疼痛增多是使用直觀類比標度、手臂、肩膀及手部障礙問卷、以及患者相關的網球肘評估進行衡量。
  23. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中在注射後一周至六個月進行施用所述藥物之後的注射後關節操縱或按摩。
  24. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中在注射後一周至五個月進行施用所述藥物之後的注射後關節操縱或按摩。
  25. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中在注射後一周至四個月進行施用所述藥物之後的注射後關節操縱或按摩。
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