JP4594866B2 - 組織増大のための架橋ヒアルロン酸組成物 - Google Patents
組織増大のための架橋ヒアルロン酸組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4594866B2 JP4594866B2 JP2005513785A JP2005513785A JP4594866B2 JP 4594866 B2 JP4594866 B2 JP 4594866B2 JP 2005513785 A JP2005513785 A JP 2005513785A JP 2005513785 A JP2005513785 A JP 2005513785A JP 4594866 B2 JP4594866 B2 JP 4594866B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- particles
- measured
- crosslinked
- ethylcarbodiimide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims description 191
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims description 190
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims description 186
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 124
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 title description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 78
- -1 antibodies Proteins 0.000 claims description 35
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 11
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 claims description 10
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 claims description 10
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 claims description 10
- 150000007930 O-acyl isoureas Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 5
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 claims description 5
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 claims description 5
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 claims description 5
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 5
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 4
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 claims description 4
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CO)(CO)CO QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- BOFWBHDXFOBJPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy(methyl)amino]acetic acid Chemical compound CN(O)CC(O)=O BOFWBHDXFOBJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 2
- HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N (e,2e)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N/O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N 0.000 claims 1
- UEKSZTNDVRLVAZ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)C(S(=O)(=O)O)N UEKSZTNDVRLVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 4
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 4
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- IWFRDAGXGUKKTN-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n'-[4-(ethyliminomethylideneamino)phenyl]methanediimine Chemical compound CCN=C=NC1=CC=C(N=C=NCC)C=C1 IWFRDAGXGUKKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical class O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000501 collagen implant Substances 0.000 description 2
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940074731 ophthalmologic surgical aids Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N (1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1C=C(C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- UMTBGMXFTSIKBH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-hydroxypropane-2-sulfonic acid Chemical compound NCC(CO)S(O)(=O)=O UMTBGMXFTSIKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-amino-2-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNIUOGIMJWORNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1 QNIUOGIMJWORNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIIIXQJBDGSIKL-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)CCN1CCOCC1 MIIIXQJBDGSIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- NMPOSNRHZIWLLL-XUWVNRHRSA-N Cocaethylene Chemical group O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 NMPOSNRHZIWLLL-XUWVNRHRSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical group SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-YWIQKCBGSA-N Ecgonine Natural products C1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- YUGZHQHSNYIFLG-UHFFFAOYSA-N N-phenylcarbamic acid [2-[anilino(oxo)methoxy]-3-(1-piperidinyl)propyl] ester Chemical compound C1CCCCN1CC(OC(=O)NC=1C=CC=CC=1)COC(=O)NC1=CC=CC=C1 YUGZHQHSNYIFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBVZFGSKMWJFD-UHFFFAOYSA-N OP(O)=O.OP(O)(O)=O Chemical class OP(O)=O.OP(O)(O)=O MDBVZFGSKMWJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N Propoxycaine Chemical compound CCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZYHGIAPHLSTGMX-WCQYABFASA-N [(4r,6s)-2,2,6-trimethylpiperidin-4-yl] benzoate Chemical compound C1C(C)(C)N[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZYHGIAPHLSTGMX-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N [3-(diethylamino)-1-phenylpropyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(CC)CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008211 ambucaine Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950005028 betoxycaine Drugs 0.000 description 1
- CXYOBRKOFHQONJ-UHFFFAOYSA-N betoxycaine Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)C=C1N CXYOBRKOFHQONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 description 1
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYQSRKFHNKIBM-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O OVYQSRKFHNKIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229960002463 butoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-UHFFFAOYSA-N d-Pseudoekgonin Natural products C1C(O)C(C(O)=O)C2CCC1N2C PHMBVCPLDPDESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N dimethocaine Chemical compound CCN(CC)CC(C)(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010160 dimethocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002228 diperodon Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N ecgonine Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000002637 fluid replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000755 henicosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N hydroxytetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C(O)=C1 DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000638 hydroxytetracaine Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- LJQWYEFHNLTPBZ-UHFFFAOYSA-N metabutoxycaine Chemical compound CCCCOC1=C(N)C=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC LJQWYEFHNLTPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004316 metabutoxycaine Drugs 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-XGUBFFRZSA-N methyl (1s,3s,4s,5r)-3-benzoyloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-XGUBFFRZSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- UYXHCVFXDBNRQW-UHFFFAOYSA-N naepaine Chemical compound CCCCCNCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 UYXHCVFXDBNRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009121 naepaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229940124559 nonsteroidal contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- HKOURKRGAFKVFP-UHFFFAOYSA-N octacaine Chemical compound CCN(CC)C(C)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 HKOURKRGAFKVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009333 octacaine Drugs 0.000 description 1
- 125000005064 octadecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000002460 pentacosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002226 polidocanol Drugs 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 1
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229950008865 propanocaine Drugs 0.000 description 1
- 229950003255 propoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical group S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940072040 tricaine Drugs 0.000 description 1
- FQZJYWMRQDKBQN-UHFFFAOYSA-N tricaine methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC([NH3+])=C1 FQZJYWMRQDKBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002469 tricosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003434 xenysalate Drugs 0.000 description 1
- HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N xenysalate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1O HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N zolamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=NC=CS1 KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006211 zolamine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Description
（関連出願）
本出願は、2003年12月22日出願の米国実用出願（出願番号はまだ与えられていない、代理人整理番号第1767.2011−000号）の優先権を主張し、その全教示を参照により本明細書中に援用される。
本出願は、2003年12月22日出願の米国実用出願（出願番号はまだ与えられていない、代理人整理番号第1767.2011−000号）の優先権を主張し、その全教示を参照により本明細書中に援用される。
（発明の背景）
現在、米国食品医薬品局によって承認された組織増大(tissue augmentation)充填剤は全てコラーゲンに由来する。ヒト被験体のおよそ3〜5％がウシコラーゲンに対して重篤なアレルギー反応を示し、かくして、個々の被験体においてこれらの充填剤を使用する前に慎重な試験が要求される。
現在、米国食品医薬品局によって承認された組織増大(tissue augmentation)充填剤は全てコラーゲンに由来する。ヒト被験体のおよそ3〜5％がウシコラーゲンに対して重篤なアレルギー反応を示し、かくして、個々の被験体においてこれらの充填剤を使用する前に慎重な試験が要求される。
「HA」とも称されるヒアルロン酸は、細胞外マトリックスの主要成分であり、動物組織に広く分布する、天然の水溶性多糖である。天然HAは一般に、約6×10４〜約8×10６ダルトンの分子量範囲を有する。被験体に移植する場合、優れた生体適合性を有し、異物またはアレルギー反応を起こさない。
市販のヒアルロナンを製造する方法は周知である。HAの水溶解度および拡散性を低下させるため、およびHAの粘度を高めるためにHAをカップリングおよび架橋する様々な方法も知られている。例えば、米国特許第5,356,883号および同第6,013,679号を参照、その教示全体は参照として本明細書に援用される。さらに、多くの形態のHAが、例えば組織の術後癒着を防ぐための外科手術補助用品、関節における滑液の付加物、眼科手術における補液および／または手術補助用品、インビトロでの組織構築またはインビボでの組織再生誘導または組織増大誘導のための骨格などとして、使用されている。
しかし、かかるHA製品の使用には、いくつかの難点が生じ、特にインビボ特性と外科的有用性の間に矛盾が生じる。例えば、望ましいインビボでの機械的特性および生体安定性を有するように十分に化学修飾されたまたは架橋されたHAは、極めて粘性が高いため、微細な針による注射が困難もしくは不可能である。逆に、注射可能なHAは、インビボでの低い生体安定性および機械的特性を有し得る。
さらに、現在、例えば治療物質または薬剤および生物学的プローブを含む生物活性物質のビヒクル援用持続放出送達のため、化学的修飾HAを使用することに高い関心が寄せられている。主要な課題は、所望臨床結果を達成するために罹患領域で治療薬の適切なレベルの生物学的利用能を提供し、さらにまた、外科的／管理上の有用性とつりあいの取れたインビボでの機械的特性および生体安定性の望ましいバランスを有する送達ビヒクルの開発である。薬剤の生物学的利用能は、薬剤の性質、使用する薬剤送達ビヒクル、および送達の経路、例えば経口、局所、経皮、粘膜、注射による投与、吸入による投与、またはこれらの経路の2またはそれ以上の組合せによる投与に依存する。例えば、代謝過程による薬剤の分解、送達ビヒクルの急速なまたは一様でない分解、送達ビヒクルからの薬剤の急速なまたは一様でない放出等の結果として、バイオアベイラビリティーは低くなり得る。これらは、投与頻度、投与の難しさ、例えば注射の難しさ、生分解等の類似の問題を伴い得る。上記の困難さに加えて、十分に安定でない薬剤送達ビヒクルの頻繁な投与は、薬剤送達の変動を招くことがあり、有害な副作用の発生率上昇、治療効果の低下等をもたらす。
したがって、上記で言及した問題を克服するまたは最小限に抑えるHA組成物が求められている。
（発明の概要）
本発明は、組織増大および／または薬剤送達のために有効なヒアルロン酸（HA）組成物およびHA組成物を製造し、使用する方法を対象とする。
本発明は、組織増大および／または薬剤送達のために有効なヒアルロン酸（HA）組成物およびHA組成物を製造し、使用する方法を対象とする。
ヒアルロン酸（HA）組成物は、架橋される水不溶性の水和HAゲル粒子を含有する。前記HAは、以下の構造式：
HA'-U-R2-U-HA'
によって表される架橋を含有する。
HA'-U-R2-U-HA'
によって表される架橋を含有する。
それぞれのHA'は、同じまたは異なる架橋HA'分子であり、例えば架橋は分子内または分子間であり得る。
それぞれのUは、独立して、任意に置換されたO-アシルイソ尿素またはN-アシル尿素である。
R2は、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロ脂肪族アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。
組織増大を必要とする被験体において組織を増大させる方法は、組織増大を必要とする被験体の体内の位置で、HA組成物を充填した注射器に連結した針を被験体に挿入する工程を含む。また、注射器に力を加える工程を含み、それによりHA組成物の少なくとも一部は、被験体の体内に送達される。
HA組成物を製造する方法は、水不溶性の脱水架橋HA粒子を形成し、水不溶性の脱水粒子を平均直径によって分け、平均直径によって粒子のサブセットを選択し、および脱水した粒子のサブセットを生理的に適合性のある水溶液で水和し、それによってHA組成物を形成する工程を含む。
架橋HA組成物を製造する他の方法は、架橋HAの前駆物質を、pH約4〜約8のpH緩衝液の存在下でビスカルボジイミドと架橋し、および架橋したHAを脱水して脱水架橋HAを生成する工程を含む。
架橋HAを安定化する方法は、水不溶性の脱水架橋HAを生理的に適合性のある水溶液で水和し、それによって安定化されたHA組成物を形成する工程を含み、ここで、前記の生理的に適合性のある水溶液は少なくとも約0.1重量％の局所麻酔薬を含有し、4cmの平面幾何学的外形を用いて37℃、1Hz周波数で測定したとき、安定化組成物についての貯蔵弾性率G'の値は、非安定化組成物について測定されるG'の値の少なくとも約110％ である。
安定化HA組成物も包含される。
本明細書で開示する態様は、架橋を有する水不溶性の水和HAゲル粒子を製造および使用するために有効であり、該HA内の架橋は、インビボでの生体安定性および機械的特性の改善された組合せを備え、同時に改善された有用性、（例えば、微細な針による注射の改善された容易さ）を有する、連結基R2を含む。例えば実施例に示すように、HA組成物は、貯蔵弾性率G'および動粘度に関する改善された値を有し、一方、ヒアルロニダーゼ酵素に対する改善されたインビトロおよびインビボ生体安定性を示す。開示する態様は、必要とされる移植の頻度を低減しながら組織増大において架橋HAを使用するために有効である。該態様はまた、有効な薬剤放出特性と有効な管理特性と共に、高い生体安定性の驚くべき予想外の作用を示す薬剤送達ビヒクルとして架橋HAを使用するためにも有効である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、架橋HA組成物、それらの製造およびそれらの使用方法を対象とする。
本発明は、架橋HA組成物、それらの製造およびそれらの使用方法を対象とする。
非架橋HA（例えば本発明の架橋HAの前駆物質）は、典型的には、交互に連結されて線状高分子を形成する、D-グルクロン酸（GlcUA）およびN-アセチル-D-グルコサミン（GlcNAc）の二糖単位を含む。HAは、多くの場合天然ではナトリウム塩、ヒアルロン酸ナトリウムとして存在する。HA、ヒアルロン酸ナトリウムおよびHAまたはヒアルロン酸ナトリウムの製剤は、多くの場合「ヒアルロナン」と称される。本明細書で使用する、「HA」および「ヒアルロナン」という用語はまた、例えばヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウム等を含み、他のヒアルロン酸塩のいずれかをいう。架橋のための前駆物質として使用される非架橋HAは、典型的には約6×10４〜約8×10６ダルトンの平均分子量範囲、または150〜20,000二糖繰返し単位を有する。動物組織から抽出されるまたは細菌発酵の産物として収集されるHAを含む、様々なソースのいずれかからのHAを出発物質として使用することができる。あるいは、本発明の組成物を作製するために使用する非架橋HAは、例えばその全教示が参照として本明細書に援用される、Nimrodら、PCT国際公開広報第WO 86/04355号に述べられているように、バイオプロセステクノロジーによって商業量で生産し得る。
架橋HAは、適切な反応条件下で非架橋HAを架橋剤と反応させることによって形成し得る。架橋HAは、pH約4〜約8のpH緩衝液の存在下で非架橋HAをビスカルボジイミドと反応させることによって調製される。緩衝液のpHは、約4〜約７、典型的には約5〜約6.5、またはより典型的には約5〜約6であり得る。好ましい態様では、pHは約5.5である。
pH緩衝液は、当業者に公知の何らかの緩衝剤、例えば2-（N-モルホリノ）エタンスルホン酸（MES）；2，2−ビス（ヒドロキシメチル）−2,2’,2’’−ニトロトリエタノール；コハク酸塩／コハク酸；KH2PO4；N−トリス（ヒドロキシメチル−2−アミノエタンスルホン酸；トリエタノールアミン；ジエチルバルビツレート(diethylbarbituate)；トリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン；N−トリス（ヒドロキシ）メチルグリシン；およびN,N−ビス（2−ヒドロキシエチル）グリシンを含有し得る。緩衝剤は、付加的な酸または塩基と共に使用し得、例えばNaOHと共に2−（N−モルホリノ）エタンスルホン酸；HCl と共に2，2−ビス（ヒドロキシメチル）−2,2’,2’’−ニトロトリエタノール；コハク酸と共にコハク酸塩；ホウ砂と共にKH2PO4；NaOH と共に N−トリス（ヒドロキシメチル−2−アミノエタンスルホン酸；HClと共にトリエタノールアミン；HClと共にジエチルバルビツレート；HClと共にトリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン；HCl と共にN−トリス（ヒドロキシ）メチルグリシン；およびHClと共に N,N−ビス（2−ヒドロキシエチル）グリシンを使用し得る。好ましくは、緩衝液は2−（N−モルホリノ）エタンスルホン酸およびNaOHを含有する。
典型的には、緩衝剤を、水性媒質中、約5mM（ミリモル）〜約250mM、典型的には約10mM〜約150mM、より典型的には約25mM〜約100mM、好ましくは約75mMの濃度で混合する。
典型的には、非架橋HAを、水性媒質中、例えばpH緩衝液中、約1mM（ミリモル）〜約100mM、典型的には約10mM〜約50mM、より典型的には約25mM〜約50mM、好ましくは約37mMの濃度で混合する。使用する特定濃度は、非架橋HA前駆物質の分子量に依存して異なり得る。より低濃度では、反応はより緩慢であり得る。より高濃度では、生成物は粘度上昇のために取り扱いが困難であり得る。他の架橋反応のための非架橋HAの許容される濃度の例は、その教示全体が参照として本明細書に援用される、Kuoらへの米国特許第5,356,883号に述べられている。
前記反応は、約0℃〜約60℃、典型的には約10℃〜約40℃、より典型的には約15℃〜約30℃の温度範囲で、好ましくは約25℃で実施することができる。例示的な反応条件は実施例1〜9に見出し得る。
ビスカルボジイミドは、非架橋HA溶液単独と、またはより典型的には水混和性有機溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、2−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン等の溶液として組み合わせることができる。より典型的には、溶媒はアセトンであり、ビスカルボジイミドは約0.1mg/mL〜約100mg/mL、典型的には約1mg/mL〜約50mg/mL、より典型的には約5mg/mL〜約25mg/mL、好ましくは約15mg/mLの濃度である。
非架橋HAおよびビスカルボジイミドは、いかなるモル当量比でも、例えば約1％〜約200％、典型的には約10％〜約150％、より典型的には約18％〜約125％のモル当量比で、組み合わせ得る。様々な態様において、モル当量比は、約18％、または約38％、または約50％、または約75％、または約100％、または約125％である。
ビスカルボジイミドと架橋したHA組成物は、架橋内に含まれるビスカルボジイミド剤の連結基R2、例えば以下の構造式：
HA'-U-R2-U-HA'
に示すような、各末端のU基を通してHA'分子に結合している連結基、によって特徴づけられる架橋を含み得る。
HA'-U-R2-U-HA'
に示すような、各末端のU基を通してHA'分子に結合している連結基、によって特徴づけられる架橋を含み得る。
前記式中の各HA'は、同じかまたは異なる架橋HA'分子であり得、例えば架橋は分子内または分子間架橋であり得る。各Uは、同じまたは異なっていてもよく、以下の構造式：
の中の括弧でくくったフラグメントに示すような、任意に置換されたN-アシル尿素またはO-アシルイソ尿素である。
これらの架橋は、以下の構造式：
R１-N=C=N-R2-N=C=N-R1
（式中、R1で置換された2個のカルボジイミドは、連結基R2を通して結合されている）
に示す、ビスカルボジイミド架橋試薬とHA'の反応において生成することができる。
R１-N=C=N-R2-N=C=N-R1
（式中、R1で置換された2個のカルボジイミドは、連結基R2を通して結合されている）
に示す、ビスカルボジイミド架橋試薬とHA'の反応において生成することができる。
前記構造式において、各R1は、同じまたは異なり得、水素、脂肪族（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル）、アルコキシ、シクロ脂肪族（例えばシクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロ脂肪族アルキル、アラルアルキル、ヘテロアラルアルキル、ヘテロシクリルアルキル等から選択される、任意に置換された基である。適切な選択的置換基は、生じる架橋HA組成物の性質に実質的に干渉せず、本明細書でそれぞれの各基を説明する項において述べるものである。他の態様では、R1は、場合により置換された脂肪族基である。より好ましくは、R1は、アルキル、例えばC1−C6直鎖または分枝アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、2−プロピル、tert−ブチル等である。好ましくは、各R1はエチルである。
各R2は、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロ脂肪族アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルアルキル基等の1つ以上を含む、任意に置換された連結基である。適切な選択的置換基は、生じる架橋HA組成物の性質に実質的に干渉せず、本明細書でそれぞれの基の各々を説明する章において述べるものである。R2は、任意に他の基、例えばカルボニル、アミド、オキシ、スルフィド、ジスルフィド等を含み得るかまたは他の基によって中断され得る。他の態様では、R2は、1,6−ヘキサメチレンオクタメチレン、デカメチレン、ドデカメチレン、PEG、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−、パラ−フェニレン−S−S−パラ−フェニレン、メタ−フェニレン−S−S−メタ−フェニレン、メタ−フェニレンまたはパラ−フェニレンである。より好ましくは、R2はフェニレンである。好ましくは、R2はパラ−フェニレンである。
１つの態様では、ビスカルボジイミドは、1,6−ヘキサメチレンビス（エチルカルボジイミド）、1,8−オクタメチレンビス（エチルカルボジイミド）、1,10デカメチレンビス（エチルカルボジイミド）、1,12ドデカメチレンビス（エチルカルボジイミド）、PEG−ビス（プロピル（エチルカルボジイミド））、2,2’−ジチオエチルビス（エチルカルボジイミド）、1,1’−ジチオ−p−フェニレンビス（エチルカルボジイミド）；パラ−フェニレン−ビス（エチルカルボジイミド）、および1,1’−ジチオ−m−フェニレンビス（エチルカルボジイミド）から選択される。好ましい態様では、ビスカルボジイミドはパラ−フェニレン−ビス（エチルカルボジイミド）である。ビスカルボジイミドを製造する方法は、米国特許第6,013,679号 ；同第2,946,819号； 同第3,231,610号；同第3,502,722号；同第3,644,456号；同第3,972,933号；同第4,014,935号；同第4,066,629号；同第4,085,140号；同第4,096, 334号；同第4,137,386号；同第6,548,081号および同第6,620,927号に述べられていて、その全教示を参照として本明細書に援用する。
使用可能なプロトンの存在下における、HAとビスカルボジイミド架橋試薬の反応は、第一段階でプロトン化を含むと考えられる。次いで、酸性陰イオンが、形成される陽イオンの炭素原子に結合して、O−アシルイソ尿素中間体を形成し得る。中間体内のアシル基は、酸素原子から窒素原子に移動して、HAのN−アシルイソ尿素誘導体を生成することができる。OからNへの移動は不完全であり、N−アシル尿素とO−アシルイソ尿素の両方を含み得る生成反応混合物を生じ得ると考えられる。かくして、ビスカルボジイミドと架橋HA前駆物質の反応から生じる架橋は、典型的には、以下の構造式：
に示すような、R2により結合された2個のO−アシルイソ尿素、または以下の構造式：
に示すような、R2により結合されたO−アシルイソ尿素とN−アシル尿素、または以下の構造式：
に示すような、R2により結合された2個のN−アシル尿素を含み得る。
前記混合生成物は、本発明の態様に従った組成物を製造するために別々にまたは一緒に使用し得る。
架橋HAは、水混和性有機溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、2−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン等、好ましくはアルコール、例えばエタノールに注ぎ入れることによって沈殿させ得る。沈殿物を収集し、例えば減圧下で、乾燥し得る。
乾燥架橋HAは、当業者に周知の何らかの手段、例えば研磨、粉砕、破壊等によって、好ましくは低温ミルにおける粉砕によって粒子に成形し得る。あるいは、非乾燥架橋HAを寒冷沈降させて小さな粒子を形成し、次にそれを乾燥する、または非乾燥架橋HAを低温ミルで粉砕し、次いで生じた粒子を乾燥し得る。
本明細書で使用する、「水不溶性」および同様の用語は、室温で十分量の水に懸濁したとき不均質である組成物、（例えば水不溶性脱水粒子または水不溶性水和粒子）を指す。1つの態様では、「水不溶性」は、25℃で中性pHの水に少なくとも約2週間HA組成物の粒子を入れる場合、粒子中のHAが基本的に溶解しない、例えば本質的に粒子からHAが水中に遊離して、溶解しないことを意味する。他の態様では、「水不溶性」は、粒子中のHAが、一般に前記条件下で少なくとも4週間後、典型的には少なくとも約6週間後、より典型的には少なくとも約8週間後、または好ましくは少なくとも約12週間後に、基本的に溶解しないことを意味する。1つの態様では、「水不溶性」は、粒子中のHAが前記条件下で少なくとも26週間後に本質的に溶解しないことを意味する。本明細書で使用する、「遊離して溶解する」は、HA分子が水和した水膨潤粒子から分離して水に溶媒和することを意味する。
さらに、架橋HA誘導体はヒドロゲルであり得る。この用語を本明細書で使用する場合、「ヒドロゲル」は、水または生物学的液体中で膨潤することができ、溶解することなく、その構造内に有意の割合の水を保持することができる架橋高分子ネットワークである。本明細書で使用する、「膨潤」という用語は、典型的には熱および圧の付加による容積の増大を伴ったゲルによる液体、例えば水の吸収を指す。ヒドロゲルは、一般に従来の方法によって測定することができない大きな分子量を有し、ポリマー骨格と架橋から成る。
架橋HA粒子は、粒子の平均直径分布によって特徴付けることができる。平均直径は、水和粒子の平均直径および／または脱水粒子の平均直径として測定できる。典型的には、粒子の平均直径は、約20μm（マイクロメートル）〜約1000μmの水和粒子平均直径および約10μm〜約500μmの脱水粒子平均直径から成る群より選択される。他の態様では、水和粒子平均直径は約40μm〜約600μmおよび脱水粒子平均直径は約20μm〜約300μmであるか、またはより好ましくは、水和粒子平均直径は約50μm〜約500μmおよび脱水粒子平均直径は約25μm〜約250μmである。
特定態様では、組成物中のHAは、本質的に架橋を有する水不溶性の水和HAゲル粒子から成る。例えばこの態様におけるHA組成物は、単一水和粒子相、例えば組成物中の液体は本質的に水和粒子内に閉じ込められている、例えば基本的に遊離液体相は存在しない、とみなし得る。組成物中のHAが本質的に架橋を有する水不溶性の水和HAゲル粒子から成る他の態様では、ある種の形態のHAは組成物から排除され、例えば典型的には約1μm未満の平均直径を有するHA粒子または分子は排除され、より典型的には約10μm未満の平均直径を有するHA粒子または分子は排除され、好ましくは約20μm未満の平均直径を有するHA粒子または分子は排除される。
本明細書で使用する、平均直径による粒子の「サブセット」は、粒子の収集物が平均直径によって特徴付けられることを意味し、粒子の少なくとも一部の分画は拒絶される、例えばサブセット中に含まれない。
さらなる他の態様では、粒子平均直径は、例えばふるいまたは当技術分野で周知の他の方法によって、例えば実施例に示すように、粒子平均直径分布を最終組成物において特定の性質を生じさせるように選択することができるように選択される。そこで、例えば５つの平均直径分画：0〜25μm、25〜75μm、75〜125μm、125〜180μmおよび180〜250μmの粒子を収集した、実施例16におけるように、脱水粒子をふるいにかけ、平均直径分画によって分けることができる。
特定結合特性を生じさせる様々な比率の平均直径分画の組合せを判定するために、特定組成物の様々な平均直径分画を使用し得る。かくして、1つの態様では、水不溶性脱水粒子を少なくとも2つの平均直径分画に分けることができ、前記分画を、組合せの性質を調整するための比率で組み合わせることができ、例えば実施例17におけるように、125〜250μmおよび0〜125μmを含む2つの分画を1：1の比率で組み合わせる。生じる組成物は、サイズ分け前の粉砕粒子とは異なる平均直径分布を有し、例えば、平均直径分布は多モード平均直径分布、例えば2つの平均直径分画を組成物のために選択する場合はニ峰性平均直径分布であり得る。多モード組成物の性質は、組成物中の個々の平均直径分画の性質およびそれらの量から確立される。もう1つの態様では、水不溶性脱水粒子を、少なくとも2つの平均直径分画が選択され、少なくとも1つの平均直径分画は拒絶される、少なくとも3つの平均直径分画に分け得る。
脱水粒子は、典型的には、少なくとも約100℃の温度、少なくとも約120kPa（キロパスカル）の圧を含む条件下で、少なくとも約15分間、生理的に許容される溶液（例えば食塩水、または実施例で提供するようなリン酸緩衝液）の存在下で水和する。そのような条件はオートクレーブにおいて達成することができ、例えば、粒子を滅菌するためにも使用できる。他の条件は、約100℃〜約150℃、典型的には約110℃〜約140℃、または好ましくは約120℃〜約140℃の温度；約120kPa〜約200kPa、典型的には約120kPa〜約160kPa、または好ましくは約130kPa〜約140kPaの圧；および約15〜75分間、より典型的には約20〜約60分間の期間を含む。
付加的に考慮される滅菌／水和手法は以下を含む。1つの態様では、生成物を、118〜133℃（典型的には約121℃）の温度の清浄蒸気供給および対応する飽和の蒸気圧（約103kPa〜約186kPa）に接触させ得る。真空または「自然」冷却、例えば蒸気圧の緩やかな排出の間に蒸発冷却を生じさせ得る。他の態様では、空気および蒸気の混合物を用いて、好ましくは例えば送風機によって循環させて、生成物を118〜133℃（典型的には121℃）の温度で滅菌することができる。典型的な圧は、飽和蒸気圧より69kPa〜約103kPa上（典型的には310kPa未満）である。冷却は、例えば低温空気の添加および送風機による循環、によって達成できる。他の態様では、水を液相に保持するための十分な逆圧下に（典型的には310kPa未満）滅菌温度の液体水を生成物に噴霧することができる。およそ80℃への冷却は、冷却システムを備えた熱交換器における直接接触水噴霧によって達成し得る。約80℃から約20℃への冷却は一般的に蒸発によってであり、同時に生成物から過剰の液体を除去するのにも役立つ。前記水和／滅菌手法の多くの変法が可能である。
架橋HA組成物は、好ましくは細胞、遺伝子、タンパク質、抗体、ペプチドおよび薬剤から成る群より選択される少なくとも1つの生物活性物質の生理的有効量を含有する。
薬剤は、この用語を本明細書で使用する場合、例えば公定米国薬局方、公定米国ホメオパシー薬局方、または公定国民医薬品集、またはその補遺において認められている化合物および組成物；ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防における使用を意図する化合物および組成物；ならびにヒトまたは他の動物の身体の構造または何らかの機能に影響を及ぼすことを意図する化合物および組成物（食品以外）を包含する。薬剤は、医薬化合物およびその溶媒和物、塩、結晶多形および立体異性体を包含する。薬剤のクラス(class)の例は、成長因子（例えばインターロイキン、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンおよびサイトカイン）、ステロイド系および非ステロイド系避妊薬、抗生物質（例えばペニシリン、ストレプトマイシンおよびリノコマイシン）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、バルビツレート、アミノアルキルベンゼン、カテコールアミン、麻薬、麻薬拮抗剤、抗腫瘍薬および抗凝固薬（例えばヘパリンおよび硫酸ヘパリン）、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬、麻酔薬、抗生物質、抗真菌薬、ホルモンおよびその何らかの合成類似体および医薬活性フラグメント等を含む。本発明の態様の送達システムにおける使用に適する薬剤は、それらが態様のヒアルロン酸誘導体上の基と相互作用して共有結合もしくはイオン結合を形成することができる限り、または疎水性もしくは親水性相互作用、例えば疎水性部分を有する薬剤と態様に従ったHA誘導体の間での疎水性相互作用が起こり得る限り、脂溶性、水溶性、陰イオン性または陽イオン性であり得る。
生物活性物質はいかなる段階でも導入できるが、典型的には、脱水粒子を水和するために使用する生理的に適合性のある溶液、例えば実施例におけるリン酸緩衝液を含めることによって、組成物の調製の間に添加される。１つの態様では、架橋HA組成物、例えば水和HA粒子は、麻酔薬、例えば局所麻酔薬、を生物活性物質として含有する。局所麻酔薬は、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテサミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジシクロニン、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、ベータ−ユーカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブチルp−アミノベンゾエート、ロイシノカインメシレート、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネパイン（naepaine）、オクタカイン、オルトカイン、オキセタザイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピオカイン、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、およびその塩から選択される群の少なくとも１つの成員(member)を含み得る。典型的には、生物活性物質は、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、コカイン、プロカイン、クロロカインおよびテトラカイン、またはその塩もしくは溶媒和物から選択される局所麻酔薬である。好ましくは、生物活性物質は、局所麻酔薬リドカイン、またはその溶媒和物もしくは塩、例えばリドカイン・HCl塩である。
架橋HAは、生物活性物質の制御または持続放出を提供するビヒクルとして機能し得ることができる。1つの態様では、制御放出HAをあらかじめ選択した組織と接触させて設置し、所望臨床結果が達成されるまでそのままにしておく。1つの態様に従った制御放出HAは、送達を所望する位置で注射もしくは移植し得るか、または経口的にもしくはこれらの投与経路の2以上の組合せの経路によって投与し得る。
拡散は、薬剤が架橋HAと非共有結合的に相互作用する送達システムによる生物活性物質の送達を提供する。かかる非共有結合相互作用は、生物活性物質が担体内に分散するイオン性、疎水性および親水性相互作用を含む。本明細書で使用する、「分散」という用語は、薬剤とHAの間のイオン性、疎水性および親水性相互作用を意味する。
生物活性物質の送達の速度は、その分散の速度だけでなく、薬剤または他の生物活性物質がその中に分散しているHAの分解速度にも関係する。HAの分解速度は架橋度に関連し、またインビボで起こる数多くの代謝工程にも依存する。分解工程は通常、拡散よりも緩やかである。HA内に分散する薬剤の濃度および架橋度を選択することにより、分解および拡散の速度、かくして、薬剤送達の速度を制御し得る。
本明細書で使用する、「生理的有効量」は、意図する作用を及ぼすために十分な生物活性物質の量、例えば局所麻酔薬を含有する組成物を注射した被験体において麻酔作用を及ぼすために十分な局所麻酔薬の量である。当業者は、使用する組成物の量、被験体の病歴等に基づいて生理的有効量を決定し得る。薬剤濃度は非常に広範囲にわたって変動可能であり、好ましくはHAの架橋度、薬剤の溶解度、その医薬活性および所望効果に応じて選択すべきである。
本明細書で使用する、「生理的に許容される溶液」は、生理学的系における担体として有用な当技術分野で公知の何らかの溶液、例えば典型的には無菌、非アレルギー性、非毒性である水性溶液等、例えば食塩水、緩衝液、糖溶液等である。
組成物の粘弾性(viscolastic properties)は、実施例で示すように決定し得る。１つの態様では、組成物は、4cm（センチメートル）の平面幾何学的外形を用いて1Hz（ヘルツ）周波数で測定する場合少なくとも約50Pa（パスカル）の貯蔵弾性率G'；および1s−1のせん断速度で測定する場合少なくとも約20,000cPs（センチポアズ）の動粘度から選択される、37℃で測定した少なくとも1つのパラメータを有する。
他の態様では、動粘度は少なくとも約40,000cPs、より典型的には少なくとも約60,000cPs、好ましくは少なくとも約70,000cPsである。他の態様では、動粘度は約20,000cPs〜約250,000cPsである。他の態様では、動粘度は約40,000cPs〜約220,000cPs、より典型的には約60,000cPs〜約200,000cPs、好ましくは約70,000cPs〜約170,000cPsである。
他の態様では、貯蔵弾性率G'は少なくとも約100Pa、典型的には少なくとも約100Pa、より典型的には少なくとも約200Pa、好ましくは少なくとも約400Paである。他の態様では、貯蔵弾性率G'は、約50Pa〜約1,600Pa、典型的には約100Pa〜約1,200Pa、より典型的には約200Pa〜約1,000Pa、および好ましくは約400Pa〜約700Paである。
架橋HA組成物は、その生体安定性、例えば実施例で示すようにヒアルロニダーゼ酵素によるインビトロでの分解に対するその抵抗性、によって特徴付け得る。例えば、ヒアルロニダーゼとの反応に適する条件下で、組成物を約0.3重量％の量のヒアルロニダーゼ酵素と37℃で組み合わせたとき、約16時間の反応後に測定される組成物についてのG'値は、反応の約15分目に測定されるG'値の少なくとも約5％である。他の態様では、約16時間の反応後に測定される組成物についてのG'値は、反応の約15分目に測定されるG'値の、一般に少なくとも約10％、または少なくとも約25％、または少なくとも約45％、または少なくとも約50％、典型的には少なくとも約60％、より典型的には少なくとも約75％、または好ましくは少なくとも約80％の割合である。1つの態様では、約16時間の反応後に測定される組成物についてのG'値は、反応の約15分目に測定されるG'値とほぼ同じである。
他の態様では、貯蔵弾性率G'は、局所麻酔薬、例えばリドカイン、を含めることによって上昇する（例えば組成物は、非安定化組成物、例えば局所麻酔薬を含まないこと以外は同一の組成物、と比較して安定化される）。これらの態様に関して、同じ条件下でG'地を測定することによって安定化組成物と非安定化組成物を比較することができる。本明細書で開示する水和条件下に、0.1重量％の局所麻酔薬（例えばリドカイン）を有する溶液で脱水粒子を水和することによって調製される安定化組成物は、一般に少なくとも約110％、典型的には少なくとも約120％、より典型的には少なくとも約150％、好ましくは少なくとも約175％の、非安定化組成物に関するG'よりも高いG'を有する。
特定の態様では、HA組成物は架橋される水不溶性の水和HAゲル粒子を含有する。該粒子は塩酸リドカインを含む。また、前記粒子は、約20μm〜約1000μmの水和粒子平均直径および約10〜約500μmの脱水粒子平均直径から成る群より選択される平均直径を有する。さらに、粒子は、以下の構造式：
HA'-U-R2-U-HA'
（式中、変数は上述した値を有する）
によって表わされる架橋を含む。組成物は、4cmの平面幾何学的外形を用いて1Hz周波数で測定したとき少なくとも約50Paの貯蔵弾性率G'、および1s−1のせん断速度で測定したとき少なくとも約20,000cPsの動粘度から選択される、37℃で測定した少なくとも1つのパラメータを有する。また組成物は、ヒアルロニダーゼとの反応に適する条件下で、組成物を約0.3重量％のヒアルロニダーゼ酵素と37℃で組み合わせたとき、16時間の反応後に測定される組成物についてのG'値は、反応の約15分未満で測定されるG'値の少なくとも約5％である。他の態様では、16時間の反応後に測定される組成物についてのG'値は、反応の約15分未満で測定されるG'値の少なくとも約50％である。
HA'-U-R2-U-HA'
（式中、変数は上述した値を有する）
によって表わされる架橋を含む。組成物は、4cmの平面幾何学的外形を用いて1Hz周波数で測定したとき少なくとも約50Paの貯蔵弾性率G'、および1s−1のせん断速度で測定したとき少なくとも約20,000cPsの動粘度から選択される、37℃で測定した少なくとも1つのパラメータを有する。また組成物は、ヒアルロニダーゼとの反応に適する条件下で、組成物を約0.3重量％のヒアルロニダーゼ酵素と37℃で組み合わせたとき、16時間の反応後に測定される組成物についてのG'値は、反応の約15分未満で測定されるG'値の少なくとも約5％である。他の態様では、16時間の反応後に測定される組成物についてのG'値は、反応の約15分未満で測定されるG'値の少なくとも約50％である。
本明細書で使用する場合、「組織増大を必要とする」は、被験体が本発明のHA組成物の適用から利益を得ることができる医学的状態を有すること、例えば被験体が、状態、例えば皮膚における、典型的には額及び眼の周囲、鼻及び唇における、しわ、深いしわ及びひだ及び他のしわの治療及び／又は矯正、軟組織欠損及び陥没瘢痕の矯正ならびに改善を必要とすること、を意味する。これらの状態は、遺伝性又は年齢、疾病、損傷、外科合併症等を通しての後天性であり得る。
「被験体」は、哺乳動物、例えばヒト、ペット動物（例えばイヌ、ネコ、トリ等）、家畜（例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽等）及び実験動物（例えばラット、マウス、モルモット、トリ等）を包含する。最も好ましくは、被験体はヒトである。
本明細書で使用する場合、アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル（nonodecyl）、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、及びその異性体を含む。アルコキシ基は、酸素原子を通して結合されたアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等である。
本明細書で使用する場合、アルケニル基は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘンエイコセニル、ドコセニル、トリコセニル、テトラコセニル、ペンタコセニル、及びその異性体などの、二重結合を含む２〜２５個の炭素原子のアルキル基である。
本明細書で使用する場合、アルキニル基は、ビニル、アリル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、エイコシニル、ヘンエイコシニル、ドコシニル、トリコシニル、テトラコシニル、ペンタコシニル、及びその異性体などの、三重結合を含む２〜２５個の炭素原子のアルキル基である。
本明細書で使用する「アリール」という用語は、フェニル、トリル、キシリル、ナフチル、ビフェニリル、トリフェニリル等を指す。「ヘテロアリール」という用語は、複素環式芳香族基、例えばピロリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル等を指す。アラルキル基は、アルキル基を通して結合されたアリール基、例えばベンジル、エチルナフチル等である。
本明細書で使用する場合、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等のような、３〜８個（両端を含む）の炭素原子の飽和環を含む。シクロアルキルアルキル基は、アルキル基を通して結合されたシクロアルキル基、例えばメチルシクロプロピル等である。
ヘテロシクリルという用語は、１又はそれ以上の環炭素原子がヘテロ原子で置換されているシクロアルキル基、例えばアジリジル、アゼチジル（azetidyl）、ピロリジル、ピペリジル、チイラニル（thiiranyl）、チエタニル（thietanyl）、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキシラニル、オキセタニル（oxetanyl）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル等を指す。
「シクロアルケニル」という用語は、二重結合を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等を指す。
「シクロアルキニル」という用語は、三重結合を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニル等を指す。
本明細書で使用する「置換された」という用語は、１又はそれ以上の水素原子が、生成物誘導体の所望製剤に有害な作用を及ぼさない化学基で置き換えられた基を意味する。そのような基を代表するのは、ハロゲン（例えば−F、−Cl、−Br、−I）、アミノ、ニトロ、シアノ、−OH、アルコキシ、アルキル、アリール、アミド、スルファミド、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、カルボキシレート、カルボキサミド等である。
ビスカルボジイミドと非架橋ヒアルロン酸を記載した比率で反応させることにより、以下の実施例において架橋HAを製造する。これらの実施例において使用した非架橋HAの分子量は、概ね、約5×10５ダルトン〜約2×10６ダルトンであったが、より高い又はより低い分子量のHAも使用できる。使用したヒアルロン酸は、雄鶏のトサカ又は細菌源から得た。全ての化合物は、異なる記載がない限り、Sigma, St. Louis, MO より入手した。
MES緩衝液の調製（pH範囲5.2〜7.1）
各MES緩衝液について、2−［N−モルホリノ］エタンスルホン酸（MES水和物）（14.6g）を滅菌水980mLに溶解した。3つの溶液の各々に関して、0.1N NaOHの添加によってpHを所望値（5.5、6.0又は6.5）に調整した。1Lの容量になるように滅菌水を添加した。
各MES緩衝液について、2−［N−モルホリノ］エタンスルホン酸（MES水和物）（14.6g）を滅菌水980mLに溶解した。3つの溶液の各々に関して、0.1N NaOHの添加によってpHを所望値（5.5、6.0又は6.5）に調整した。1Lの容量になるように滅菌水を添加した。
リン酸緩衝液1〜5
各個別リン酸緩衝液について、表1に示す量のリン酸ナトリウム12水和物（Na3PO4・12H2O）、塩酸リドカイン（リドカイン・HCl）、リン酸水素ナトリウム（Na2HPO4）及びリン酸二水素ナトリウム1水和物（NaH2PO4・H2O）を溶解するために滅菌水1Lを使用した。
各個別リン酸緩衝液について、表1に示す量のリン酸ナトリウム12水和物（Na3PO4・12H2O）、塩酸リドカイン（リドカイン・HCl）、リン酸水素ナトリウム（Na2HPO4）及びリン酸二水素ナトリウム1水和物（NaH2PO4・H2O）を溶解するために滅菌水1Lを使用した。
実施例1〜9の手順
以下の実施例の各々において、試薬は表2に示す量で使用した。非架橋HAを、明示したpHのMES緩衝液133.4mLに溶解し、p−フェニレン−ビス（エチルカルボジイミド）（PBCDI）の15mg／mLアセトン溶液と合わせ、PBCDI：HAの明示したモル当量比（MER%）及びモル％を生じた。反応混合物を十分に混合し（例えば約1分間の、ガラス棒又はオーバーヘッド（overhead）機械式攪拌器のいずれかによる混合は透明な反応混合物から白色ペーストを生じさせる）、混合物を室温で約72時間放置した。塩化ナトリウム（6.5g、混合物を塩化ナトリウム5重量％にするために）を生じたゲルに混合し、それを1時間放置した。強く攪拌したエタノール約1.2Lに添加することによって架橋HAゲルを沈殿させた。沈殿物を収集し、減圧下で乾燥して、架橋ヒアルロン酸を生成した。
以下の実施例の各々において、試薬は表2に示す量で使用した。非架橋HAを、明示したpHのMES緩衝液133.4mLに溶解し、p−フェニレン−ビス（エチルカルボジイミド）（PBCDI）の15mg／mLアセトン溶液と合わせ、PBCDI：HAの明示したモル当量比（MER%）及びモル％を生じた。反応混合物を十分に混合し（例えば約1分間の、ガラス棒又はオーバーヘッド（overhead）機械式攪拌器のいずれかによる混合は透明な反応混合物から白色ペーストを生じさせる）、混合物を室温で約72時間放置した。塩化ナトリウム（6.5g、混合物を塩化ナトリウム5重量％にするために）を生じたゲルに混合し、それを1時間放置した。強く攪拌したエタノール約1.2Lに添加することによって架橋HAゲルを沈殿させた。沈殿物を収集し、減圧下で乾燥して、架橋ヒアルロン酸を生成した。
実施例10：架橋度は架橋剤のモル比の上昇と共に上昇する。
p−フェニレン−ビス（エチルカルボジイミド）とヒアルロン酸の架橋は、フェニレンUV発色団を架橋生成物に組み込む。架橋生成物のUV吸光度を測定することにより、UV発色団の量及びビスカルボジイミド由来のリンカーを組み込んだ架橋度を定量することができる。
p−フェニレン−ビス（エチルカルボジイミド）とヒアルロン酸の架橋は、フェニレンUV発色団を架橋生成物に組み込む。架橋生成物のUV吸光度を測定することにより、UV発色団の量及びビスカルボジイミド由来のリンカーを組み込んだ架橋度を定量することができる。
0.1mg／mL溶液を作製するために、実施例5、8及び9の架橋生成物の各計量した量（1〜10mg）を、別々に、密封容器において70〜75℃で4時間加熱することによって十分量の5％硫酸に溶解した。各溶液を5％硫酸で希釈して、各生成物の0.1mg／mL溶液を作製した。249nmで測定したこれらの溶液のUV吸光度（UV Max）を、ビスカルボジイミド：HAモル当量比（％）の関数として図1に示す。かくして、ビスカルボジイミド由来のリンカーを組み込んだ架橋度（UV Maxによって立証される）とビスカルボジイミド：HAモル当量比（％）の間に相関を認めることができる。
実施例11：架橋度はpHによって制御することができる。
0.1mg／mL溶液を作製するために、実施例5、6及び7の架橋生成物の各計量した量（1〜10mg）を、別々に、密封容器において70〜75℃で4時間加熱することによって十分量の5％硫酸溶液に溶解し、室温で16時間放置した。これらの溶液を各々5％硫酸で希釈して、各生成物の0.1mg／mL溶液を作製した。249nmで測定したこれらの溶液のUV吸光度を図2に示す。
0.1mg／mL溶液を作製するために、実施例5、6及び7の架橋生成物の各計量した量（1〜10mg）を、別々に、密封容器において70〜75℃で4時間加熱することによって十分量の5％硫酸溶液に溶解し、室温で16時間放置した。これらの溶液を各々5％硫酸で希釈して、各生成物の0.1mg／mL溶液を作製した。249nmで測定したこれらの溶液のUV吸光度を図2に示す。
ビスカルボジイミド由来のリンカーを組み込んだ架橋度はpH5.5（実施例5の組成物）で最大であり、これはpH6.0（実施例6の組成物）での架橋度より大きく、前記2つのいずれもpH6.5（実施例7の組成物）の架橋度より大きいことが理解され得る。
実施例12：脱水架橋HAからのゲルの製造
実施例5の乾燥した架橋HA沈殿物の一部を低温ミルで粉砕した。粉末をジメチルスルホキシド（DMSO）に懸濁し、懸濁液を4〜10時間攪拌した。懸濁液を遠心分離し、DMSOを除去した。水不溶性架橋HAをエタノールに再懸濁し、数時間攪拌して、エタノールを除去した（所望する場合はエタノール洗浄を反復することができる）。エタノールの除去後、固体を収集し、真空下で乾燥した。架橋HAの乾燥粉末をリン酸緩衝液4に懸濁して、スラリー又はペーストの形態の30mg／mL懸濁液を作製した。NaClを添加することによって懸濁液の浸透圧モル濃度を280〜340mOsm（ミリオスモル）に調整し、注射器に充填した。注射器を、120℃、約138kPa（キロパスカル）（20 lb／in2）の圧で25分間加圧滅菌し、滅菌後冷水で冷却した。
実施例5の乾燥した架橋HA沈殿物の一部を低温ミルで粉砕した。粉末をジメチルスルホキシド（DMSO）に懸濁し、懸濁液を4〜10時間攪拌した。懸濁液を遠心分離し、DMSOを除去した。水不溶性架橋HAをエタノールに再懸濁し、数時間攪拌して、エタノールを除去した（所望する場合はエタノール洗浄を反復することができる）。エタノールの除去後、固体を収集し、真空下で乾燥した。架橋HAの乾燥粉末をリン酸緩衝液4に懸濁して、スラリー又はペーストの形態の30mg／mL懸濁液を作製した。NaClを添加することによって懸濁液の浸透圧モル濃度を280〜340mOsm（ミリオスモル）に調整し、注射器に充填した。注射器を、120℃、約138kPa（キロパスカル）（20 lb／in2）の圧で25分間加圧滅菌し、滅菌後冷水で冷却した。
実施例13：水和HAゲルの貯蔵弾性率G'の特性決定
実施例12のゲルのレオロジー挙動（貯蔵弾性率G'を含む）をRheometer AR-1000 (TA Instruments, New Castle, DE)で評価した。測定条件は、温度＝37℃、測定幾何学的外形＝平面プレート、200μm（マイクロメーター）の間隙（gap）、及び1Hzの周波数を含んだ。これらの条件下で、実施例12で製造したゲルの貯蔵弾性率G'は1076Pa（パスカル）と測定された。
実施例12のゲルのレオロジー挙動（貯蔵弾性率G'を含む）をRheometer AR-1000 (TA Instruments, New Castle, DE)で評価した。測定条件は、温度＝37℃、測定幾何学的外形＝平面プレート、200μm（マイクロメーター）の間隙（gap）、及び1Hzの周波数を含んだ。これらの条件下で、実施例12で製造したゲルの貯蔵弾性率G'は1076Pa（パスカル）と測定された。
実施例14：水和HAゲルの押出力の特性決定
ゲルを押出すために必要な力は、ゲルを1mLガラス製注射器［30ゲージ（内径約150μm、断面積0.0177mm2）の針を備え、0.635cmの内径を有するに充填することによって特性決定することができる。4mL／hの速度で針を通してゲルを押出すために必要な力を、力センサーシステム（Load Cell SLB-50, Transducer Techniques, Temecula, CA）を取り付けた注射器ポンプ上に注射器を置くことによって測定した。約25℃及び4mL／hの押出速度で、測定された押出力は10.7N（ニュートン）（2.4ポンド）であった。
ゲルを押出すために必要な力は、ゲルを1mLガラス製注射器［30ゲージ（内径約150μm、断面積0.0177mm2）の針を備え、0.635cmの内径を有するに充填することによって特性決定することができる。4mL／hの速度で針を通してゲルを押出すために必要な力を、力センサーシステム（Load Cell SLB-50, Transducer Techniques, Temecula, CA）を取り付けた注射器ポンプ上に注射器を置くことによって測定した。約25℃及び4mL／hの押出速度で、測定された押出力は10.7N（ニュートン）（2.4ポンド）であった。
実施例15：酵素加水分解に対する水和HAゲルの安定性の特定決定
酵素加水分解に対する架橋ヒアルロン酸の耐久性は、測定した量のヒアルロニダーゼ酵素とゲルを一緒にし、貯蔵弾性率を時間の関数として記録することによるインビトロ試験によって測定することができる。
酵素加水分解に対する架橋ヒアルロン酸の耐久性は、測定した量のヒアルロニダーゼ酵素とゲルを一緒にし、貯蔵弾性率を時間の関数として記録することによるインビトロ試験によって測定することができる。
バイアルに入れた実施例12のゲル（0.75g）に、ウシ精巣からのヒアルロニダーゼ酵素の溶液（食塩水で調製した1.9mM リン酸緩衝液中のヒアルロニダーゼの0.15mg／mL溶液15μL、約2.5単位）を添加し、両方を1分間十分に混合した。混合物を注射器に満たし、気泡を除去するために1500rpmで1分間遠心分離した。この混合物0.35gをレオメータープレートに負荷した。酵素の添加から15分後にデータの蓄積を開始した。ゲルの貯蔵弾性率G'を、温度＝37℃、平面プレートの測定幾何学的外形、200μmの間隔、及び1Hzの周波数で、10分間隔で16時間記録した。
貯蔵弾性率△G'／△tの低下の速度、例えばG'対時間の勾配は、△G'の値を時間間隔で除することによって算定できる。この速度は、酵素加水分解に対する生成物の感受性を表わし得る。2つの組成物の安定性を比較すると、より大きい安定性を有する組成物は、より低い安定性を有する組成物よりも良好にG'を維持する。この実施例において、ゲルについてのG'の喪失の平均速度は約-5Pa／時間であった。したがって、この実施例における組成物は、試験の条件下で安定であるとみなすことができる。当業者は、これらの条件下で安定な組成物が同様にインビボでも良好な安定性を有すると期待できることを認識し得る。
実施例16：ゲルのレオロジー的性質に対する粒径の影響
実施例5からの乾燥した沈殿した架橋HAを低温ミルで粉砕し、実施例12で述べたようにDMSOとエタノールで洗浄した。エタノールを除去した後、固体を収集し、真空下で乾燥した。架橋HAの乾燥粉末を、互いの上に置いた5つのふるい：25μm、75μm、125μm、180μm及び250μm、に従って平均直径によって分画した。粒子の5つの平均直径画分：0〜25μm、25〜75μm、75〜125μm、125〜180μm及び180〜250μm、を収集した。各画分をリン酸緩衝液5に懸濁して32mg／mL懸濁液を作製した。懸濁液の浸透圧モル濃度を280〜340mOsm（ミリオスモル）に調整し、各懸濁液を注射器に充填した。注射器を、120℃、約138kPa（キロパスカル）（20 lb／in2）の圧で約45分間加圧滅菌し、その後冷水で冷却した。
実施例5からの乾燥した沈殿した架橋HAを低温ミルで粉砕し、実施例12で述べたようにDMSOとエタノールで洗浄した。エタノールを除去した後、固体を収集し、真空下で乾燥した。架橋HAの乾燥粉末を、互いの上に置いた5つのふるい：25μm、75μm、125μm、180μm及び250μm、に従って平均直径によって分画した。粒子の5つの平均直径画分：0〜25μm、25〜75μm、75〜125μm、125〜180μm及び180〜250μm、を収集した。各画分をリン酸緩衝液5に懸濁して32mg／mL懸濁液を作製した。懸濁液の浸透圧モル濃度を280〜340mOsm（ミリオスモル）に調整し、各懸濁液を注射器に充填した。注射器を、120℃、約138kPa（キロパスカル）（20 lb／in2）の圧で約45分間加圧滅菌し、その後冷水で冷却した。
図3は、実施例12で述べた条件下で測定した、各ゲルについての貯蔵弾性率（G'）を示す。図3からわかるように、これらの粘弾性ゲルのレオロジー的性質は、粒子の平均直径分布及びゲルの組成に依存した。
図4は、実施例12で述べた手順に従って30ゲージの針を通してこれらのゲルを押出すために必要な力を示す。図4からわかるように、これらの粘弾性ゲルの押出力は、粒子の平均直径分布及びゲルの組成に依存した。
実施例17：特定のレオロジー的性質を達成するために粒径画分を合わせること
実施例5からの乾燥した沈殿した架橋HAを粉砕し、実施例12で述べたように洗浄した。架橋HAの乾燥粉末の一部を、次に、250μmふるいでふるい分けた。平均直径250μm未満の全ての粒子を収集し、リン酸緩衝液4に懸濁して32mg／mL懸濁液を作製した。
実施例5からの乾燥した沈殿した架橋HAを粉砕し、実施例12で述べたように洗浄した。架橋HAの乾燥粉末の一部を、次に、250μmふるいでふるい分けた。平均直径250μm未満の全ての粒子を収集し、リン酸緩衝液4に懸濁して32mg／mL懸濁液を作製した。
250〜125μmと125μm未満の粒子平均直径を有する2つの部分を収集した。これらの画分を1：1の重量比で混合し、リン酸緩衝液4に懸濁して32mg／mL懸濁液を作製した。各懸濁液の浸透圧モル濃度を280〜340mOsm（ミリオスモル）に調整し、注射器に充填した。注射器を、120℃、約138kPa（キロパスカル）（20 lb／in2）の圧で約45分間加圧滅菌し、その後冷水で冷却した。
これらのゲルについての貯蔵弾性率（G'）を、実施例12で述べた測定条件を用いて測定した。250μm未満の粒子平均直径から調製したゲル試料は600Paの初期G'を有していた；250〜125μm及び125〜0μm粒子平均直径の1：1比から調製したゲル試料は450Paの初期G'を有していた。
実施例18：貯蔵弾性率対架橋度
実施例5及び6の各々からの乾燥した沈殿した架橋HAの一部を粉砕し、実施例12で述べたように洗浄した。各部分を250μmふるいでふるい分けた。平均直径約250μm未満の粒子を収集し、リン酸緩衝液4に懸濁して32mg／mL懸濁液を作製した。
実施例5及び6の各々からの乾燥した沈殿した架橋HAの一部を粉砕し、実施例12で述べたように洗浄した。各部分を250μmふるいでふるい分けた。平均直径約250μm未満の粒子を収集し、リン酸緩衝液4に懸濁して32mg／mL懸濁液を作製した。
各懸濁液の浸透圧モル濃度を280〜340mOsm（ミリオスモル）に調整し、注射器に充填した。注射器を、120℃、約138kPa（キロパスカル）（20-lb／in2）の圧で約20分間加圧滅菌し、その後冷水で冷却した。
これらのゲルについての貯蔵弾性率（G'）を、実施例12で述べた測定条件を用いて測定した。実施例5の組成物から調製したゲル試料は700Paの初期G'を有していた；実施例6の架橋組成物から調製したゲル試料は450Paの初期G'を有していた。UV架橋測定に従ってより高い架橋度を有する組成物、すなわち実施例5の組成物はまた、より高い貯蔵弾性率を示すことが理解され得る。
実施例19：本発明についてのΔG'／Δtは競合製品を上回る。
実施例5に従って得、実施例12に従って処理した架橋HAを、450Paの初期G'を有するゲルにした。ヒアルロニダーゼによる消化に対するこの生成物及び3つの競合組織増大製品RESTYLANE（登録商標）、PERLANE（登録商標）（どちらもQ-Med, Uppsala, Sweden)及びHYLAFORM（登録商標）（Genzyme, Cambridge, MA)の抵抗性を評価した。ヒアルロニダーゼ溶液（食塩水で調製した1.9mM リン酸緩衝液中のヒアルロニダーゼの0.15mg／mL溶液15μL、約2.5単位）を添加し、各製品0.75g と十分に混合した。各混合物を注射器に充填し、気泡を除去するために1500rpmで1分間遠心分離した。次いで、各混合物0.35gをレオメータープレートに負荷した。酵素の添加時点から15分後にデータの蓄積を開始した。ゲルの貯蔵弾性率G'を、温度＝37℃、平面プレートの測定幾何学的外形、200μmの間隙、及び1Hzの周波数で、10分間隔で16時間記録した。
実施例5に従って得、実施例12に従って処理した架橋HAを、450Paの初期G'を有するゲルにした。ヒアルロニダーゼによる消化に対するこの生成物及び3つの競合組織増大製品RESTYLANE（登録商標）、PERLANE（登録商標）（どちらもQ-Med, Uppsala, Sweden)及びHYLAFORM（登録商標）（Genzyme, Cambridge, MA)の抵抗性を評価した。ヒアルロニダーゼ溶液（食塩水で調製した1.9mM リン酸緩衝液中のヒアルロニダーゼの0.15mg／mL溶液15μL、約2.5単位）を添加し、各製品0.75g と十分に混合した。各混合物を注射器に充填し、気泡を除去するために1500rpmで1分間遠心分離した。次いで、各混合物0.35gをレオメータープレートに負荷した。酵素の添加時点から15分後にデータの蓄積を開始した。ゲルの貯蔵弾性率G'を、温度＝37℃、平面プレートの測定幾何学的外形、200μmの間隙、及び1Hzの周波数で、10分間隔で16時間記録した。
図5は、時間に対する各製品についてのG'を示す。理解されるように、本発明についての酵素加水分解に対する生成物の感受性を表わす喪失速度は、3つの競合組成物の速度よりもはるかに低い。
実施例20：ヒアルロニダーゼに対する組成物のΔG'／ΔtはG'とは無関係である。
図6は、約200〜約1200Paの初期貯蔵弾性率値を有する一連の架橋HA組成物の16時間にわたるΔG'／Δtを示す。上記実施例に従って組成物を調製し、測定を実施する。理解されるように、架橋HA組成物の分解は、基本的にこの16時間の期間にわたって初期貯蔵弾性率G'とは無関係である。
図6は、約200〜約1200Paの初期貯蔵弾性率値を有する一連の架橋HA組成物の16時間にわたるΔG'／Δtを示す。上記実施例に従って組成物を調製し、測定を実施する。理解されるように、架橋HA組成物の分解は、基本的にこの16時間の期間にわたって初期貯蔵弾性率G'とは無関係である。
実施例21：ゲルのレオロジー的性質へのリドカインの相乗作用
リドカインは相乗作用を有し得、リドカインを含まない緩衝液で製造した、他の点では同一の組成物と比較して、ゲルの初期貯蔵弾性率G'を上昇させることができる。実施例5の架橋HAを、3つの別々のリン酸緩衝液1（リドカインなし）、2（0.2％リドカイン）、及び3（0.3％リドカイン）を用いて実施例12におけるように処理した。ゲルを32mg／mL濃度にし、実施例12で述べた方法に従って各貯蔵弾性率G'及び分解プロフィールΔG'／Δtを測定した。図7は、リドカインを含む組成物が試験の期間を通じて有意に高い率G'を有することを示す。したがって、リドカインを含む架橋HAは良好な生体安定性を有し得、一部の場合は、G'を上昇させる相乗作用を有し得る。
リドカインは相乗作用を有し得、リドカインを含まない緩衝液で製造した、他の点では同一の組成物と比較して、ゲルの初期貯蔵弾性率G'を上昇させることができる。実施例5の架橋HAを、3つの別々のリン酸緩衝液1（リドカインなし）、2（0.2％リドカイン）、及び3（0.3％リドカイン）を用いて実施例12におけるように処理した。ゲルを32mg／mL濃度にし、実施例12で述べた方法に従って各貯蔵弾性率G'及び分解プロフィールΔG'／Δtを測定した。図7は、リドカインを含む組成物が試験の期間を通じて有意に高い率G'を有することを示す。したがって、リドカインを含む架橋HAは良好な生体安定性を有し得、一部の場合は、G'を上昇させる相乗作用を有し得る。
実施例22：本発明は組織増大のために有効である。
本研究において使用する架橋HA生成物を、実施例14で述べた手順に従って製造した。モルモットモデルでの皮内（interdermal）注射研究において、架橋HA生成物及び対照製品（ZYDERMTMII, Collagen, Palo Alto, CA）を皮内注射した。各注射部位（各試料につき各時間間隔で6箇所）は、2、4、8及び12週目に高さ及び直径を測定した。標本を各時間間隔で組織学的評価のために外植した。
本研究において使用する架橋HA生成物を、実施例14で述べた手順に従って製造した。モルモットモデルでの皮内（interdermal）注射研究において、架橋HA生成物及び対照製品（ZYDERMTMII, Collagen, Palo Alto, CA）を皮内注射した。各注射部位（各試料につき各時間間隔で6箇所）は、2、4、8及び12週目に高さ及び直径を測定した。標本を各時間間隔で組織学的評価のために外植した。
12匹のモルモットをこの研究に含め、2、4、8、12、18及び24週目に各2匹の動物を時間間隔の終わりに割り当てた。
各動物の右及び左側腹部を、投与の少なくとも１時間前に毛刈りし、毛をなくした。各動物に、各々の側に３箇所ずつ、6箇所の皮内注射を実施した。試験製品及び対照製品を各動物に無作為に割り当てた。両方の製品を各部位につき0.2cc投与した。各部位を非毒性マーカーで明示し、注射部位は約2cm離した。加えて、各時間間隔で各部位の高さと直径を測定した。注射直後の測定値に「0」のスコアを割り当てた。高さ及び直径の上昇は水腫を示した。
各時間間隔の終わりに、3匹の動物を安楽死させ、毛刈りして、注射部位を測定し、部位を切除して、10％中性緩衝ホルマリンに固定した。切除した組織を包埋し、切断して、ヘマトキシリンとエオシン（H ＆ E）で染色し、資格を有する病理学者が検査した。標本を、注射した製品の存在及び組織応答に関して検査した。
研究の第1週の間、紅斑スコアは極小（わずか）であり、試験製品とZyderm II注射部位の間で等しく分布した。水腫スコアは一貫せず、2つの物質の間で等しく分布した。第2週の間、紅斑スコアは第1週と同様であった。水腫スコアは低下し、ほとんどがゼロまで低下した。4週目の注射部位測定値は、注射直後に得た測定値と同等であった。
CTAの容積は2週目から4週目まで変化しなかった。8週目の観察時点で、ほぼ全ての試験製品部位が高さと直径の測定値を維持し続けた。逆に、ほぼ全ての対照部位が測定不能であった。12週目の観察時点で、試験製品は全ての部位で平らになり、横に広がった。しかし、真皮のより組織の密な領域では、試験製品は、密でない領域ほどには広がらなかった。線維芽細胞及び脂肪組織は、注射部位に隣接する組織とほぼ同じ密度で試験製品全体にわたって位置した。対照製品はいずれの注射部位においても認められなかった。
顕微鏡検査は、試験製品に対する細胞応答を示さず、2週目と4週目に対照製品において小さなマクロファージ浸潤物だけを示した。8週目と12週目には、いずれの物質に対しても観察可能な細胞応答は存在しなかった。
2、4、8及び12週目の試験製品は、顕微鏡的組織応答を全く示さず、この製剤の生体適合性を確証した。注射の直後、試験製品は真皮の基質成分に組み込まれると思われた。高さ及び直径の測定値は2週目から４週目まで不変であった。8週目に、CTAは真皮層において横に広がるように思われたが、まだその容積を維持していた。逆に、対照製品は、下にある真皮を圧迫する物質の均質な塊のように見えた。4週目に対照製品において小さなマクロファージ浸潤物が認められ、8週目には注射剤の大部分が注射部位から再吸収されていた。
対照製品と比較して、8週目及び12週目の試験製品のインビボ安定性は、この製品が臨床適用において長期的な存続を示し得ることを示す。これらの結果は、ヒアルロニダーゼによる分解に対するインビボ抵抗性を示す上記インビトロデータを裏付ける。
本発明をその好ましい実施形態を参照しながら特定して示し、説明したが、付属の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく形態及び詳細の様々な変更を行い得ることは当業者に了解される。
Claims (25)
- HAが、以下の構造式：
HA'-U-R2-U-HA'
（式中：
それぞれのHA'が、同じまたは異なる架橋HA'分子である；
それぞれのUが、独立して任意に置換されたO-アシルイソ尿素またはN-アシル尿素である；ならびに
R 2 が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロ脂肪族アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの１以上を含む、任意に置換された連結基である）
によって表わされる架橋を含み、
HA粒子が20μm〜1000μmの水和粒子平均直径、および10μm〜500μmの脱水粒子平均直径から成る群より選択される粒子平均直径分布を有する、架橋された水不溶性の水和HAゲル粒子を含有するヒアルロン酸(HA)組成物。 - 粒子が、細胞、遺伝子、タンパク質、抗体、ペプチドおよび薬剤から成る群より選択される少なくとも1つの生物活性剤を含む、請求項１記載のHA組成物。
- 生物活性剤が麻酔薬を含む、請求項２記載のHA組成物。
- 麻酔薬が、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、コカイン、プロカイン、クロロカインもしくはテトラカイン、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項３記載のHA組成物。
- 麻酔薬がリドカイン・HClである、請求項４記載のHA組成物。
- 麻酔薬がHAゲル粒子の少なくとも0.1重量％の量でHAゲル粒子に含まれ、4cmの平面幾何学的外形を用いて37℃および1Hz周波数で測定する場合、麻酔薬を含む組成物についての貯蔵弾性率G'の値が、麻酔薬を含まない組成物について測定されるG'の値の少なくとも110％である、請求項３記載のHA組成物。
- 麻酔薬を含む組成物についてのG'の値が、麻酔薬を含まない組成物についてのG'の値の少なくとも150％である、請求項６記載のHA組成物。
- a) 組成物が、4cmの平面幾何学的外形を用いて1Hz周波数で測定する場合、少なくとも50Paの貯蔵弾性率G'、および1s−1のせん断速度で測定する場合、少なくとも20,000cPsの動粘度から選択される、37℃で測定した少なくとも1つのパラメータを有する；ならびに
b) 酵素分解に対して組成物が十分に安定であり、ヒアルロニダーゼとの反応に適する条件下で、組成物を0.3重量％の量のヒアルロニダーゼ酵素と37℃で組み合わせる場合、16時間の反応後に測定される組成物についてのG'値が、反応の15分未満で測定されるG'値の少なくとも5％である、
請求項５記載のHA組成物。 - 16時間の反応後に測定される組成物についてのG'値が、反応の15分未満で測定されるG'値の少なくとも50％である、請求項８記載のHA組成物。
- 組成物が、4cmの平面幾何学的外形を用いて1Hz周波数で測定する場合、少なくとも50Paの貯蔵弾性率G'、および1s-1のせん断速度で測定する場合、少なくとも20,000cPsの動粘度から選択される、37℃で測定した少なくとも1つのパラメータを有する、請求項１記載のHA組成物。
- 組成物を、ヒアルロニダーゼとの反応に適した条件下で0.3重量％の量のヒアルロニダーゼ酵素と37℃で組み合わせる場合、16時間の反応後に測定される組成物についての貯蔵弾性率G'値が、反応の15分未満に測定されるG'値の少なくとも5％である、請求項１０記載のHA組成物。
- 皮膚の状態の治療及び／又は矯正、もしくは軟組織欠損及び陥没瘢痕の矯正ならびに改善のための医薬の製造におけるヒアルロン酸(HA)組成物の使用であって、
HA組成物が架橋された水不溶性の水和HAゲル粒子を含有し、
HAゲル粒子のHAが、以下の構造式：
HA'-U-R2-U-HA'
（式中、
それぞれのHA'は、同じかまたは異なる架橋HA'分子である；
それぞれのUは、独立して、任意に置換されたO-アシルイソ尿素又はN-アシル尿素である；および
R 2 が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロ脂肪族アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの１以上を含む、任意に置換された連結基である）
により表わされる架橋を含み、
HA粒子が、20μm〜1000μmの水和粒子平均直径、および10μm〜500μmの脱水粒子平均直径から成る群より選択される平均粒子直径分布を有する、使用。 - 粒子が、細胞、遺伝子、タンパク質、抗体、ペプチドおよび薬剤から成る群より選択される少なくとも1つの生物活性剤を含有する、請求項１２記載の使用。
- 生物活性剤が麻酔薬を含む、請求項１３記載の使用。
- 麻酔薬が、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、コカイン、プロカイン、クロロカインもしくはテトラカイン、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１４記載の使用。
- 麻酔薬がリドカイン・HClである、請求項１５記載の使用。
- 組成物が、4cmの平面幾何学的外形を用いて1Hz周波数で測定する場合、少なくとも50Paの貯蔵弾性率G'、および1s−1のせん断速度で測定する場合、少なくとも20,000cPsの動粘度から選択される、37℃で測定した少なくとも1つのパラメータを有する、請求項１２記載の使用。
- a) 以下の工程
i) 生じる架橋HAが、以下の構造式：
HA'-U-R2-U-HA'
（式中、
それぞれのHA'が、同じかまたは異なる架橋HA'分子である；
それぞれのUが、独立して、任意に置換されたO-アシルイソ尿素またはN-アシル尿素である；および
R 2 が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロ脂肪族アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの１以上を含む、任意に置換された連結基である）
により表わされる架橋を含む、4〜8のpHのpH緩衝液の存在下で、架橋HAの前駆体をビスカルボジイミドで架橋する工程、ならびに
ii) 架橋HAを脱水して脱水架橋HA粒子を産生する工程
によって水不溶性脱水架橋HA粒子を形成する工程；
b) 平均直径によって脱水架橋HA粒子を分ける、および平均直径によって脱水架橋HA粒子のサブセットを選択する工程；
c) 脱水架橋HA粒子のサブセットを生理的に適合性のある水溶液で水和し、それによってHA組成物を形成する工程、
を含む、ヒアルロン酸(HA)組成物を調製する方法。 - 脱水架橋HA粒子を、少なくとも100℃の温度、少なくとも120kPaの圧力、および少なくとも15分の時間を含む条件下で、生理的に許容され得る溶液の存在下で水和する、請求項１８記載の方法。
- 生理的に適合性のある水溶液が生物活性剤を含む、請求項１８記載の方法。
- 生物活性剤が、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、コカイン、プロカイン、クロロカインもしくはテトラカイン、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項２０記載の方法。
- 生物活性剤がリドカイン・HClである、請求項２１記載の方法。
- pHが5〜6.5である、請求項１８記載の方法。
- 緩衝液が、2-（N-モルホリノ）エタンスルホン酸；2，2−ビス（ヒドロキシメチル）−2,2’,2’’−ニトロトリエタノール；コハク酸塩；コハク酸；KH2PO4；N−トリス（ヒドロキシメチル）−2−アミノエタンスルホン酸；トリエタノールアミン；ジエチルバルビツレート(diethylbarbituate)；トリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン；N−トリス（ヒドロキシ）メチルグリシン；およびN,N−ビス（2−ヒドロキシエチル）グリシンからなる群より選択される少なくとも１つの緩衝剤を含む、請求項１８記載の方法。
- ビスカルボジイミドが、1,6−ヘキサメチレンビス（エチルカルボジイミド）、1,8−オクタメチレンビス（エチルカルボジイミド）、1,10−デカメチレンビス（エチルカルボジイミド）、1,12−ドデカメチレンビス（エチルカルボジイミド）、ポリエチレングリコール(PEG)−ビス（プロピル（エチルカルボジイミド））、2,2’−ジチオエチルビス（エチルカルボジイミド）、1,1’−ジチオ−p−フェニレンビス（エチルカルボジイミド）；パラ−フェニレン−ビス（エチルカルボジイミド）、および1,1’−ジチオ−m−フェニレンビス（エチルカルボジイミド）からなる群より選択される、少なくとも１つである、請求項１８記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/743,557 US8124120B2 (en) | 2003-12-22 | 2003-12-22 | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
| PCT/US2003/041354 WO2005067994A1 (en) | 2003-12-22 | 2003-12-23 | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007525541A JP2007525541A (ja) | 2007-09-06 |
| JP4594866B2 true JP4594866B2 (ja) | 2010-12-08 |
Family
ID=34678675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005513785A Expired - Lifetime JP4594866B2 (ja) | 2003-12-22 | 2003-12-23 | 組織増大のための架橋ヒアルロン酸組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8124120B2 (ja) |
| EP (2) | EP1699500B1 (ja) |
| JP (1) | JP4594866B2 (ja) |
| KR (1) | KR20060127897A (ja) |
| CN (1) | CN100441241C (ja) |
| AU (2) | AU2003300392C1 (ja) |
| BR (1) | BRPI0318680B8 (ja) |
| CA (1) | CA2551121C (ja) |
| DK (2) | DK2656833T3 (ja) |
| MX (1) | MXPA06007250A (ja) |
| RU (1) | RU2351367C9 (ja) |
| WO (1) | WO2005067994A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200605025B (ja) |
Families Citing this family (124)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1507543A4 (en) * | 2002-05-09 | 2006-07-26 | Cambridgemed Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF WOOD WITH BLOOD PLASMA OR SERUM |
| US7338433B2 (en) | 2002-08-13 | 2008-03-04 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding method |
| EP2181655B1 (en) | 2002-08-28 | 2016-12-07 | Apollo Endosurgery, Inc. | Fatigue-restistant gastric banding device |
| FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
| EP1706044B1 (en) | 2004-01-23 | 2011-10-05 | Allergan, Inc. | Releasably-securable one-piece adjustable gastric band |
| US7811299B2 (en) | 2004-03-08 | 2010-10-12 | Allergan, Inc. | Closure system for tubular organs |
| WO2005094257A2 (en) | 2004-03-18 | 2005-10-13 | Inamed Medical Products Corporation | Apparatus and method for volume adjustment of intragastric balloons |
| US20050226936A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Q-Med Ab | Method of soft tissue augmentation |
| US8251888B2 (en) | 2005-04-13 | 2012-08-28 | Mitchell Steven Roslin | Artificial gastric valve |
| US7323184B2 (en) * | 2005-08-22 | 2008-01-29 | Healagenics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation |
| US20070203095A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-08-30 | Anika Therapeutics, Inc. | Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid |
| US20070202084A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-08-30 | Anika Therapeutics, Inc. | Bioabsorbable implant of hyaluronic acid derivative for treatment of osteochondral and chondral defects |
| US20070196342A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-08-23 | Sadozai Khalid K | Meniscal implant of hyaluronic acid derivatives for treatment of meniscal defects |
| US7798954B2 (en) | 2006-01-04 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hydraulic gastric band with collapsible reservoir |
| US8043206B2 (en) | 2006-01-04 | 2011-10-25 | Allergan, Inc. | Self-regulating gastric band with pressure data processing |
| BRPI0714099A2 (pt) * | 2006-08-02 | 2013-01-01 | Khorionyx | preparação estéril implantável, preparação adesiva e uso de uma preparação |
| WO2008077257A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Mathys Ag Bettlach | Precursor for the preparation of a pasty bone replacement material by admixture of a liquid |
| WO2008147867A2 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Allergan, Inc. | Cross-linked collagen and uses thereof |
| CA2687983A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Allergan, Inc. | Coated hyaluronic acid particles |
| US8658148B2 (en) | 2007-06-22 | 2014-02-25 | Genzyme Corporation | Chemically modified dendrimers |
| US8318695B2 (en) * | 2007-07-30 | 2012-11-27 | Allergan, Inc. | Tunably crosslinked polysaccharide compositions |
| US20110077737A1 (en) * | 2007-07-30 | 2011-03-31 | Allergan, Inc. | Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions |
| WO2009022340A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Metamorefix | Peptides and pharmaceutical compositions for treating connective tissue |
| US8697044B2 (en) | 2007-10-09 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof |
| KR101577471B1 (ko) | 2007-11-16 | 2015-12-14 | 알러간, 인코포레이티드 | 자색반병의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| US8394782B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
| US20090143348A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Ahmet Tezel | Polysaccharide gel compositions and methods for sustained delivery of drugs |
| US8394784B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery |
| WO2009132229A2 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Medtronic, Inc. | Cold ionizing radiation sterilization |
| EP2291524A2 (en) * | 2008-04-24 | 2011-03-09 | Medtronic, Inc | Rehydratable thiolated polysaccharide particles and sponge |
| JP5833919B2 (ja) | 2008-04-24 | 2015-12-16 | メドトロニック，インコーポレイテッド | キトサンと酸化多糖とに基づく保護用ゲル |
| CA2721985C (en) * | 2008-04-24 | 2016-06-21 | Medtronic, Inc. | Thiolated chitosan gel for treating mucosal tissue |
| WO2009134511A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Elc Management Llc | Topical compositions for improving appearance of keratinous surfaces |
| US8574629B2 (en) * | 2008-08-01 | 2013-11-05 | Anteis S.A. | Injectable hydrogel with an enhanced remanence and with an enhanced ability to create volume |
| AU2015252122A1 (en) * | 2008-08-04 | 2015-11-26 | Allergan Industrie Sas | Hyaluronic acid-based gels including anesthetic agents |
| US8450475B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
| JP5751657B2 (ja) * | 2008-08-08 | 2015-07-22 | 関西ペイント株式会社 | 水性塗料組成物 |
| AU2009285556B2 (en) * | 2008-08-29 | 2014-03-20 | Cearna, Inc. | Homeopathic therapeutic method |
| JP5722217B2 (ja) | 2008-09-02 | 2015-05-20 | アラーガン・ホールディングス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエＡｌｌｅｒｇａｎ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｆｒａｎｃｅ Ｓ．Ａ．Ｓ． | ヒアルロン酸および／またはその誘導体の糸、その作製方法、ならびにその使用 |
| WO2010042493A1 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Allergan, Inc. | Mechanical gastric band with cushions |
| US20100305397A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-12-02 | Allergan Medical Sarl | Hydraulic-mechanical gastric band |
| US20100185049A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-07-22 | Allergan, Inc. | Dome and screw valves for remotely adjustable gastric banding systems |
| CZ2008705A3 (cs) | 2008-11-06 | 2010-04-14 | Cpn S. R. O. | Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace |
| FR2938187B1 (fr) † | 2008-11-07 | 2012-08-17 | Anteis Sa | Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur |
| US8288122B2 (en) * | 2008-12-03 | 2012-10-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pressure-assisted molecular recovery (PAMR) of biomolecules, pressure-assisted antigen retrieval (PAAR), and pressure-assisted tissue histology (PATH) |
| EP2413894B1 (en) * | 2009-04-02 | 2017-01-04 | Allergan, Inc. | Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation |
| US8390326B2 (en) * | 2009-05-05 | 2013-03-05 | William Marsh Rice University | Method for fabrication of a semiconductor element and structure thereof |
| US20120264689A1 (en) * | 2009-10-07 | 2012-10-18 | Genogen, Inc. | Methods and compositions for skin regeneration |
| US20110171311A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie, Sas | Stable hydrogel compositions including additives |
| US20110171286A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid compositions for dermatological use |
| US20110171310A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie, Sas | Hydrogel compositions comprising vasoconstricting and anti-hemorrhagic agents for dermatological use |
| US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
| US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
| US8758221B2 (en) | 2010-02-24 | 2014-06-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Source reservoir with potential energy for remotely adjustable gastric banding system |
| US8840541B2 (en) * | 2010-02-25 | 2014-09-23 | Apollo Endosurgery, Inc. | Pressure sensing gastric banding system |
| WO2011110894A2 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Allergan Industrie Sas | Fluid composition for improving skin conditions |
| HUE043344T2 (hu) | 2010-03-22 | 2019-08-28 | Allergan Inc | Térhálósított hidrogélek lágy szövet növelésére |
| US9028394B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-05-12 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-adjusting mechanical gastric band |
| US9044298B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-06-02 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-adjusting gastric band |
| US20110270024A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Allergan, Inc. | Self-adjusting gastric band having various compliant components |
| US20110270025A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Allergan, Inc. | Remotely powered remotely adjustable gastric band system |
| WO2011148116A2 (fr) * | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Laboratoire Idenov | Acide hyaluronique modifie, procede de fabrication et utilisations |
| US8517915B2 (en) | 2010-06-10 | 2013-08-27 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding system |
| CA2805008C (en) * | 2010-07-12 | 2015-05-12 | Shin Poong Pharmaceutical Co., Ltd. | Filler composition for tissue augmentation comprising a hydrogel of hyaluronic acid cross-linked with alkylene diamine |
| CA2806450A1 (en) * | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Michael Moeller | Process for the esterification of hyaluronic acid with hydrophobic organic compounds |
| US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US8697057B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US20120059216A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-08 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding system |
| KR101223652B1 (ko) * | 2010-10-07 | 2013-01-17 | 주식회사 한국비엔씨 | 히알루론산 유도체의 입자 제조 장치 및 방법 |
| US8961393B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-02-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Gastric band devices and drive systems |
| EP2484387A1 (en) | 2011-02-03 | 2012-08-08 | Q-Med AB | Hyaluronic acid composition |
| US10022335B2 (en) | 2011-03-03 | 2018-07-17 | Nancy Josephine Polich | Homeopathic therapeutic method and compositions |
| WO2012125914A1 (en) * | 2011-03-16 | 2012-09-20 | University Of Delaware | Injectable delivery system for heparan sulfate binding growth factors |
| US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
| US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
| US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
| CA3133676A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Allergan Industrie, Sas | Dermal filler compositions including antioxidants |
| US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
| US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
| WO2013040242A2 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
| US8876694B2 (en) | 2011-12-07 | 2014-11-04 | Apollo Endosurgery, Inc. | Tube connector with a guiding tip |
| US8961394B2 (en) | 2011-12-20 | 2015-02-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-sealing fluid joint for use with a gastric band |
| CN102552974A (zh) * | 2012-02-17 | 2012-07-11 | 上海白衣缘生物工程有限公司 | 皮肤注射填充用凝胶组合物及其制备 |
| CN104395348B (zh) | 2012-06-15 | 2019-07-30 | 莫茨药物股份两合公司 | 制备基于透明质酸的组合物的方法 |
| WO2014165113A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Allergan Holdings France S.A.S. | Cross-linked hyaluronic acid threads for treatment of striae |
| ITMI20131193A1 (it) * | 2013-07-16 | 2015-01-17 | Ira Srl | Acido ialuronico reticolato, processo per la sua preparazione ed applicazioni in ambito estetico |
| US9421198B2 (en) | 2013-07-30 | 2016-08-23 | Teoxane | Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine |
| US9387151B2 (en) | 2013-08-20 | 2016-07-12 | Anutra Medical, Inc. | Syringe fill system and method |
| US10272181B2 (en) * | 2013-09-27 | 2019-04-30 | Anteis S.A. | Method for obtaining an injectable hydrogel based on hyaluronic acid containing lidocaine and an alkaline agent, sterilized with heat |
| US9192574B2 (en) | 2013-10-24 | 2015-11-24 | Medtronic Xomed, Inc. | Chitosan paste wound dressing |
| US9192692B2 (en) | 2013-10-24 | 2015-11-24 | Medtronic Xomed, Inc. | Chitosan stenting paste |
| FR3015290B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2017-01-13 | Lab Vivacy | Compositions d'acide hyaluronique compreant de la mepivacaine |
| WO2015149177A1 (en) | 2014-04-01 | 2015-10-08 | Klox Technologies Inc. | Tissue filler compositions and methods of use |
| USD774182S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-12-13 | Anutra Medical, Inc. | Anesthetic delivery device |
| USD750768S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-03-01 | Anutra Medical, Inc. | Fluid administration syringe |
| USD763433S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-08-09 | Anutra Medical, Inc. | Delivery system cassette |
| WO2016051219A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Allergan Industrie, Sas | Stable hydrogel compositions including additives |
| WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
| FR3036035B1 (fr) | 2015-05-11 | 2018-10-05 | Laboratoires Vivacy | Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique |
| GB201508024D0 (en) * | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Haemostatix Ltd | Haemostatic compositions |
| US10004824B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-26 | Laboratoires Vivacy | Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic |
| US20180177707A1 (en) | 2015-06-30 | 2018-06-28 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Method of preparing a composition based on hyaluronic acid |
| KR20170090965A (ko) * | 2016-01-29 | 2017-08-08 | 한미약품 주식회사 | 복합 히알루론산 가교물 및 그 제조방법 |
| JP6654057B2 (ja) * | 2016-02-10 | 2020-02-26 | 国立大学法人 筑波大学 | 局所麻酔薬を含有するポリイオンコンプレックスを有効成分とする局所疼痛制御用組成物 |
| EP3448394B1 (en) | 2016-04-27 | 2023-09-13 | Anika Therapeutics, Inc. | Compositions for use in treating tendon degeneration |
| CN109152741A (zh) * | 2016-05-12 | 2019-01-04 | 茵斯图生物制品有限公司 | 基于水凝胶的生物递送媒介物 |
| KR101660211B1 (ko) * | 2016-06-07 | 2016-09-26 | 동국제약 주식회사 | 단일상과 이성상의 특성을 동시에 갖는 히알루론산 가교체, 이의 제조 방법 및 이의 용도 |
| US20190175784A1 (en) * | 2016-08-18 | 2019-06-13 | Prollenium Medical Technologies, Inc. | Hyaluronic acid gel with high average diameter particle size, a consumer package containing the gel and a use thereof |
| KR20180035032A (ko) * | 2016-09-28 | 2018-04-05 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 가교 히알루론산을 포함하는 주사용 조성물 |
| FR3058064B1 (fr) | 2016-10-28 | 2020-08-07 | Lab Vivacy | Composition a base d'acide hyaluronique comprenant de la mepivacaine |
| CN110573189B (zh) * | 2017-02-28 | 2022-01-25 | Cg生物技术有限公司 | 皮肤注入用组合物 |
| EP3590545A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-23 | CG Bio Co., Ltd. | COMPOSITION TO BE INJECTED INTO THE SKIN |
| JP6887514B2 (ja) * | 2017-02-28 | 2021-06-16 | シージー バイオ カンパニー，リミテッド | 皮膚注入用組成物 |
| KR20200007776A (ko) | 2017-03-22 | 2020-01-22 | 제넨테크, 인크. | 히드로겔 가교된 히알루론산 전구약물 조성물 및 방법 |
| US20200113906A1 (en) * | 2017-05-10 | 2020-04-16 | University Of Massachusetts | Crosslinked polymer nanoparticles for targeted cellular uptake and therapeutics, and compositions and methods thereof |
| WO2019073361A1 (en) * | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Solyplus Berlin Gmbh | MECHANICAL TREATMENT OF BIOPOLYMERS |
| EP3735204B1 (en) | 2018-01-02 | 2023-09-06 | Cartiheal (2009) Ltd. | Implantation tool for optimized solid substrates promoting cell and tissue growth |
| RU2770541C1 (ru) * | 2018-07-10 | 2022-04-18 | ЭлДжи КЕМ, ЛТД. | Наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую способность лифтинга и низкую силу инъекции |
| EP3897763A1 (en) * | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Galderma Holding SA | Hydrogel compositions encapsulating solid particles |
| WO2020240034A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-12-03 | University College Dublin | Hyaluronic acid-based hybrid hydrogel |
| FR3111903B1 (fr) | 2020-06-24 | 2022-12-02 | Lab Vivacy | Procede d’incorporation de composes organiques en solution au sein d’un hydrogel |
| KR102581434B1 (ko) | 2021-02-09 | 2023-09-22 | (주)제테마 | 히알루론산 필러 조성물의 제조에 사용되는 용액 및 이를 이용한 히알루론산 필러 조성물 |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2946819A (en) | 1958-04-14 | 1960-07-26 | Gen Aniline & Film Corp | Process of producing carbodimides |
| DE1156401B (de) | 1960-05-24 | 1963-10-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Carbodiimiden |
| DE1149712B (de) | 1961-11-14 | 1963-06-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Carbodiimiden |
| US3644456A (en) | 1964-08-12 | 1972-02-22 | Upjohn Co | Di((isocyanatobenzyl)-phenyl) carbodiimides and preparation of organic carbodiimides |
| US3972933A (en) | 1974-05-28 | 1976-08-03 | Monsanto Company | Preparation of carbodiimides from ureas by dehydration |
| US3949073A (en) | 1974-11-18 | 1976-04-06 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Process for augmenting connective mammalian tissue with in situ polymerizable native collagen solution |
| GB1476088A (en) | 1975-04-03 | 1977-06-10 | Ici Ltd | Carbodiimides |
| DE2556760A1 (de) | 1975-12-17 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von carbodiimiden |
| GB1584153A (en) | 1976-09-22 | 1981-02-04 | Ici Ltd | Carbodimides |
| US4066629A (en) | 1976-10-28 | 1978-01-03 | Celanese Corporation | Process for preparing carbodiimides utilizing a phosphonium salt catalyst |
| US4098973A (en) | 1977-01-31 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | Compounds and process |
| US4494080A (en) | 1981-11-16 | 1985-01-15 | International Business Machines Corporation | Voltage-controlled oscillator with independent gain and frequency controls |
| US4424208A (en) | 1982-01-11 | 1984-01-03 | Collagen Corporation | Collagen implant material and method for augmenting soft tissue |
| US4582640A (en) | 1982-03-08 | 1986-04-15 | Collagen Corporation | Injectable cross-linked collagen implant material |
| US5128326A (en) | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
| US4780414A (en) | 1985-01-18 | 1988-10-25 | Bio-Technology General Corp. | Method of producing high molecular weight sodium hyallronate by fermentation of streptococcus |
| US4851521A (en) | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
| SE452469B (sv) | 1986-06-18 | 1987-11-30 | Pharmacia Ab | Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma |
| US4803075A (en) | 1986-06-25 | 1989-02-07 | Collagen Corporation | Injectable implant composition having improved intrudability |
| IT1198449B (it) | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
| US6174999B1 (en) | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
| US4937270A (en) | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| US5306500A (en) | 1988-11-21 | 1994-04-26 | Collagen Corporation | Method of augmenting tissue with collagen-polymer conjugates |
| US5258028A (en) | 1988-12-12 | 1993-11-02 | Ersek Robert A | Textured micro implants |
| EP0416250A3 (en) | 1989-08-01 | 1991-08-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | N-acylurea and o-acylisourea derivatives of hyaluronic acid |
| US5356883A (en) | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
| US5143724A (en) * | 1990-07-09 | 1992-09-01 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
| US5246698A (en) | 1990-07-09 | 1993-09-21 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
| IT1247472B (it) | 1991-05-31 | 1994-12-17 | Fidia Spa | Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi. |
| DE4200080A1 (de) * | 1992-01-03 | 1993-09-30 | Reinmueller Johannes | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Wund-, Narben- und Keloidbehandlung |
| FR2694895B1 (fr) | 1992-08-20 | 1994-11-10 | Coletica | Procédé de fabrication de microparticules en émulsion par modification de la composition chimique de la phase dispersée après émulsification. |
| IT1256134B (it) | 1992-09-09 | 1995-11-29 | Luigi Boltri | Sali lipofili contenenti isotopi neutron attivabili e composizioni che li contengono |
| RU2128055C1 (ru) | 1992-12-07 | 1999-03-27 | Такеда Кемикал Индастриз Лтд. | Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения и способ ее получения |
| US5633001A (en) | 1993-03-19 | 1997-05-27 | Medinvent | Composition and a method for tissue augmentation |
| US5523291A (en) | 1993-09-07 | 1996-06-04 | Datascope Investment Corp. | Injectable compositions for soft tissue augmentation |
| US5451406A (en) | 1994-07-14 | 1995-09-19 | Advanced Uroscience, Inc. | Tissue injectable composition and method of use |
| US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
| US6214331B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-04-10 | C. R. Bard, Inc. | Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained |
| HUP9700322A3 (en) * | 1995-06-09 | 2001-03-28 | Euro Celtique Sa | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| US5827937A (en) | 1995-07-17 | 1998-10-27 | Q Med Ab | Polysaccharide gel composition |
| US5752974A (en) * | 1995-12-18 | 1998-05-19 | Collagen Corporation | Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body |
| IT1288290B1 (it) | 1996-06-21 | 1998-09-11 | Fidia Spa In Amministrazione S | Acido ialuronico autoreticolato e relative composizioni farmaceutiche per il trattamento delle artropatie |
| US5792478A (en) | 1996-07-08 | 1998-08-11 | Advanced Uro Science | Tissue injectable composition and method of use |
| CA2285542C (en) * | 1997-04-04 | 2007-07-17 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | N-sulphated hyaluronic acid compounds, derivatives thereof and a process for their preparation |
| US6630457B1 (en) * | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
| US6231613B1 (en) | 1998-12-15 | 2001-05-15 | Enteric Medical Technologies, Inc. | Methods for soft tissue augmentation in mammals |
| IT1302534B1 (it) | 1998-12-21 | 2000-09-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per |
| GB9902652D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-31 | Fermentech Med Ltd | Process |
| JP4460663B2 (ja) * | 1999-02-15 | 2010-05-12 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸ゲルスラリー及びその用途 |
| US6288043B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-09-11 | Orquest, Inc. | Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates |
| US6277392B1 (en) | 1999-09-16 | 2001-08-21 | Carbon Medical Technologies, Inc. | Tissue injectable composition |
| US6593308B2 (en) * | 1999-12-03 | 2003-07-15 | The Regents Of The University Of California | Targeted drug delivery with a hyaluronan ligand |
| US6780507B2 (en) * | 2000-02-09 | 2004-08-24 | Analytical Research Systems, Inc. | Hydrocapsules and method of preparation thereof |
| US6521223B1 (en) * | 2000-02-14 | 2003-02-18 | Genzyme Corporation | Single phase gels for the prevention of adhesions |
| US6497887B1 (en) | 2000-04-13 | 2002-12-24 | Color Access, Inc. | Membrane delivery system |
| KR20010096388A (ko) | 2000-04-19 | 2001-11-07 | 진세훈 | 귀두확대성형재료 및 이 재료를 이용한 귀두의 확대시술방법 |
| JP2002039305A (ja) | 2000-07-27 | 2002-02-06 | Nsk Ltd | 摩擦ローラ式変速機 |
| AU2001265400A1 (en) | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Anika Therapeutics, Inc. | Bioabsorbable composites of derivatized hyaluronic acid |
| US20030060447A1 (en) | 2002-04-24 | 2003-03-27 | Mutlu Karakelle | Non-aspirating transitional viscoelastics for use in surgery |
| WO2002068383A2 (en) | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Anika Therapeutics, Inc. | Thiol-modified hyaluronan |
-
2003
- 2003-12-22 US US10/743,557 patent/US8124120B2/en active Active
- 2003-12-23 CA CA2551121A patent/CA2551121C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-23 BR BRPI0318680A patent/BRPI0318680B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-23 DK DK13163971.8T patent/DK2656833T3/en active
- 2003-12-23 RU RU2006126693/15A patent/RU2351367C9/ru active
- 2003-12-23 JP JP2005513785A patent/JP4594866B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-23 EP EP03819294.4A patent/EP1699500B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-23 AU AU2003300392A patent/AU2003300392C1/en not_active Expired
- 2003-12-23 WO PCT/US2003/041354 patent/WO2005067994A1/en active Application Filing
- 2003-12-23 DK DK03819294.4T patent/DK1699500T3/en active
- 2003-12-23 CN CNB200380111009XA patent/CN100441241C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-23 MX MXPA06007250A patent/MXPA06007250A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-23 KR KR1020067014722A patent/KR20060127897A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-12-23 EP EP13163971.8A patent/EP2656833B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-06-19 ZA ZA2006/05025A patent/ZA200605025B/en unknown
-
2009
- 2009-02-23 AU AU2009200708A patent/AU2009200708A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003300392B2 (en) | 2009-03-26 |
| KR20060127897A (ko) | 2006-12-13 |
| CN1893989A (zh) | 2007-01-10 |
| RU2006126693A (ru) | 2008-01-27 |
| AU2009200708A1 (en) | 2009-04-02 |
| BRPI0318680B1 (pt) | 2017-06-06 |
| BR0318680A (pt) | 2006-12-12 |
| AU2003300392C1 (en) | 2017-01-19 |
| MXPA06007250A (es) | 2007-01-19 |
| DK2656833T3 (en) | 2018-05-07 |
| WO2005067994A1 (en) | 2005-07-28 |
| RU2351367C9 (ru) | 2016-07-20 |
| CN100441241C (zh) | 2008-12-10 |
| JP2007525541A (ja) | 2007-09-06 |
| CA2551121A1 (en) | 2005-07-28 |
| US8124120B2 (en) | 2012-02-28 |
| CA2551121C (en) | 2013-07-16 |
| DK1699500T3 (en) | 2018-05-07 |
| EP2656833B1 (en) | 2018-03-14 |
| RU2351367C2 (ru) | 2009-04-10 |
| AU2003300392A1 (en) | 2005-08-03 |
| BRPI0318680B8 (pt) | 2021-05-25 |
| ZA200605025B (en) | 2007-10-31 |
| US20050136122A1 (en) | 2005-06-23 |
| EP1699500A1 (en) | 2006-09-13 |
| EP2656833A1 (en) | 2013-10-30 |
| EP1699500B1 (en) | 2018-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4594866B2 (ja) | 組織増大のための架橋ヒアルロン酸組成物 | |
| US8323617B2 (en) | Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid | |
| US20210213043A1 (en) | Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid | |
| JP6023086B2 (ja) | ヒアルロン酸組成物 | |
| JP5539727B2 (ja) | ヒドロゲルを形成する新規な注入可能なキトサン混合物 | |
| BR112015031026B1 (pt) | método para reticulação de ácido hialurônico ou um dos seus sais ou outros polímeros biocompatíveis; método para preparação de um hidrogel injetável; hidrogel; kit e uso | |
| CA2636050C (en) | Methods for regulating gelation of polysaccharide solutions and uses thereof | |
| CN113877000B (zh) | 注射用微球组合物及其应用 | |
| WO2016126947A2 (en) | Subcutaneous complex and single-component ecm compositing for induction of hair growth and follicular regeneration | |
| EA039339B1 (ru) | Вязкоупругий раствор и его применение в вискосапплементарной терапии | |
| TWI805175B (zh) | 使用交聯劑和多元醇交聯之交聯的玻尿酸水凝膠以及含彼的填充物、彼之製法、及預填充之注射器 | |
| FR3047666A1 (fr) | Composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition | |
| KR20230105384A (ko) | 줄기세포 유래 엑소좀 및 온도 민감성 생체적합성 고분자를 포함하는 피부 주름개선용 필러 조성물 및 이의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090311 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090316 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090616 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100901 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100917 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130924 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4594866 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |