RU2351367C9 - Композиция со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей - Google Patents
Композиция со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2351367C9 RU2351367C9 RU2006126693/15A RU2006126693A RU2351367C9 RU 2351367 C9 RU2351367 C9 RU 2351367C9 RU 2006126693/15 A RU2006126693/15 A RU 2006126693/15A RU 2006126693 A RU2006126693 A RU 2006126693A RU 2351367 C9 RU2351367 C9 RU 2351367C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- particles
- crosslinked
- measured
- bis
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 200
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 199
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 196
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 128
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 cycloalkynyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical group CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 23
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 21
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 13
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 claims description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 12
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 claims description 10
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 claims description 9
- 150000007930 O-acyl isoureas Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 claims description 5
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 claims description 5
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical group O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 claims description 4
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 4
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEKSZTNDVRLVAZ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)C(S(=O)(=O)O)N UEKSZTNDVRLVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CO)(CO)CO QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOFWBHDXFOBJPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy(methyl)amino]acetic acid Chemical compound CN(O)CC(O)=O BOFWBHDXFOBJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 3
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 claims 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 abstract description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 abstract 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 abstract 2
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001580 cycloalkinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 2
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- IWFRDAGXGUKKTN-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n'-[4-(ethyliminomethylideneamino)phenyl]methanediimine Chemical compound CCN=C=NC1=CC=C(N=C=NCC)C=C1 IWFRDAGXGUKKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N (1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1C=C(C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N (2r)-2-[(4r)-2,2-diphenyl-1,3-dioxolan-4-yl]piperidine Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2OC(OC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CAFOIGUDKPQBIO-BYIOMEFUSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-[6-(3-methylbutoxy)quinolin-4-yl]methanol Chemical compound C1=C(OCCC(C)C)C=C2C([C@@H](O)[C@@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 CAFOIGUDKPQBIO-BYIOMEFUSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVLMYZRJAHEIS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylphenyl)naphthalene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 MXVLMYZRJAHEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-amino-2-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIIIXQJBDGSIKL-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)CCN1CCOCC1 MIIIXQJBDGSIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229950008211 ambucaine Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- HPITVGRITATAFY-UHFFFAOYSA-N amolanone Chemical compound O=C1OC2=CC=CC=C2C1(CCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 HPITVGRITATAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009452 amolanone Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940076094 bovine hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 description 1
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N dimethocaine Chemical compound CCN(CC)CC(C)(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010160 dimethocaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009507 drug disintegration testing Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N ecgonine Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950008467 euprocin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N hydroxytetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C(O)=C1 DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000638 hydroxytetracaine Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MLHBDHJHNDJBLI-UHFFFAOYSA-N leucinocaine Chemical compound CCN(CC)C(CC(C)C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MLHBDHJHNDJBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006997 leucinocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229950003548 levoxadrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-XGUBFFRZSA-N methyl (1s,3s,4s,5r)-3-benzoyloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-XGUBFFRZSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZRYYBWNOUALTQ-HOTGVXAUSA-N myrtecaine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 BZRYYBWNOUALTQ-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 229960000739 myrtecaine Drugs 0.000 description 1
- SIUPPTRKFWMXIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n'-propylmethanediimine Chemical compound CCCN=C=NCC SIUPPTRKFWMXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229940124559 nonsteroidal contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005064 octadecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002460 pentacosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N phenacaine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N\C(C)=N\C1=CC=C(OCC)C=C1 QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007049 phenacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N pyrrocaine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCCC1 OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000332 pyrrocaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000002469 tricosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229960003434 xenysalate Drugs 0.000 description 1
- HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N xenysalate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1O HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N zolamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=NC=CS1 KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006211 zolamine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Предложена композиция с гиалуроновой кислотой (ГК), которая включает частицы геля сшитой нерастворимой в воде гидратированной ГК. ГК включает сшивки, представленные следующей структурной формулой: ГК′-U-R2-U-ГК′, где каждая группа ГК′ означает ту же самую или другую молекулу сшитой ГК′; каждая U независимо означает необязательно замещенную О-ацилизомочевину или N-ацилмочевину; и R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклический радикал, циклоалифатический алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероциклолалкил. Также предложен способ наращивания тканей у субъекта, включающий введение субъекту иглы по месту, где наращивание тканей необходимо, причем игла соединена со шприцем, заполненным композицией с ГК, и приложение к шприцу силы для доставки композиции с ГК субъекту. Способ получения композиции с ГК включает образование нерастворимых в воде дегидратированных частиц сшитой ГК, разделение нерастворимых в воде дегидратированных частиц по среднему диаметру, отбор подмножества частиц по среднему диаметру и гидратирование подмножества дегидратированных частиц с помощью физиологически совместимого водного раствора. Другой метод получения композиции со сшитой ГК включает сшивание предшественника сшитой ГК с помощью бискарбодиимида в присутствии рН-буфера и дегидратирование сшитой ГК. Включен также способ наращивания тканей у субъекта, нуждающегося в наращивании тканей. Способ стабилизации сшитой ГК включает гидратирование нерастворимой в воде дегидратированной сшитой ГК с помощью физиологически совместимого водного раствора, который включает местный анестетик, так что величина модуля упругости G′ для стабилизированной композиции составляет не менее приблизительно 110% от величины G′ для нестабилизированной композиции. Предложенная композиция гиалуроновой кислоты и способ приготовления и применения композиции ГК являются эффективными для наращивания ткани и/или доставки лекарства. 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 ил.
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Эта заявка заявляет приоритет практической заявки US, зарегистрированной 22 декабря 2003 г. (номер заявки еще не приписан, номер поверенного по списку дел к слушанию 1769.2001-000), полное содержание которой включено сюда посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим сшитую гиалуроновую кислоту, способам их приготовления и применения для наращивания тканей и/или доставки лекарств.
Уровень техники
В настоящее время все наполнители для наращивания тканей, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США), являются производными коллагена. Приблизительно 3-5% людей проявляют серьезные аллергические реакции к бычьему коллагену, нуждаясь, таким образом, в тщательном тестировании перед применением таких наполнителей для каждого конкретного субъекта.
Гиалуроновая кислота, называемая также «ГК», - это присутствующий в природе водорастворимый полисахарид, который является основным компонентом внеклеточного матрикса и который широко распространен в животных тканях. Молекулярный вес ГК природного происхождения, в основном, находится в пределах от приблизительно 6×104 до приблизительно 8×106 дальтон. Она обладает превосходной биосовместимостью и не вызывает реакции на постороннее тело или аллергической реакции при имплантации субъекту.
Способы получения коммерчески доступных гиалуронанов хорошо известны. Известны также различные способы соединения ГК и сшивания ГК для уменьшения растворимости в воде и способности к диффузии ГК и для увеличения вязкости ГК. Например, см. патенты США №№5356883 и 6013679, полный смысл которых включен сюда посредством ссылки. Далее, многие формы ГК задействованы, например, как хирургический материал для предотвращения послеоперационных адгезий тканей, как добавка к синовиальной жидкости в суставах, как жидкий заменитель и/или хирургическое воспомоществование в хирургии глаза, как каркас для конструкции тканей in vitro или направленной регенерации или наращивания тканей in vivo и т.п.
Применение таких продуктов ГК страдает несколькими недостатками, например, в частности, компромисс между свойствами in vivo и применимостью в хирургии. Например, та ГК, которая достаточно модифицирована химически или сшита, чтобы получить желаемые механические свойства и биостабильность in vivo, может быть такой вязкой, что инъекция ее через тонкие иглы затруднительна или невозможна. Напротив, ГК, пригодная для инъекций, может обладать in vivo более низкой биостабильностью или механическими свойствами.
Далее, в настоящее время имеется большой интерес к средствам доставки с постепенным освобождением биологически активных агентов, включая, например, терапевтические агенты или лекарства и биологические пробы. Наиболее сложной задачей является развитие средства доставки, которое сможет обеспечить нужный уровень биодоступности терапевтического агента в области поражения для достижения желаемого клинического результата, при наличии также желаемого равновесия между механическими свойствами и биостабильностью in vivo и применимостью в хирургии/лечении. Биодоступность лекарств зависит от природы лекарства, примененного средства доставки лекарства и пути доставки, например орального, топикального, подкожного, через слизистую оболочку, назначение инъекции, назначение ингаляции или назначение сочетания двух или более таких путей. Биодоступность может быть низкой в результате, например, распада лекарства в процессе метаболизма, быстрого или неравномерного распада средства доставки, быстрого или неравномерного освобождения лекарства из средства доставки и т.п. Это может сопровождаться сходными проблемами частоты назначения лекарства, трудности назначения, например, затрудненности инъекции, биодеградацией и т.п. Вдобавок к трудностям, отмеченным выше, частое назначение недостаточно устойчивых средств доставки лекарств может приводить к вариациям доставки лекарства, приводящим к повышению числа случаев вредных побочных действий, снижению терапевтической пользы и т.п.
Следовательно, есть потребность в композициях с ГК, которые преодолевают или сводят к минимуму вышеперечисленные проблемы.
Раскрытие изобретения
Изобретение направлено на композиции гиалуроновой кислоты (ГК) и способы приготовления и применения композиций ГК, которые эффективны для наращивания тканей и/или доставки лекарств.
Композиция гиалуроновой кислоты (ГК) включает частицы геля сшитой нерастворимой в воде гидратированной ГК. ГК включает продукты сшивки, представленные следующей структурной формулой:
ГК′-U-R2-U-ГК′,
где каждая ГК′ - это та же самая или другая сшитая молекула ГК′, то есть сшивка может быть внутримолекулярной или межмолекулярной.
Каждое U - это независимая при необходимости замещенная о-ацил изомочевина или N-ацил мочевина.
R2 - это при необходимости замещенный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, цикло-алифатический алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероциклил-алкил.
Способ наращивания ткани у субъекта, нуждающегося в наращивании ткани, включает этап введения субъекту иглы в том месте, где нужно наращивание ткани, причем иглу соединяют со шприцем, заполненным композицией ГК. Включено также приложение силы к шприцу, так чтобы доставить по месту назначения не менее одной порции композиции ГК.
Способ получения композиции ГК включает формирование частиц нерастворимой в воде дегидратированной сшитой ГК, разделение частиц нерастворимой в воде дегидратированной сшитой ГК по среднему диаметру, выбор подмножества частиц по среднему диаметру и гидратирование подмножества дегидратированных частиц с помощью физиологически совместимого водного раствора, формируя, таким образом, композицию ГК.
Другой способ приготовления композиции сшитой ГК включает сшивание предшественника сшитой ГК бис-карбодиимидом в присутствии рН-буфера с рН между приблизительно 4 и приблизительно 8 и дегидратирование сшитой ГК с получением дегидратированной сшитой ГК.
Способ стабилизации сшитой ГК включает гидратирование нерастворимой в воде дегидратированной сшитой ГК с помощью физиологически совместимого водного раствора, формируя, таким образом, стабилизированную композицию ГК, где физиологически совместимый водный раствор включает не менее приблизительно 0,1% по весу местного анестетика, где величина модуля упругости G′ для стабилизированной композиции составляет не менее приблизительно 110% от величины G′ для нестабилизированной композиции при измерении при 37°С и частоте 1 Гц с применением плоской геометрии на 4 см.
Стабилизированная композиция ГК также включена.
Варианты осуществления, раскрытые здесь, эффективны для получения и применения частиц геля сшитой нерастворимой в воде гидратированной ГК, где сшивки в ГК включают связующую группу R2, которые обладают сочетанием биостабильности и механических свойств in vivo, в то же время обладая улучшенной применимостью, например улучшенной простотой введения через тонкие иглы. Например, как показано в разделе Примеры, композиции ГК обладают улучшенными значениями модулей упругости G′ и кинематической вязкостью, в то же время проявляя улучшенную биоустойчивость к ферменту гиалуронидазе in vitro и in vivo. Раскрытые осуществления эффективны для применения сшитой ГК для наращивания тканей, притом, что необходимая частота имплантации уменьшается. Осуществления также эффективны для применения сшитой ГК в качестве средства доставки лекарств, которое проявляет удивительный и неожиданный эффект увеличения биостабильности вместе со свойствами эффективного освобождения лекарства и свойствами эффективного назначения.
Краткое описание фигур
Фигура 1. Поглощение в УФ продуктов сшивки, полученных посредством взаимодействия ГК и р-фенилен-бис(этилкарбодиимида) при соотношении молярных эквивалентов 75%, 100% и 125%.
Фигура 2. Поглощение в УФ продуктов сшивки, полученных посредством взаимодействия ГК и р-фенилен-бис(этилкарбодиимида) в буфере MES при рН 5,5, 6,0 и 6,5.
Фигура 3. Влияние распределения частиц по среднему диаметру на модуль упругости (G′) геля.
Фигура 4. Влияние распределения частиц в геле по среднему диаметру на силу, необходимую для выталкивания геля из иглы калибра/размера 30.
Фигура 5. Деградация сшитого продукта ГК в присутствии фермента гиалуронидазы по сравнению с другими продуктами для наращивания тканей: Рестиланом®, Перланом® и Гилаформом®.
Фигура 6. Профиль деградации геля с разными начальными G′, полученного из сшитой ГК изобретения.
Фигура 7. Модули упругости G′ и профили деградации гелей, полученных в фосфатном буфере без лидокаина и в буфере, содержащем 0,2% лидокаина и 0,3% лидокаина.
Осуществление изобретения
Изобретение относится к композициям со сшитой ГК, их получению и способам их применения.
Несшитая ГК, например предшественник сшитой ГК изобретения, обычно включает единицы/звенья дисахарида, состоящего из D-глюкуроновой кислоты (ГлкУК) и K-ацетил-О-глюкозамина (ГлкАац), которые соединены с противоположных сторон с образованием линейного полимера. ГК часто встречается в природе в виде натриевой соли, гиалуроната натрия. ГК, гиалуронат натрия и препараты либо ГК либо гиалуроната натрия часто упоминают как гиалуронан. Как применяют здесь, термины «ГК» и «гиалуронан» относятся также к любой другой соли гиалуроновой кислоты, включая, например, гиалуронат калия, гиалуронат магния, гиалуронат кальция и т.п. Несшитая ГК, применяемая как предшественник для сшивки, обычно обладает средним молекулярным весом в интервале от приблизительно 6×104 до приблизительно 8×106 Дальтон, или от 150 до 20000 повторяющихся единиц дисахарида. В качестве исходного материала можно применять ГК из любого среди разнообразия источников, включая ГК, экстрагированную из животных тканей или полученную как продукт бактериальной ферментации. С другой стороны, несшитая ГК, применяемая для получения композиций изобретения, может производиться в промышленных количествах по технологии биопроцесса, как описано в Nimrod et al., PCT Publication No. WO 86/04355, полный смысл которого включен сюда посредством ссылки.
Сшитую ГК можно получать посредством реакции несшитой ГК со сшивающим агентом при подходящих условиях реакции. Сшитую ГК получают в результате взаимодействия несшитой ГК с бис-карбодиимидом в присутствии рН-буфера, где рН буфера лежит между приблизительно 4 и приблизительно 8. Значение рН буфера может лежать между приблизительно 4 и приблизительно 7, обычно между приблизительно 5 и приблизительно 6,5 и более обычно между приблизительно 5 и приблизительно 6. В предпочтительном осуществлении рН около 5,5.
Термин «рН-буфер» может включать любое буферное вещество, известное в уровня техники, например 2-(N-морфолино)-этансульфоновую кислоту (МЭС); 2,2-бис(гидроксиметил)-2,2′,2″-нитротриэтанол; сукцинат/янтарную кислоту; KH2PO4; N-трис(гидроксиметил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту; триэтаноламин; диэтилбарбитурат; трис(гидроксиметил)аминоэтан; N-трис(гидрокси)метилглицин и N,N-бис(2-гидроксиэтил)глицин. Буферное соединение можно применять с дополнительной кислотой или основанием, например 2-(N-морфолино)-этансульфоновую кислоту с NaOH; 2,2-бис(гидроксиметил)-2,2′,2″-нитротриэтанол с HCl; сукцинат с янтарной кислотой; KH2PO4 с бурой; N-трис(гидроксиметил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту с NaOH; триэтаноламин с HCl, диэтилбарбитурат с HCl; трис(гидроксиметил)аминоэтан с HCl; N-трис(гидрокси)метилглицин с HCl; N,N-бис(2-гидроксиэтил)глицин с HCl. Предпочтительно, буфер включает 2-(N-морфолино)-этансульфоновую кислоту и NaOH.
Обычно буферное вещество растворяют в водной среде в концентрации между приблизительно 5 мМ и приблизительно 250 мМ, обычно между приблизительно 10 мМ и приблизительно 150 мМ, более типично между приблизительно 25 мМ и приблизительно 100 мМ и предпочтительно около 75 мМ.
Обычно несшитую ГК размешивают в водной среде, например растворе рН-буфера в концентрации между приблизительно 1 мМ и приблизительно 100 мМ, обычно между приблизительно 10 мМ и приблизительно 50 мМ, более типично, между приблизительно 25 мМ и приблизительно 50 мМ, предпочтительно около 37 мМ. Применяемые индивидуальные концентрации могут варьировать в зависимости от молекулярного веса несшитого предшественника ГК. При более низких концентрациях реакция может замедляться. При более высоких концентрациях с продуктом может быть труднее управляться из-за увеличения его вязкости. Примеры приемлемых концентраций несшитой ГК для других реакций сшивки описаны в патенте US №5356883 Kuo et al., содержание которого включено сюда посредством ссылки во всей полноте.
Реакцию можно проводить при температуре в интервале между приблизительно 0°С и приблизительно 60°С, обычно между приблизительно 10°С и приблизительно 40°С, более типично между приблизительно 15°С и приблизительно 30°С, и предпочтительно около 25°С. Примеры условий реакции можно обнаружить в Примерах 1-9.
Бис-карбодиимид можно объединять с раствором несшитой ГК сам по себе или более типично в виде раствора в смешивающемся с водой органическом растворителе, например ацетоне, метилэтил-кетоне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, метаноле, этаноле, 2-пропаноле, ацетонитриле, тетрагидрофуране, N-метил пирролидоне и т.п. Более типично, растворителем является ацетон и бис-карбодиимид находится в концентрации между приблизительно 0,1 мг/мл и приблизительно 100 мг/мл, обычно между приблизительно 1 мг/мл и приблизительно 50 мг/мл, более типично, между приблизительно 5 мг/мл и приблизительно 25 мг/мл, и предпочтительно, около 15 мг/мл.
Несшитую ГК и бис-карбодиимид можно соединять при любом соотношении молярных эквивалентов, например между приблизительно 1% и приблизительно 200%, типично между приблизительно 10% и приблизительно 150%, более типично между приблизительно 18% и приблизительно 125%. В различных осуществлениях соотношение молярных эквивалентов составляет приблизительно 18%, или приблизительно 38%, или приблизительно 50%, или приблизительно 75%, или приблизительно 100%, или приблизительно 125%.
Композиция ГК, сшитая с помощью бис-карбодиимида, может включать сшивки, где связующая группа R2 бис-карбодиимидного агента включена в сшивку, например связующая группа, соединяющая через группу U на каждом конце с молекулой ГК′, как показано на следующей структурной формуле:
ГК′-U-R2-U-ГК′
Каждая ГК′ в формуле выше может быть той же самой или другой молекулой ГК, то есть сшивка может быть внутримолекулярной или межмолекулярной сшивкой. Каждая U может быть такой же или другой и является при необходимости замещенной N-ацил-мочевиной или O-ацил-изомочевиной, как показано на фрагментах в скобках в следующих структурных формулах:
Эти сшивки можно образовывать в реакции ГК со сшивающим реагентом бис-карбодиимидом, представленным следующей структурной формулой:
R1-N=C=N-R2-N=C=N-R1,
где два карбодиимида с заместителем R1 соединены посредством связующей группы R2.
В предшествующих структурных формулах каждый R1 может быть тем же самым или отличным и является при необходимости группой-заместителем, выбранным среди водорода, алифатического углеводорода (например, алкил, алкенил, алкинил), алкокси, циклоалифатического углеводорода (например, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил), арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалифатического алкила, аралкила, гетероаралкила, гетероциклилалкила и т.п. Подходящие возможные заместители - это такие, которые не изменяют существенно свойств образующейся композиции сшитой ГК; они описаны здесь в секции, описывающей каждую из соответствующих групп. В других осуществлениях R1 является при необходимости замещенной алифатической группой. Более предпочтительно, R1 представляет алкил, например линейный или разветвленный алкил C1-С6, например метил, этил, пропил, бутил, 2-пропил, терт-бутил и т.п. Предпочтительно, каждый R1 является этилом.
Каждый R2 - это при необходимости замещенная связующая группа, включающая одну или более алифатическую, циклоалифатическую группу, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалифатический алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил-алкил и т.п. Подходящие возможные заместители - это такие, которые не изменяют существенно свойств образующейся композиции сшитой ГК; они описаны здесь в секции, описывающей каждую из соответствующих групп. R2 может при необходимости включать или прерываться другой группой, например карбонил, амид, окси, сульфид, дисульфид и т.п. В других осуществлениях R2 - это циклоалифатическая, арильная, гетероарильная или гетероциклическая группа. В еще других осуществлениях R2 - это 1,6-гексаметилен, октаметилен, декаметилен, додекаметилен, ПЭГ, -CH2CH2-S-S-CH2CH2-, пара-фенилен-S-S-пара-фенилен, мета-фенилен-S-S-мета-фенилен, мета-фенилен или пара-фенилен. Более предпочтительно, R2 - это фенилен. Предпочтительно, R2 - это пара-фенилен.
В одном осуществлении, бис-карбодиимид выбирают из 1,6-гексаметилен-бис(этилкарбодиимида), 1,8-октаметилен-бис(этилкарбодиимида), 1,10-декаметилен-бис(этилкарбодиимида), 1,12-додекаметилен-бис(этилкарбодиимида), ПЭГ-бис(пропил(этилкарбодиимида)), 2,2′-дитиоэтил-бис(этилкарбодиимида), 1,1′-дитио-пара-фенилен-бис(этилкарбодиимида) и 1,1′-дитио-мета-фенилен-бис (этилкарбодиимида). В предпочтительном осуществлении бис-карбодиимид - это пара-фенилен-бис(этилкарбодиимида). Способы получения бис-карбодиимидов описаны в патентах US №№6013679; 2946819; 3231610; 3502722; 3644456; 3972933; 4014935; 4066629; 4085140; 4096334; 4137386; 6548081 и 6620927, содержание которых включено сюда посредством ссылки во всей полноте.
Считается, что реакция ПС со сшивающим реагентом бис-карбодиимидом в присутствии доступного протона на первом этапе включает протонирование. Ацидо-анион/анион кислоты может затем присоединиться к атому углерода образуемого катиона, что приводит к образованию интермедиата O-ацил-изомочевины. Ацильная группа интермедиата может перемещаться от атома кислорода к атому азота с образованием производного ГК с N-ацил-изомочевиной. Считается, что переход от кислорода к азоту может быть неполным, что приводит к смеси продуктов, включающей как N-ацил-мочевину, так и O-ацил-изомочевину. Таким образом, сшивка, получающаяся при реакции бис-карбодиимида с предшественником сшитой ГК, может обычно содержать две O-ацил-изомочевины, соединенные через R2, как показано на следующей структурной формуле:
или O-ацил-изомочевину и N-ацил-мочевину, соединенные через R2, как показано на следующей структурной формуле:
или две N-ацил-мочевины, соединенные через R2, как показано на следующей структурной формуле:
Смешанные продукты можно применять по отдельности или вместе для получения композиций по осуществлениям изобретения.
Сшитую ГК можно осаждать, выливая в смешивающийся с водой органический растворитель, например ацетон, метилэтил кетон, диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол, 2-пропанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N-метил пирролидон и т.п., предпочтительно спирт, например этанол. Осадок можно собрать и высушить, например, при пониженном давлении.
Сухую сшитую ГК можно оформить в частицы любым способом, хорошо известным в этой области, например истиранием, перемалыванием, разрыванием и т.п., предпочтительно размалыванием на криогенной мельнице. С другой стороны, невысушенную сшитую ГК можно высадить при охлаждении (криопреципитировать) с образованием малых частиц, которые потом можно высушить, или невысушенную сшитую ГК можно размельчить на криогенной мельнице и получающиеся частицы затем высушить.
Как применяют здесь «нерастворимый в воде» и т.п. термины относятся к композициям, например, нерастворимые в воде дегидратированные частицы или нерастворимые в воде гидратированные частицы, которые гетерогенны при суспендировании в достаточном количестве воды при комнатной температуре. В одном осуществлении «нерастворимые в воде» означает, что при помещении частиц композиции ГК в воду при нейтральном рН и 25°С не менее чем приблизительно на две недели частицы ГК существенно нерастворимы, то есть по существу ГК из частиц не оказывается свободно растворенной в воде. В других осуществлениях «нерастворимый в воде» означает, что ГК из частиц по существу нерастворима после не менее приблизительно 4-х недель в вышеописанных условиях, обычно, после не менее приблизительно 6-ти недель, более типично, после не менее приблизительно 8 недель или предпочтительно после не менее приблизительно 12 недель. В одном осуществлении «нерастворимый в воде» означает, что ГК из частиц по существу нерастворима после не менее приблизительно 26 недель в вышеописанных условиях. Как применяют здесь, «легко растворима» означает растворение молекул ГК в воде отдельно от гидратированных набухших в воде частиц.
Более того, производные сшитой ГК могут быть гидрогелем. Как этот термин применен здесь, «гидрогель» - это сшитая макромолекулярная сеть, которая может разбухать в воде или биологических жидкостях и удерживать значительную порцию воды внутри своей структуры без растворения. Как применяют здесь, термин «набухание» относится к забору жидкости, например воды, гелем с увеличением объема обычно при приложении тепла или давления. Гидрогели обладают высоким молекулярным весом, который, обыкновенно, нельзя измерить обычными способами, и состоят из полимерной цепочки и сшивок.
Частицы сшитой ГК можно характеризовать распределением частиц по диаметру. Средний диаметр можно измерять как средний диаметр гидратированных частиц и/или средний диаметр дегидратированных частиц. Обычно средний диаметр частиц выбирают из группы, состоящей из среднего диаметра гидратированных частиц между приблизительно 20 мкм (микрометр) и приблизительно 1000 мкм и среднего диаметра дегидратированных частиц между приблизительно 10 мкм и приблизительно 500 мкм. В других вариантах осуществления средний диаметр гидратированных частиц находится между приблизительно 40 мкм (микрометр) и приблизительно 600 мкм, и средний диаметр дегидратированных частиц находится между приблизительно 20 мкм и приблизительно 300 мкм, или более предпочтительно, средний диаметр гидратированных частиц находится между приблизительно 50 мкм (микрометр) и приблизительно 500 мкм, и средний диаметр дегидратированных частиц находится между приблизительно 25 мкм и приблизительно 250 мкм.
В отдельном варианте осуществления композиция ГК состоит, по существу, из гидратированных частиц геля сшитой нерастворимой в воде ГК. Например, композицию ГК этого осуществления можно рассматривать как единственную фазу из гидратированных частиц, то есть всякая жидкость в композиции, по существу, содержится в гидратированных частицах, то есть, по существу, свободной жидкой фазы нет. В других осуществлениях, где ГК в композиции, по существу, состоит из сшитых нерастворимых в воде частиц геля, определенные формы ГК исключают из композиции, например обычно исключают частицы или молекулы ГК со средним диаметром менее приблизительно 1 мкм, более типично, исключают частицы или молекулы ГК со средним диаметром менее приблизительно 10 мкм, и предпочтительно исключают частицы или молекулы ГК со средним диаметром менее приблизительно 20 мкм.
Как применяют здесь, «подмножество» частиц со средним диаметром означает, что выборку частиц характеризуют по среднему диаметру и, по крайней мере, некоторую фракцию частиц отвергают, то есть не включают в это подмножество.
В других осуществлениях средний диаметр частиц отбирают, например, посредством просеивания или другими способами, хорошо известными в данной области, так чтобы можно было выбрать особое распределение по диаметрам для получения особых свойств конечной композиции, например, как показано в разделе Примеры. Таким образом, дегидратированные частицы можно просеивать для разделения фракций по среднему размеру, например, как в Примере 16, где собирают пять фракций по среднему диаметру частиц: 0-25 мкм, 25-75 мкм, 75-125 мкм, 125-180 мкм и 180-250 мкм.
Разные фракции по среднему диаметру частиц отдельной композиции можно задействовать для задания сочетания фракций по среднему диаметру в разных пропорциях, что приведет к особым комбинированным свойствам. Таким образом, в одном осуществлении нерастворимые в воде дегидратированные частицы можно разделять не менее чем на две фракции по среднему диаметру и фракции можно комбинировать в таком соотношении, чтобы отрегулировать свойства комбинации, например в примере 17 две фракции, содержащие частицы 125-250 мкм и 0-125 мкм, объединяют в соотношении 1:1. Получающаяся композиция обладает распределением по диаметру, отличным от исходных частиц до сортировки по размерам, например, распределение по диаметру может быть мультимодальным распределением по среднему диаметру, например бимодальным распределением по среднему диаметру, когда для композиции выбирают две фракции по среднему диаметру. Свойства мультимодальной композиции строятся из свойств индивидуальных фракций по среднему диаметру и их количеств в композиции. В другом осуществлении нерастворимые в воде дегидратированные частицы можно разделять не менее чем на три фракции по среднему размеру частиц, где не менее чем две фракции по среднему диаметру выбирают и не менее чем одну фракцию по среднему диаметру отбрасывают.
Дегидратированные частицы обычно гидратируют в присутствии физиологически приемлемого раствора (например, физиологического раствора или фосфатного буфера, как представлено в разделе Примеры) при условиях, включающих температуру не менее приблизительно 100°С, давление не менее приблизительно 120 кПа (килопаскалей) и продолжительность не менее приблизительно 15 мин. Такие условия можно достигать в автоклаве, к примеру, и применять также для стерилизации частиц. Другие условия включают: температуры от приблизительно 100°С до приблизительно 150°С, обычно, от приблизительно 110°С до приблизительно 140°С, или предпочтительно от приблизительно 120°С до приблизительно 140°С; давление от приблизительно 120 кПа до приблизительно 200 кПа, обычно от приблизительно 120 кПа до приблизительно 160 кПа, или предпочтительно от приблизительно 130 кПа до приблизительно 140 кПа; продолжительность от приблизительно 15 до приблизительно 75 мин, более типично от приблизительно 20 мин до приблизительно 60 мин.
Дополнительные рассматриваемые способы стерилизации/гидратирования включают следующие. В одном осуществлении продукт можно подвергнуть действию чистого пара при температуре 118-133°С (типично, приблизительно 121°С) и соответствующем давлении пара при насыщении (от приблизительно 103 кПа до приблизительно 186 кПа). Охлаждение при испарении может происходить во время вакуумизации или естественное охлаждение может происходить, например, при медленном отводе из системы пара под давлением. В другом осуществлении продукт можно стерилизовать при температуре 118-133°С (обычно 121°С), применяя смесь воздуха с паром, предпочтительно циркулирующую, например, под вентилятором. Обычное давление составляет от 69 кПа до приблизительно 103 кПа над давлением насыщенного пара (обычно менее 310 кПа). Охлаждение можно достигнуть, например, введением в циркуляцию под вентилятором холодного воздуха. В другом осуществлении продукты можно разбрызгивать с жидкой водой при температуре стерилизации, при достаточном давлении на измерителе, чтобы удерживать воду в жидком состоянии (обычно менее 310 кПа). Охлаждение до приблизительно 80°С можно достигать при прямом контакте водяных брызг с охлаждающей системой в теплообменнике. Охлаждение от приблизительно 80°С до приблизительно 20°С происходит в основном за счет испарения и может служить для удаления из продукта избытка жидкости. Возможно много вариантов описанной выше техники гидратации/стерилизации.
Композиция сшитой ГК предпочтительно включает физиологически эффективное количество не менее чем одного биоактивного агента, выбранного из группы, состоящей из клеток, генов, белков, антител, пептидов и фармацевтических веществ.
«Лекарственное вещество» как термин, применяемый здесь, включает, например, соединения и композиции, признанные в официальной фармакопее Соединенных Штатов, в официальной гомеопатической фармакопее Соединенных Штатов, или официальном национальном справочнике (National Formulary) или любом приложении к ним, соединения или композиции, предназначенные для применения в диагностике, излечении, смягчении, лечении или предотвращения заболевания у людей или животных, и соединения и композиции (отличные от продуктов питания), предназначенные для воздействия на структуру или любую функцию тела человека или животных. Фармацевтические вещества включают фармацевтические соединения и растворы, соли, кристаллические полиморфы и их стереоизомеры. Примеры классов фармацевтических веществ включают факторы роста (например, интерлейкины, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и цитокинины), стероидные и нестероидные контрацептивы, антибиотики (например, пенициллин, стрептомицин и линокомицин), анальгетики, анестетики, седативные вещества, барбитураты, аминоалкилбензены, катехоламины, наркотики, антагонисты наркотиков, антинеопластические агенты и антикоагулянты (например, гепарин и сульфат гепарина), стероидные и нестероидные противовоспалительные лекарства, анестетики, антибиотики, противогрибковые средства, гормоны и любые синтетические аналоги и фармацевтически активные фрагменты вышеперечисленных и т.п. Фармацевтические вещества, подходящие для применения в системах доставки в осуществлениях изобретения, могут быть жирорастворимыми, водорастворимыми, анионными или катионными пока они способны реагировать с группой производного гиалуроновой кислоты с образованием ковалентной или ионной связи или гидрофобных или гидрофильных взаимодействий, например в осуществлении может иметь место гидрофобное взаимодействие между гидрофобной частью фармацевтического соединения и производным ГК.
Биоактивный агент можно вводить на любой стадии, но обычно его добавляют во время приготовления композиции посредством включения в физиологически совместимый раствор, применяемый для гидратирования дегидратированных частиц, например фосфатный буфер в примерах. В одном осуществлении композиция сшитой ГК, например гидратированные частицы ГК, включает анестетик, например местный анестетик в качестве биоактивного агента. Местный анестетик может включать не менее одного члена группы, выбранного из амбукаина, амоланона, амилокаина, беноксината, бензокаина, бетоксикаина, бифенамина, бупивакаина, бутакаина, бутамбена, бутаниликаина, бутетамина, бутоксикаина, картикаина, хлоропрокаина, кокаэтилена, кокаина, циклометикаина, дибукаина, диметизоквина, диметокаина, диперодона, дициклонина, экгонидина, экгонина, этилхлорида, этидокаина, бета-эукаина, эупроцина, феналкомина, формокаина, гексилкаина, гидрокситетракаина, изобутил-р-аминобензоата, лейцинокаина, месилата, левоксадрола, лидокаина, мепивакаина, меприлкаина, метабутоксикаина, метилхлорида, миртекаина, наэпаина, остакаина, ортокаина, оксетазаина, паретоксикаина, фенакаина, фенола, пиперокаина, пиридокаина, полидоканола, прамоксина, прилокаина, прокаина, пропанокаина, пропаракаина, пропипокаина, пропоксикаина, псевдококаина, пиррокаина, ропивакаина, салицилового спирта, тетракаина, толикаина, тримекаина, золамина и их солей. Обычно биоактивный агент является местным анестетиком, выбранным из лидокаина, мепивакаина, прилокаина, бупивакаина, кокаина, прокаина, хлорокаина и тетракаина или их солей или растворов. Предпочтительно, биоактивный агент является местным анестетиком лидокаином или его раствором или солью, например соль лидокаин ·HCl.
Сшитая ГК может служить средством, обеспечивающим контролируемое или продолжительное освобождение биоактивного агента. В одном осуществлении ГК с контролируемым освобождением помещали в контакте с предварительно выбранной тканью и оставляли на месте до достижения желаемого клинического результата. ГК с контролируемым освобождением, по варианту осуществления, можно вводить посредством инъекции или имплантировать на участок, куда желательна доставка, или можно назначать через рот или таким путем, который является сочетанием двух или более таких путей назначения.
Диффузия обеспечивает доставку биоактивного агента через систему доставки, в которой лекарство реагирует со сшитой ГК не ковалентно. Такие нековалентные взаимодействия включают ионные, гидрофобные и гидрофильные взаимодействия, при которых биоактивный агент диспергирован внутри носителя. Как применяют здесь, термин «диспергирован» означает ионные, гидрофобные и гидрофильные взаимодействия между лекарством и ГК.
Скорость доставки биоактивного агента связана не только со скоростью его диффузии, но также со скоростью деградации ГК, в которой лекарство или другое биоактивное вещество диспергировано. Скорость деградации ГК связана со степенью сшивки и зависит также от множества метаболических процессов, происходящих in vivo. Процесс деградации обычно медленнее диффузии. Посредством выбора концентрации лекарства, диспергированного внутри ГК, и степени сшивки можно контролировать скорость деградации и диффузии и таким образом скорость доставки лекарства.
Как применяют здесь, «физиологически эффективное количество» - это количество биоактивного агента, которое достаточно для необходимого воздействия, например количество местного анестетика, достаточное для анестезирующего действия на субъект, которому сделана инъекция с композицией, включающей этот агент. Опытный в данной области сможет определить физиологически эффективное количество, основываясь на количестве применяемой композиции, истории болезни субъекта и т.п. Концентрацию лекарства можно варьировать в очень широких пределах и предпочтительно следует выбирать в зависимости от степени сшивки ГК, растворимости лекарства, его фармацевтической активности и желаемого действия.
Как применяют здесь, «физиологически приемлемый раствор» - это любой раствор, известный в данной области, который применяют как носитель в физиологических системах, например водные растворы, которые обычно стерильны, неаллергенны, нетоксичны и т.п., например физиологический раствор, буферный раствор, раствор сахара и т.п.
Вязкоэластические свойства композиции можно определить, как показано в Примерах. В одном осуществлении композиция обладает не менее чем одним параметром, измеренным при 37°С, выбранным из модуля упругости G′ не менее приблизительно 50 Па (Паскалей), измеряемой при частоте в 1 Гц (герц) с помощью плоской геометрии на 4 см; и кинематической вязкости не менее приблизительно 20000 сП (сантипуаз), измеряемой при скорости сдвига 1 с-1.
В другом осуществлении кинематическая вязкость составляет не менее приблизительно 40000 сП, более типично не менее приблизительно 60000 сП, и предпочтительно не менее приблизительно 70000 сП. В другом осуществлении кинематическая вязкость составляет от приблизительно 20000 сП до приблизительно 250000 сП. В других осуществлениях кинематическая вязкость составляет от приблизительно 40000 сП до приблизительно 220000 сП, более типично от приблизительно 60000 сП до приблизительно 200000 сП, и предпочтительно от приблизительно 70000 сП до приблизительно 170000 сП.
В других осуществлениях модуль упругости G′ составляет не менее приблизительно 100 Па, типично не менее приблизительно 100 Па, более типично, не менее приблизительно 200 Па, и предпочтительно не менее приблизительно 400 Па. В других осуществлениях модуль упругости G′ составляет от приблизительно 50 Па до приблизительно 1600 Па, типично, от приблизительно 100 Па до приблизительно 1200 Па, более типично от приблизительно 200 Па до приблизительно 1000 Па, и предпочтительно от приблизительно 400 Па до приблизительно 700 Па.
Композицию со сшитой ГК можно характеризовать биостабильностью, то есть устойчивостью к деградации in vitro под действием фермента гиалуронидазы, как показано в Примерах. Например, при соединении композиции при 37°С с ферментом гиалуронидазой в количестве приблизительно 0,3% по весу в условиях, подходящих для гиалуронидазной реакции, значение G′ для композиции, замеренное через 16 час реакции, составляет не менее приблизительно 5% величины G′, замеренной через приблизительно 15 мин от начала реакции. В других осуществлениях значение G′ для композиции, замеренное через приблизительно 16 час реакции, составляет долю значения, замеренного через приблизительно 15 мин от начала реакции, в основном, не менее приблизительно 10% или не менее приблизительно 25%, или не менее приблизительно 45%, или не менее приблизительно 50%, типично, не менее приблизительно 60%, более типично, не менее приблизительно 75%, или предпочтительно не менее приблизительно 80%. В одном осуществлении значение G′ для композиции, замеренное приблизительно через 16 час реакции, приблизительно такое же, как замеренное через приблизительно 15 мин от начала реакции.
В других осуществлениях модуль упругости G′ увеличен, то есть композиция стабилизирована посредством включения местного анестетика, например лидокаина, по сравнению с нестабилизированной композицией, то есть идентичной композицией, кроме того, что местный анестетик не включен. Для этих осуществлений стабилизированные и нестабилизированные композиции можно сравнить посредством измерения величины G′ в одинаковых условиях. Стабилизированная композиция, полученная посредством гидратирования частиц в условиях гидратирования, раскрытых здесь, с помощью раствора, содержащего 0,1%-ный местный анестетик (например, лидокаин) по весу, обладает большей G′, чем G′ у нестабилизированной композиции, что составляет обычно не менее приблизительно 110%, типично не менее приблизительно 120%, более типично не менее приблизительно 150%, и предпочтительно не менее приблизительно 175%.
В отдельном осуществлении композиция с ГК включает гидратированные частицы геля сшитой нерастворимой в воде ГК. Частицы включают лидокаин ·HCl. А также частицы обладают средним диаметром, выбранным из группы, состоящей из гидратированных частиц среднего диаметра между приблизительно 20 и приблизительно 1000 мкм и дегидратированных частиц среднего диаметра между приблизительно 10 и приблизительно 500 мкм. Далее, частицы включают сшивки, представленные следующей структурной формулой:
ГК′-U-R2-U-ГК′
где переменные имеют значения, описанные выше. Композиция обладает не менее чем одним параметром, измеренным при 37°С, выбранным из модуля упругости G′ величиной не менее приблизительно 50 Па, измеренной при частоте 1 Гц с применением плоской геометрии на 4 см, и кинематической вязкости не менее приблизительно 2000 сП, измеренной при скорости сдвига 1 с-1. А также композиция достаточно стабильна к ферментативной деградации, наблюдаемой при соединении композиции при 37°С с ферментом гиалуронидазой в количестве приблизительно 0,3% по весу, в условиях, подходящих для гиалуронидазной реакции, значение G′ для композиции, замеренное через 16 час реакции, составляет не менее приблизительно 5% величины G′, замеренной менее чем через приблизительно 15 мин от начала реакции. В другом осуществлении значение G′ для композиции, замеренное через 16 час реакции, составляет не менее приблизительно 50% величины G′, замеренной менее чем через приблизительно 15 мин от начала реакции.
Как применяют здесь, «при необходимости наращивания тканей» означает, что субъект по медицинским показаниям может выиграть от введения композиции с ГК изобретения, например субъект, нуждающийся в лечении или коррекции таких состояний как морщины, борозды или складки и другие морщины на коже, обычно на лбу и вокруг глаз, носа и губ, коррекции или переформировании дефектов мягких тканей и зарубцованных шрамов. Такие состояния могут быть наследственными или приобретенными вследствие старения, болезни, ранения, хирургических осложнений и т.п.
Термин «субъект» включает млекопитающих, например людей, домашних животный (например, собак, кошек, птиц и т.п.), сельскохозяйственных животных (например, коров, свиней, лошадей, домашнюю птицу и т.п.) и лабораторных животных (например, крыс, мышей, морских свинок, птиц и т.п.). Наиболее предпочтительно субъектом является человек.
Как применяют здесь, «алкильные группы» включают, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, октил, нонил, децил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил, генэйкозил, докозил, трикозил, тетракозил, пентакозил и их изомерные формы. «Алкокси группой» является алькильная группа, связанная через атом кислорода, например метокси, этокси, пропокси и т.п.
Как применяют здесь, «алкенильными группами» являются алкильные группы, включающие от 2 до 25 атомов углерода, которые содержат двойную связь, такие как винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил, гексадеценил, гептадеценил, октадеценил, нонадеценил, эйкозенил, генэйкозенил, докозенил, трикозенил, тетракозенил, пентакозенил и их изомерные формы.
Как применяют здесь, «алкинильные группы» являются алкильными группами, включающими от 2 до 25 атомов, которые содержат тройную связь, такими как винил, аллил, бутинил, пентинил, гексинил, октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, тридецинил, тетрадецинил, пентадецинил, гексадецинил, гептадецинил, октадецинил, нонадецинил, эйкозинил, генэйкозинил, докозинил, трикозинил, тетракозинил, пентакозинил и их изомерные формы.
Термин «арил», как применяют здесь, отоносят к фенилу, толилу, ксилилу, нафтилу бифенилу, трифенилу и т.п. Термин «гетероарил» относят к гетероароматическим группам, например пирролилу, тиенилу, фуранилу, пиридинилу, оксазолилу, изооксазолилу, тиазолилу, изотиазолилу, хинолинилу и т.п. «Аралкильная группа» - это арильная группа, соединенная через алкильную группу, например бензил, этилнафтил и т.п.
Как применяют здесь, «циклоалкил» включает насыщенные кольца от 3 до 8 углеродных атомов включительно, такие как циклопоропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п. «Циклоалкилалкильная группа» - это циклоалкильная группа, соединенная через алкильную группу, например метилциклопропил и т.п.
Термин «гетероциклил» относят к циклоалкильной группе, где один или более углеродных атомов кольца замещен гетероатомом, например азиридил, азетидил, пирролидил, пиперидил, тииранил, тиетанил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил и т.п.
Термин «циклоалкенил» относят к циклоалкильным группам, обладающим двойной связью, например циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п.
Термин «циклоалкинил» относят к циклоалкильным группам, обладающим тройной связью, например циклопропинил, циклобутинил, циклопентинил, циклогексинил, циклогептинил, циклооктинил и т.п.
Термин «замещенные», как применяют здесь, обозначает группу, где один или более атомов водорода замещен химической группой, которая не оказывает неблагоприятного влияния на предпочтительное получение производного продукта. Представителями таких групп являются галогены (например, -F, -Cl, -Br, -I), амино, нитро, циано, -ОН, адкокси, алкил, арил, амидо, сульфамидо, сульфат, сульфонат, фосфат, фосфонат, карбоксилат, карбоксамидо и т.п.
Примеры осуществления изобретения
Сшитую ГК получают в следующих примерах посредством реагирования бис-карбодиимида с несшитой гиалуроновой кислотой в указанных соотношениях. Молекулярный вес несшитой ГК, примененной в этих примерах, составлял от приблизительно 5×105 Дальтон до приблизительно 2×106 Дальтон, хотя ГК с большим или меньшим молекулярным весом тоже можно применять. Примененную ГК получали из гребешков петуха или бактериальных источников. Все соединения получали из Sigma, St.Louis, МО кроме отдельно отмеченных случаев.
Получение MES-буферов (интервал рН 5,2-7,1)
Для каждого MES-буфера, 2-[N-морфолино]этансульфоновую кислоту (MES гидрат) (14,6 г) растворяют в 980 мл стерильной воды. Для каждого из трех растворов рН доводят до нужной величины (5,5, 6,0 или 6,5), добавляя 0,1 N NaOH. Объем доводят до 1 л, добавляя стерильную воду.
Фосфатные буферы 1-5
Для каждого индивидуального фосфатного буфера применяют 1 л стерильной воды для растворения указанных в Таблице 1 количеств фосфата натрия двенадцативодного (Na3PO4·12H2O), лидокаина гидрохлорида (лидокаин·HCl), фосфата натрия двузамещенного (Na2HPO4) и фосфата натрия однозамещенного водного (NaH2PO4·Н2О).
Таблица 1 | ||||
Компоненты фосфатных буферов 1-5 | ||||
№ фосфатного буфера | Na3PO4·12H2O | лидокаин ·HCI | Na2HPO4 | NaH2PO4·H2O |
1 | 3,4 г, 9,0 мМ | - | - | - |
2 | 3,4 г, 9,0 мМ | 2,0 г ->0,20% | - | - |
3 | 3,4 г, 9,0 мМ | 3,0 г ->0,30% | - | - |
4 | 2,48 г, 6,5 мМ | 3,0 г ->0,30% | 0,36 г, 2,5 мМ | - |
5 | - | 3,0 г ->0,30% | 1,42 г, 10,0 мМ | 0,27 г, 2,0 мМ |
Способ для примеров 1-9
В каждом из следующих примеров реагенты применяют в количествах, указанных в таблице 2. Несшитую ГК растворяют в 133,4 мл MES-буфера с указанным рН и соединяют с ацетоновым раствором пара-фенилен-бис(этилкарбодиимида) (ФБКДИ) с концентрацией 15 мг/мл, получая указанное соотношение молярных эквивалентов (МЭС %) и моль % между ФБКДИ и ГК. Реакционную смесь тщательно перемешивают (применяя либо стеклянную палочку, либо верхнюю механическую мешалку, например, в течение 1 мин, что приводит к образованию белой пасты из прозрачной реакционной смеси) и смесь оставляют стоять при комнатной температуре около 72 часов. В образующийся гель замешивают хлористый натрий (6,5 г для получения концентрации хлористого натрия 5% по весу) и оставляют стоять 1 час. Гель сшитой ГК осаждают добавлением этой смеси к приблизительно 1,2 л интенсивно перемешиваемого этанола. Осадок собирают и сушат при пониженном давлении с получением сшитой ГК.
Таблица 2 | |||||||||
компоненты для получения сшитой ГК в примерах 1-9. | |||||||||
Пример | ФБКДИ | Ацетон | ГК | МЭС | Моль % | рН | |||
мг | ммоль | МЭКВ | мл | г | ммоль | ||||
1 | 100 | 0,47 | 0,94 | 6,7 | 2 | 4,98 | 18,7 | 9,4 | 5,5 |
2 | 200 | 0,94 | 1,87 | 13,3 | 2 | 4,98 | 37,5 | 18,8 | 5,5 |
3 | 267 | 1,25 | 2,5 | 12,6 | 2 | 4,98 | 50 | 25,0 | 5,5 |
4 | 400 | 1,87 | 3,74 | 26,7 | 2 | 4,98 | 75 | 37,5 | 5 |
5 | 400 | 1,87 | 3,74 | 26,7 | 2 | 4,98 | 75 | 37.5 | 5,5 |
6 | 400 | 1,87 | 3,74 | 26,7 | 2 | 4,98 | 75 | 37,5 | 6 |
7 | 400 | 1,87 | 3,74 | 26,7 | 2 | 4,98 | 75 | 37,5 | 6,5 |
8 | 534 | 2,5 | 5 | 35,6 | 2 | 4,98 | 100 | 50,0 | 5,5 |
9 | 667 | 3,12 | 6,2 | 44,5 | 2 | 4,98 | 125 | 62,5 | 5,5 |
Пример 10: Степень сшивки увеличивается при увеличении молярного соотношения в пользу сшивающего агента
Сшивание гиалуроновой кислоты пара-фенилен-бис(этилкарбодиимидом) вводит фениленовый хромофор, поглощающий в УФ, в продукт сшивки. Посредством измерения поглощения сшитого продукта в УФ можно количественно определить количество УФ хромофора и степень сшивки, включившей производное бис-карбодиимида в качестве связки.
Для приготовления раствора с концентрацией 0,1 мг/мл взвешенное количество (1-10 мг) каждого из продуктов сшивания в примерах 5, 8 и 9 отдельно растворяют в достаточном количестве раствора 5%-ной серной кислоты посредством нагревания при 70-75°С в течение 4 часов в запаянном контейнере. Каждый раствор разводят 5%-ной серной кислотой для получения раствора каждого продукта с концентрацией 0,1 мг/мл. Поглощение в УФ (УФ макс) таких растворов, измеренное при 249 нм, показано на Фигуре 1 в виде функции молярного соотношения эквивалентов бис-карбодиимид: ГК в %. Таким образом, видна корреляция между степенью сшивки, включающей производное бис-карбодиимида в виде связки (как доказывают значения УФ макс), и соотношением молярных эквивалентов бис-карбодиимид: ГК в %.
Пример 11: Степень сшивки можно контролировать через рН.
Для приготовления раствора с концентрацией 0,1 мг/мл взвешенное количество (1-10 мг) каждого из продуктов сшивания в примерах 5, 6 и 7 отдельно растворяют в достаточном количестве раствора 5%-ной серной кислоты посредством нагревания при 70-75°С в течение 4 часов в запаянном контейнере, и затем оставляют стоять в течение 16 часов при комнатной температуре. Такие растворы разводят 5%-ной серной кислотой для получения раствора каждого продукта с концентрацией 0,1 мг/мл. Поглощение в УФ таких растворов, измеренное при 249 нм, показано на Фигуре 2.
Можно видеть, что наибольшая степень сшивки, включающей производное бис-карбодиимида в виде связки, достигается при рН 5,5 (композиция по примеру 5), которая больше, чем при рН 6,0 (композиция из примера 6), и эти обе больше, чем при рН 6,5 (композиция из примера 7).
Пример 12: получение геля из дегидратированной сшитой ГК.
Порцию сухого остатка сшитой ГК из примера 5 размалывают в криогенной мельнице. Порошок суспендируют в диметилсульфоксиде (ДМСО) и суспензию перемешивают в течение 4-10 часов. Суспензию центрифугируют и ДМСО удаляют. Нерастворимую в воде сшитую ГК ресуспендируют в этаноле, перемешивают несколько часов, и этанол удаляют (промывку этанолом при необходимости можно повторять). После удаления этанола твердое вещество собирают и сушат под вакуумом. Сухой порошок сшитой ГК суспендируют в фосфатном буфере 4 для получения суспензии 30 мг/мл в форме густой массы или пасты. Осмолярность суспензии доводят до 280-340 мОсм (миллиосмолей) добавлением хлористого натрия и набирают в шприц. Шприц автоклавируют при 120°С и давлении около 138 кПа (килопаскаль) (20 фунтов/квадратный дюйм) в течение 25 мин и охлаждают после стерилизации холодной водой.
Пример 13: Описание модуля упругости G′ гелей гидратированной ГК.
Реологическое поведение (включая модуль упругости G′) геля по примеру 12 оценивали с помощью Реометра AR-1000 (ТА Instrument, New Castle, DE). Условия измерения включают температуру, равную 37°С, геометрию поверхности, представляющую плоскую пластину, зазор 200 мкм (микрометров) и частоту 1 Гц. Замеренный в таких условиях модуль упругости G′ геля, полученного по примеру 12, составлял 1076 Па (паскаля).
Пример 14: характеристика силы выдавливания (экструзии) гидратированных гелей ГК
Силу, необходимую для выдавливания геля, можно охарактеризовать посредством загрузки геля в стеклянный шприц на 1 мл с внутренним диаметром 0,635 см, снабженный иглой 30-го размера (внутренний диаметр приблизительно 150 мкм, площадь сечения 0,0177 мм2). Силу, необходимую для выдавливания геля через иглу со скоростью 4 мл/час, измеряли, помещая шприц в шприцевой насос, соединенный с системой измерения силы (Load Cell SLB-50, Transducer Techniques, CA). При приблизительно 25°С и скорости выдавливания 4 мл/час измеренная сила выдавливания составляла 10,7 Н (ньютона) (2,4 фунта).
Пример 15: Характеристика устойчивости гидратированных гелей ГК к ферментативному гидролизу.
Долговечность сшитой ГК при ферментативном гидролизе измеряют с помощью теста in vitro, соединяя гель с измеренным количеством фермента гиалуронидазы и регистрируя модуль упругости как функцию времени.
К гелю из примера 12 (0,75 г), помещенному в колбу, добавляют раствор гиалуронидазы из семенников быка (15 мкл раствора гиалуронидазы 0,15 мг/мл в 1,9 мМ фосфатном буфере в физиологическом растворе, приблизительно 2,5 единицы) и тщательно перемешивают в течение 1 мин. Смесью заполняют шприц и центрифугируют в течение 1 мин при 1500 об/мин для удаления пузырьков воздуха. 0,35 г такой смеси помещают на пластину реометра. Сбор данных начинают через 15 мин после добавления фермента. Модуль упругости G′ геля регистрируют с интервалами в 10 мин в течение 16 часов при температуре 37°С на плоской пластине при зазоре 200 мкм и частоте 1 Гц.
Скорость уменьшения модуля упругости ΔG′/Δt, то есть наклон графика зависимости G′ от времени, рассчитывают посредством деления ΔG′ на интервал времени. Такая скорость может представлять чувствительность продукта к ферментативному гидролизу. При сравнении устойчивости двух композиций композиция с большей стабильностью лучше поддерживает модуль упругости, чем композиция с меньшей стабильностью. В этом примере средняя скорость потери G′ гелем составляет около -5 Па/час. Таким образом, композицию примера можно считать стабильной в условиях теста. Опытный в данной области специалист поймет, что от композиции, устойчивой в таких условиях, можно ожидать хорошей стабильности также in vivo.
Пример 16: Влияние размера частиц на реологические свойства геля.
Сухой осадок сшитой ГК из примера 5 размалывают в криогенной мельнице и промывают ДМСО и этанолом, как описано в примере 12. После удаления этанола твердое вещество собирают и сушат под вакуумом. Сухой порошок сшитой ГК фракционируют по среднему диаметру с помощью пяти сит: 25 мкм, 75 мкм, 125 мкм, 180 мкм и 250 мкм, размещенных в виде стопки (друг над другом). Собирают пять фракций по среднему диаметру: 0-25 мкм, 25-75 мкм, 75-125 мкм, 125-180 мкм и 180-250 мкм. Каждую фракцию суспендируют в фосфатном буфере 5 для получения суспензии 32 мг/мл. Осмолярность суспензии доводят до 280-340 мОсм (миллиосмолей) и каждую суспензию загружают в шприц. Шприцы автоклавируют при 120°С и давлении около 138 кПа (килопаскаль) (20 фунтов/кв. Дюйм) в течение приблизительно 45 мин и затем охлаждают холодной водой.
На фигуре 3 показаны модули упругости (G′) для каждого геля, измеренные в условиях, описанных в примере 12. Как видно на фигуре 3, реологические свойства этих вязкоэластичных гелей зависят от распределения среднего диаметра частиц и состава геля.
На фигуре 4 показана сила, необходимая для выдавливания этих гелей через иглу 30-го размера по способу, описанному в примере 12. Как видно на фигуре 4, сила выдавливания таких вязкоэластичных гелей зависит от распределения среднего диаметра частиц и состава гелей.
Пример 17. Объединение фракций по размеру частиц для получения специальных реологических свойств.
Сухую осажденную сшитую ГК из примера 5 размалывают и промывают, как описано в примере 12. Порцию сухого порошка сшитой ГК затем просеивают через сито на 250 мкм. Все частицы среднего диаметра менее 250 мкм собирают и суспендируют в фосфатном буфере 4 для получения суспензии 32 мг/мл.
Две порции частиц со средним диаметром 250-125 мкм и меньше 125 мкм собирают. Эти фракции смешивают в соотношении 1:1 по весу и суспендируют в фосфатном буфере 4 для получения суспензии 32 мг/мл. Осмолярность каждой суспензии доводят до 280-340 мОсм (миллиосмоль) и загружают в шприц. Шприцы автоклавируют при 120°С и давлении около 138 кПа (килопаскаль) (20 фунтов/кв. дюйм) в течение приблизительно 45 мин и затем охлаждают холодной водой.
Модули упругости (G′) для этих гелей измеряют в условиях, описанных в примере 12. Образец геля, приготовленный из частиц со средним диаметром менее 250 мкм, обладает начальным G′ 600 Па; образец геля, приготовленный из частиц со средним диаметром 250-125 мкм и 125-0 мкм в соотношении 1:1, обладает начальным G′ 450 Па.
Пример 18: Модуль упругости как функция степени сшивки.
Порцию сухой осажденной сшитой ГК из каждого из примеров 5 и 6 размалывают и промывают, как описано в примере 12. Каждую порцию затем просеивают через сито на 250 мкм. Частицы со средним диаметром менее 250 мкм собирают и суспендируют в фосфатном буфере 4 для получения суспензии 32 мг/мл.
Осмолярность каждой суспензии доводят до 280-340 мОсм (миллиосмоль) и загружают в шприц. Шприцы автоклавируют при 120°С и давлении около 138 кПа (килопаскаль) (20 фунтов/кв. дюйм) в течение приблизительно 20 мин и затем охлаждают холодной водой.
Модули упругости (G′) для этих гелей измеряют, применяя условия измерения, описанные в примере 12. Образец геля, приготовленный из композиции примера 5, обладал начальной G′ 700 Па; образец геля, приготовленный из сшитой композиции примера 6, обладал начальной G′ 450 Па. Видно, что композиция с большей степенью сшивки по измерениям степени сшивки в УФ, т.е. композиция примера 5, обладает также большим модулем упругости.
Пример 19: ΔG′/Δt изобретения превосходит таковую у конкурирующих продуктов.
Сшитую ГК, полученную по примеру 5 и обработанную по примеру 12, превращают в гель с начальным G′ 450 Па. Оценивали устойчивость этого продукта и трех конкурирующих продуктов для наращивания тканей Рестилана®, Перлана® (оба от Q-Med, Uppsala, Sweden) и Гилаформа® (Genzyme, Cambridge, MA) к перевариванию гиалуронидазой. Раствор гиалуронидазы (15 мкл раствора гиалуронидазы 0,15 мг/мл в 1,9 мМ фосфатном буфере, ≈2,5 единиц) добавляют к 0,75 г каждого продукта и тщательно перемешивают. Каждую смесь загружают в шприц и центрифугируют в течение 1 мин при 1500 об/мин для удаления пузырьков воздуха. Затем 0,35 г каждой смеси помещают на пластину реометра. Собирать данные начинают через 15 мин от момента добавления фермента. Модуль упругости G′ геля регистрируют с интервалами 10 мин в течение 16 часов при температуре 37°С на плоской пластине, при зазоре 200 мкм и частоте 1 Гц.
На фигуре 5 приведены графики зависимости G′ от времени для каждого продукта. Как видно, скорость потери, представляющая подверженность продукта ферментативному гидролизу, гораздо меньше у композиции изобретения, чем у трех конкурирующих композиций.
Пример 20: ΔG′/Δt композиции против гиалуронидазы не зависит от G′.
На фигуре 6 приведены ΔG′/Δt за период 16 часов для набора композиций со сшитой ГК с начальными величинами модуля упругости между приблизительно 200 и приблизительно 1200 Па. Композиции получали и измерения проводили по вышеописанным примерам. Как видно, деградация композиций со сшитой ГК, в основном, не зависит от начальных модулей упругости G′ за такой период в 16 часов.
Пример 21: Синергетическое действие лидокаина на реологические свойства геля. Лидокаин может оказывать синергетическое действие и увеличивать начальный модуль упругости G′ геля по сравнению с идентичными помимо этого композициями, полученными в буфере без лидокаина. Сшитую ГК примера 5 обрабатывали, как описано в примере 12, с применением трех различных фосфатных буферов 1 (без лидокаина), 2 (0,2% лидокаин) и 3 (0,3% лидокаин). Готовили гели с концентрацией 32 мг/мл и измеряли модули упругости G′ и профили деградации ΔG′/Δt каждого по способу, описанному в примере 12. На фигуре 7 показано, что композиции с лидокаином обладают существенно более высоким модулем упругости за время испытаний. Таким образом, сшитая ГК с лидокаином может обладать высокой биостабильностью и в некоторых случаях обладать синергетическим эффектом с увеличением G′.
Пример 22: Изобретение эффективно для наращивания тканей.
Продукт сшивания ГК, примененный в данном исследовании, готовили по способу, описанному в примере 14. В исследовании внутрикожных (интердермальных) инъекций на морской свинке в качестве модели сшитый продукт ГК и контрольное вещество (Зидерм™II, Collagen, Palo Alto Ca) вводили внутрикожно (интрадермально). У каждого участка инъекции (6 на интервал времени на образец) замеряли высоту и диаметр через 2, 4, 8 и 12 недель. Образцы отбирали и культивировали в искусственной среде для гистологической оценки для каждого интервала времени.
Исследование включало двенадцать морских свинок, распределенных по две на каждый интервал времени опыта из 2, 4, 8, 12, 18 и 24 недель.
С правого и левого боков животных состригали шерсть не менее чем за час до введения дозы. Каждое животное получало шесть интрадермальных инъекций по три на бок. Тестируемое вещество и контрольное вещество распределяли случайным образом по каждому животному. Оба вещества дозировали по 0,2 см3 на участок. Каждый участок маркировали нетоксичным маркером, участки инъекций были на расстоянии приблизительно 2 см друг от друга. К тому же высоту и диаметр каждого участка измеряли через каждый интервал времени. Измерениям сразу после инъекции приписывали балл (степень) «0». Увеличение в высоту и в диаметре указывает на эдему (отек).
На каждом интервале завершения опыта умерщвляли трех животных, состригали мех, измеряли участок инъекции, удаляли участок и фиксировали его в 10%-ном нейтральном забуференном формалине. Иссеченные ткани заплавляли в блоки, делали срезы и окрашивали гематоксилином и эозином (Г&Э) и подвергали исследованию квалифицированным патологом. Образцы исследовали на присутствие введенных веществ и любую тканевую реакцию.
В течение первой недели опытов баллы (степень) эритемы были минимальными (слабая) и одинаково распределялись между участками инъекций с тестируемым веществом и Зидермом™II. Баллы (степень) эдемы были нерегулярны и одинаково распределены между двумя веществами. В течение второй недели баллы (степень) эритемы были сходными с первой неделей. Баллы (степень) эдемы были уменьшены, падая до нуля. Замеры участков инъекций на 4-й неделе были равны замерам, полученным сразу после инъекций.
Объем СТА (прироста тканей) не изменялся от 2 недель до 4 недель. На 8-й неделе наблюдения почти все участки с тестируемым веществом сохраняли размеры по высоте и диаметру. Напротив, почти все контрольные участки были не измеряемы. На 12-й неделе наблюдения участки с тестируемым веществом уплощались и раздавались в ширину. Однако в областях дермы с большей плотностью ткани тестируемое вещество не распространялось в такой степени, как в областях с меньшей. Фибробласты и жировая ткань пронизывали тестируемое вещество приблизительно с такой же плотностью, как ткани по соседству с местом инъекции. Контрольное вещество не идентифицировалось ни на одном из участков инъекции.
Микроскопическое исследование не показало никакого клеточного ответа на тестируемое вещество и только очень небольшой инфильтрат макрофагов в случае контрольного вещества на 2 неделе и на 4-й неделе. На 8-й и 12-й неделях не наблюдались клеточные ответы ни на один материал.
На 2, 4, 8 и 12 неделях участки с тестируемым веществом были лишены какого-либо тканевого ответа, подтверждая биосовместимость этого препарата. После инъекции тестируемое вещество, по-видимому, интегрируется в стромальные элементы дермы.
Размеры в высоту и по диаметру не изменялись между 2 и 4 неделями. По всей видимости, на 8 неделе СТА распространялся латерально (в стороны) в дермальных слоях, но по-прежнему удерживал свой объем. Напротив, контрольное вещество появляется в виде гомогенного шарика из материала, давящего на подлежащую дерму. Небольшой инфильтрат с макрофагами наблюдают для контрольного вещества на 4 неделе; на 8 неделе большая часть инъекции рассасывается с места инъекции.
Устойчивость тестируемого вещества in vivo на 8 и 12 неделях по сравнению с контрольным веществом указывает, что этот продукт может проявлять долгую жизнь в клинических приложениях. Эти результаты поддерживают данные in vitro, описанные выше, демонстрируя устойчивость к распаду под действием гиалуронидазы in vivo.
Хотя изобретение, в частности, показано и описано выше со ссылкой на избранные осуществления, любому опытному в данной области специалисту будет понятно, что различные изменения в форме и деталях могут быть здесь проделаны без выхода за рамки и область приложения изобретения, очерченные в приложенных пунктах формулы.
Claims (27)
1. Инъецируемая композиция гиалуроновой кислоты (НА) для наращивания ткани у субъекта, нуждающегося в наращивании ткани, или для доставки лекарственных средств, содержащая частицы геля сшитой нерастворимой в воде гидратированной НА, где НА включает связки, представленные следующей структурной формулой
HA′-U-R2-U-HA′,
в которой
каждая группа НА′ означает ту же самую или другую молекулу сшитой НА′;
каждая U независимо означает необязательно замещенную O-ацилизомочевину или N-ацилмочевину; и
R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклический радикал, циклоалифатический алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероциклолалкил, и
частицы имеют распределение среднего диаметра, выбранное из группы, состоящей из гидратированных частиц со средним диаметром приблизительно между 20 и 1000 мкм и дегидратированных частиц со средним диаметром приблизительно между 10 и 500 мкм,
и указанная инъецируемая композиция пригодна для наращивания ткани у субъекта, нуждающегося в наращивании ткани, и/или для обеспечения эффективного введения и/или выделения лекарственных средств.
HA′-U-R2-U-HA′,
в которой
каждая группа НА′ означает ту же самую или другую молекулу сшитой НА′;
каждая U независимо означает необязательно замещенную O-ацилизомочевину или N-ацилмочевину; и
R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклический радикал, циклоалифатический алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероциклолалкил, и
частицы имеют распределение среднего диаметра, выбранное из группы, состоящей из гидратированных частиц со средним диаметром приблизительно между 20 и 1000 мкм и дегидратированных частиц со средним диаметром приблизительно между 10 и 500 мкм,
и указанная инъецируемая композиция пригодна для наращивания ткани у субъекта, нуждающегося в наращивании ткани, и/или для обеспечения эффективного введения и/или выделения лекарственных средств.
2. Композиция НА по п. 1, в которой частицы включают, по меньшей мере, один биоактивный агент, выбранный из группы, состоящей из клеток, генов, белков, антител, пептидов и фармацевтических веществ.
3. Композиция НА по п. 2, где биоактивный агент включает анестетик.
4. Композиция по п. 3, где биоактивный агент означает лидокаин, мепивакаин, прилокаин, бупивакаин, кокаин, прокаин, хлорокаин или тетракаин, или их соль, или сольват.
5. Композиция НА по п. 4, где биоактивный агент означает лидокаин HCl.
6. Композиция НА по п. 5, в которой анестетик включен в частицы НА геля в количестве, по меньшей мере, приблизительно 0,1% по весу частиц НА геля, где величина модуля упругости G′ при хранении для композиции, которая включает местный анестетик, составляет, по меньшей мере, приблизительно 110% от величины G′, измеренной для композиции, которая не содержит местный анестетик, при изменении при 37°С на частоте 1 Гц, используя образец с плоской геометрией и размером 4 см.
7. Композиция НА по п. 6, в которой величина G′ для композиции, которая включает местный анестетик, составляет, по меньшей мере, приблизительно 150% от величины G′ для композиции, которая не содержит местный анестетик.
8. Композиция НА по п. 5, в которой:
а) композиция имеет, по меньшей мере, один параметр, измеренный при 37°С и выбранный из модуля G′ при хранении, равный, по меньшей мере, приблизительно 50 Па, при измерении на частоте 1 Гц, используя образец с плоской геометрией и размером 4 см, и кинематическую вязкость, равную, по меньшей мере, приблизительно 20000 сПз, измеренную при скорости сдвига 1 с-1; и
b) композиция является достаточно стабильной к ферментативной деградации, так что при объединении композиции при 37°С с ферментом гиалуронидазой в количестве приблизительно 0,3 вес.% в условиях, подходящих для взаимодействия с гиалуронидазой, величина G′ композиции, измеренная через 16 часов взаимодействия, составляет, по меньшей мере, приблизительно 5% от величины G′, измеренной, по меньшей мере, приблизительно через 15 мин взаимодействия.
а) композиция имеет, по меньшей мере, один параметр, измеренный при 37°С и выбранный из модуля G′ при хранении, равный, по меньшей мере, приблизительно 50 Па, при измерении на частоте 1 Гц, используя образец с плоской геометрией и размером 4 см, и кинематическую вязкость, равную, по меньшей мере, приблизительно 20000 сПз, измеренную при скорости сдвига 1 с-1; и
b) композиция является достаточно стабильной к ферментативной деградации, так что при объединении композиции при 37°С с ферментом гиалуронидазой в количестве приблизительно 0,3 вес.% в условиях, подходящих для взаимодействия с гиалуронидазой, величина G′ композиции, измеренная через 16 часов взаимодействия, составляет, по меньшей мере, приблизительно 5% от величины G′, измеренной, по меньшей мере, приблизительно через 15 мин взаимодействия.
9. Композиция НА по п. 8, в которой величина G′ для композиции, измеренная через 16 ч взаимодействия, составляет, по меньшей мере, приблизительно 50% от величины G′, измеренной менее чем приблизительно через 15 мин взаимодействия.
10. Композиция НА по п. 1, в которой композиция имеет, по меньшей мере, один параметр, измеренный при 37°С, выбранный из модуля упругости G′ при хранении, приблизительно равный, по меньшей мере 50 Па, измеренный на частоте 1 Гц с применением плоской геометрии образца 4 см, и кинематической вязкости, приблизительно равной, по меньшей мере, 20000 сПз и измеренной при скорости сдвига 1 с-1.
11. Композиция НА по п. 9, в которой после объединения композиции при 37°С с ферментом гиалуронидазой в количестве около 0,3 вес.% в условиях, подходящих для взаимодействия с гиалуронидазой, величина модуля G′ при хранении композиции, измеренная через 16 ч взаимодействия, составляет, по меньшей мере, около 5% от величины G′, измеренной приблизительно менее чем через 15 мин взаимодействия.
12. Способ наращивания ткани у субъекта, нуждающегося в наращивании ткани, включающий стадии:
а) введение иглы субъекту в том месте, где необходимо наращивание ткани у субъекта, причем игла соединена со шприцем, заполненным композицией сшитой НА, которая включает частицы геля сшитой, нерастворимой в воде, гидратированных гелевых частиц НА, где НА включает связки, представленные следующей структурной формулой:
HA′-U-R2-U-HA′,
в которой
каждая НА′ является той же самой или другой молекулой сшитой НА;
каждая U независимо означает необязательно замещенную O-ацилизомочевину или N-ацилмочевину; и
R2 означает необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклический радикал, циклоалифатический алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероциклоалкил; и
частицы НА не растворимы в воде и имеют распределение среднего диаметра, выбранное из группы, состоящей из гидратированных частиц среднего диаметра приблизительно между 20 и 1000 мкм, и дегидратированных частиц среднего диаметра приблизительно между 10 и 500 мкм; и
b) приложение к шприцу такой силы, чтобы, по меньшей мере, часть композиции НА была введена субъекту.
а) введение иглы субъекту в том месте, где необходимо наращивание ткани у субъекта, причем игла соединена со шприцем, заполненным композицией сшитой НА, которая включает частицы геля сшитой, нерастворимой в воде, гидратированных гелевых частиц НА, где НА включает связки, представленные следующей структурной формулой:
HA′-U-R2-U-HA′,
в которой
каждая НА′ является той же самой или другой молекулой сшитой НА;
каждая U независимо означает необязательно замещенную O-ацилизомочевину или N-ацилмочевину; и
R2 означает необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклический радикал, циклоалифатический алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероциклоалкил; и
частицы НА не растворимы в воде и имеют распределение среднего диаметра, выбранное из группы, состоящей из гидратированных частиц среднего диаметра приблизительно между 20 и 1000 мкм, и дегидратированных частиц среднего диаметра приблизительно между 10 и 500 мкм; и
b) приложение к шприцу такой силы, чтобы, по меньшей мере, часть композиции НА была введена субъекту.
13. Способ по п. 12, в котором субъектом является человек.
14. Способ по п. 13, в котором частицы включают, по меньшей мере, один биоактивный агент, выбранный из группы, состоящей из клеток, генов, белков, антител, пептидов и фармацевтических веществ.
15. Способ по п. 14, в котором биоактивный агент включает местный анестетик.
16. Способ по п. 15, в котором биоактивным агентом является, по меньшей мере, лидокаин, мепивакаин, прилокаин, бупивакаин, кокаин, прокаин, хлорокаин или тетракаин, или их соль, или сольват.
17. Способ по п. 16, в котором биоактивный агент означает лидокаин HCl.
18. Способ по п. 12, в котором композиция имеет, по меньшей мере, один параметр, измеренный при 37°С, выбранный из модуля G′ при хранении, равный, по меньшей мере, приблизительно 50 Па, измеренный на частоте 1 Гц с применением плоской геометрии образца 4 см, и кинематической вязкости, равной, по меньшей мере, приблизительно 20000 сПз, измеренной при скорости сдвига 1 с-1.
19. Способ получения инъецируемой композиции гиалуроновой кислоты (НА) для наращивания ткани у субъекта, нуждающегося в наращивании ткани, или для доставки лекарственных средств, включающий стадии:
a) формирование частиц нерастворимой в воде, дегидратированной, сшитой НА посредством:
i) сшивания предшественника сшитой НА с помощью бис-карбодиимида в присутствии буфера при значении рН приблизительно между 4 и 8, причем образующаяся сшитая НА включает сшивки, представленные следующей структурной формулой
HA′-U-R2-U-HA′,
в которой
каждая НА′ является той же самой или другой молекулой сшитой НА′;
каждая U независимо означает необязательно замещенную O-ацилизомочевину или N-ацилмочевину и
R2 означает необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклический радикал, циклоалифатический алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероциклоалкил; и
ii) дегидратация сшитой НА с получением дегидратированной сшитой НА.
b) измельчение дегидратированной сшитой НА с образованием частиц нерастворимой в воде, сшитой НА;
c) разделение нерастворимых в воде, дегидратированных частиц по среднему диаметру и выбор подмножества частиц по среднему диаметру; и
d) гидратация подмножества дегидратированных частиц с помощью физиологически совместимого водного раствора с целью получения композиции НА.
a) формирование частиц нерастворимой в воде, дегидратированной, сшитой НА посредством:
i) сшивания предшественника сшитой НА с помощью бис-карбодиимида в присутствии буфера при значении рН приблизительно между 4 и 8, причем образующаяся сшитая НА включает сшивки, представленные следующей структурной формулой
HA′-U-R2-U-HA′,
в которой
каждая НА′ является той же самой или другой молекулой сшитой НА′;
каждая U независимо означает необязательно замещенную O-ацилизомочевину или N-ацилмочевину и
R2 означает необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклический радикал, циклоалифатический алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероциклоалкил; и
ii) дегидратация сшитой НА с получением дегидратированной сшитой НА.
b) измельчение дегидратированной сшитой НА с образованием частиц нерастворимой в воде, сшитой НА;
c) разделение нерастворимых в воде, дегидратированных частиц по среднему диаметру и выбор подмножества частиц по среднему диаметру; и
d) гидратация подмножества дегидратированных частиц с помощью физиологически совместимого водного раствора с целью получения композиции НА.
20. Способ по п. 19, в котором дегидратированные частицы гидратируют в присутствии физиологически приемлемого раствора в условиях, включающих температуру, по меньшей мере, около 100°С, давление, по меньшей мере, приблизительно 120 кРа и продолжительность, по меньшей мере, приблизительно 15 мин.
21. Способ по п. 19, в котором физиологически совместимый водный раствор содержит биоактивный агент.
22. Способ по п. 21, где биоактивным агентом является лидокаин, мепивакаин, прилокаин, бупивакаин, кокаин, прокаин, хлорокаин или тетракаин, или их соль, или сольват.
23. Способ по п. 22, где биоактивным агентом является лидокаин HCl.
24. Способ по п. 19, в котором рН составляет около 5,5.
25. Способ по п. 19, в котором буфер содержит, по меньшей мере, один буферный агент, выбранный из группы, состоящей из 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты; 2,2-бис(гидроксиметил)-2,2′,2″-нитротриэтанолсукцината/янтарной кислоты;
KH2PO4; N-трис(гидроксиметил)-2-аминоэтансульфоновой кислоты; триэтаноламина; диэтилбарбитурата; трис(гидроксиметил)аминоэтана; N-трис(гидрокси)метилглицина и N,N-бис(2-гидроксиэтил)глицина.
KH2PO4; N-трис(гидроксиметил)-2-аминоэтансульфоновой кислоты; триэтаноламина; диэтилбарбитурата; трис(гидроксиметил)аминоэтана; N-трис(гидрокси)метилглицина и N,N-бис(2-гидроксиэтил)глицина.
26. Способ по п. 19, в котором бис-карбодиимид является, по меньшей мере, одним соединением, выбранным из группы, состоящей из 1,6-гексаметилен-бис(этилкарбодиимида), 1,8-октаметилен-бис(этилкарбодиимида), 1,10-декаметилен-бис(этилкарбодиимида), 1,12-додекаметилен-бис(этилкарбодиимида), полиэтиленгликоль-бис(пропил(этилкарбодиимида)), 2,2′-дитиоэтил-бис(этилкарбодиимида), 1,1′-дитио-пара-фенилен-бис(этилкарбодиимида), пара-фенилен-бис(этилкарбодиимида) и 1,1′-дитио-мета-фенилен-бис(этилкарбодиимида).
27. Способ по п. 19, в котором подмножество дегидратированных частиц НА, выбранное на стадии (с), состоит из дегидратированных частиц среднего диаметра приблизительно между 10 и 500 мкм, и гидратированных частиц среднего диаметра приблизительно между 20 и 1000 мкм.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/743,557 | 2003-12-22 | ||
US10/743,557 US8124120B2 (en) | 2003-12-22 | 2003-12-22 | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
PCT/US2003/041354 WO2005067994A1 (en) | 2003-12-22 | 2003-12-23 | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006126693A RU2006126693A (ru) | 2008-01-27 |
RU2351367C2 RU2351367C2 (ru) | 2009-04-10 |
RU2351367C9 true RU2351367C9 (ru) | 2016-07-20 |
Family
ID=34678675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006126693/15A RU2351367C9 (ru) | 2003-12-22 | 2003-12-23 | Композиция со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8124120B2 (ru) |
EP (2) | EP2656833B1 (ru) |
JP (1) | JP4594866B2 (ru) |
KR (1) | KR20060127897A (ru) |
CN (1) | CN100441241C (ru) |
AU (2) | AU2003300392C1 (ru) |
BR (1) | BRPI0318680B8 (ru) |
CA (1) | CA2551121C (ru) |
DK (2) | DK2656833T3 (ru) |
MX (1) | MXPA06007250A (ru) |
RU (1) | RU2351367C9 (ru) |
WO (1) | WO2005067994A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200605025B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2740454C2 (ru) * | 2011-06-03 | 2021-01-14 | Аллерган Эндюстри, Сас | Составы кожного наполнителя, включая антиоксиданты |
RU2807374C1 (ru) * | 2022-08-25 | 2023-11-14 | Общество с ограниченной ответственностью "РЕОТЕРА" | Назальная композиция, содержащая цинковую соль гиалуроновой кислоты |
Families Citing this family (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2308954C2 (ru) * | 2002-05-09 | 2007-10-27 | Медиджинез | Фармацевтическая композиция для лечения ран, содержащая плазму или сыворотку крови |
US7338433B2 (en) | 2002-08-13 | 2008-03-04 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding method |
EP2181655B1 (en) | 2002-08-28 | 2016-12-07 | Apollo Endosurgery, Inc. | Fatigue-restistant gastric banding device |
FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
EP1706044B1 (en) | 2004-01-23 | 2011-10-05 | Allergan, Inc. | Releasably-securable one-piece adjustable gastric band |
AU2005221413B2 (en) | 2004-03-08 | 2010-09-23 | Endoart S.A. | Closure system for tubular organs |
EP1732635B1 (en) | 2004-03-18 | 2011-07-27 | Allergan, Inc. | Apparatus for volume adjustment of intragastric balloons |
US20050226936A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Q-Med Ab | Method of soft tissue augmentation |
US8251888B2 (en) | 2005-04-13 | 2012-08-28 | Mitchell Steven Roslin | Artificial gastric valve |
US7323184B2 (en) * | 2005-08-22 | 2008-01-29 | Healagenics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation |
EP1968614A2 (en) * | 2005-12-14 | 2008-09-17 | Anika Therapeutics Inc. | Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid |
WO2007070546A2 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Anika Therapeutics, Inc. | Meniscal implant of hyaluronic acid derivatives for treatment of meniscal defects |
EP3028677A1 (en) | 2005-12-14 | 2016-06-08 | Anika Therapeutics Inc. | Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid |
US7798954B2 (en) | 2006-01-04 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hydraulic gastric band with collapsible reservoir |
US8043206B2 (en) | 2006-01-04 | 2011-10-25 | Allergan, Inc. | Self-regulating gastric band with pressure data processing |
EP2046407B1 (fr) * | 2006-08-02 | 2015-03-18 | Khorionyx | Preparation implantable, utilisable notamment pour le complement tissulaire et la cicatrisation |
US20090028954A1 (en) * | 2006-12-22 | 2009-01-29 | Mathys Ag Bettlach | Precursor for the preparation of a pasty bone replacement material by admixture of a liquid |
BRPI0811784A2 (pt) * | 2007-05-23 | 2011-05-10 | Allergan Inc | colÁgeno reticulado e uso do mesmo |
BRPI0811777A2 (pt) * | 2007-05-23 | 2019-09-24 | Allergan Inc | partículas de ácido hialurõnico revestidas |
US8658148B2 (en) | 2007-06-22 | 2014-02-25 | Genzyme Corporation | Chemically modified dendrimers |
US8318695B2 (en) * | 2007-07-30 | 2012-11-27 | Allergan, Inc. | Tunably crosslinked polysaccharide compositions |
US20110077737A1 (en) * | 2007-07-30 | 2011-03-31 | Allergan, Inc. | Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions |
EP2178908B1 (en) | 2007-08-15 | 2013-07-10 | Metamorefix | Peptides and pharmaceutical compositions for treating connective tissue |
US8697044B2 (en) | 2007-10-09 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof |
ES2709120T3 (es) | 2007-11-16 | 2019-04-15 | Aclaris Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para tratar la púrpura |
US8394782B2 (en) * | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
US8394784B2 (en) * | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery |
US20090143348A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Ahmet Tezel | Polysaccharide gel compositions and methods for sustained delivery of drugs |
JP2011518837A (ja) * | 2008-04-24 | 2011-06-30 | メドトロニック,インコーポレイテッド | 再水和可能なチオール化多糖粒子およびスポンジ |
CN102159220A (zh) * | 2008-04-24 | 2011-08-17 | 麦德托尼克公司 | 硫醇化的壳聚糖凝胶 |
WO2009132225A2 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Medtronic, Inc. | Rehydratable polysaccharide particles and sponge |
EP2310002B1 (en) | 2008-04-24 | 2016-11-02 | Medtronic, Inc | Protective gel based on chitosan and oxidized polysaccharide |
WO2009134511A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Elc Management Llc | Topical compositions for improving appearance of keratinous surfaces |
US8574629B2 (en) * | 2008-08-01 | 2013-11-05 | Anteis S.A. | Injectable hydrogel with an enhanced remanence and with an enhanced ability to create volume |
US8450475B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
AU2015252122A1 (en) * | 2008-08-04 | 2015-11-26 | Allergan Industrie Sas | Hyaluronic acid-based gels including anesthetic agents |
JP5751657B2 (ja) * | 2008-08-08 | 2015-07-22 | 関西ペイント株式会社 | 水性塗料組成物 |
JP2012501348A (ja) * | 2008-08-29 | 2012-01-19 | ポリツシユ,ナンシー・ジヨセフイン | ホメオパシー治療法 |
CA2735173C (en) | 2008-09-02 | 2017-01-10 | Tautona Group Lp | Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof |
EP2362762A1 (en) | 2008-10-06 | 2011-09-07 | Allergan Medical Sàrl | Mechanical gastric band with cushions |
US20100305397A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-12-02 | Allergan Medical Sarl | Hydraulic-mechanical gastric band |
US20100185049A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-07-22 | Allergan, Inc. | Dome and screw valves for remotely adjustable gastric banding systems |
CZ2008705A3 (cs) | 2008-11-06 | 2010-04-14 | Cpn S. R. O. | Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace |
FR2938187B1 (fr) | 2008-11-07 | 2012-08-17 | Anteis Sa | Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur |
US8288122B2 (en) | 2008-12-03 | 2012-10-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pressure-assisted molecular recovery (PAMR) of biomolecules, pressure-assisted antigen retrieval (PAAR), and pressure-assisted tissue histology (PATH) |
US20100255068A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Allergan, Inc. | Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation |
US8390326B2 (en) * | 2009-05-05 | 2013-03-05 | William Marsh Rice University | Method for fabrication of a semiconductor element and structure thereof |
AU2010303414B2 (en) * | 2009-10-07 | 2016-01-07 | Genogen, Inc. | Methods and compositions for skin regeneration |
US20110171310A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie, Sas | Hydrogel compositions comprising vasoconstricting and anti-hemorrhagic agents for dermatological use |
US20110171286A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid compositions for dermatological use |
US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
US20110171311A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie, Sas | Stable hydrogel compositions including additives |
US8758221B2 (en) | 2010-02-24 | 2014-06-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Source reservoir with potential energy for remotely adjustable gastric banding system |
US8840541B2 (en) * | 2010-02-25 | 2014-09-23 | Apollo Endosurgery, Inc. | Pressure sensing gastric banding system |
EP2544652A2 (en) | 2010-03-12 | 2013-01-16 | Allergan Industrie SAS | A fluid composition comprising a hyaluronan polymer and mannitol for improving skin condition. |
AU2011229730B2 (en) | 2010-03-22 | 2016-01-07 | Allergan, Inc. | Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation |
US9044298B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-06-02 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-adjusting gastric band |
US20110270024A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Allergan, Inc. | Self-adjusting gastric band having various compliant components |
US9028394B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-05-12 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-adjusting mechanical gastric band |
US20110270025A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Allergan, Inc. | Remotely powered remotely adjustable gastric band system |
WO2011148116A2 (fr) * | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Laboratoire Idenov | Acide hyaluronique modifie, procede de fabrication et utilisations |
US8517915B2 (en) | 2010-06-10 | 2013-08-27 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding system |
US9017712B2 (en) * | 2010-07-12 | 2015-04-28 | Shin Poong Pharmaceutical Co., Ltd. | Filler composition for tissue reinforcement |
US20140163217A1 (en) * | 2010-07-29 | 2014-06-12 | Universite De Geneve | Process for the esterification of hyaluronic acid with hydrophobic organic compounds |
US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8697057B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US20120059216A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-08 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding system |
KR101223652B1 (ko) * | 2010-10-07 | 2013-01-17 | 주식회사 한국비엔씨 | 히알루론산 유도체의 입자 제조 장치 및 방법 |
US8961393B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-02-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Gastric band devices and drive systems |
EP2484387A1 (en) | 2011-02-03 | 2012-08-08 | Q-Med AB | Hyaluronic acid composition |
US10022335B2 (en) | 2011-03-03 | 2018-07-17 | Nancy Josephine Polich | Homeopathic therapeutic method and compositions |
WO2012125914A1 (en) * | 2011-03-16 | 2012-09-20 | University Of Delaware | Injectable delivery system for heparan sulfate binding growth factors |
US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
CN104105474B (zh) * | 2011-09-14 | 2018-04-06 | 阿勒根公司 | 用于细纹治疗的真皮填充剂组合物 |
US8876694B2 (en) | 2011-12-07 | 2014-11-04 | Apollo Endosurgery, Inc. | Tube connector with a guiding tip |
US8961394B2 (en) | 2011-12-20 | 2015-02-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-sealing fluid joint for use with a gastric band |
CN102552974A (zh) * | 2012-02-17 | 2012-07-11 | 上海白衣缘生物工程有限公司 | 皮肤注射填充用凝胶组合物及其制备 |
MX354947B (es) | 2012-06-15 | 2018-03-27 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Metodo para preparar una composicion a base de acido hialuronico. |
WO2014165113A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Allergan Holdings France S.A.S. | Cross-linked hyaluronic acid threads for treatment of striae |
ITMI20131193A1 (it) * | 2013-07-16 | 2015-01-17 | Ira Srl | Acido ialuronico reticolato, processo per la sua preparazione ed applicazioni in ambito estetico |
US9421198B2 (en) | 2013-07-30 | 2016-08-23 | Teoxane | Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine |
US9579257B2 (en) | 2013-08-20 | 2017-02-28 | Anutra Medical, Inc. | Haptic feedback and audible output syringe |
ES2668981T3 (es) * | 2013-09-27 | 2018-05-23 | Anteis S.A. | Método para obtener un hidrogel inyectable basado en ácido hialurónico que contiene lidocaína añadida en forma de polvo, y un agente alcalino, esterilizado con calor |
US9192692B2 (en) | 2013-10-24 | 2015-11-24 | Medtronic Xomed, Inc. | Chitosan stenting paste |
US9192574B2 (en) | 2013-10-24 | 2015-11-24 | Medtronic Xomed, Inc. | Chitosan paste wound dressing |
FR3015290B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2017-01-13 | Lab Vivacy | Compositions d'acide hyaluronique compreant de la mepivacaine |
RU2016142722A (ru) | 2014-04-01 | 2018-05-04 | Клокс Текнолоджиз Инк. | Композиции наполнителей для тканей и способы их применения |
USD774182S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-12-13 | Anutra Medical, Inc. | Anesthetic delivery device |
USD750768S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-03-01 | Anutra Medical, Inc. | Fluid administration syringe |
USD763433S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-08-09 | Anutra Medical, Inc. | Delivery system cassette |
EP3200838B1 (en) | 2014-09-30 | 2019-09-18 | Allergan Industrie, SAS | Stable hydrogel compositions including additives |
WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
GB201508024D0 (en) * | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Haemostatix Ltd | Haemostatic compositions |
US10004824B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-26 | Laboratoires Vivacy | Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic |
FR3036035B1 (fr) | 2015-05-11 | 2018-10-05 | Laboratoires Vivacy | Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique |
EP3316911B1 (en) | 2015-06-30 | 2020-11-04 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Method of preparing a composition based on hyaluronic acid |
KR20170090965A (ko) * | 2016-01-29 | 2017-08-08 | 한미약품 주식회사 | 복합 히알루론산 가교물 및 그 제조방법 |
JP6654057B2 (ja) * | 2016-02-10 | 2020-02-26 | 国立大学法人 筑波大学 | 局所麻酔薬を含有するポリイオンコンプレックスを有効成分とする局所疼痛制御用組成物 |
MX2018012964A (es) | 2016-04-27 | 2019-06-10 | Anika Therapeutics Inc | Métodos y composiciones de uso para el tratamiento de la degeneración de tendón. |
WO2017197262A1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Insitu Biologics, Llc | Hydrogel-based biological delivery vehicle |
KR101660211B1 (ko) * | 2016-06-07 | 2016-09-26 | 동국제약 주식회사 | 단일상과 이성상의 특성을 동시에 갖는 히알루론산 가교체, 이의 제조 방법 및 이의 용도 |
WO2018032116A1 (en) * | 2016-08-18 | 2018-02-22 | Prollenium Medical Technologies, Inc. | Hyaluronic acid gel with high average diameter particle size, a consumer package containing the gel and a use thereof |
KR20180035032A (ko) * | 2016-09-28 | 2018-04-05 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 가교 히알루론산을 포함하는 주사용 조성물 |
FR3058064B1 (fr) | 2016-10-28 | 2020-08-07 | Lab Vivacy | Composition a base d'acide hyaluronique comprenant de la mepivacaine |
TWI685361B (zh) * | 2017-02-28 | 2020-02-21 | 南韓商Cg生物技術有限公司 | 皮膚注射用組成物 |
EP3590546A4 (en) | 2017-02-28 | 2021-01-06 | CG Bio Co., Ltd. | COMPOSITION FOR SKIN INJECTION |
JP6788127B2 (ja) * | 2017-02-28 | 2020-11-18 | シージー バイオ カンパニー,リミテッド | 皮膚注入用組成物 |
AU2018240375C1 (en) | 2017-03-22 | 2024-02-01 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods |
US20200113906A1 (en) * | 2017-05-10 | 2020-04-16 | University Of Massachusetts | Crosslinked polymer nanoparticles for targeted cellular uptake and therapeutics, and compositions and methods thereof |
MX2020003976A (es) * | 2017-10-12 | 2020-10-01 | Solyplus Gmbh | Procesamiento mecanico de biopolimeros. |
AU2018399962A1 (en) | 2018-01-02 | 2020-07-30 | Cartiheal (2009) Ltd. | Implantation tool and protocol for optimized solid substrates promoting cell and tissue growth |
BR112021000361B1 (pt) * | 2018-07-10 | 2023-12-05 | Lg Chem, Ltd | Enchimentos de hidrogel de ácido hialurônico com alta capacidade de levantamento e baixa força de injeção, método para preparação dos mesmos, seringa pré enchida, biomaterial para aumentar o tecido mole e usos dos ditos enchimentos para aumentar o tecido mole e melhorar as rugas |
CN113286623A (zh) * | 2018-12-21 | 2021-08-20 | 高德美控股有限公司 | 包封固体颗粒的水凝胶组合物 |
WO2020240034A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-12-03 | University College Dublin | Hyaluronic acid-based hybrid hydrogel |
FR3111903B1 (fr) | 2020-06-24 | 2022-12-02 | Lab Vivacy | Procede d’incorporation de composes organiques en solution au sein d’un hydrogel |
KR102581434B1 (ko) | 2021-02-09 | 2023-09-22 | (주)제테마 | 히알루론산 필러 조성물의 제조에 사용되는 용액 및 이를 이용한 히알루론산 필러 조성물 |
US11980699B2 (en) | 2021-09-01 | 2024-05-14 | Shanghai Qisheng Biological Preparation Co., Ltd. | Cartilage regeneration using injectable, in situ polymerizable collagen compositions containing chondrocytes or stem cells |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0416250A2 (en) * | 1989-08-01 | 1991-03-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | N-acylurea and O-acylisourea derivatives of hyaluronic acid |
RU2128055C1 (ru) * | 1992-12-07 | 1999-03-27 | Такеда Кемикал Индастриз Лтд. | Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения и способ ее получения |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2946819A (en) | 1958-04-14 | 1960-07-26 | Gen Aniline & Film Corp | Process of producing carbodimides |
DE1156401B (de) | 1960-05-24 | 1963-10-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Carbodiimiden |
DE1149712B (de) | 1961-11-14 | 1963-06-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Carbodiimiden |
US3644456A (en) | 1964-08-12 | 1972-02-22 | Upjohn Co | Di((isocyanatobenzyl)-phenyl) carbodiimides and preparation of organic carbodiimides |
US3972933A (en) | 1974-05-28 | 1976-08-03 | Monsanto Company | Preparation of carbodiimides from ureas by dehydration |
US3949073A (en) * | 1974-11-18 | 1976-04-06 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Process for augmenting connective mammalian tissue with in situ polymerizable native collagen solution |
GB1476088A (en) | 1975-04-03 | 1977-06-10 | Ici Ltd | Carbodiimides |
DE2556760A1 (de) | 1975-12-17 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von carbodiimiden |
GB1584153A (en) | 1976-09-22 | 1981-02-04 | Ici Ltd | Carbodimides |
US4066629A (en) | 1976-10-28 | 1978-01-03 | Celanese Corporation | Process for preparing carbodiimides utilizing a phosphonium salt catalyst |
US4098973A (en) | 1977-01-31 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | Compounds and process |
US4494080A (en) | 1981-11-16 | 1985-01-15 | International Business Machines Corporation | Voltage-controlled oscillator with independent gain and frequency controls |
US4424208A (en) * | 1982-01-11 | 1984-01-03 | Collagen Corporation | Collagen implant material and method for augmenting soft tissue |
US4582640A (en) * | 1982-03-08 | 1986-04-15 | Collagen Corporation | Injectable cross-linked collagen implant material |
US5128326A (en) * | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
US4780414A (en) | 1985-01-18 | 1988-10-25 | Bio-Technology General Corp. | Method of producing high molecular weight sodium hyallronate by fermentation of streptococcus |
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
SE452469B (sv) | 1986-06-18 | 1987-11-30 | Pharmacia Ab | Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma |
US4803075A (en) * | 1986-06-25 | 1989-02-07 | Collagen Corporation | Injectable implant composition having improved intrudability |
IT1198449B (it) | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
US6174999B1 (en) | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US4937270A (en) * | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
US5306500A (en) * | 1988-11-21 | 1994-04-26 | Collagen Corporation | Method of augmenting tissue with collagen-polymer conjugates |
US5258028A (en) * | 1988-12-12 | 1993-11-02 | Ersek Robert A | Textured micro implants |
US5356883A (en) | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
US5143724A (en) * | 1990-07-09 | 1992-09-01 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
US5246698A (en) * | 1990-07-09 | 1993-09-21 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
IT1247472B (it) * | 1991-05-31 | 1994-12-17 | Fidia Spa | Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi. |
DE4200080A1 (de) * | 1992-01-03 | 1993-09-30 | Reinmueller Johannes | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Wund-, Narben- und Keloidbehandlung |
FR2694895B1 (fr) * | 1992-08-20 | 1994-11-10 | Coletica | Procédé de fabrication de microparticules en émulsion par modification de la composition chimique de la phase dispersée après émulsification. |
IT1256134B (it) | 1992-09-09 | 1995-11-29 | Luigi Boltri | Sali lipofili contenenti isotopi neutron attivabili e composizioni che li contengono |
JP2995090B2 (ja) | 1993-03-19 | 1999-12-27 | キユー・メド・アクチエボラーグ | 組織増大のための組成物および方法 |
US5523291A (en) * | 1993-09-07 | 1996-06-04 | Datascope Investment Corp. | Injectable compositions for soft tissue augmentation |
US5451406A (en) | 1994-07-14 | 1995-09-19 | Advanced Uroscience, Inc. | Tissue injectable composition and method of use |
US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
US6214331B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-04-10 | C. R. Bard, Inc. | Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained |
AU706541B2 (en) * | 1995-06-09 | 1999-06-17 | Euro-Celtique S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5827937A (en) | 1995-07-17 | 1998-10-27 | Q Med Ab | Polysaccharide gel composition |
US5752974A (en) * | 1995-12-18 | 1998-05-19 | Collagen Corporation | Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body |
IT1288290B1 (it) * | 1996-06-21 | 1998-09-11 | Fidia Spa In Amministrazione S | Acido ialuronico autoreticolato e relative composizioni farmaceutiche per il trattamento delle artropatie |
US5792478A (en) * | 1996-07-08 | 1998-08-11 | Advanced Uro Science | Tissue injectable composition and method of use |
DE69809892T2 (de) * | 1997-04-04 | 2003-08-28 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | N-sulfatierte hyaluronsäureverbindungen, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US6630457B1 (en) * | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
US6231613B1 (en) * | 1998-12-15 | 2001-05-15 | Enteric Medical Technologies, Inc. | Methods for soft tissue augmentation in mammals |
IT1302534B1 (it) * | 1998-12-21 | 2000-09-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per |
GB9902652D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-31 | Fermentech Med Ltd | Process |
JP4460663B2 (ja) * | 1999-02-15 | 2010-05-12 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸ゲルスラリー及びその用途 |
US6288043B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-09-11 | Orquest, Inc. | Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates |
US6277392B1 (en) * | 1999-09-16 | 2001-08-21 | Carbon Medical Technologies, Inc. | Tissue injectable composition |
US6593308B2 (en) * | 1999-12-03 | 2003-07-15 | The Regents Of The University Of California | Targeted drug delivery with a hyaluronan ligand |
US6780507B2 (en) * | 2000-02-09 | 2004-08-24 | Analytical Research Systems, Inc. | Hydrocapsules and method of preparation thereof |
US6521223B1 (en) * | 2000-02-14 | 2003-02-18 | Genzyme Corporation | Single phase gels for the prevention of adhesions |
US6497887B1 (en) * | 2000-04-13 | 2002-12-24 | Color Access, Inc. | Membrane delivery system |
KR20010096388A (ko) * | 2000-04-19 | 2001-11-07 | 진세훈 | 귀두확대성형재료 및 이 재료를 이용한 귀두의 확대시술방법 |
JP2002039305A (ja) | 2000-07-27 | 2002-02-06 | Nsk Ltd | 摩擦ローラ式変速機 |
EP1305064B1 (en) * | 2000-07-28 | 2008-04-23 | Anika Therapeutics Inc. | Bioabsorbable composites of derivatized hyaluronic acid |
US20030060447A1 (en) * | 2002-04-24 | 2003-03-27 | Mutlu Karakelle | Non-aspirating transitional viscoelastics for use in surgery |
EP1368309B2 (en) | 2001-02-22 | 2014-10-01 | Anika Therapeutics Inc. | Thiol-modified hyaluronan |
-
2003
- 2003-12-22 US US10/743,557 patent/US8124120B2/en active Active
- 2003-12-23 BR BRPI0318680A patent/BRPI0318680B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-23 AU AU2003300392A patent/AU2003300392C1/en not_active Expired
- 2003-12-23 WO PCT/US2003/041354 patent/WO2005067994A1/en active Application Filing
- 2003-12-23 JP JP2005513785A patent/JP4594866B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-23 EP EP13163971.8A patent/EP2656833B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-23 CN CNB200380111009XA patent/CN100441241C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-23 RU RU2006126693/15A patent/RU2351367C9/ru active
- 2003-12-23 DK DK13163971.8T patent/DK2656833T3/en active
- 2003-12-23 KR KR1020067014722A patent/KR20060127897A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-12-23 CA CA2551121A patent/CA2551121C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-23 EP EP03819294.4A patent/EP1699500B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-23 MX MXPA06007250A patent/MXPA06007250A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-23 DK DK03819294.4T patent/DK1699500T3/en active
-
2006
- 2006-06-19 ZA ZA2006/05025A patent/ZA200605025B/en unknown
-
2009
- 2009-02-23 AU AU2009200708A patent/AU2009200708A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0416250A2 (en) * | 1989-08-01 | 1991-03-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | N-acylurea and O-acylisourea derivatives of hyaluronic acid |
RU2128055C1 (ru) * | 1992-12-07 | 1999-03-27 | Такеда Кемикал Индастриз Лтд. | Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения и способ ее получения |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2740454C2 (ru) * | 2011-06-03 | 2021-01-14 | Аллерган Эндюстри, Сас | Составы кожного наполнителя, включая антиоксиданты |
RU2807374C1 (ru) * | 2022-08-25 | 2023-11-14 | Общество с ограниченной ответственностью "РЕОТЕРА" | Назальная композиция, содержащая цинковую соль гиалуроновой кислоты |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1893989A (zh) | 2007-01-10 |
MXPA06007250A (es) | 2007-01-19 |
CN100441241C (zh) | 2008-12-10 |
KR20060127897A (ko) | 2006-12-13 |
EP2656833B1 (en) | 2018-03-14 |
CA2551121A1 (en) | 2005-07-28 |
BRPI0318680B1 (pt) | 2017-06-06 |
JP4594866B2 (ja) | 2010-12-08 |
EP1699500B1 (en) | 2018-02-21 |
AU2003300392A1 (en) | 2005-08-03 |
BRPI0318680B8 (pt) | 2021-05-25 |
ZA200605025B (en) | 2007-10-31 |
RU2351367C2 (ru) | 2009-04-10 |
CA2551121C (en) | 2013-07-16 |
JP2007525541A (ja) | 2007-09-06 |
EP2656833A1 (en) | 2013-10-30 |
DK2656833T3 (en) | 2018-05-07 |
US20050136122A1 (en) | 2005-06-23 |
DK1699500T3 (en) | 2018-05-07 |
AU2003300392B2 (en) | 2009-03-26 |
WO2005067994A1 (en) | 2005-07-28 |
AU2009200708A1 (en) | 2009-04-02 |
RU2006126693A (ru) | 2008-01-27 |
EP1699500A1 (en) | 2006-09-13 |
AU2003300392C1 (en) | 2017-01-19 |
BR0318680A (pt) | 2006-12-12 |
US8124120B2 (en) | 2012-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2351367C9 (ru) | Композиция со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей | |
DE69922522T2 (de) | Funktionalisierte hyaluronsäurederivate, bildung von hydrogelen und deren verwendung in situ | |
JP5539727B2 (ja) | ヒドロゲルを形成する新規な注入可能なキトサン混合物 | |
DE60117984T2 (de) | Zusammensetzung und verfahren zur reparatur und regenerierung von knorpel und anderen geweben | |
US8536230B2 (en) | Methods for regulating gelation of polysaccharide solutions and uses thereof | |
KR101708622B1 (ko) | 주사용 바이오물질 | |
US11707473B2 (en) | Method for the manufacture and use of a bionic hydrogel composition for medical applications | |
WO2021182763A1 (ko) | 히알루론산 가교체, 및 이의 용도 | |
CN113877000B (zh) | 注射用微球组合物及其应用 | |
WO2024123007A1 (ko) | 퍼짐성과 안정성이 좋은 가교된 히알루론산 겔 및 그의 용도 | |
EA039339B1 (ru) | Вязкоупругий раствор и его применение в вискосапплементарной терапии | |
RU2778054C2 (ru) | Гидрогель, содержащий в качестве субстрата производное гиалуроновой кислоты, модифицированное галлольной группой, и его применение | |
DE202008005131U1 (de) | Synthetische Matrix für das gesteuerte Einwachsen von Zellen und Geweberegeneration |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification |