ITMI20131193A1 - Acido ialuronico reticolato, processo per la sua preparazione ed applicazioni in ambito estetico - Google Patents
Acido ialuronico reticolato, processo per la sua preparazione ed applicazioni in ambito esteticoInfo
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- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
Description
TITOLO
Acido ialuronico reticolato, processo per la sua preparazione ed applicazioni in ambito estetico.
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione concerne acido ialuronico reticolato, il processo per la sua preparazione e le sue applicazioni in ambito estetico.
In particolare la presente invenzione origina nei settori dei riempitivi dermatologici e dei materiali polimerici idonei per le applicazioni in ambito estetico, sul corpo umano.
STATO DELLA TECNICA
L’acido ialuronico è un glicosaminoglicano non solfato, ovvero un polisaccaride lineare composto da unità monomeriche di acido D-glucuronico e D-N-acetilglucosamina.
In origine, l’acido ialuronico veniva estratto e quindi purificato dalle creste di gallo oppure dal cordone ombelicale di alcuni mammiferi. Con queste tecniche si otteneva un polimero con peso molecolare variabile tra 1 e 6 milioni di dalton.
Attualmente l’acido ialuronico viene ottenuto per via microbiologica mediante fermentazione batterica con ceppi batterici opportunamente selezionati. Il peso molecolare medio del polimero ottenuto con le tecniche microbiologiche può variare da migliaia a milioni di dalton. La viscosità di una soluzione acquosa di acido ialuronico cresce con il crescere del peso molecolare e della concentrazione determinando un aumento delle caratteristiche elastiche.
L’acido ialuronico, in particolare nella forma salificata con sodio è solubile in acqua ed è naturalmente presente a livello della matrice extracellulare ed in diversi tessuti deH’organismo umano quali quello epiteliale, connettivo, nervoso, inoltre è presente nei liquidi sinoviali e interarticolari.
A livello epiteliale l’acido ialuronico svolge numerose funzioni, ad esempio contribuisce alla sua idratazione, all’organizzazione della matrice extracellulare, partecipa ai meccanismi di riparazione del tessuto epidermico ed anche del derma e di quello connettivale ed inoltre svolge funzione di materiale di riempimento. Tuttavia, il livello di acido ialuronico presente nei vari strati della pelle diminuisce con il tempo a causa del naturale processo di invecchiamento dell’organismo. Questo processo può essere influenzato anche da fattori esterni, quali l’esposizione ai raggi ultravioletti del sole, ed alle sostanze inquinanti ed in generale alle sostanze ad attività ossidante.
La riduzione del quantitativo di acido ialuronico e suoi Sali nella pelle accelera l’invecchiamento cutaneo. Sebbene l’invecchiamento cutaneo sia determinato da molteplici fattori, tra cui lo stile di vita, la dieta, il consumo di alcol e tabacco, l’influenza esercitata dagli agenti atmosferici sulla cute ricopre un’elevata importanza. L’invecchiamento cutaneo tipicamente si manifesta con atrofia, secchezza e perdita di elasticità della pelle e con la comparsa di corrugazioni e rugosità.
In numerosi casi l’invecchiamento cutaneo determina la formazione di piccoli cedimenti strutturali, la creazione di avvallamenti o rammollimenti dei tessuti principalmente a livello della pelle e del viso.
Una delle tecniche volte ad ovviare questi inconvenienti di tipo estetico prevede l'impiego di riempitivi dermici, prodotti a base di polimeri. Il loro utilizzo in ambito cosmetico-dermatologico è volto a sostituire o integrare la perdita dei polimeri naturalmente presenti nella matrice endogena o a riequilibrare la funzione di quei polimeri della matrice del tessuto cutaneo che sono ancora integri.
Tra i materiali riempitivi ampiamente utilizzati in ambito estetico è noto da tempo l’uso del collagene e, in tempi più recenti, dell’acido ialuronico.
Generalmente, questi riempitivi a base di polimeri, sono applicati mediante impianto o iniezione sottocutanea.
Per questi tipi di applicazione i riempitivi dermici polimerici sono generalmente formulati in una forma idonea ad essere iniettati sottocute nelle aree in cui è necessario ottenere un effetto di riempimento o strutturante.
Inizialmente l’acido ialuronico utilizzato come riempitivo dermico era costituito dal polimero presente in natura che tipicamente si presenta in forma non reticolata. Tuttavia l’acido ialuronico presente in natura, pur avendo il pregio di essere altamente compatibile con i tessuti del corpo umano, di possedere un’elevata affinità con l’acqua e di svolgere una marcata funzione idratante, non possiede adeguate proprietà bio-meccaniche. Per questo motivo non svolge un’adeguata funzione strutturante ed esercita solo in mima parte l’effetto richiesto per le principali applicazioni in ambito estetico.
Si è infatti riscontrato che proprio l'elevata solubilità dell’acido ialuronico ne determina una rapida clearance. Quando l’acido ialuronico viene iniettato nei tessuti cutanei si verifica una rapida degradazione in vivo sia ad opera delle ialuronidasi (degradazione enzimatica) che dei radicali liberi (degradazione chimica) presenti nei tessuti del corpo umano.
Questo processo di degradazione obbliga a ricorrere a frequenti applicazioni di acido ialuronico per mantenere costante l’effetto idratante e strutturante.
Al fine di superare questi inconvenienti, sono stati realizzati nuovi riempitivi dermatologici a base di acido ialuronico reticolato, provvisti di una maggiore consistenza rispetto all’acido ialuronico presente in natura. Questi polimeri reticolati tendono a permanere più a lungo nell’area di impianto e conseguentemente determinano un miglioramento delle qualità di riempimento dei tessuti cutanei.
I polimeri a base di acido ialuronico reticolato sono ottenuti con metodiche che consentono di formare legami covalenti o ionici che creano un network ordinato di catene di acido ialuronico.
A seconda delle finalità è poi possibile produrre acido ialuronico reticolato con diversi gradi di reticolazione. Ad esempio per le applicazioni mediche come nella chirurgia oftalmica si ricorre a polimeri lineari reticolati mentre per la formazione di impianti strutturali si utilizza acido ialuronico ramificato.
Tipici esempi di agenti reticolanti attualmente utilizzati per realizzare acido ialuronico reticolato sono il divinil sulfone (DVS), l’1,4-butanediol diglicidil etere, le carbodiimidi idrosolubili e gli agenti reticolanti contenti molteplici gruppi aminici. Si è tuttavia riscontrato che questi agenti reticolanti non possiedono una adeguata biocompatibilità con i tessuti dell’organismo per cui quando vengono impiantati nella cute possono determinare il verificarsi di reazioni avverse o di una certa tossicità cellulare.
Conseguentemente, si sente ancora viva l’esigenza di disporre di nuovi polimeri reticolati utilizzabili come riempitivi dermatologici che abbiamo un’elevata biocompatibilità con i tessuti cutanei.
Uno degli scopi della presente invenzione consiste quindi nel fornire un polimero reticolato impiantabile o iniettabile nelle aree della cute interessate dai segni deN'invecchiamenti cutaneo che sia compatibile con il tessuto cutaneo e che possegga adeguate proprietà di riempimento.
Un altro scopo dell’invenzione consiste nel fornire un polimero reticolato iniettabile biocompatibile che trovi applicazione come ristrutturante e riempitivo neH’ambito estetico.
SOMMARIO
Nell’ambito della presente invenzione viene quindi fornito un biopolimero reticolato altamente biocompatibile con i tessuti della pelle, metodi per la sua preparazione ed utilizzi in ambito estetico di tipo cosmetico o medico.
La presente invenzione origina nell’aver individuato la possibilità di ottenere acido ialuronico in forma reticolata utilizzando urea come agente reticolante e nell’aver riscontrato che il polimero reticolato con urea è altamente biocompatibile, oltre ad essere resistente alla degradazione enzimatica o chimica.
In vista degli scopi precedentemente esposti, la presente invenzione concerne, in un primo aspetto un biopolimero reticolato compatibile con i tessuti dell’organismo umano a base di acido ialuronico reticolato con urea.
Tipicamente, il biopolimero reticolato dell’invenzione è iniettabile o impiantabile nei tessuti dell’organismo umano, come ad esempio la cute.
Tipicamente il biopolimero reticolato dell'invenzione è una matrice macromolecolare reticolata altamente biocompatibile e/o fisiologicamente accettabile.
In accordo ad un secondo aspetto la presente invenzione fornisce un metodo per la produzione di un biopolimero reticolato comprendente la reticolazione di acido ialuronico ed urea. Tipicamente la reazione di reticolazione del metodo dell’invenzione avviene in catalisi acida.
In certe forme di realizzazione l’acido ialuronico e l'urea sono reticolati in condizioni di reazione in cui entrambe le sostanze sono inizialmente solubili in soluzione acquosa.
In accordo ad un terzo aspetto la presente invenzione fornisce un biopolimero reticolato compatibile con i tessuti dell’organismo umano a base di acido ialuronico reticolato con urea per l’uso in ambito estetico come ad esempio nelle applicazioni nel settore della medicina estetica.
In certe forme di realizzazione il biopolimero reticolato a base di acido ialuronico reticolato con urea viene utilizzato per uso esterno ad esempio mediante applicazione sulla pelle, in un quantitativo cosmeticamente efficace.
In alcune forme di realizzazione il biopolimero reticolato biocompatibile a base di acido ialuronico reticolato con urea viene iniettato o impiantato in un tessuto dell’organismo umano in un quantitativo idoneo a determinare un effetto estetico.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La presente invenzione verrà descritta in modo dettagliato di seguito e facendo riferimento alle figure, in cui:
La Figura 1 illustra curve di flusso relativa allo sforzo di taglio - Shear stress τ - in funzione dello shear rate y<*>del biopolimero acido ialuronico-urea reticolato (Es. 1 e 3)
La Figura 2 mostra curve di flusso (analisi in Amplitude Sweep) relativa alla viscosità espressa come mPa s in funzione dello Shear Rate secondo l’esempio 3; La Figura 3 mostra la curva di flusso relativa alla viscosità η in funzione dello Shear rate y'del biopolimero sterilizzato dell’esempio 4;
La Figura 4 mostra l’andamento del modulo elastico (Storage) del modulo viscoso (Loss) del polimero in funzione di determinati valori di Strain: dall’analisi si denota come a prevalere sia il modulo elastico (e conseguentemente il comportamento elastico) rispetto a quello puramente viscoso.
La Figura 5 mostra la curva di flusso relativa allo sforzo di taglio -Shear Stress xin funzione dello Shear Rate γ<*>secondo l’esempio 4.
La Figura 6 illustra il grafico in Frequency Sweep del prodotto considerato nell’esempio 4.
La Figura 7 illustra curve relative alla viscosità η in funzione dello Shear rate y'del biopolimero liofilizzato dell’esempio 5
La Figura 8 la curva di flusso relativa allo sforzo di taglio -Shear Stress x- in funzione dello Shear Rate y' del biopolimero liofilizzato dell’esempio 5.
La Figura 9 illustra un grafico in Amplitude Sweep del prodotto liofilizzato dell’esempio 5
La Figura 10 illustra un grafico in Frequency Sweep del prodotto liofilizzato dell’esempio 5.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La richiedente ha individuato la possibilità di preparare un biopolimero a base di
acido ialuronico reticolato utilizzando come agente reticolante una sostanza
fisiologicamente presente nell’organismo umano e come tale altamente
compatibile con i tessuti dell’organismo umano.
In accordo ad un primo aspetto dell’invenzione, viene quindi fornito un biopolimero reticolato compatibile con i tessuti deN’organismo umano a base di acido ialuronico reticolato con urea.
In alcune forme di realizzazione, il biopolimero reticolato a base di acido ialuronico reticolato con urea ha un peso molecolare compreso da 100,000 a 20.000.000 dalton, da 500.000 a 10.000.000 dalton, da 1.000.000 a 6.000.000 dalton, tipicamente da 2.000.000 a 4.000.000 dalton.
L’acido ialuronico da cui origina il biopolimero reticolato dell'invenzione è un polisaccaride formato da unità alternate di acido glucuronico e N-acetil glucosamina in grado di trattenere acqua e resistere alle sollecitazioni idrostatiche. L’acido ialuronico di partenza è non-immunogenico e presenta il vantaggio di essere fisiologicamente accettabile e compatibile con i tessuti del corpo umano. L’agente reticolante utilizzato per ottenere il biopolimero reticolato delHnvenzione è a base di urea (carbammide), un composto organico che presenta due funzionalità amminiche (-NH2) unite ad un gruppo funzionale carbonilico (C=0). L’urea gioca un ruolo fondamentale nel metabolismo dell’azoto di molti mammiferi, essendo il principale composto azotato che si ritrova neH’urina di tali mammiferi e si presenta come una sostanza idrosolubile inodore ed incolore, sostanzialmente atossica. L’urea presenta inoltre un’elevatissima solubilità in ambiente acquoso, dovuta alla capacità di formare legami ad idrogeno con l’acqua.
Il biopolimero reticolato dell’invenzione può essere preparato reticolando acido ialuronico o un suo sale con urea, tipicamente in ambiente acido.
In accordo ad un secondo aspetto dell’invenzione viene quindi fornito un metodo per la produzione di un biopolimero a base di acido ialuronico reticolato con urea comprendente una fase di polimerizzazione di acido ialuronico o un suo sale con urea.
In certe condizioni ambientali, acido ialuronico e urea possono essere combinati in un liquido a base acquosa in cui entrambi i componenti sono solubili. L’acido ialuronico o suoi sali e l’urea possono essere quindi reticolati mentre sono entrambi disciolti nel liquido a base acquosa per formare il biopolimero dell’invenzione.
Idonei liquidi utilizzati nel metodo dell’invenzione comprendono acqua e una soluzione fisiologica.
In generale, il metodo dell'invenzione prevede una fase di dissoluzione in cui acido ialuronico o un suo sale viene disciolto in un liquido, tipicamente acqua.
In alcune forme di realizzazione, al termine della fase di dissoluzione, l’acido ialuronico in soluzione è presente in un quantitativo compreso da 2 mg/ml a 120 mg/ml, da 5 a 25 mg/ml, tipicamente da 7 a 20 mg/ml.
NeH’ambito dell’invenzione con il termine di sale di acido ialuronico si intende un qualsiasi sale dell’acido ialuronico solubile in acqua come ad esempio il sale di sodio, di potassio o di calcio.
Nell’ambito dell’invenzione con il termine di biopolìmero si intende un polimero fisiologicamente accettabile ovvero compatibile con i tessuti dell’organismo umano.
In certe forme di realizzazione, l’acido ialuronico di partenza o il suo sale hanno un peso molecolare come precedentemente descritto per il biopolimero a base di acido ialuronico reticolato con urea, ottenuto al termine del processo di reticolazione.
Il metodo dell’invenzione comprende ulteriormente una fase di dissoluzione di urea in una soluzione acquosa, tipicamente acida.
In accordo ad alcune forme di realizzazione l’urea in soluzione acquosa acida è presente in una concentrazione da 1 a 100 mg/ml, da 3 a 50 mg/ml, tipicamente da 5 a 25 mg/ml.
In una successiva fase del metodo la soluzione a base di acido ialuronico e la soluzione acida a base di urea sono poste a contatto per formare una miscela. In accordo a certe forme di realizzazione, la miscela ottenuta viene sottoposta ad agitazione per ottenere un biopolimero a base di acido ialuronico reticolato con urea.
Tipicamente le condizioni di reazione del metodo dell’invenzione, come ad esempio la concentrazione dei due componenti, il pH della soluzione, possono essere regolati per impedire la formazione di complessi che precipitano dalla soluzione e impediscono o rallentano la reticolazione.
Ad esempio il rapporto in peso di acido ialuronico o un suo sale rispetto all’urea nella soluzione acquosa o nella miscela di reazione di reticolazione, può variare da 0,3 a 10, da 0,8 a 5, da 1 a 3.
In alcune forme di realizzazione la miscela ottenuta ha un pH compreso da 3,5 a 4. In alcune forme di realizzazione per ottenere il pH acido della soluzione viene aggiunto un acido come ad esempio HCI.
Opzionalmente, nel caso in cui la miscela ha un pH al di fuori di 3,5-4 è possibile aggiungere un agente correttore del pH, come una soluzione di un acido ad esempio HCI o di una base, ad esempio NaOH.
In alcune forme di realizzazione per regolare il pH nell’intervallo di 3,5-4 è possibile aggiungere un tampone come ad esempio acido acetico ed acetato di sodio.
In alcune forme di realizzazione la miscela viene termostatata ad esempio a 35(+/-2)°C per 20-24 ore e successivamente viene sottoposta a swelling per eliminare l’eccesso di urea presente in soluzione.
In accordo ad alcune forme di realizzazione il pH del prodotto ottenuto è compreso fra 5,5 e 7,5. Nel caso in cui il pH si discosti dal range 5, 5-7, 5 è possibile aggiustarlo aggiungendo una soluzione di NaOH 0,2M, in una o più porzioni, fino a che non rientra nell'intervallo desiderato.
In certe forme di realizzazione, al termine della reazione di reticolazione il biopolimero reticolato biocompatibile ottenuto viene ridotto in particelle o omogeneizzato attraverso passaggio in un vaglio avente una idonea dimensione dei pori ad esempio compreso da 5 a 150 micron, o da 40 a 80 micron per formare un idrogel o una sospensione iniettabile.
In accordo ad alcune forme di realizzazione il biopolimero neo-formatosi dalla reazione di polimerizzazione è in forma di un idrogel.
In alcune forme di realizzazione il biopolimero reticolato biocompatibile a base di acido ialuronico reticolato con urea ottenuto con il metodo dell’invenzione viene sterilizzato o liofilizzato.
Il biopolimero reticolato biocompatibile a base di acido ialuronico reticolato con urea trova applicazione sia in ambito cosmetico, ad esempio come riempitivo di rughe e corrugazioni della pelle sia in ambito medico/estetico ad esempio come riempitivo dermatologico o per realizzare impianti sottocutanei. Il biopolimero reticolato dell’invenzione è altresì idoneo per la ricostituzione di tessuti dell'organismo umano che sono stati rimossi a seguito di intervento chirurgico come ad esempio nel caso dell’asportazione chirurgica di tessuto mammario o di liposuzione.
In accordo ad un aspetto dell’invenzione viene fornito un metodo cosmetico o di trattamento estetico o medico per migliorare l’aspetto estetico di una caratteristica anatomica di una qualsiasi area del corpo di un individuo.
Il miglioramento dell’aspetto estetico di una caratteristica anatomica di un individuo include il miglioramento di un qualsiasi tipo di qualità estetica incluso l’aspetto esteriore, la sensazione tattile, in particolare della pelle di una qualsiasi regione del corpo come ad esempio la faccia, le labbra, l’area perioculare, i seni, le natiche.
Il metodo dell’invenzione comprende impiantare o iniettare un quantitativo cosmeticamente efficace del biopolimero reticolato biocompatibile precedentemente descritto in un tessuto del corpo umano per migliorare la qualità estetica di una caratteristica anatomica.
In alcune forme di realizzazione il biopolimero iniettato o impiantato nel tessuto del corpo umano è in forma di idrogel o di sospensione.
La presente invenzione verrà ora descritta facendo riferimento ai seguenti esempi che vengono forniti a meri fini illustrativi e non devono essere intesi in senso limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Metodo per la preparazione di acido ialuronico reticolato con urea dell’invenzione.
Si sciolgono 8g di sodio ialuronato in 72g di soluzione fisiologica. A parte si prepara una soluzione sciogliendo 4g di urea in 16g di HCI 0,2M.
Si mescolano le due soluzioni preparate fino a che la soluzione finale risulta omogenea, si misura il pH che deve essere compresa fra 3,5 e 4.
Il prodotto viene termostatato a 35(+/- 2)°C per 20-24 ore, quindi viene eliminato l’eccesso di urea; una volta purificato è stato misurato il pH del prodotto ottenuto che era compreso fra 5,5 e 7,5.
Nel caso in cui il pH si discosti dal range di 5, 5-7, 5 viene aggiustato aggiungendo una soluzione di NaOH 0,2M fino a che non rientra nell'intervallo di cui sopra.
ESEMPIO 2
Esempio comparativo di preparazione di acido ialuronico reticolato con urea La stessa procedura di cross-linking dell’Esempio 1 è stata effettuata in catalisi basica utilizzando una soluzione di NaOH 0,2M.
Si sciolgono 8g di sodio ialuronato in 72g di soluzione fisiologica. A parte si prepara una soluzione sciogliendo 4g di urea in 16g di NaOH 0,2M. Si mescolano le due soluzioni preparate fino a che la soluzione finale risulta omogenea.il prodotto termostatato a 35(+/- 2)°C per 20-24 ore non reticola ma anzi viene idrolizzato portando ad una rottura delle molecole di acido ialuronico per cui il prodotto perde le sue caratteristiche viscoelastiche.
ESEMPIO 3
Proprietà chimico-fisiche dell’acido ialuronico reticolato con urea ottenuto dal metodo dell’Esempio 1.
Caratteristiche
Il prodotto ottenuto è stato sottoposto ai seguenti test:
• Analisi reologica del prodotto
• Determinazione della viscosità η
• Determinazione dello Storage Module G’ e del Loss Module G"
• Test di resistenza alla sterilizzazione
• Test di resistenza alla liofilizzazione
Le analisi reologiche effettuate sono state condotte secondo con le seguenti
modalità:
1. Analisi della viscosità η e dello Shear Stress τ in funzione dello Shear Rate γ<*>con i seguenti parametri curva di andata di 400s composta da 50 punti X 8s con Shear Rate γ<*>da 1 a 50 l/s; tratto costante di 120s composto da 12 punti X 10s con Shear Rate γ<*>costante a 50 l/s; curva di ritorno di 400s composta da 50 punti X 8s con Shear Rate γ' da 50 a 1 l/s
2. Analisi Amplitude Sweep con i seguenti parametri 21 punti con frequenza di campionamento decisa dallo strumento, Agular Frequency ω costante a 10rad/s con Strain γ variabile da 0,001 a 100%
3. Analisi Frequency Sweep con i seguenti parametri 16 punti con frequenza di campionamento decisa dallo strumento, Strain γ costante 0,7% con Angular Frequency ω variabile da 0,1 a 100rad/s.
Le prime analisi sono state condotte sul prodotto non sterilizzato da cui si evince
un comportamento viscoelastico con la presenza di un’area di isteresi. L'analisi
della viscosità (Fig. 1) mostra invece come il prodotto ottenuto sia omogeneo ed il
grado di reticolazione sia uniforme all'interno del prodotto senza la presenza di
grumi o aggregati sia macroscopici che microscopici.
Sullo stesso campione è poi stata effettuata l’analisi in Amplitude Sweep che,
come dimostra la Fig. 2, evidenzia come sia preponderante il carattere elastico
dato evidenziato da un valori maggiori di G’ e dall'essenza di un punto di cross-
over fra la curva di G’ e G”.
ESEMPIO 4
Il prodotto dell’Esempio 1 è stato sottoposto a sterilizzazione terminale mediante autoclave per 20 minuti a 121°C, dopo il trattamento, esso risulta essere meno viscoso del prodotto di partenza ma conserva delle caratteristiche reologiche che dimostrano come ancora una volta sia preponderante il carattere elastico rispetto a quello dissipativo. Anche nei grafici illustrati nelle accluse Fig. 3, 4, relativi al prodotto sottoposto a sterilizzazione, si denota la presenza di un’area di isteresi ed il maggior valore del modulo G' rispetto a G".
Il grafico della curva di flusso relativa allo Shear Rate γ<*>, illustrato in Fig. 5, dimostra invece la perfetta omogeneità del prodotto e di come il prodotto sia capace di tornare allo stato iniziale anche sottoposto a Shear Rate γ<*>elevati.
Dall’analisi in Frequency Sweep illustrata in Fig. 6 si nota invece come il prodotto diminuisca la sua viscosità complessiva |η*| all’aumentare della frequenza angolare ω come è da aspettarsi per un prodotto viscoelastico; è anche da notare come il cross-over G’ e G” avvenga solo a valori molto elevati di frequenza angolare ω sintomo ancora una volta del fatto che il prodotto sterile non perde le proprietà elastiche.
ESEMPIO 5
Il prodotto dell’Esempio 1 risulta essere anche resistente alla liofilizzazione infatti la procedura di eliminazione dell’acqua e della successiva reidratazione consentono di avere un prodotto con caratteristiche analoghe a quello non sottoposto a liofilizzazione.
L’analisi illustrata nelle Fig. 7 e 8, dimostra come il prodotto liofilizzato abbia ancora dei valori molto elevati di viscosità sintomo della capacità del prodotto di non degradarsi con la liofilizzazione. Per quel che riguarda lo sforzo di taglio è invece possìbile vedere come il prodotto resti nel suo complesso omogeneo ma come vi siano presenti zone in cui il grado di reticolazione è leggermente degradato.
Dai grafici in Amplitude Sweep e Frequency Sweep riportati in Fig. 9 e 10, relativi al prodotto liofilizzato dell’Esempio 1 si nota come il prodotto non subisca deformazioni sostanziali nella sua struttura complessiva ma, come detto in precedenza, vi sia una leggera degradazione del grado di reticolazione.
Il prodotto risulta inoltre facilmente spalmabile e modellabile in differenti forme a seconda dell’uso di destinazione. La forma in cui viene modellato è mantenuta nel processo di liofilizzazione che come precedentemente detto risulta essere non distruttivo ed in grado di conservare le caratteristiche primarie dello stesso prodotto.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1 Biopolimero reticolato compatibile con i tessuti dell’organismo umano caratterizzato dal fatto di essere a base di acido ialuronico reticolato con urea.
- 2 Biopolimero secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto di avere un peso molecolare compreso da 100,000 a 20.000.000 dalton, preferibilmente da 2.000.000 a 4.000.000 dalton.
- 3 Biopolimero secondo la rivendicazione 1 o 2 caratterizzato dal fatto di essere in forme iniettabile o impiantabile in un tessuto deH’organismo umano.
- 4 Biopolimero secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 -3 caratterizzato dal fatto di essere in forma di idrogel o particellare.
- 5 Uso di un biopolimero reticolato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 come riempitivo dermico.
- 6 Biopolimero secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 per l’uso come impianto o iniezione sottocutanea di riempimento.
- 7 Metodo per la produzione di un biopolimero a base di acido ialuronico reticolato con urea caratterizzato dal fatto di comprendere una fase di polimerizzazione di acido ialuronico o un suo sale con urea, preferibilmente in catalisi acida.
- 8 Metodo secondo la rivendicazione 7 comprendente le fasi di sciogliere acido ialuronico o un suo sale in un liquido per formare una soluzione contenente acido ialuronico, sciogliere urea in un liquido per formare una soluzione di urea mescolare la soluzione di acido ialuronico e di urea, per ottenere una miscela preferibilmente con pH acido, convenientemente con pH da 3,5 a 4 per ottenere la reticolazione del biopolimero.
- 9 Metodo secondo la rivendicazione 7 o 8 in cui la soluzione acida di urea contiene HCI preferibilmente con concentrazione compresa da 20 al 30% in peso.
- 10 Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7-9 in cui l’acido ialuronico disciolto in soluzione è in forma di sale di sodio o di calcio.
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