JP7374133B2 - 安定化されたヒアルロン酸 - Google Patents
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Description
HA-L-HA(I)
(式中、各HAは、式IIによるヒアルロナンまたはそのナトリウム塩を表し、
(式中、nは1より大きい整数であり、式IIの繰り返し単位の繰り返し数を決定する)
Lはリンカーであり、式IIによる繰り返し単位中の1つのOH部分と置き換わることで各HAと共有結合し、
Lは分子LH2に由来し、分子LH2はヒトにおいて天然に発生する分子であるか、ヒトにおいて天然に発生する分子のコンジュゲートである)
による構造を有する。
(式中、Lは分子LH2に由来し、分子LH2はヒトにおいて天然に発生する分子であるか、ヒトにおいて天然に発生する分子のコンジュゲートである)。したがって、リンカーLは、HA繰り返し単位中のグルクロン酸のカルボン酸基と共有結合する。
(式中、RDおよびRD1と表現される水素原子の総数の少なくとも1%は、2H(重水素)である)。このことは、分子のさらなる安定化をもたらす。
- 非手術的に女性の生殖器を若返らせる目的のための、外陰部または膣の組織への用途
- 真皮、皮下、または骨膜上への用途
が挙げられる。
- 中足骨痛、拇指球の脂肪体の疼痛疾患であり、本発明によるヒドロゲルの使用が、拇指球軟部組織の脂肪体に適用され得る、
- 尿と糞便の失禁、この徴候に対して、本発明によるヒドロゲルが括約筋を画定する組織に適用され得る、
- 外陰部萎縮(また、閉経後性器尿路症候群)、この徴候に対して、本発明によるヒドロゲルは、腟の粘膜および前庭への注入によって外陰腟の領域に適用され得、ならびに/もしくは大陰唇増強に対して適用され得、大陰唇の再建により、両方の大陰唇が確実に密接に接触し、外陰部の内部構造が保護されることとなる、
- 声帯の障害、
- 静脈弁の機能不全、または
- 顔面脂肪萎縮症、瘢痕の減衰もしくは形態学的な非対称性もしくは変形(先天性、もしくは、例えば胸部もしくは顔の外傷もしくは手術の結果として生じたもの)、これらの徴候のために、本ヒドロゲルは再建目的で適用される、
が挙げられる。
- シスタミン、システアミンのジスルフィド二量体、すなわち式VのL
-NH-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-NH-(V)
- 酸化グルタチオン、グルタチオンのジスルフィド二量体、すなわち式VIのLH2
- シスチン、システインのジスルフィド二量体、すなわち式VIIのLH2
- ホモシスチン、ホモシステインのジスルフィド二量体、すなわち式VIIIのLH2
- 天然に発生する分子であるシスタミンと天然に発生するアミノ酸のコンジュゲートである、シスタミンのアミノ酸誘導体、すなわち、式(IX)のLH2
(式中、両方のXは同一であっても互いに異なってもよく(対称のまたは非対称の誘導体)、Xの性質は、アミノ酸次第である。一実施形態では、両方のXは水素原子であり、すなわち、対称なグリシン誘導体である);
- 尿素、すなわち、式XのLH2。
および式XII
に示されている。
8gのヒアルロン酸ナトリウムを、72gの生理食塩水に溶解させる。0.2Mの16gのHClに4gの尿素を溶解させ、別途、溶液を調製する。調製した2つの溶液を、最終溶液が均質となるまで混合し;pHを測定するが、pHは3.5から4の範囲内でなければならない。
ヒドロゲルを調製するために、MWが少なくとも約700kDaであるHA-システアミン粉末を、水性媒体中に溶解させる。MWが少なくとも1000kDaである未修飾のHA、および任意選択で局所麻酔剤、例えばリドカインHClを、この溶液に添加する。次いで、ジスルフィド結合の形成によるHA-システアミンの架橋を、緩やかな酸化条件(pH7.4、O2の存在下)、および室温で行って、軟部組織充填剤のために好適なヒドロゲルを得る。ゲルのさらなる精製(例えば、透析による)は、必要とされない。ヒドロゲルをシリンジに充填し、オートクレーブで滅菌する。
滅菌ヒドロゲル組成物TH-260417-1の調製について、3580mgのHA-システアミン(MW 730kDa)、600mgのリドカインHClおよび1160mgのNaClを、注入のために、185gの水に、機械的撹拌下、室温で約3時間溶解させた。次いで、1000mgのヒアルロン酸ナトリウム(MW 2400kDa)を室温でさらに約3時間、撹拌を続けながら、溶液に添加した。次いで、pH11のリン酸緩衝液を、最終量が200gの製剤となるまで添加した。溶液を約15分間均質化させた。終夜の室温でのインキュベーション後、すでに架橋されたヒドロゲルを1mlのガラスシリンジに充填し、高圧蒸気滅菌によって滅菌した。滅菌ヒドロゲルは、pHが約7.7であり、重量オスモル濃度が270~330mOsmol/kgの範囲であった。
滅菌ヒドロゲル組成物TH-260417-2の調製について、3580mgのHA-システアミン(MW 730kDa)、600mgのリドカインHClおよび1160mgのNaClを、注入のために、185gの水に、機械的撹拌下、室温で約3時間溶解させた。次いで、1000mgのヒアルロン酸ナトリウム(MW 1300kDa)を、室温でさらに約3時間、撹拌を続けながら、溶液に添加した。pH11のリン酸緩衝液を、次いで、最終量が200gの製剤となるまで添加した。溶液を約15分間均質化させた。終夜の室温でのインキュベーション後、すでに架橋されたヒドロゲルを1mlのガラスシリンジに充填し、高圧蒸気滅菌によって滅菌した。滅菌ヒドロゲルは、pHが約7.7であり、重量オスモル濃度が270~330mOsmol/kgの範囲であった。
滅菌ヒドロゲル組成物TH-260917_200の調製について、3580mgのHA-システアミンナトリウム塩(MW 730kDa、修飾度151μmol/gのポリマー)、600mgのリドカインHClおよび1160mgのNaClを、注入のために、185gの水に、機械的撹拌下、室温で約3時間溶解させた。次いで、1000mgのヒアルロン酸ナトリウム(MW 2400kDa)を、室温でさらに約3時間、撹拌を続けながら、溶液に添加した。次いで、pH11のリン酸緩衝液を、最終量が200gの製剤となるまで添加した。溶液を約15分間均質化させた。終夜の室温でのインキュベーション後、すでに粘性の高いゲルに、200μmのメッシュサイズのフィルタープレートで圧力をかけた。ヒドロゲルを1mlのガラスシリンジに充填し、高圧蒸気滅菌によって滅菌した(121℃/15分間)。滅菌ヒドロゲルは、pHが約7.5であり、重量オスモル濃度が270~330mOsmol/kgの範囲であった。
滅菌ヒドロゲル組成物TH-250417-1の調製について、2685mgのHA-システアミン(MW 730kDa)、450mgのリドカインHClおよび870mgのNaClを、pH3、85.5gのリン酸緩衝液に、機械的撹拌下、室温で終夜溶解させた。次いで、HA-システアミンを含む溶液のpHを、アルカリ性リン酸緩衝液の添加によってpH7.6に調節し、2.7%(m/m)のHA-システアミンを含む溶液を得た。10分間の均質化の後、溶液を終夜撹拌することなく室温でインキュベートした。次に、架橋されたゲルに、200μmのメッシュサイズのフィルタープレートで圧力をかけた。MWが2400kDaである1.5%(m/m)のヒアルロン酸ナトリウムを含有する、pH6.7の10mMのリン酸緩衝液中溶液を調製した。次いで、MWが2400kDaである1.5%(m/m)のヒアルロン酸ナトリウムを含有する、pH6.7の10mMのリン酸緩衝液中溶液1部を、篩分され架橋されたヒドロゲル2部に添加した。10分間の機械的混合の後に続いて、最終生成物を1mlのガラスシリンジに充填し、高圧蒸気滅菌によって滅菌した。滅菌ヒドロゲルは、pHが約7.4であり、重量オスモル濃度が270~330mOsmol/kgの範囲であった。
滅菌ヒドロゲル組成物TH-250417-2の調製について、2685mgのHA-システアミン(MW 730kDa)、450mgのリドカインHClおよび870mgのNaClを、103.5g、pH3のリン酸緩衝液に、機械的撹拌下、室温で終夜溶解させた。次いで、HA-システアミンを含む溶液のpHを、アルカリ性リン酸緩衝液の添加によってpH7.6に調節し、2.2%(m/m)のHA-システアミンを含む溶液を得た。10分間の均質化の後、溶液を終夜撹拌することなく室温でインキュベートした。次に、架橋されたゲルに、200μmのメッシュサイズのフィルタープレートで圧力をかけた。MWが1300kDaである2.5%(m/m)のヒアルロン酸ナトリウムを含有する、pH6.7の10mMのリン酸緩衝液中溶液を調製した。MWが1300kDaである2.5%(m/m)のヒアルロン酸ナトリウムを含有する、pH6.7の10mMのリン酸緩衝液中溶液1部を、次いで、篩分され架橋されたヒドロゲル3部に添加した。10分間の機械的混合の後に続いて、最終生成物を1mlのガラスシリンジに充填し、高圧蒸気滅菌によって滅菌した。滅菌ヒドロゲルは、pHが約7.6であり、重量オスモル濃度が270~330mOsmol/kgの範囲であった。
滅菌ヒドロゲル組成物THM-040717-1-53の調製について、750mgのHA-システアミンナトリウム塩(MW 730kDa、修飾度151μmol/gのポリマー)、450mgのヒアルロン酸ナトリウム(MW 2400kDa)、450mgのリドカインHClおよび795mgのNaClを、132g、注入のための0.01MのHClに、機械的撹拌下、室温で約21時間溶解させた。次いで、pH12.5のリン酸緩衝液を、最終量が150gの製剤となるまで添加した。溶液を約15分間均質化させた。終夜の室温でのインキュベーション後、すでに粘性の高いヒドロゲルを1mlのガラスシリンジに充填し、高圧蒸気滅菌によって滅菌した。滅菌ヒドロゲルは、pHが7.3であり、重量オスモル濃度が267mOsmol/kgであった。
試料の調製(還元抽出)
ジスルフィド架橋されたHAおよび遊離HAを含むヒドロゲルの滅菌後、還元剤をヒドロゲルに添加し、ジスルフィド結合を定量的に破壊した。次いで、還元(未架橋)型の修飾されたHAおよび遊離HAのMW分布を同時に決定した。約900mgのヒドロゲルを、注入のために、1500mgの水で希釈し、続けて還元剤(2500mgのTCEP.HCl(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(注入のための2.5mg/mlの水))を添加してジスルフィド架橋を切断した。3時間の還元の後、400mgの反応溶液を、50μl、5NのHClで酸性化させた。遊離HAおよび修飾されたヒアルロナンを、エタノールで沈殿させた。沈殿物を遠心分離により回収し、続けて、遊離チオール部分に対するキャッピング剤(2-(2-アミノエチルジスルファニル)ピリジン-3-カルボン酸)を2mg/mlの濃度で含有する4mlの水溶液に可溶化させた。室温での3時間のインキュベーション後、試料をPBSでさらに希釈した。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)分析のために、試料溶液をSEC溶離液で希釈して、0.1mg/mlの最終HA濃度を得た。一連の高感度の検出器、すなわちフォトダイオードアレイUV、光散乱(RALSおよびLALSの両方)、屈折率および粘度検出器を備えたViscotek TDAmax温調付きマルチ検出器SECシステムを、測定のために使用した。屈折率検出器で試料の濃度を記録して、それぞれの分布曲線を得た。光散乱検出器と組み合わせて、分子量MWを決定した。
例2により調製された、滅菌ヒドロゲル組成物中の低MW分率(MW<200kDa)のHAは、試料を室温で示された日数保存した後、8%から15%の範囲であることが見出された(表1)。
水和ステップ
最初の分子量が2.4MDaであるヒアルロン酸ナトリウム(HA)を、0.01MのNaOHに、90mg/mlの最終濃度で、2.5時間、機械で均質化させながら水和させた(pH11)。
水和ステップ中に得られた混合物の1試料を、48時間、70℃でインキュベートした。ヒアルロナン主鎖の分解を、pH7.0のリン酸緩衝液を使用して中和することにより停止させた。
開始材料として使用されるヒアルロン酸ナトリウム、水和ステップ後のヒアルロン酸ナトリウム、および架橋ステップを模倣するステップ中に得られたすべての3つの試料の分子量を決定した。
高温および高pH値への曝露により、HAの低MW分率が増大することが見出された。pH11および70℃で48時間後、低MW分率は30%であった。低MW分率は、最終軟部組織充填剤製剤を製造するために不可欠である滅菌ステップ中にさらに増大すると予測される。
滅菌ヒドロゲル組成物TH-250417-1およびTH-260417-1(例2および3を参照されたい)の分解動態を、1製剤あたり合計12匹の雌Sprague Dawleyラットの背部皮膚へと皮内注入した後、2ヶ月にわたり決定した。適用された充填剤デポーの容積を、MRTスキャンで監視した。開始時点のデポーの容積に対する平均のデポーの容積を算出した。移植後108日目では、平均の相対的なデポー容積は、TH-260417-1で115%、およびTH-250417-1で106%であり、ジスルフィド架橋されたHAを含む両方の滅菌ヒドロゲル組成物は分解に対する耐性が高いことを示していた。
ジスルフィド架橋されたHA(シスタミン架橋されたHA)を含む、調査された組成物
修飾度がポリマー1gあたりチオール基147μmolであるチオール修飾されたヒアルロナン(MW 730kDa)を、17.9mg/mLの架橋されたHA-システアミンナトリウム塩、3mg/mLのリドカインHCl、および5mg/mLの未修飾のヒアルロン酸ナトリウム(MW 1.94MDa)を含む組成物を製造するために使用した。pHおよび重量オスモル濃度を生理学的に許容できる値に調節するために、ヒドロゲルに、10mMのリン酸緩衝液および95mMのNaClをさらに含めた。簡潔には、HA-システアミンナトリウム塩、ヒアルロン酸ナトリウム、リドカインHCl、および塩化ナトリウムを、室温で8時間撹拌することにより、0.01MのHClに溶解させた。pH12.1、100mMのリン酸緩衝液1部を、pHを7.4へと調節するための溶液9部に添加し、続けて、チオール修飾されたヒアルロナンの遊離チオール基と過酸化水素とのモル比が2:1となるように希釈した過酸化水素溶液を添加することにより、架橋を開始した。室温で架橋させた48時間後、ヒドロゲルを篩分し、1mlのガラスシリンジに充填し、高圧蒸気滅菌によって滅菌した。組成物中、架橋されたポリマーの、滅菌後に減少した分子量の平均(MRPMW)は610kDaであった。滅菌ヒドロゲルは、pHが7.5であり、重量オスモル濃度が296mOsmol/kgであった。
BDDE架橋されたHA(MW 2.7MDa)を23mg/mlの濃度で含む滅菌ヒドロゲルを得た。ヒドロゲルは、pH7であり、重量オスモル濃度が298mOsmol/kgであった。
両方のヒドロゲル組成物を、以下のように調査した。約200mgのヒドロゲルを、1800mgのPBSで希釈した。4時間の遊離HAの物理的な(「保存的な」)抽出後、分散体を遠心分離にかけ、続けて上清を回収した。
ジスルフィド架橋されたHAを含む滅菌ヒドロゲルの抽出されたHA(5.2mg/mL)の濃度は、ヒドロゲルの調製中に組成物に添加された未修飾のHA(5mg/mL)の濃度と非常によく一致した。このことは、修飾されたHAで、ヒドロゲルの調製中に依然として未架橋であるものもヒアルロナン鎖の分解の際に放出されたものも有意な量で存在しなかったため、架橋工程が両方とも非常に有効かつ緩やかなものであったことを示す。最初の測定(表3)を、ヒドロゲル製造の1ヶ月後以内に実施した。8ヶ月後の再度の測定では、抽出されたHAの濃度にも、200kDa未満のMW分率にも、増大が示されなかった。分子量が200kDa未満である抽出可能なヒアルロナンの量は、ヒアルロナンの総量(修飾されたおよび未修飾のHAを含む)に対して1wt%未満であった。
シスタミン二塩酸塩(1g、4.44mmol)およびN-(tert-ブトキシカルボニル)-グリシン(1.59g、9.10mmol)の、乾燥ジクロロメタン:THF=1:1(20mL)中混合物に、最初にトリエチルアミン(1270μL、9.16mmol)を添加し、続けてEDC*HCl(1.75g、9.10mmol)のジクロロメタン中溶液を添加した。反応溶液を、5時間、周囲温度で撹拌し、次いで揮発分を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(250mL)中にとり、1nのHCl(2×50mL)、半飽和NaHCO3(50mL)および水(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、揮発分を減圧下で蒸発させ、N-Boc保護されたビス(グリシル)-シスタミンを、無色の油状物として得た。収量:1.575g(88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 1H, NH), 5.53 (s, 1H, NH), 3.81 (d, J=5.8 Hz, 2H, α-CH 2 ), 3.58 (aq, J=6.3 Hz, 2H, -CH 2 -NH-), 2.82 (t, 2H, -CH 2 -S- ), 1.45 (s, 9H, -CH 3 t-Bu); m/z = 467.1 [M+H]+, 489.1 [M+Na]+.
17.9mg/mLの架橋されたヒアルロナン-グリシル-システアミンナトリウム塩(HA-GLYC)および5mg/mLの未修飾のヒアルロン酸ナトリウムを含む滅菌ヒドロゲル組成物を製造した。簡潔には、537mgのHA-GLYC(乾燥重量、MMW 610kDa、修飾度162μmol/ポリマーのg)および150mgのヒアルロン酸ナトリウム(乾燥重量、MMW 2.4MDa)を、26g、0.01MのHCl(NaClを含む)に、機械的撹拌下、室温で約5時間溶解させた。19.02gのこの溶液に、pH11.85、2.115mLの100mMリン酸緩衝液を添加して、pHを約pH7.4に調節した。次いで、273μLの0.3%H2O2溶液を添加し、混合物を15分間、周囲温度で均質化し、次いで架橋のために終夜放置した。架橋されたヒドロゲルを、1mLのガラスシリンジに充填し、高圧蒸気滅菌によって滅菌した。滅菌ヒドロゲルは、pH約7.2であった。
17.9mg/mLの架橋されたヒアルロナン-ホモシステインナトリウム塩(HA-HCYS)および5mg/mLの未修飾のヒアルロン酸ナトリウムを含む滅菌ヒドロゲル組成物を製造した。簡潔には、537mgのHA-HCYS(乾燥重量、MMW 610kDa、修飾度136μmol/ポリマーのg)および150mgのヒアルロン酸ナトリウム(乾燥重量、MMW 2.4MDa)を、26g、0.01MのHCl(NaClを含む)に、機械的撹拌下、室温で約5時間溶解させ、続いて気泡を除去するために1時間の静止時間をとった。23.68gの溶液に、pH12.04、2.63ml、100mMのリン酸緩衝液を添加して、溶液のpHを約pH7.2に調節した。混合物を、架橋のために48時間、室温で放置し、次いで架橋されたヒドロゲルを1mLのガラスシリンジに充填し、高圧蒸気滅菌によって滅菌した。滅菌ヒドロゲルは、pH約7.0であった。
Claims (15)
- 架橋されたヒアルロナンを含む滅菌ヒドロゲル組成物であって、
前記架橋されたヒアルロナンが、式I
HA-L-HA(I)
(式中、各HAは、式IIによるヒアルロナンまたはその塩を表し、
(式中、nは1より大きい整数であり、式IIの繰り返し単位の繰り返し数を決定する)
Lはリンカーであり、式IIによる少なくとも一つの繰り返し単位中の1つのOH部分と置き換わることで各HAと共有結合し、
Lは分子LH 2 に由来する)
による構造を有し、
前記架橋されたヒアルロナンが、チオール修飾されたヒアルロナンの酸化生成物であり、前記チオール修飾されたヒアルロナンが、酸化の際に分子内および分子間ジスルフィド結合を形成するチオール基を有する分子で修飾されている、
分子量が200kDa未満である抽出可能なヒアルロナンの量が、ヒアルロナンの総量に対して15wt%未満であることを特徴とする、滅菌ヒドロゲル組成物。 - 前記抽出可能なヒアルロナンが、還元抽出または保存的抽出の使用により前記滅菌ヒドロゲル組成物から抽出可能であるヒアルロナンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記分子LH2が、グルタチオン、システアミン、システイン、ホモ-システイン、ベータ-システイン、システインを含むペプチド、ならびにシステアミンおよびアミノ酸のコンジュゲートからなる群から選択される分子のジスルフィド二量体である、請求項1または2に記載の組成物。
- 少なくとも1つの局所麻酔剤をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記局所麻酔剤が、リドカイン、アルチカイン、プリロカイン、クロロプロカイン、アルチカインおよびそれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。
- 非毒性の安定剤を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1つのヒアルロン酸分解阻害剤をさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記阻害剤が、1,2,3,4,6-ペンタ-O-ガロイルグルコース、アピゲニン、ベータ-エスシン、カルトリン、cis-ヒノキレジノール(CHR)、エキナシン、エイコサトリエン酸(C20:3)、フェノプロフェン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ゴシポール、ヘパリン、リン酸ヘスペリジン、インドメタシン、L-アスコルビン酸、L-カルニチン、L-アミノカルニチン、ミオクリシン(金チオリンゴ酸ナトリウム)、N-トシル-L-フェニルアラニンクロロメチルケトン(TPCK)およびN-アルファ-p-トシル-L-リシンクロロメチルケトン(TLCK)、リン酸化ヘスペリジン、ポリ(4-スチレン-スルホン酸ナトリウム)(T-PSS)、リン酸ポリエストラジオール、リン酸ポリフロレチン、PS53(ヒドロキノン/スルホン酸/ホルムアルデヒドポリマー)、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム(N-PSS)、硫酸化2-ヒドロキシフェニルモノラクトビオシド、硫酸化ヒドロキノンジガラクトシド、硫酸化ベルバスコース、プランテオースおよびネオマイシンオリゴ糖、テトラデシル硫酸ナトリウム(TDSS)、1つの二重結合を有するC14:1からC24:1の不飽和脂肪酸、尿トリプシン阻害剤(UTI)、ウロリチンB、WSG、もしくはグリチルレチン酸、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 生体適合性の多糖の群から選択される未修飾のポリマーをさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記未修飾のポリマーが、未修飾のヒアルロナンである、請求項9に記載の組成物。
- 粘性かつ親水性の生体適合性の多価アルコールをさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記多価アルコールが、グリセロールである、請求項11に記載の組成物。
- 化粧品として使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 軟部組織充填剤としての使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
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