KR20210021363A - 안정화된 히알루론산 - Google Patents
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Abstract
히알루로난을 포함하는 살균한 히드로겔 조성물, 여기서 200kDa 미만의 분자량을 갖는 추출가능한 히알루로난의 함량은 히알루로난의 총 함량에 대하여 15wt% 미만인 살균한 히드로겔 조성물.
Description
본 발명은 가교된 히알루로난을 포함하는 살균한 히드로겔 조성물 및 연조직 필러로서 사용되는 조성물에 관한 것이다.
히알루로난, 약어로 HA, 또한 소위 히알루론산 및 그의 염, e.g. 소듐 히알루론네이트는, D-글루쿠론산 및 N-아세틸-D-글루코스아민으로 구성된 반복 이당류를 갖는 자연적으로 발생하는 음이온, 비-설페이트된 글리코스아미노글리칸이다.
고분자량 히알루로난은 피부에 자연적으로 존재하고 그의 점탄성 성질 및 그의 매우 높은 물흡수 경향성이 알려져 있다. 이 성질은 피부 탄력에 크게 기여한다. 생체적합성, 용인성(tolerance) 및 무독성의 성질 및 품질로 인하여, 의학 및 화장품 분야, 특히 미용 과정의 많은 분야에서 10년 이상 동안 이 화합물의 장점들이 이용되어 왔다. 예를 들어, 히알루로난은 고려중인 면적 부위 내 피부 안으로 직접적인 주사를 통해 주름을 매우는데 사용된다(성형 필러로서 사용).
바이오발효성(biofermentative) 기원의 매우 정제된 비변형 히알루로난은 내생의 히알루론산과 동일하고 완전히 생체적합가능하다. 그러나 물에 대한 높은 친화도를 갖고 강력한 보습기능을 갖는, 인체의 조직과 매우 적합가능한 장점을 갖고 있음에도, 히알루로난은는 충분한 생체-기계적 성질을 갖지 않는다. 히알루로난은 피부 조직 내로 주입될 때, 인간 신체 조직 내에 존재하는 히알루로니다아제(효소적 분해) 및 유리 라디칼(화학적 분해)의 두 가지로 인하여 빠른 인비보 분해가 있다.
수 많은 해결책들이 히알루로난의 인비보 분해를 느리게 하고 그의 화학적, 물리적 및 생물학적 성질을 변형시키고, 추가적으로 저장 동안 분해, 가열 및 이로 인한 살균에 대한 제형의 저항성을 증가시키기 위하여 제안되어 왔다.
이러한 접근은 전형적으로 예를 들어 화학적, 효소적 또는 광화학적 수단으로 히알루로난을 가교하는 단계를 포함하는 히알루로난의 화학적 변형과 관련이 있다. 이들 가교된 히알루로난 겔은 다양한 제조 공정에 의해 얻어질 수 있다. 일반적으로 이들 공정은 2개의 주요 단계가 필요하며, 제1 단계는 히알루로난을 수화시켜 수용액(히드로겔)로 전환시키는 단계로 이루어지고, 제2 단계는 상기 수용액의 HA 분자를 그의 가교를 유도할 수 있는 약제(또한 '가교제'라 함)의 존재 내에서 상기 수용액의 히알루로난 분자를 가교시키는 것을 목적으로 한다. 가교제의 예는 포름알데히드, 디비닐 술폰, 비스카르보디이미드, 및 에폭시드를 포함한다. 다른 해결첵들은 커다란 기, 예를 들어 폴리펩티드를 갖는 히알루로난을 변형시켜 히드로겔 내로 세포 부착 또는 자가 조립을 유도시키는 단계를 포함한다.
성형 필러의 제조를 위하여, 가교제는 가장 일반적으로 에폭시드, 예를 들어 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE) 또는 1,2,7,8-디에폭시옥탄(DEO), 알데히드, 또는 폴리 비닐술폰, 예를 들어 디비닐술폰 (DVS)로부터 선택되므로, 자연에서 합성된다.
불행하게도, 화학적 변형은 자연적으로 낮은 면역원성과 무독성을 갖는 비변형 히알루로난을 사용한 것으로는 관찰되지 않은 부작용과 이물 반응을 일으킨다. 시판되는 히알루로난 연조직 필러 대다수에서 BDDE는 가교제로 사용된다. BDDE에 존재하는 에폭시드기의 반응적 성질로 인하여, 성형 필러 내에 남아있는 비-반응한 BDDE는 유전자독성 효과를 가질 수 있다. 그러므로, 성형 필러 내 BDDE는 미량(<2ppm)으로 유지되어야만 하므로, 값비싼 추가 정제 및 시험 절차가 제조 동안 필요하다. BDDE 가교된 필러의 안전성 프로파일은 오랜 기간 임상 실험으로 뒷받침되고 있지만 (De Boulle, Glogau et al., 2013, A review of the metabolism of 1,4-butanediol diglycidyl ether-crosslinked hyaluronic acid dermal fillers, Dermatol Surg (39): 1758-1766), BDDE는 여전히 일부 안전성 문제를 일어날 수 있다(Choi, Yoo et al., 2015, Modulation of biomechanical properties of hyaluronic acid hydrogels by crosslinking agents, J Biomed Mater Res Part A (103A): 3072-3080).
BDDE와 관련된 유전자독성 위험으로 인하여, 시판되는 성형 필러 제품, 예를 들어 Juvederm®의 연간 복용량, 환자의 생애 동안 적용될 수 있는 연간 복용량은 20mL/1년으로 제한된다. 상업적으로 이용가능한 성형필러 제품 Restylane®의 투여는 6mL/1회적용의 부피로 제한된다. DVS 가교된 히알루론난을 포함하는 성형 필러에도 유사한 제한이 주어진다.
화학적 변형이 갖는 또 다른 문제는 원하는 가교의 정도를 얻기 위하여 가교반응 동안 히알루론난이 받아야만 되는 가혹한 반응 조건, 예를 들어 알카리성 pH 값 및 높은온도(50℃ 이상)이 필요하다는 것이다. 산성(pH 4 이하) 또는 알카리성 pH(pH 10 이상)에 노출하는 동안 가수분해 때문에 HA의 분자량이 감소하는 것으로 알려져 있다. 게다가, 히알루로난은 40℃ 이상의 높은 온도에서 분해된다 (Troncoso et al., 2016, A kinetic study of the degradation of Hyaluronic acid at high concentrations of sodium hydroxide, student thesis, accessed online via http://uu.diva-portal.org/smash/get/diva2:954372/FULLEXT01.pdf; Stern et al., 2007. The many ways to cleave hyaluronan, Biotechnology Advances (25): 537-557; Tokita and Okamoto, 1996, Degradation of hyaluronic acid - kinetic study and thermodynamics, Eur. Polym. J. (32): 1011-1014). 약 200kDa 미만의 분자량을 갖는 저분자량 히알루로난 단편은 염증촉진 효과를 갖는 것으로 더 알려져 있다 (Naor, 2016, Editorial: Interaction Between Hyaluronic Acid and Its Receptors(CD44, RHAMM) Regulates the Activity of Inflammation and Cancer, Frontiers in immunology 7:39; Monslow et al., 2015, Hyaluronan-a functional and structural sweet spot in the tissue microenvironment, Frontiers in immunology 6:231).
WO 2014/064632는 내생의 링커 분자를 사용하는 안정화된 히알루로난을 갖는 연조직 필러를 설명하고 있는 반면, 가교 공정은 히알루로난을 활성화시키기 위한 비-내생의 화학물질을 요구한다(본 출원의 모조자연적인 공정으로 설명됨). 폴리아민은 모든 살아있는 생명체에서 상대적으로 높은 농도로 발견된 내생의 분자들이지만, 이들 약제는 과량으로 존재할 때 놀라울 정도로 높은 독성을 나타내는 것으로 발혀졌다 (see Hoet & Nemery, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol.; 278, L417-L433 (2000)).
WO 2013/086024는 디아민 가교 링커(예를 들어 헥사메틸렌 디아민) 및 멀티아민 가교 링커(예를 들어 3-[3-(3-아미노- 프로폭시)-2,2-bis(3-아미노- 프로폭시메틸)-프로폭시]-프로필아민)으로 가교된 히알루로난을 포함하는 연조직 필러를 설명하고 있다. 내생 링커 분자의 용도는 본 설명에 언급하지 않는다. 가교는 20℃ 내지 37℃의 온도에서 pH 4 내지 pH 7의 온화한 조건하에서 수행되는 것이 바람직한 것으로 설명되어 있다. 그러나, 제조가 몇일 동안 일어나는 실시예에서 출발 물질은 낮은 분자량 히알루로난이다 (e.g. 분자량 약 e.g. 100 kDa 또는 평균 분자량 e.g. 310 kDa의 폴리머). 그러므로, 저분자량 HA 단편의 형성은 방지되지 않는다. WO 2013/086024의 초점은 필러 생성물의 유동학적 행동을 최적화하고 생체적합성을 증가시키지 않는다는 것이다.
WO 2014/181147A1 및 WO 2016/005785A1는 트리메타포스페이트 염을 사용하여 가교하여, 그 결과 내생의 디포스페이트기에 의해 가교된 HA 분자를 얻는 안정화된 HA를 갖는 성형 필러를 설명한다. 그러나, 가교 공정 동안 히알루론산은 3hr 동안 50℃의 승온된 온도에서 심지어 72hr 동안 70℃까지 승온된 온도에서 확실한 알칼리 pH(pH 11)에 노출된다. 이러한 혹독한 조건하에서 저분자량 HA 단편의 형성은 피할 수 없다 (Troncoso et al., 2016, A kinetic study of the degradation of hyaluronic acid at high concentrations of sodium hydroxide, student thesis; accessed online via http://uu.diva-portal.org/smash/get/diva2:954372/FULLTEXT01.pdf; Stern et al., 2007. 히알루로난을 쪼개는 많는 방법들이 있다[ Biotechnology Advances (25): 537-557; Tokita and Okamoto, 1996, Degradation of hyaluronic acid - kinetic study and thermodynamics, Eur. Polym. J. (32): 1011-1014). 이들 저분자량 HA 단편들은 인간 피부에서 생분해 동안 겔 데포로부터 방출될 때 이들은 염증 반응을 야기시킬 수 있다.
결과적으로, 연조직과 높은 생체 적합성을 가지나 천연 히알루로난보다 더 분해 저항적인 안정화된 히알루로난을 포함하는 조성물, e.g., 연조직 필러로서 사용가능한 조성물을 제공할 필요성이 있다.
여기서, 본 발명의 목적은 높은 생체적합성 및 높은 분해 저항성을 갖는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 히알루로난을 포함하는 살균한 히드로겔 조성물을 제공하고, 여기서 200kDa 미만의 분자량을 갖는 추출가능한 히알루로난의 함량은 히알루로난의 총 함량에 대해 15wt% 미만이다.
상기 살균한 조성물은 연조직 필러로서 임플란트되거나 주사될 수 있는 히드로겔이다. 낮은 함량의 저분자량 히알루로난은 우수한 생체적합성을 보증하고 가교는 히알루로난의 빠른 인비보 분해를 금지한다.
바람직한 실시예에서, 가교된 히알루로난은 화학식 I에 따른 구조체를 갖는다:
HA-L-HA
(I),
여기서 각 HA는 화학식 II에 따른 히알루로난 또는 소듐염을 나타내며,
여기서 n 은 > 1인 정수이고, 화학식 II의 반복 단위의 반복 수를 결정하고,
L은 링커이며, 링커는 화학식 II에 따른 반복 단위에서 하나의 OH-모이어티를 교체하여 각 HA에 공유결합되고,
여기서 L은 분자 LH2로부터 유래되고, 여기서 분자 LH2는 인간에서 자연적으로 발생한 분자 또는 인간에서 자연적으로 발생한 분자들의 콘주게이트이다.
가교된 히알루로난은 화학식 III에 따른 하부구조를 포함하며,
여기서 L은 분자 LH2로부터 유도되며, 여기서 LH2는 인간에서 자연적으로 발생한 분자이거나 또는 인간에서 자연적으로 발생한 분자들의 콘주게이트이다. 따라서, 상기 링커 L은 HA-반복 단위에서 글루쿠론산의 카르복실산기에 공유 결합된다.
가교된 히알루로난은 복합체 폴리머이고 화학식 I 내지 III은 개략적인 것으로 이해될 것이다. 가교된 히아루로난에서 임의의 히알루로난(HA)은 링커 L의 부착에 의해 몇가지 변형이 있을 수 있으며, 즉 화학식 I는 임의 HA 사슬이 단지 하나의 링커만을 포함할 수 있다는 것으로 제한하지 않는다. 가교된 히알루로난은 2개 이상의 HA 사슬을 포함할 수 있다. 다중 반복적인 단위를 포함하는 각 HA 사슬은, 제2 사슬에 연결되는 하나의 변형 단위 또는 동일한 제2 사슬 또는 다른 HA 사슬에 연결하는 HA 사슬의 무작위적 위치에서 몇가지 변형된 단위를 포함할 수 있다.
바람직한 실시예에서, 가교된 히알루로난의 0.5 내지 10mole%의 반복단위는 가교, e.g. 링커 L와 공유결합을 형성하는 데 기여한다. 다른말로, 가교된 단위의 정도는 0.5 내지 10 mole-%일 수 있다.
바람직한 실시예에서, 가교된 히알루로난은 변형 히알루로난의 반응 생성물이고, 여기서 변형 히알루로난은 가교를 위한 반응기, 예를 들어 티올기를 제공하는 내생의 분자로 변형된다. 이 실시예에서, 변형 히알루로난의 변형도는 약 3 mole-% 내지 약 10 mole-%의 범위 내인 것이 바람직하다. 10mole%의 변형도의 상한값은 히알루로난의 긍정적 특징들(예를 들어 생체적합성, 팽윤 행동)을 유지할 수 있게 한다. 약 3mole%의 변형도의 하한값은 안정화되고 높은 점성겔의 형성에 필요한 것으로 여겨진다. 결과적으로 가교된 히알루로난에서 가교 단위의 정도는 3 내지 10mole%가 바람직하다.
링커 L은 분자 LH2로부터 유도되며 이는 인간 내에서 자연적으로 발생하거나 또는 분자 LH2는 인간 내에서 자연적으로 발생한 분자들의 콘주게이트이다. 그러므로, 링커 L은 천연 분자로부터 2개 수소 원자를 빼는 것으로 형식적으로 얻어진다. 화학적으로 말하자면, 분자 LH2 는 HA, 예를 들어 친핵성 치환으로 HA와 반응한다. 인간 내에서 자연적으로 발생한 분자는 또한 내생적 분자라 할 수 있다. 바람직한 실시예에서, L는 내생 분자의 무-유전자독성 및 무-세포독성 단편이다.
일 실시예에서, 분자 LH2는 아미노산, 펩티드, 호르몬, 2차 메신저, 신호전달 분자 또는 이들의 콘주게이트이다. 내생의 분자 LH2 는 2개 아미노기를 포함하고, HA-L-HA 구조는 화학식 III에 따라 성립되며, 여기서 아미노기는 HA 반복 단위의 카르복실기와 아미드 결합을 형성한다.
일 실시예에서, 링커 L는 분자의 단편을 포함하거나 또는 분자 LH2로부터 유도되고, 분자 LH2는 글루타티온, 시스테아민, 시스테인, 호모시스테인, 베타-시스테인, 시스테인을 포함하는 펩티드, 시스테아민 및 아미노산의 콘주게이트 또는 이들의 디설파이드 다이머(이들의 혼합된 디설파이드 다이머 포함)이다. 인간에서 자연적으로 발생한 분자들로부터 유래된 가교된 히알루로난 유도체는 화학식 III하에 속하는 것이 바람직하며, 아미드 결합은 HA 반복 단위의 카르복실기와 함께 형성된다. 대안적으로, 글루타티온 및 시스테인 유도체들은 또한 임의 알코올기와의 에스테르 결합을 통해 결합을 형성할 수 있다. 이들 티올기 포함 링커는 본 실시예에서 특히 유용하며, 여기서 가교된 히알루로난은 분자 바람직하게는 내생 분자로 변형된 히알루로난 유도체의 반응 생성물이며, 이들은 가교를 위한 반응기를 갖는다. 상기 티올기는 산화시 분자내 및 분자간 디설파이드 결합을 형성할 수 있는 반응기이다. 그러므로, 이 실시예에서, 가교된 히알루로난은 티올-변형 히알루로난의 산화 생성물이다.
또 다른 실시예에서, 내생의 분자 LH2는 우레아이다.
조성물은 히알루로난의 분자량(MW) 분포가 200kDa 미만의 분자량을 갖는 추출가능한 히알루로난의 함량이 히알루로난의 총 함량에 대하여 15wt% 미만인 것을 나타내는 것을 더 특징으로 한다.
히알루로난의 분자량은 비가교 상태에서 결정된다는 것으로 이해된다. 실로, 가교된 히알루로난을 포함하는 히드로겔 조성물은 전형적으로 일정량의 유리, 즉 비-가교된 히알루로난을 포함한다. 많은 히드로겔에서, 유리 히알루로난은 조성물의 부분으로서 활성적으로 첨가된다. 다른 한편, 유리 히알루로난은 히드로겔의 제조 동안 가교되지 않고 남아있거나 살균한 히드로겔을 얻기 위한 공정 동안 히알루로난 사슬의 분해시 유리로 설정될 수 있다.
다른 접근법은 가교된 히알루로난을 포함하는 조성물에서 추출가능한 히알루로난의 분자량 분포를 확인하는데 사용될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 추출가능한 히알루로난은 환원적 추출법 또는 보존적 추출법(conservative extraction)에 의해 결정될 수 있다.
환원적 추출과 함께, 조사할 조성물은, 예를 들어 디설파이드 가교된 히알루로난의 환원에 의해(실시예 3) 결합의 역전 후 유리 히알루로난을 추출하는 것으로 분석된다. 이 방법은 링커를 분리하여, 그 결과 점성 히알루로난 용액 내로 히알루로난 네트워크를 변형한 결과를 가져오는 단계를 포함한다. 이 방법이 히드로겔과 용이하게 사용가능한 반면에, 여기서 가교는 산화시 일어나고, 이 방법은 일부 가교제, 즉 BDDE-가교된 히알루로난과 함께 사용되지 않을 수 있다. 변형을 위한 반응 조건(즉 환원 조건)은 저분자량의 HA의 추가 축적을 유도할 수 있다. 따라서, 200kDa 미만의 분자량을 갖는 유리 히알루로난의 함량은 전형적으로 이 방법에서 더 높다.
보존적 추출법으로, 유리 히알루로난은 가교된 히알루로난 네트워크를 조작하지 않고 조사될 수 있다 (실시예 6). 이 접근법은 가교제와 무관하게 사용될 수 있다. 히드로겔은 용매 시스템으로 배양되고 흔들어진다. 그러므로, 유리 히알루로난은 액상으로 누설하는 반면에, 가교된 HA는 겔 상으로 남아있다. 액체 상청액 상은 분리되고 분자량 분포를 위해 분석된다.
일부 경우에, 대안적으로 가교없이 조사되는 조성물(실시예3 참조)과 유사하게 제조된 비교 조성물에서 히알루로난의 분자량 분포를 조사하는 것이 가능할 수 있다. 그러나, 이 접근법은 히드로겔의 제조시 상세한 지식이 필요하다.
히알루로난에 대해 지적된 분자량(MW)는 전형적으로 집단에서 모든 분자들의 평균을 나타낸다. 문헌에서, MW는 보통 중량평균 분자량으로 표현된다. 그럼에도 불구하고, 히알루로난 샘플, 예를 들어 상술된 것처럼 추출된 유리 히알루로난의 MW 분포를 조사하고, 예를 들어 MW <200 kDa의 히알루로난의 실제 함량 또는 분율을 결정하는 것이 가능하다.
MW 분포는 이하 예시된 것처럼 크기배제 크로마토그래피 (SEC) 분석으로 조사될 수 있다. 통상의 기술자는 다른 접근법들이 분자량 분포에 대하여 비교할만한 값들에 도달할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 아가로오스 겔 전기영동법은 마커로서 수평의 겔 챔버 및 HA 분자량 사다리를 사용하여 아가로오스 겔에서 히알루로난의 다른 MW 분율을 분리하는데 사용될 수 있으며, 여기서 염색된 겔은 이후 예를 들어 이미지 J 소프트웨어 패키지(http://imagej.net/Welcome)를 사용하여 농도적으로 분석되고, 이어서 Cowman 등에 따라 분자량 계산하였다(Analytical Biochemistry 417, 2011, pp 50-56). 연속해서, MW < 200kDa의 분자량을 갖는 유리 히알루로난의 함량이 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 히드로겔 조성물에서, 이 함량은 조성물 내에서 히알루로난의 총 함량에 대해 넉넉잡아 15wt%이다. 기준 함량, 즉 히알루로난의 총 함량은, 임의 분자량의 가교되고 유리된 히알루로난을 포함하는 조성물에서 모든 히알루로난을 포함한다. 전형적으로 이 함량은 조성물내 히알루로난의 농도에 의해 정해지거나 또는 일반적인 방법으로 결정될 수 있다.
MW < 200kDa의 분자량을 갖는 히알루로난은 본 발명에 따른 다양한 히드로겔 조성물에서 넉넉잡아 15wt%이라는 것이 실시예(실시예 3)에 보여진다. 대조적으로, TMP-가교된 겔에 대해 설명된 가교 조건(WO 2016/005785A1에 따름)은 그 결과 총 히알루로난에 대하여 30wt%의 히알루로난의 분율(비교예 4)를 가져왔다. 또한, BDDE-가교된 히알루로난 조성물의 상태와 비교는 저분자량의 함량에 대하여 개선점을 나타낸다(실시예 6). 그러므로, 생체적합성에 대하여 개선된 제형의 제공은 염증성 히알루로난 올리고머의 낮은 분율 덕분이다.
실시예 3에서 본 발명에 따른 조성물의 MW 결정은 특정 유통기간 후(실온에서 저장됨)에 수행되었고, 반면에 비교예 4는 살균 전에도 조사되었다. 일반적으로 저분자량 히알루로난의 분율은 공정(살균) 및 저장 동안 증가하는 경향이 있다. 유사한 경향은 유사한 히드로겔 성질(농도, pH, 삼투압)을 갖는 임의의 가교된 히알루로난 조성물에 대해도 기대된다. 그러므로, 종래 기술에 따른 히드로겔에서, 가교 후 MW < 200kDa의 분자량을 갖는 히알루로난의 실질적인 분율은 보다 더 증가할 수 있다. 일반적으로, 살균한 히드로겔 조성물로 가공한 직후 조성물에 대해 넉넉잡아 15wt%의 저분자량 히알루로난의 작은 분율이 필요하다.
바람직한 실시예에서 본 발명에 따른 조성물의 우수한 생체적합성 및 잠재적인 독성 가교 링커의 부존재로 인하여, 20mL/년을 초과하는 복용량으로 사용될 수 있다. 그러므로, 이것은 큰 부피의 필러가 필요한 용도, 예를 들어 가슴확대 또는 다중 면적에서 사용이 필요한 환자들에 대해 적당하다. 결과적으로, 조성물 중 하나의 용도는 화장료 용도이다. 그러나 이용가능성은 피부 필링에 한정되지 않는다. 그러므로, 또 다른 양상에서, 상기 조성물은 연조직 필러로서의 용도에서 의약의 용도로 제공된다.
그러한 용도(치료 또는 화장료)는 연조직 필러로서 또는 조직확대용의 본 발명에 따른 조성물의 용도라 할 수 있다. 그러한 용도는 바람직하게는, e.g. 주사 또는 임플란트로 인간에 사용되나, 이용가능성은 인간 종에 제한되지는 않는다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 특정 연조직 부위에 바람직하게는 주사기로 주사하여, 본 발명에 따른 조성물을 도입하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료적 목적뿐만 아니라 화장 목적을 위하여 연조직 필러로서 또는 조직 확대를 위한 조성물의 용도에 관한 것이다.
일 실시예에서, 이들 양상에 따른 용도 또는 방법은 히드로겔 조성물이 주사기로 주사하여 피내, 상위골막성(supraperiosteal) 또는 피하로 인간에 주사하여 조직 부위로 도입되는 단계를 포함한다.
히드로겔 조성물은 국소 마취제 및/또는 다음의 다양한 다른 성분들로부터 선택된 하나 이상의 성분들을 포함할 수 있다: 예를 들어, 성장 인자, 비타민, 폴리알콜, 알칼리 금속 할라이드, 미네랄, 항산화제, 아미노산, 코엔자임, 세라믹 입자 (예를 들어 칼슘 히드록실 인회석 입자), 폴리머성 입자, 폴리머(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 글리코스아미노글리칸, 루브리신, 다당류, 및 그들의 유도체들), 단백질(예를 들어 엘라스틴, 콜라겐, 케라틴, 실크 피브로인), 항셀룰라이트제, 흉터방지제, 항염증제, 항자극제, 혈관수축제, 항출혈제(anti-hemorrhagic agent)(예를 들어 지혈제 및 항섬유소용해제(anti-fibrinolytic agent)), 텐셔닝제(tensioning agent), 항여드름제, 색소형성제(pigmentation agent), 항-색소형성제, 항염증제(anti-phlogistic agent), 항류마티스제, 항바이러스제, 항감염제, 방부제, 화학요법제, 세포정지제(cytostatic agent), 항알레르기제, 항정맥제(anti-varicosic agent), 진통제, 항생제, 항진균제, 진경제, 항히스타민제, 치질을 치료하기 위한 약제, 피부를 치료하기 위한 약제 및 보습제.
히드로겔 조성물에 국소 마취제를 첨가하는 것은 주사시 고통을 완하시키는 이들의 능력 측면에서 특히 바람직하다. 국소 마취제는 리도카인, 아티카인, 프릴로카인, 클로로프로카인, 아티카인 또는 이들의 조합뿐만 아니라 이들의 염을 포함한다. 바람직하게는, 마취제(anaesthetic agent)는 리도카인, 예를 들어 산부가염 형태, e.g. 리도카인 HCl이다.
바람직한 실시예에서, 상기 조성물은 생체적합한 다당류의 군으로부터 선택된 비변형 폴리머를 더 포함한다. 바람직하게는, 비변형 다당류는 비변형 히알루로난 (HA)이다. 비변형 또는 유리 히알루로난은 히드로겔 조성물을 보완할 수 있다. 비변형 HA는 바늘 또는 캐뉼라를 통해 생성물을 주사하는데 필요한 압출력을 줄여 용이한 주사가능성을 확보하기 위하여 연조직 필러에 윤활제로서 일반적으로 첨가된다. 바람직하게는, 조성물의 제조에 사용되는 유리 히알루로난 원료 물질은 약 1,000 kDa 내지 약 3,500 kDa의 범위의 분자량을 갖는다. 그러나, 안정화되지 않은 히알루로난의 빠른 분해로 인하여, 통상의 기술자는 연조직 필러로서 조성물의 인비보 성능이 가교된 폴리머 및 근본적인 티올-변형된 히알루로난의 성질에 의해 크게 가속화된다는 것을 이해할 것이다. 비변형 다당류는 가교된 폴리머와 동등 이하의 농도로 포함되는 것이 바람직하다. 예시적으로, 비변형 히알루로난은 3 mg/mL 내지 7 mg/mL, 예를 들어 5 mg/ml 농도로 조성물 내에 포함되며, 여기서 상기 농도는 바람직하게는 염, e.g. 소듐 히알루론네이트의 농도를 의미한다.
게다가, 일 실시예에서, 가교된 히알루로난은 화학식 IV에 따른 적어도 하나의 하부단위를 포함한다:
여기서 RD 및 RD1로 그려진 수소 원자의 총 수의 적어도 1%는 2H(중수소)이다. 이는 분자의 추가 안정화를 가져온다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 0.1 mole의 적어도 하나의 중수소-풍부한 히알루론산을 포함한다.
상기 조성물은 무독성 안정화제를 더 포함한다.
연조직 필러로서의 효능을 늘이기 위하여, 상기 조성물은 적어도 하나의 히알루론산 분해의 저해제를 더 포함할 수 있다.
상기 억제제는 1,2,3,4,6-펜타-O-갤로일글루코스, 아피제닌, 베타-에스신, 칼트린, cis-Hinokiresinol (CHR), 에키나신, 에이코사트리엔산 (C20:3), 페노프로펜, 금 소듐 티오말레이트, 고시폴, 헤파린, 헤스페리딘 포스페이트, 인도메타신, L-아스코르브산, L-카르니틴, L-아미노카르니틴, 미요크리신(myochrisine)(소듐 아우로티오말레이트), N-토실-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤 (TPCK) 및 N-알파-p-토실-L-리신 클로로메틸 케톤 (TLCK), 인산화된 헤스페리딘, 폴리(소듐 4-스티렌-술포네이트) (T-PSS), 폴리오에스트라디올 포스페이트, 폴리플로레틴 포스페이트, PS53 (히드로퀴논/술폰산/포름알데히드 폴리머), 소듐 폴리스티렌 술포네이트 (N-PSS), 설페이트화된 2-히드록시페닐 모노락토비오사이드, 설페이트화된 히드로퀴논 디갈락토사이드, the 설페이트화된 버바스코스, 플란테오스 및 네오마이신 올리고당, 테트라데실 소듐 설페이트 (TDSS), 하나의 이중 결합을 갖는 C14:1 내지 C24:1 불포화 지방산, 요실금 트립신 억제제 (UTI), 유로리틴 B, WSG, 또는 글리시레틴산, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 조성물은 또한 점성의 및 친수성 생체적합한 알콜, 바람직하게는 글리세롤을, 바람직하게는 0.5-5%중량/부피로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 조성물은 조성물의 중량에 대하여 0.1 내지 5 wt.%의 함량으로 가교된 히알루로난을 포함한다.
게다가, 히드로겔 조성물의 주요 성분은 물인 것으로 이해될 것이다. 바람직하게는 주사용 물 또는 정제된 물은 조성물을 제조하는데 사용된다. 게다가, 상기 조성물은 6.7 내지 7.8 범위의 생리학적으로 허용가능한 pH를 나타내도록 완충될 수 있다. 적당한 완충제는 통상의 기술자에게 알려져 있고, 예를 들어 포스페이트 완충제를 포함한다. 조성물은 또한 생리학적으로-허용가능한 삼투압몰농도를 나타내고, 이는 치료할 대상에서(e.g., 인간에서) 세포외액(extracellular fluid)의 정상 삼투압몰농도에 유사하다. 그러므로, 조성물은 250-350 mOsm/kg의 삼투압몰농도를 가질 수 있고, 상기 삼투압몰농도를 조절하기 위하여 추가적인 용질, 예를 들어 소듐 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 및/또는 포타슘 클로라이드를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 히드로겔 조성물은 살균되며 이는 당해 기술 분야의 접근법으로 얻어딜 수 있다. 오토클레이브로 열적 습열 살균은 표준 방법들 중 하나이며, 이는 겔을 약 15~20분 동안 121℃에서 고온 포화 스팀에 두는 단계를 포함한다. 보다 짧은 시간(예를 들어, 약 1분 내지 5분 사이) 동안 보다 높은 온도(예를 들어 약 130℃ 내지 135℃ 사이)에서 오토클레이브하는 것으로 겔 내 HA 분자의 분자량을 더 잘 보존할 수 있게 한다(see Fedegari whitepaper, US 2016/0220729). 다른 오토클레이브 파라미터(예를 들어 생성물의 빠른 냉각의 확보)의 최적화는 추가적으로 폴리머의 분자량을 보존하는데 유리할 것이다(http://www.steriflow.com/en/news/Sterilization-hyaluronic-acid).
여기 사용된 용어 "히드로겔"은 고체 및 유체(액체) 특성을 모두 갖는 조성물을 설명하는 것으로 이해된다. 한편, 히드로겔은, 주사가능, 즉 유체 유사 행동을 나타낼 수 있다. 다른 한편, 히드로겔은 특정 형태를 유지하기에 충분할 정도로 뻣뻣(또는 단단)할 수 있으며, e.g., 히드로겔은 사전에 형성된 임플란트, 실 또는 필라멘트의 형태로 제공될 수 있다. 그러므로, 용어 히드로겔은 정량적 방법으로 조성물의 유동학적 성질을 제한하지 않는다.
히드로겔 조성물이 사용될 수 있는데 여기서 상기 히드로겔 조성물은 의약, 화장료 또는 의료 장비이다. 히드로겔은 사용할 사이트, 바람직하게는 연조직에서 바늘 또는 캐뉼라를 통해 주사로 임플란트되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 히드로겔은 외과 절차를 통해 임플란트될 수 있다. 일단 적용되면 히드로겔은 (히드로겔)임플란트 또는 데포라고 할 수 있다. 본 발명에 따른 히드로겔 조성물은 생체적합하고 흡수가능한(즉 생분해성)임플란트를 형성한다. 그러므로, 본 발명에 따른 히드로겔 조성물은 연조직 필러로서 사용가능하다.
생체물질, 예를 들어 안정화된 히알루로난을 포함하는 연조직 필러는, 주사가능한 히드로겔 조성물의 수단으로 확대가 필요한 조직 사이트로 이송된다. 연조직 필링이라는 용도 또는 방법의 목적은 선천적인 기형, 후천적인 결함 또는 화장료 결함을 정정하기 위하여 부드러운(피부) 조직을 확대하는 것을 포함한다.
히드로겔 조성물의 주요 효과는 이것이 원래의 부피 및 임플란트의 팽윤을 기초로 한 필링 효과를 갖기 때문에 순수하게 물리적이다. 그러므로, 임의의 생리학적 또는 약물학적 상호 작용이 없을 때, 용도는 화장료로 분류되고, 상기 조성물은 화장료 또는 의료 장비로서 여겨질 수 있다. 본 발명에 따른 히드로겔 조성물의 용도는 화장료로 여겨질 때, 사용은 예를 들어 다음과 같이 노화의 표시를 줄이는 것을 포함한다:
- 비외과적 여성 생식기 회춘 목적을 위한 외음부 및 질의 조직 내로의 사용
- 진피, 피하 또는 상위골막성(supraperiosteal) 내로 사용.
예시적으로, 히드로겔 조성물은 화장 목적을 위하여(방법으로), e.g. 주름 충진, 피부 결함의 치료, 얼굴 및 신체(e.g. 가슴, 귓볼)의 손상된 부피의 회복, 셀룰라이트에서 딤플의 축소, 눈물선 이상 치료, 얼굴 또는 신체의 윤곽의 형상화 (e.g. 엉덩이 증대, 히프 확대, 종아리 확대), 페니스 확대 (페니스 둘레 증대, 귀두 페니스 확대)에 사용될 수 있다.
다른 경우에 연조직의 충진 및 확대 결과 질병의 치료 또는 예방을 할 수 있으며, 즉 질병의 증후는 줄어들고, 완화되거나 및/또는 재발이 예방된다. 연조직 결함으로 야기된 질병은 사용된 히드로겔에 의해 주변 조직의 일시적이나 및/또는 국부적 구조적 필링, 댐핑(damping), 지지 또는 확대가 유리할 수 있다. 히드로겔 조성물이 치료 또는 예방으로 사용될 수 있는 질병들은 예를 들어 다음을 포함한다:
- 척골통(metatarsalgia), 발의 볼의 지방 패드에서의 고통으로 본 발명에 따른 히드로겔의 사용은 발 연조직의 볼의 지방 패드에 사용될 수 있고,
- 요실금 또는 변실금, 본 발명에 따른 히드로겔은 괄약근을 규정하는 조직에 사용될 수 있고,
- 외음질 위축증(또한 폐경기 비뇨생식기 증후군), 본 발명에 따른 히드로겔은 주사를 통해 외음질 영역에서 질점막 및 전정기관(vestibule) 안으로 사용될 수 있거나 및/또는 대음순 확대, 여기서 대음순의 복원은 대음순 사이 밀접한 접촉을 확실하게 하여 외음부의 내부 구조를 보호하며,
- 성대 손상,
- 정맥 판막 부전(venous valve insufficiency), 또는
- 열굴 지방위축병, 쇠약하게하는 상처 또는 형태론적 비대칭 또는 변형 (선천적인 또는 트라우마 또는 수술의 결과로서, e.g. 흉곽 또는 얼굴의 변형), 히드로겔이 복원 목적으로 사용된다.
상기 바람직한 실시예에서 논의된 것처럼, 가교된 히알루로난은 변형 히알루로난의 반응 생성물이고, 변형 히알루로난은 가교를 위한 반응기, 예를 들어 티올기를 제공하는 내생의 분자로 변형된다. 티올 변형 히알루로난의 제제의 제조와 관련한 보다 상세한 설명에서, 상기 가교된 히알루로난은 산화 생성물뿐만 아니라 이를 포함하는 조성물이다.
히알루로난의 글루쿠론산 모이어티의 카르복실기 및 변형제 사이에 에스테르 결합 또는 아미드 결합의 형성을 통해 변형제를 도입하는 것이 바람직하다(s. 상기 화학식 III). 변형제는 합성 과정 동안 디설파이드 결합의 형태 또는 보호된 티올기를 포함할 수 있다.
바람직한 일 실시예에서, 상기 변형제는 아미드 결합을 통해 히알루로난에서 글루쿠론산 모이어티의 카르복실기에 연결된다. 따라서, 상기 변형제는 히알루로난에서 글루쿠론산 모이어티의 카르복실기와 결합된 아미드 결합을 형성할 수 있는 적어도 하나의 아미노기를 포함하며, 상기 변형제는 티올기를 포함한다. 예를 들어, 티올-변형된 히알루로난은 히알루로난-시스테아민 콘쥬게이트이고, 여기서 시스테아민은 아미드 결합을 통해 히알루로난에 연결된다.
유사하게, 다른 티올기를 갖는 변형제는 상기 변형제의 아미노기 (1차 또는 2차 아미노기, 바람직하게는 1차 아미노기) 및 히알루로난에서 글루쿠론산 모이어티의 카르복실기 사이에서 아미드 결합 형성을 통해 티올-변형된 히알루로난의 합성에 사용될 수 있다. 잠재적 변형제는 예를 들어 시스테아민, 시스테인 또는 호모시스테인의 유도체를 포함하고, 여기서 시스테아민, 시스테인 또는 호모시스테인의 아미노기는 아미노산의 카르복실기와 결합된다. 이들 유도체들은 바람직하게는 N-보호된 아미노산을 사용하여 합성된다.
저분자량의 상기 변형제는 가능한 많이 독특한 물리-화학적 성질을 유지하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 조성물에 유용한 가교가능한 티올-변형된 히알루로난을 얻기에 적당한 낮은 분자량 변형제는 글루타티온, 시스테인 및 호모시스테인을 포함하는 군으로부터 더 선택된다.
적당한 링커 L 또는 자연적으로 발생한 분자 LH2의 비제한적 예는 다음과 같다:
- 시스타민, 시스테아민의 디설파이드 다이머, 즉 화학식 V의 L
-NH-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-NH-
(V)
- 산화된 글루타티온, 글루타티온의 디설파이드 다이머, 즉 화학식 VI의 LH2
- 시스테인, 시스테인의 디설파이드 다이머, 즉 화학식 VII의 LH2
- 호모시스테인, 호모시스테인의 디설파이드 다이머,즉 화학식 VIII의 LH2
- 시스타민의 아미노산 유도체는 자연적으로 발생한 분자 시스타민 및 자연적으로 발생한 아미노산의 콘주게이트, 즉 화학식(IX)의 LH2
여기서 2 X는 서로 동일하거나 다를 수 있으며(대칭 또는 대칭 유도체들), X의 성질은 아미노산에 따라 달라진다. 일 실시예에서 2개 X는 수소 원자이고, 즉 대칭 글리신 유도체;
- 우레아, i.e. 화학식 X의 LH2
본 발명에 따른 히드로겔 조성물에서 사용된 가교된 히알루로난은 다음으로서 생산될 수 있다: 1차 히알루로난은 가교를 위한 반응기, 예를 들어 티올기를 갖는 내생의 분자로 변형된다. 시스테아민, 시스테인 및 글루타티온은 인간 내에서 자연적으로 발생하는 그러한 무-유전자독성 내생의 분자의 예이다. 예를 들어 시스테아민 (HA-시스테아민) 및 글리시닐-시스테아민 (HA-글리시닐-시스테아민)으로 변형된 디설파이드 형성으로 가교가능한 티올-변형 히알루로난의 관련 하부구조는 화학식 XI 및 화학식 XII로 각각 보여진다:
반응은 히알루론산의 분자량에 나쁜 영향을 미치지 않는 조건, 예를 들어 40℃ 미만의 온도에서 수행되며 만약 노출된다면 pH 값은 pH 11 또는 그 이상 및 pH 4 미만의 범위로 매우 제한된다.
Aeschlimann (EP 1 115 433 B1)은 히알루로난의 분자량을 손해보지 않고 인비보에서 잘 견디고 생분해가능한 히알루로난 분자를 더 제공하는 히알루로난의 기능화 방법을 설명한다. 상기 방법은 가교를 위한 다른 말단 기능기, 예를 들어 티올기를 갖는 히알루로난을 제공하는데 사용된다. 이 측쇄는 활성 에스테르 중간체를 사용하여 글루쿠론산 모이어티의 카르복실기에 1차 (보호된) 티올기 포함 아민 또는 디설파이드-결합 포함 디아미노 또는 디히드라지드 리간드를 카보디이미드-중재 결합시켜 히알루로난에 도입된다. 디설파이드 결합을 갖는 중간체 생성물은 이후 환원되고 보호된 티올기를 갖는 중간체 생성물은 이후 보호기를 제거하는 것으로 탈보호된다.
EP 0 587 715는 수성 혼합물 내에 적어도 하나의 폴리음이온 다당류(e.g., HA)을 용해시키고; 활성화제, 예를 들어 디이미드, e.g. EDC 또는 ETC, 또는 BOP으로 폴리음이온 다당류를 활성화시키고; 변형 화합물, 예를 들어 1-히드록시-벤조트리아졸 히드레이트 (HOBt) 또는 1-히드록시-벤조트리아졸 모노히드레이트로 활성화된 폴리음이온 다당류를 변형시키고; 및 적당한 친핵체(예를 들어 아미노티올)로 활성화된 폴리음이온 다당류를 반응시켜 원하는 불용성 조성물을 형성하는 단계를 통해 수불용성 음이온 다당류를 합성하는 방법을 개시한다. 본 발명자들은 폴리음이온 다당류의 BOP 활성화의 중요 장점 중 하나는 폴리음이온 다당류의 분자량이 친핵체에 결합시 감소하지 않는다는 것이라고 언급한다.
시스테아민으로 히알루론산의 효율적이고 제어된 기능화를 위하여 DMT-MM으로 트리아진-중재 아미드화하는 것이 Borke 등에 설명되어 있다. 다른 결합제(예를 들어 EDC-중재 치환)에 비하여, 다당류 사슬의 온화한 반응 조건 및 최소 분해는 이 군의 결합제들을 사용하는 장점으로 나열된다(Borke et al., Carbohydrate Polymers 116 (2015) 42-50). Liang et 등은 CDMT 및 NMM의 존재 하에서 시스타민으로 부차적인 카르복실레이트의 아미드화 반응과 이어지는 DTT로 환원 반응을 통해 히알루로난에 티올기를 도입하는 것을 설명한다(Liang et al. Carbohydrate Polymers 132 (2015) 472-480).
당해 기술분야는 살균한 히드로겔 조성물의 제조 공정 과정에서 가교 동안 히알루로난의 분자량의 제조에 대해 침묵하고 있다.
변형 히알루로난은 여전히 가교되지 않는 동안 정제되어, 예를 들어 침전, 크로마토그래피 및 투석에 의한 매우 효율적인 정제를 가능하게 한다.
이후, 변형 및 정제된 히알루로난은 가교되어 높은 점성의 겔을 형성한다. 이후 투석을 통해 겔을 더 정제할 필요가 없으며, 투석은 단지 높은 점성의 수성 겔에 적용되는 단순한 일반적인 정제방법이다. 가교 조건은 링커의 성질에 따라 달라진다. 경우에 따라 히알루로난은 반응성 티올기를 갖는 내생의 분자로 변형되며, 가교는 분자간 및 분자내 디설파이드 결합을 형성하는 티올기의 산화와 관련이 있다.
일단 겔이 주사기 내로 충진되면 이들은 살균될 필요가 있다.
실시예
실시예 1: 우레아로 가교
8g 소듐 히알루로네이트는 72g 염류 용액 내에 용해된다. 4g 우레아를 0.2M 16 g HCI에 용해시켜 별도 용액을 제조한다. 2개의 제조된 용액을 최종 용액이 균질화될 때까지 혼합하고; pH를 3.5 내지 4의 범위가 되도록 측정한다. 생성물을 20-24hr 동안 35(+/- 2)℃로 온도 조절되었고, 과량의 우레아는 이후 제거되고; 일단 정제되면, 얻어진 생성물의 pH는 5.5 내지 7.5의 범위로 측정되었다.
생성물을 이후 주사기 내로 충진하고 오토클레이브로 살균하였다.
실시예 2: 시스타민으로 가교
히드로겔을 제조하기 위하여, 적어도 약 700kDa의 MW를 갖는 HA-히스테아민 분말을 수성 중간체에 용해시킨다. 적어도 1000 kDa의 MW를 갖는 비변형 HA 및 선택적으로 국소 마취제, 예를 들어 리도카인 HCl을 이 용액에 첨가한다. 디설파이드 결합 형성을 통한 HA-시스테아민의 가교는 이후 온화한 산화 조건(pH 7.4, O2) 및 실온에서 일어나서 결과적으로 연조직 필러에 적당한 히드로겔을 얻었다. 겔의 추가 정제(예를 들어 투석을 통함)가 필요하지 않는다. 히드로겔을 주사기에 충진하고 오토클레이브로 살균한다.
TH-260417-1, TH-270217-2, TH-220317-2 및 TH-070217-2의 제조
살균한 히드로겔 조성물의 제조를 위하여, TH-260417-1 3580 mg HA-시스테아민(MW 730 kDa), 600mg 리도카인 HCl 및 1160 mg NaCl를 실온에서 약 3hr 동안 기계적 교반하면서 주사용 물 185g 내에 용해시켰다. 1000 mg 소듐 히알루로네이트 (MW 2400 kDa)을 이후 추가로 약 3hr 동안 실온에서 계속 교반하면서 상기 용액에 첨가하였다. 포스페이트 완충제 pH 11를 첨가하여 최종 200g 제형이 되게 하였다. 용액을 약 15min 동안 균질화하였다. 실온에서 밤 사이 배양한 후 새로운 가교된 히드로겔을 1mL 유리 주사기 내로 충진시키고 오토클레이브로 멸균하였다. 살균한 히드로겔은 pH 약 7.7 및 270 - 330 mOsmol/kg 범위의 삼투압몰농도를 가졌다.
TH-270217-2 및 TH-070217-2를 동일한 방법이지만 보다 작은 배치 크기(50g)로 제조하였다. 살균한 히드로겔 조성물 TH-220317-2은 살균한 히드로겔 조성물 TH-270217-2 및 TH-070217-2과 동일한 방법이지만 약 900kDa의 MW를 갖는 HA-시스테아민 원료 물질로 제조하였다.
TH-260417-2의 제조
살균한 히드로겔 조성물의 제조를 위하여, TH-260417-2 3580 mg HA-시스테아민(MW 730 kDa), 600mg 리도카인 HCl 및 1160 mg NaCl를 약 3hr 동안 실온에서 기계적 교반하면서 주사용 물 185g 내에 용해시켰다. 1000 mg 소듐 히알루로네이트 (MW 1300 kDa)를 이후 추가 약 3hr 동안 실온에서 계속 교반하면서 상기 용액에 첨가하였다 포스페이트 완충제 pH 11를 이후 최종 200g 제형이 되도록 첨가하였다. 용액을 약 15min 동안 균질화하였다. 실온에서 밤 사이 배양한 후 현재 가교된 히드로겔을 1mL 유리 주사기 내로 충진시키고 오토클레이브로 멸균하였다. 살균한 히드로겔은 pH 약 7.7 및 270 - 330 mOsmol/kg 범위의 삼투압몰농도를 가졌다.
TH-260917_200의 제조
살균한 히드로겔 조성물의 제조를 위하여, TH-260917_200 3580 mg HA-시스테아민 소듐 염 (MW 730 kDa, 변형도 151 ㎛ol/g 폴리머), 600 mg 리도카인 HCl 및 1160 mg NaCl을 약 3hr 동안 실온에서 기계적 교반하면서 주사용 물 185g에 용해시켰다. 1000 mg 소듐 히알루로네이트(MW 2400 kDa)를 이후 추가 약 3hr 동안 실온에서 계속 교반하면서 상기 용액에 첨가하였다. 포스페이트 완충제 pH 11를 이후 최종 200g 제형이 되도록 첨가하였다. 용액을 약 15min 동안 균질화하였다. 실온에서 밤 사이 배양한 후 현재 점성의 겔을 200 ㎛의 메쉬 크기를 갖는 필터 플레이트를 통해 압착하였다. 히드로겔은 이후 1 ml 유리 주사기 내로 충진하고, 오토클레이브로 멸균하였다 (121℃/15 min). 살균한 히드로겔은 pH 약 7.5 및 270 - 330 mOsmol/kg의 삼투압몰농도를 가졌다.
TH-250417-1의 제조
살균한 히드로겔 조성물의 제조를 위하여, TH-250417-1 2685 mg HA-시스테아민 (MW 730 kDa), 450 mg 리도카인 HCl 및 870 mg NaCl를 실온에서 밤 사이 기계적 교반하면서 85.5 g 포스페이트 완충제 pH 3에 용해시켰다. HA-시스테아민을 포함하는 용액의 pH는 이후 알칼린 포스페이트 완충제를 첨가하여 pH 7.6으로 조절하여 2.7% (m/m) HA-시스테아민을 포함하는 용액을 얻었다. 균질화 10분 후 용액을 실온에서 교반없이 밤 사이 배양하였다. 다음으로, 가교된 겔을 200 ㎛의 메시 크기를 갖는 필터 플레이트를 통해 압착하였다. 10mM 포스페이트 완충제 pH 6.7중 2400kDa의 MW를 갖는 1.5% (m/m)소듐 히알루로네이트를 포함하는 용액이 제조되었다. 10 mM 포스페이트 완충제 pH 6.7 중 2400kDa의 MW를 갖는 1.5% (m/m) 소듐 히알루로네이트를 포함하는 용액 1부를 이후 체로 처리하고 가교된 히드로겔 2부에 첨가하였다. 10min 동안 기계적 교반한 후, 최종 생성물을 이후 1ml 유리 주사기 내로 충진하고, 오토클레이브로 멸균하였다. 살균한 히드로겔은 pH 약 7.4 및 270 - 330 mOsmol/kg의 삼투압몰농도를 가졌다.
TH-250417-2의 제조
살균한 히드로겔 조성물의 제조를 위하여, TH-250417-2 2685 mg HA-시스테아민(MW 730 kDa), 450 mg 리도카인 HCl 및 870 mg NaCl를 실온에서 밤 사이 기계적 교반하면서 103.5 g 포스페이트 완충제 pH 3에 용해시켰다. HA-시스테아민을 포함하는 용액의 pH는 이후 알칼린 포스페이트 완충액을 첨가하여 pH 7.6으로 조절하여 2.2% (m/m) HA-시스테아민을 포함하는 용액을 얻었다. 균질화 10분 후, 용액을 실온에서 교반없이 밤 사이 배양하였다. 다음으로, 가교된 겔을 200 ㎛의 메시 크기를 갖는 필터 플레이트를 통해 압축하였다. 10mM 포스페이트 완충제 pH 6.7 중 1300 kDa의 MW를 갖는 2.5%(m/m) 소듐 히알루로네이트를 포함하는 용액이 제조되었다. 10mM 포스페이트 완충제 pH 6.7 중 1300 kDa의 MW를 갖는 2.5%(m/m) 소듐 히알루로네이트를 포함하는 용액 1부(part)를 이후 체 처리되고 가교된 히드로겔 3부에 첨가하였다. 10분 동안 기계적 교반 후 최종 생성물을 이후 1 ml 유리 주사기에 충진하고, 오토클레이브로 멸균하였다. 살균한 히드로겔은 pH 약 7.6 및 270 - 330 mOsmol/kg의 삼투압몰농도를 가졌다.
THM-040717-1-53의 제조
살균한 히드로겔 조성물의 제조를 위하여, THM-040717-1-53 750 mg HA-시스테아민 소듐 염(MW 730 kDa, 변형도 151 ㎛ol/g 폴리머), 450 mg 소듐 히알루로네이트 (MW 2400 kDa), 450 mg 리도카인 HCl 및 795 mg NaCl를 약 21hr 동안 실온에서 기계적 교반하면서 132 g 0.01 M HCl에 용해시켰다. 포스페이트 완충제 pH 12.5를 이후 최종 150g 제형이 되도록 첨가하였다. 용액을 약 15min 동안 균질화하였다. 실온에서 밤 사이 배양한 후 현재 높은 점성의 히드로겔을 1mL 유리 주사기 내로 충진시키고 오토클레이브로 멸균하였다. 살균한 히드로겔은 pH 7.3 및 삼투압몰농도 267 mOsmol/kg를 가졌다.
실시예 3 디설파이드 가교된 HA를 포함하는 살균한 히드로겔 조성물에서 추출가능한 HA의 MW의 측정
샘플 제조 (환원 추출)
디설파이드 가교된 HA 및 유리 HA를 포함하는 히드로겔의 살균 후, 환원제를 상기 히드로겔에 첨가하여 정량적으로 디설파이드 결합을 깼다. 환원된(비가교된) 형태에서 변형 HA 및 유리 HA의 MW 분포는 이후 유사하게 결정되었다. 약 900 mg의 히드로겔을 주사용 물 1500mg로 희석하고, 이후 환원제(2500mg TCEP.HCl (Tris(2-카르복시에틸)포스핀 히드로클로라이드(2.5 mg/ml 주사용 물)를 첨가하여, 디설파이드 결합을 깼다. 3 시간의 환원 시간 후, 400 mg의 반응 용액을 50 ㎕ 5 N HCl으로 산성화하였다. 유리 HA 및 변형 히알루로난을 에탄올로 침전시켰다. 침전물을 원심분리로 회수하고, 이어서 유리 티올 모이어티 (2-(2-아미노에틸디설파닐)피리딘-3-카르복실산)에 대해 2mg/ml의 농도로 캡핑제를 포함하는 4mL의 수용액 내에서 용매화시켰다. 실온에서 3h 배양한 후, 샘플을 PBS로 더 희석시켰다.
분자량 결정
크기배제 크로마토그래피 (SEC) 분석을 위하여, 샘플 용액을 SEC 용리액으로 희석하여 최종 HA 농도 0.1mg/ml이 되게 하였다. 높은 민감성의 검출기들- Photodiode Array UV, 광산란(RALS 및 LALS), 굴절률 및 Viscometer을 일렬로 포함하는, Viscotek TDAmax 온도 제어된, 다중-검출기 SEC 시스템을 사용하여 측정하였다. 굴절률 검출기는 샘플의 농도를 기록하여 각 분포 곡선을 얻었다. 광산란 검출기들을 조합하여, 분자량 MW을 결정하였다.
결과들
실시예 2에 따라 제조된 살균한 히드로겔 조성물에서 HA의 낮은 MW(MW <200kDA) 분율은 표시된 일 수에 대해 실온에서 샘플을 저장한 후 8% 내지 15%의 범위 내였다.
| 시험 물질 | HA [kDa]의 MW | < 200 kDa MW HA 분율[%] | 측정일 | 제조 이후 일 수 |
| TH-270217-2 | 566 | 15 | 10.03.2017 | 11 |
| TH-070217-2 | 581 | 13 | 10.03.2017 | 31 |
| TH-220317-2 | 757 | 8 | 24.03.2017 | 2 |
| TH-250417-1 | 670 | 9 | 06.05.2017 | 11 |
| TH-250417-2 | 710 | 9 | 06.05.2017 | 11 |
| TH-260417-1 | 790 | 8 | 06.05.2017 | 10 |
| TH-260417-2 | 700 | 8 | 06.05.2017 | 10 |
| TH-260917_200 | 632 | 13 | 16.10.2017 | 20 |
| THM-040717-1-53 | n.d. | 13 | 27.02.2018 | 238 |
실시예 4 (비교) WO 2016/005785A1에 설명된 것처럼 TMP(트리메타포스페이트)로 가교하는데 필요한 반응 조건 하에서 히알루론산의 분자량 감소
수화 단계
2.4 MDa의 초기 분자량을 갖는 소듐 히알루로네이트(HA)는 기계적 균질화를 하면서 2.5h 동안 90mg/ml의 최종 농도가 되도록 0.01M NaOH에 수화되었다(pH 1.1).
시뮬레이트된 가교 단계
수화 단계에서 얻어진 혼합물들 중 하나의 샘플을 70℃에서 48h 동안 배양하였다. 히알루로난 백본의 분해는 포스페이트 완충제 pH 7.0을 사용하여 중화시켜 멈췄다.
분자량 결정
분자량은 수화단계 후 소듐 히알루로네이트, 출발물질로서 사용된 소듐 히알루로네이트의 것이 결정되었고, 가교 단계를 모방하는 동안 얻어진 모든 3개 샘플들에 대해서도 얻어졌다.
크기배제 크로마토그래피 (SEC) 분석을 위하여, 샘플 용액을 최종 HA 농도가 0.1 mg/ml가 되도록 SEC 용리액으로 희석하였다. 높은 민감성의 검출기들- Photodiode Array UV, 광산란 (2개 RALS 및 LALS), 굴절률 및 Viscometer을 일렬로 포함하는, Viscotek TDAmax 온도 제어된, 다중-검출기 SEC 시스템을 사용하여 측정하였다. 굴절률 검출기는 샘플의 농도를 기록하여 각 분포 곡선을 얻었다.
광산란 검출기들을 조합하여, HA의 분자량 MW을 결정하였다.
결과
높은 온도 및 높은 pH에 노출시 HA의 낮은 MW 분율이 증가한다는 것을 발견했다. pH 11 및 70℃에서 48h 후, 저MW 분율은 30%이었다. 낮은 MW 분율은 살균 단계 동안 더 증가할 것으로 예상되며, 최종 연조직 필러 제형을 제조하는데 필요하다.
| 시험 물질 | MW of HA [kDa] | < 200 kDa MW HA의 분율 [%] |
| HA 출발 물질 | 2414 | 0 |
| pH11 및 70℃ 에서 48hr 동안 배양된 HA | 349 | 30 |
실시예 5 디설파이드 가교된 HA를 포함하는 살균한 히드로겔 조성물의 인비보 잔류 시간
살균한 히드로겔 조성물 TH-250417-1 및 TH-260417-1 (실시예 2 및 3 참조)의 분해 동력학은 제형당 총 12번 사용하여 암컷 Sprague Dawley 랫트의 등 피부에 피내 주사한 후 2개월 동안 결정되었다. 사용된 필러 데포의 부피는 MRT 스캔으로 모니터링하였다. 출발점에서의 데포 부피에 대해 평균 데포 부피가 계산되었다. 임플란트 후 108일에 평균 상대적인 데포 부피는 TH-260417-1에 대해 115% 및 TH-250417-1에 대해 106%이었고, 이는 디설파이드 가교된 HA를 포함하는 2개 살균한 히드로겔 조성물의 분해에 대한 높은 저항성을 나타낸다.
실시예 6 디설파이드 가교된 HA를 포함하는 조성물에서 HA의 MW 분포 및 선행 기술 BDDE-가교된 HA의 상태 사이의 비교
디설파이드 가교된 HA (시스타민 가교된 HA)을 포함하는 조성물이 조사되었다. 147㎛ol(티올기)/g(폴리머)(MW 730 kDa)의 변형도를 갖는 티올-변형 히알루로난을 사용하여, 17.9 mg/mL 가교된 HA-시스테아민 소듐 염, 3 mg/mL 리도카인 HCl 및 5 mg/mL 비변형 소듐 히알루로네이트 (MW 1.94 MDa)을 포함하는 조성물을 제조하였다. pH 및 삼투압몰농도를 생리학적으로 허용가능한 값으로 조절하기 위하여, 상기 히드로겔은 10 mM 포스페이트 완충제 및 95 mM NaCl을 더 포함하였다. 요약하면, HA-시스테아민 소듐 염, 소듐 히알루로네이트, 리도카인 HCl 및 소듐 클로라이드는 실온에서 8hr 동안 교반하여 0.01 M HCl에 용해시켰다. pH를 7.4로 조절하기 위하여 용액 9부에 대하여 100 mM 포스페이트 완충제 pH 12.1를 1부 첨가하여 가교를 시작하였고, 이어서 희석된 과산화수소 용액을 첨가하여, 과산화수소에 대하여 티올-변형 히알루로난의 유리 티올기의 몰비가 2:1이 되게 하였다. 실온에서 가교 48시간 후, 히드로겔을 체로 처리하고, 1 ml 유리 주사기에 충진하고, 오토클레이브로 멸균하였다. 조성물 안의 가교된 폴리머의 살균 후 평균 환원 분자량 (MRPMW)은 610 kDa이었다. 살균한 히드로겔은 pH 7.5 및 삼투압몰농도 296 mOsmol/kg를 가졌다.
BDDE 가교된 HA를 포함하는 조성물을 조사하였다.
23 mg/ml의 농도로 BDDE 가교된 HA(MW 2.7MDa)를 포함하는 살균한 히드로겔을 얻었다. 히드로겔은 pH 7 및 삼투압몰농도 298 mOsmol/kg을 가졌다.
보존적 추출로 MW 결정을 위한 샘플 제조
2개 히드로겔 조성물을 다음과 같이 조사하였다. 약 200 mg의 히드로겔을 1800 mg PBS으로 희석하였다. 4 시간 동안 유리 HA의 물리적(“보존적”) 추출 후, 분산액을 원심분리하고, 이어서 상청액을 회수하였다.
크기배제 크로마토그래피(SEC) 분석을 위하여, 상청액을 SEC 용리액으로 희석하여 최종 약 0.1mg/ml의 HA 최종 농도가 되게 하였다. 높은 민감성의 검출기들- Photodiode Array UV, 광산란 (2개 RALS 및 LALS), 굴절률 및 Viscometer을 일렬로 포함하는, Viscotek TDAmax 온도 제어된, 다중-검출기 SEC 시스템을 사용하여 측정하였다. 굴절률 검출기는 샘플의 농도를 기록하여 각 분포 곡선을 얻었다. 광산란 검출기들을 조합하여, 분자량 MW을 결정하였다.
결과
| 히드로겔 조성물 | 총 HA 농도 (mg/mL) | 추출된 HA (MDa)의 MW | 추출된 HA의 농도 (mg/mL) | <200 KDa MW 분율/피크 (%) | <200 KDa 총 HA의 MW 분율 (%) |
| 시스타민 가교된 HA | 22.9 | 0.84 | 5.2 | <5 | < 1 |
| BDDE 가교된 HA | 23 | 0.89* | 1.3 | < 5 | 23 |
| 0.11* | 6.2 | 85 |
*바이모달 MW 분포
디설파이드 가교된 HA를 포함하는 살균한 히드로겔의 추출된 HA(5.2mg/mL)의 농도는, 히드로겔 제조 동안 조성물에 첨가된 비변형 HA(5mg/mL)의 농도와 매우 대응된다. 이는 가교 공정이 매우 효율적이고 온화하다는 것을 나타내며, 이는 변형 HA가 히드로겔 제조 동안 가교되지 않고 남아 있는 것이 소량이거나 또는 히알루로난 사슬 분해시 유리되게 설정되어 있기 때문이다. 1차 측정값(표 3)은 히드로겔 제조 후 1달 내에 수행되었다. 반복된 측정으로, 8개월 후 추출된 HA의 농도 증가 또는 <200 KDa MW 분율 증가를 나타내지 않았다. 200kDa 미만의 분자량을 갖는 추출가능한 히알루로난의 함량은 히알루로난(변형 및 비변형 HA을 포함)의 총 함량에 대해 1wt.% 미만이었다.
대조적으로, 추출된 HA의 총 농도는 BDDE 가교된 HA를 포함하는 히드로겔에서 7.5 mg/ml이었고, 이는 히드로겔 제조에 사용된 HA의 약 1/3이 가교되지 않고 남아있거나, 가교, 살균 및 저장 동안 히알루로난 사슬의 분해시 유리된다 것을 의미한다. 생성물의 제조 동안 활성적으로 첨가된 유리 HA의 농도는 제조자에게 특정되지 않았다. 200kDa 미만의 분자량을 갖는 추출가능한 히알루로난의 함량은 히알루로난 총 함량에 대하여 23wt%이었다.
실시예 7
bis
(글리실)-시스타민 디히드로클로라이드의 제조
건조 디클로로메탄:THF = 1:1 (20 mL) 중 시스타민 디히드로클로라이드 (1 g, 4.44 mmol) 및 N-(tert-부톡시-카보닐)-글리신 (1.59 g, 9.10 mmol)의 혼합물에, 1차 트리에틸아민(1270μL, 9.16mmol)를 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 중 EDC*HCl (1.75 g, 9.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 대기 온도에서 5h 동안 교반하고, 이후 휘발성분을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(250mL) 내에 넣고, 1 n HCl(2 x 50 mL), 반포화된 NaHCO3(50 mL) 및 물(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조하고, 휘발성분을 감압하에서 증발시켜 N-Boc 보호된 bis(글리실)-시스타민을 무색 오일로 얻었다. 수율: 1.575 g (88%).1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.97 (s, 1H, NH), 5.53 (s, 1H, NH), 3.81 (d, J=5.8 Hz, 2H, α-CH 2 ), 3.58 (aq, J=6.3 Hz, 2H, -CH 2 -NH-), 2.82 (t, 2H, -CH 2 -S- ), 1.45 (s, 9H, -CH 3 t-Bu); m/z = 467.1 [M+H]+, 489.1 [M+Na]+.
MeOH(5 mL) 중 N-Boc 보호된 bis(글리실)-시스타민(300 mg, 0.64 mmol)의 용액에, 아세틸 클로라이드 (300 μL, 4.20mmol)을 첨가하였다. 발열 반응이 종결된 후, 혼합물을 대기 온도에서 5h을 밀봉 플라스크 내에서 교반하고, 이후 톨루엔 (2 mL)을 첨가하고, 휘발성 성분을 생성물이 침전될 때까지 증발시켰다. 백색 고체를 흡인 여과를 통해 분리하고, n-펜탄 (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 수율: 146 mg (67%). m.p. = 184℃ (decomp.); 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.81 (s, 2H,α-CH 2 ), 3.59 (at, J=6.3 Hz, 2H, -CH 2 -NH), 2.88 (at, 2H, -CH 2 -S- ); m/z = 266.9 [M+H]+, 288.9 [M+Na]+.
Bis(글리실)-시스타민 디히드로클로라이드는 히알루로난-글리실-시스테아민 소듐 염 (HA-GLYC)를 제조하게 하는 변형제이다. 이 변형 히알루로난은 가교된 히알루로난 HA-L-HA을 형성하고, 여기서 링커 LH2는 아미노산 글리신 및 시스타민의 콘주게이트로부터 유래된다(i.e. 화학식 (IX)의 LH2, 여기서 R은 H이다).
실시예 8 가교된 히알루로난-글리실-시스테아민을 포함하는 히드로겔 조성물의 제형 및 캐릭터리제이션
17.9 mg/mL 가교된 히알루로난-글리실-시스테아민 소듐 염 (HA-GLYC) 및 5 mg/mL 비변형 소듐 히알루로네이트을 포함하는 살균한 히드로겔 조성물을 제조하였다. 요약하면, 537 mg HA-GLYC (건조 중량, MMW 610 kDa, 변형도 162 ㎛ol/g 폴리머) 및 150 mg 소듐 히알루로네이트 (건조 중량, MMW 2.4 MDa)을 약 5h 동안 실온에서 기계적 교반하에서 26 g 0.01 M HCl (NaCl을 포함)에 용해시켰다. 19.02g의 이 용액에, 2.115 mL의 100 mM 포스페이트 완충제 pH 11.85을 첨가하고, 그 결과 pH를 약 pH 7.4로 조절하였다. 이후 273 μL의 0.3% H2O2 용액을 첨가하고, 혼합물을 대기 온도에서 15min 동안 균질화하고 이후 가교를 위하여 밤 사이 방치하였다.
가교된 히드로겔을 1mL 유리 주사기 내로 충진시키고 오토클레이브로 멸균하였다. 살균한 히드로겔은 pH 약 7.2을 가졌다.
실시예 9 가교된 히알루로난-호모시스테인을 포함하는 히드로겔 조성물의 제형 및 캐릭터리제이션
17.9 mg/mL 가교된 히알루로난-호모시스테인 소듐 염 (HA-HCYS) 및 5 mg/mL 비변형 소듐 히알루로네이트을 포함하는 살균한 히드로겔을 제조하였다. 요약하면, 537 mg HA-HCYS (건조 중량, MMW 610 kDa, 변형도 136 ㎛ol/g 폴리머) 및 150 mg 소듐 히알루로네이트 (건조 중량, MMW 2.4 MDa)을 약 5h 동안 실온에서 기계적 교반하에서 26g 0.01 M HCl (NaCl을 포함)에 용해시키고, 이어서 1hr 동안 방치하여 공기 방울을 제거하였다. 23.68g의 이 용액에, 2.63 ml 100 mM 포스페이트 완충제 pH 12.04을 첨가하고, 그 결과 용액의 pH를 약 pH 7.2 로 조절하였다. 혼합물을 실온에서 48h 동안 방치하여 가교시키고, 이후 가교된 히드로겔을 1mL 유리 주사기 내로 충진시키고 오토클레이브로 멸균하였다. 살균한 히드로겔은 pH 약 7.0을 가졌다.
Claims (15)
- 가교된 히알루로난을 포함하는 살균한 히드로겔 조성물로서,
200kDa 미만의 분자량을 갖는 추출가능한 히알루로난의 함량이 히알루로난의 총 함량에 대하여 15wt% 미만인 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제1항에 있어서,
여기서 상기 추출가능한 히알루로난은 환원 추출 또는 보존적 추출(conservative extraction)의 사용으로 살균한 히드로겔 조성물로부터 추출가능한 히알루로난인 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
여기서 상기 가교된 히알루로난은 화학식 I에 따른 구조를 갖고
HA-L-HA (I),
여기서 각 HA는 화학식 II에 따른 히알루로난 또는 그의 염을 나타내며,
여기서 n은 > 1의 정수이고, 화학식 II의 반복 단위에서 반복의 수를 정의하고,
및 L은 링커이고, 링커는 화학식 II에 따른 반복 단위에서 하나의 OH-모이어티를 교체하여 각 HA에 공유결합되고, 및
여기서 L은 분자 LH2로부터 유도되며, 여기서 상기 분자 LH2는 인간에서 자연적으로 발생한 분자이거나 또는 인간에서 자연적으로 발생한 분자들의 콘주게이트인 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제3항에 있어서,
여기서 상기 링커 L는 내생의 분자의 무-유전자독성(non-genotoxic) 및 무-세포독성(non-cytotoxic) 단편인 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제3항에 있어서,
여기서 상기 분자 LH2 는 글루타티온, 시스테아민, 시스테인, 호모시스테인, 베타-시스테인, 시스테인을 포함하는 펩티드, 시스테아민 및 아미노산의 콘주게이트 및 이들의 디설파이드 다이머로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 국소 마취제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 국소 마취제가 리도카인, 아티카인, 프릴로카인, 클로로프로카인, 아티카인 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
무-독성 안정화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 히알루론산 분해 억제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제9항에 있어서,
여기서 상기 억제제는 1,2,3,4,6-펜타-O-갤로일글루코스, 아피제닌, 베타-에스신, 칼트린, cis-Hinokiresinol (CHR), 에키나신, 에이코사트리엔산(C20:3), 페노프로펜, 금 소듐 티오말레이트, 고시폴, 헤파린, 헤스페리딘 포스페이트, 인도메타신, L-아스코르브산, L-카르니틴, L-아미노카르니틴, 미요크리신 (소듐 아우로티오말레이트), N-토실-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤(TPCK) 및 N-알파-p-토실-L-리신 클로로메틸 케톤(TLCK), 인산화된 헤스페리딘, 폴리(소듐 4-스티렌-술포네이트) (T-PSS), 폴리오에스트라디올 포스페이트, 폴리플로레틴 포스페이트, PS53(히드로퀴논/술폰산/포름알데히드 폴리머), 소듐 폴리스티렌 술포네이트(N-PSS), 설페이트화된 2-히드록시페닐 모노락토비오사이드, 설페이트화된 히드로퀴논 디갈락토사이드, 설페이트화된 버바스코스, 플란테오스 및 네오마이신 올리고당, 테트라데실 소듐 설페이트 (TDSS), 하나의 이중 결합을 갖는 C14:1 내지 C24:1 불포화 지방산, 요실금 트립신 억제제(UTI), 유로리틴 B, WSG, 또는 글리시레틴산, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
생체적합한 다당류의 군으로부터 선택된 비변형 폴리머, 바람직하게는 비변형 히알루로난을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
점성의 및 친수성 생체적합한 폴리알콜, 바람직하게는 글리세롤을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 화장료 용도.
- 제1항 내지 제11항에 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
연조직 필러로 사용되는 것을 특징으로 하는 살균한 히드로겔 조성물.
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