KR20180064390A - 원위치 가교결합성 다당류 조성물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다양한 미용적 및 치료적 응용에서 연조직을 증강, 필링(filling) 또는 대체하기 위한 멸균된 원위치(in situ) 가교결합성 다당류 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 친핵성 기로 작용화된 제1 다당류 유도체 및 친전자성 기로 작용화된 제2 다당류 유도체를 포함한다. 상기 친핵성 및 친전자성 작용기는 환자의 체내에 동시-주사(co-injection) 후에 원위치에서 공유 결합을 자발적으로 형성하여, 동시-주사 부위에서 가교결합된 하이드로겔의 형성을 가져온다.
Description
본 발명은 다양한 미용적 및 치료적 응용에서 연조직을 증강, 필링(filling) 또는 대체하기 위한 멸균된 원위치(in situ) 가교결합성 다당류 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 친핵성 기로 작용화된 제1 다당류 유도체 및 친전자성 기로 작용화된 제2 다당류 유도체를 포함한다. 상기 친핵성 및 친전자성 작용기는 환자의 체내에 동시-주사(co-injection)한 후에 원위치에서 공유 결합을 자발적으로 형성하여, 동시-주사 부위에서 가교결합된 하이드로겔의 형성을 가져온다.
오늘날, 주사용 필러는 연조직에 볼륨을 추가하기 위한 다양한 치료적 및 미용적 응용에서 사용된다. 미용 의약품 중에서, 피부 필러가 얼굴 및 선택된 신체 영역의 재생을 위하여 점점 더 많이 사용되고 있다. 이것은 안면 특징부(예를 들어, 뺨 및 입술)의 향상, 주름살(예를 들어, 비구순 주름) 및 선상 잔주름(crease)의 감소를 가능하게 하고, 노화가 일어나는 피부 및 하층 조직의 손실된 볼륨 및 탄성의 일부를 복원시킬 수 있다. 이는 피부 외관이 더 매끈하고 더 도톰하게 보이게 하며, 이에 따라 더 젊어 보이는 외모를 제공한다.
연조직 필러에 사용하기 위한 매우 다양한 재료가 알려져 있다. 이들 재료의 대부분은 그들이 체내에 재흡수되기 때문에 일시적인 효과(약 3 내지 18개월)를 갖는다(예를 들어, 콜라겐, 하이알루론산(HA), 칼슘 하이드록실아파타이트(CaHA) 및 폴리-L-락트산(PLLA)). 또한, 몇몇 영구적인(즉, 비흡수성) 필러가 있는데, 예컨대 폴리메틸메타크릴레이트 비드(PMMA 미소구체)를 기반으로 한 FDA-승인 필러 재료이다. 몇몇 연조직 필러는 또한 리도카인(국소 마취제)을 함유하는데, 이는 주사와 관련된 통증 또는 불편함을 감소시키도록 의도된다.
오늘날, 연조직 필러에 가장 일반적으로 사용되는 재료는 전세계적으로 하이알루론산(HA)이다. 이것은 볼륨 및 유리한 안전성 프로파일을 생성하는 그의 탁월한 능력 때문이다. HA는 세포외 기질, 예를 들어 진피의 세포외 기질에 존재하고 β-D-(1→3) 글루쿠론산(GlcUA)과 β-D-(1→4)-N-아세틸글루코사민(GlcNAc)의 교번하는 잔기들로 구성된 천연 발생 글리코사미노글리칸이다. HA는 물과 배합하여 겔 형태일 때 팽윤되어, 매끄러운/필링 효과를 야기할 수 있다. 대부분의 경우에, 피부 필러에 사용되는 HA는 가교결합되어 그것을 체내에서 더 오래 지속되게 한다(약 6 내지 18개월).
다당류(예를 들어, HA) 분자들의 중합체 사슬들을 함께 공유 결합시켜 분자간 및 분자내 가교결합을 갖는 필러 재료 매트릭스를 형성하기 위한 다양한 가교결합 접근법이 당업계에 알려져 있다. 널리 사용되는 접근법은 화학적 작용제에 의한 화학적 가교결합이다. 이러한 작용제는 일반적으로 다당류의 하이드록실 및/또는 카르복실 작용기와 반응한다. 일반적으로 사용되는 가교결합제는, 제한 없이, DVS(다이비닐설폰), 이작용성 또는 다작용성 에폭사이드(예를 들어, 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에테르(BDDE)), 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌(EGDGE) 및 1,2,7,8-다이에폭시옥탄(DEO)), PEG-기반 가교결합제(예를 들어, 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE)), 비스카르보다이이미드(BCDI)(예를 들어, 페닐렌비스-(에틸)-카르보다이이미드 및 1,6-헥사메틸렌비스-(에틸카르보다이이미드)), 다이-아민 또는 멀티아민 가교결합제(예를 들어, 헥사메틸렌다이아민(HMDA) 및 3-[3-(3-아미노프로폭시)-2,2-비스(3-아미노-프로폭시메틸)-프로폭시]-프로필아민(4 AA)), 비스(설포석신이미딜)수베레이트(BS), 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시사이클로헥산, 에피클로로하이드린, 알데하이드(예를 들어, 포름알데하이드 및 글루타르알데하이드), 및 하이드라지드(비스-, 트리스- 및 다가 하이드라지드 화합물, 예를 들어 아디프산 다이하이드라지드(ADH))를 포함한다.
주사용 다당류 하이드로겔의 가교결합에 사용된 다른 방법은 메타크릴레이트화 중합체의 광화학적 가교결합(문헌[
et al., Int. J. Artif. Organs 2011, 34:93-102]), 마이클 부가(Michael addition) 가교결합(문헌[Shu et al., Biomacromolecules 2002, 3:1304-1311]), 쉬프-염기 반응(Schiff-base reaction) 가교결합(문헌[Tan et al., Biomaterials 2009, 30:2499-2506]), 티올-엔 반응 또는 아지드-알킨 부가환화(cycloaddition)와 같은 반응을 사용하는 "클릭(click)" 화학 접근법(문헌[Hoyle et al., Chem. Soc. Rev. 2010, 39:1355-1387]; 문헌[van Dijk et al., Bioconjug. Chem. 2009, 20:2001-2016])을 포함한다. 연조직을 증강시키기 위한 다당류-기반 광가교결합된 필러가 또한 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 2011/069475호 참조). 게다가, 산 다당류의 카르복실 작용기를 동일하거나 상이한 다당류 분자의 하이드록실 기에 의해 에스테르화함으로써, "내부" 분자간 및/또는 분자내 에스테르-기반 가교결합을 형성하는 것("자가가교결합된 중합체" 또는 "ACP")로 지칭됨)이 당업계에서 연구되어 왔다. 더욱이, 미국 특허 출원 공개 제2006/0084759호는 티라민-개질 및 가교결합된 HA 하이드로겔 재료를 기재하는데, 여기서 가교결합은 생체내에서(in vivo) 수행될 수 있는 퍼옥시다제-매개 다이티라민-결합을 통해 달성된다.
그러나, 종래의 예비형성된 하이드로겔은 종종 그것이 미세 바늘을 통해 주사하기에는 너무 점성이라는 결함으로 인해 문제가 있다. 따라서, 상이한 응용에 적합한 원위치 겔화 하이드로겔 조성물을 개발하기 위한 많은 노력이 이루어져 왔다. 이러한 조성물은 예비형성된 겔의 형태라기보다는 오히려 액체 형태로 조직에 주사된다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 95/15168호는 EDC(1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드) 커플링 화학을 사용함에 의한 HA 하이드라지드 유도체의 합성을 기재한다. 하이드라지드-HA는 호모- 또는 헤테로이작용성 또는 트라우트(Traut) 가교결합제에 의해 가교결합되어 약물 전달을 위한 하이드로겔을 형성할 수 있다. 국제 특허 출원 공개 WO 00/016818호는 HA의 알데하이드- 또는 아민-작용화된 유도체(예를 들어, 아디프산 다이하이드라지도-HA)를 호모- 또는 헤테로이작용성 가교결합제(예를 들어, 이작용성 N-하이드록시석신이미드 에스테르 가교결합제, 예컨대 (SPA)1-PEG)와 가교결합함으로써 하이드로겔의 원위치 형성을 개시한다.
더욱이, 국제 특허 출원 공개 WO 01/40314호는 산화된 다당류, 예를 들어 알데하이드 기를 갖는 알기네이트 중합체(PAG), 및 하이드로겔 시스템 내의 다당류를 가역적으로 가교결합시킬 수 있는 2개 이상의 작용기를 갖는 적어도 하나의 가교결합제, 예컨대 아디프산 다이하이드라지드(ADH) 가교결합제를 포함하는 하이드로겔 조성물을 개시한다. 더욱이, 국제 특허 출원 공개 WO 2011/100469호는 알데하이드 작용기를 갖는 산화된 HA(oxi-HA)를 다이하이드라지드 가교결합제, 예를 들어 아디프산 다이하이드라지드(ADH)와 반응시킴으로써 제조된 유리질(vitreous) 대체용 생체재료로서 사용하기 위한 가교결합된 HA 하이드로겔을 개시한다.
게다가, 국제 특허 출원 공개 WO 2009/108100호는 알데하이드-개질된 HA 및 하이드라지드-개질된 폴리비닐-알코올(PVAH) 가교결합 시약을 혼합하여, 복수의 하이드록실 기를 나타내는 가교결합 구조를 형성함으로써 원위치에서 제조되는 HA-기반 하이드로겔을 개시한다. 국제 특허 출원 공개 WO 2011/069475호는 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐옥실)/공산화제(co-oxidant) 시스템을 사용하여 글루코사민 반복 단위의 C6에서 1차 하이드록실 기의 산화에 의해 알데하이드 기를 함유하는 알데하이드-HA 유도체를 제조하기 위한 방법, 및 다이아민 화합물(예를 들어, 헥산다이아민) 또는 아민-HA(예를 들어, 헥산다이아민 치환된 HA)를 반응시킴으로써 가교결합된 HA 하이드로겔을 제조하기 위한 상기 알데하이드-HA 유도체의 용도를 개시한다.
문헌[Dahlmann et al. (Biomaterials 2013, 34:940-951)]은 심근 조직 공학을 위한 충분히 정의된 원위치 가교결합성 알기네이트 및 HA 하이드로겔을 기재한다. 이러한 하이드로겔은 인간 I형 콜라겐 및 신생 래트 심장 세포(NRHC)의 존재 하에서 알데하이드 및 하이드라지드 작용화된 알기네이트와 HA를 반응시킴으로써 제조되어, 하이드라존 가교결합된 하이드로겔-기반 생체인공 심장 조직을 산출한다.
문헌[Ossipov et al. (Biomacromolecules 2010, 11:2247-2254)]은 수용액 중에서 HA의 카르복실레이트 잔기와의 아미드-유형 반응을 거칠 수 있는 중심 2가 보호기를 갖는 특정 대칭적 이작용성 시약을 사용하는 하이드라지드 작용화된 HA의 합성을 개시한다. 하이드라지드 작용화된 HA는 알데하이드 HA 유도체와 혼합함으로써 하이드라존 HA 하이드로겔의 원위치 형성에 사용될 수 있다. 생성된 하이드로겔은 조직 공학 응용을 위한 성장 인자 전달 비히클로서 사용하기에 적합하다.
문헌[Varghese et al. (J. Am. Chem. Soc. 2009, 131:8781-8783)]은 비스포스포네이트(BP; 항파골성 및 항신생물성 소분자 약물)와 공유 결합할 수 있는 하이드라지드 기 및 아미노메틸렌 비스포스포네이트 기로 이중-작용화된 HA 유도체에 대해 보고하고 있다. 상기 이중 작용화된 HA와 알데하이드 작용화된 HA의 혼합은 이식 부위에서의 BP 약물의 제어 방출을 위한 주사용 HA 하이드로겔의 원위치 형성을 가져온다.
문헌[Oommen et al. (Adv. Funct. Mater 2013, 323:1273-1280)]은 HA-알데하이드 유도체를 카르보다이하이드라지드(CDH) 작용화된 HA 유도체와 혼합하여 하이드라존 결합을 갖는 HA 하이드로겔을 얻음으로써 제조된 HA 하이드로겔을 기재한다. 치료적 단백질(예를 들어, 재조합 인간 성장 인자 BMP-2)의 존재 하에서의 원위치 HA 하이드로겔 형성이 골 조직 재생을 위한 성장 인자를 전달할 수 있는 생체내 적용을 위한 하이드로겔을 제공하였음이 추가로 기재되어 있다.
많은 임상 사용에 있어서, 원위치 가교결합성 다당류 하이드로겔이 바람직한데, 이는 이것이 미세 바늘을 통해서도 용이하게 주사될 수 있기 때문으로, 이때 미세 바늘은 주사 속도의 더 우수한 제어에 도움이 되고 주사기의 취급을 개선한다. 게다가, 원위치 가교결합성 다당류 하이드로겔은 임의의 복잡한 형상으로 형성되고, 이어서 후속으로 가교결합될 수 있고, 생물활성제 및/또는 생물활성 세포와 용이하게 혼합가능하고, 겔 형성 동안 주어진 조직에 부착된다.
그러나, 기존의 원위치 가교결합성 하이드로겔 조성물은 이것이 의도된 목적에 요구되거나 필요한 하나 이상의 특성을 나타내지 않는다는 점에서 만족스럽지 않다. 일반적으로, 원위치 가교결합성 하이드로겔 조성물은 생체적합성이고, 비면역원성이고, 비염증성이고, 안전해야 한다. 그것은 주위 조직의 생물학적 성분과 반응하거나 유해한 부산물을 생성하지 않아야 하고, 투여 후에 원위치에서 효율적으로 가교결합되어야 한다. 또한, 그것은 생분해성이어야 하지만, 동시에 충분히 긴 생체내 지속성을 제공해야 한다. 더욱이, 그리고 중요한 점은, 원위치 가교결합성 하이드로겔이 미세 바늘을 통해 주사가능해야 한다는 것인데, 그러나 이것은 주사된 원위치 가교결합성 하이드로겔 조성물의 점도가 충분히 낮을 것을 필요로 한다.
발명의 목적
상기를 고려하여, 본 발명의 목적은 원위치 가교결합성 조성물을 제공하는 것이며, 본 조성물은 미세 바늘을 통해 용이하게 압출될 수 있고, 투여 후에는 다양한 미용적 및 치료적 응용에서 연조직을 증강, 필링 또는 대체하기 위한 원하는 특성(예를 들어, 기계적, 화학적, 레올로지적(rheological), 생물학적 및 면역학적 특성의 관점에서)을 갖는 가교결합된 하이드로겔을 원위치에서 형성한다.
상기 목적은 2가지의 작용화된 다당류 유도체의 제공에 의해 해결되며, 이들 유도체는 환자의 체내에 주사 후에(즉, 생체내 조건 하에서) 공유 가교결합을 자발적으로 형성한다. 이렇게 형성된, 하이드로겔 형태의 원위치 가교결합된 다당류 네트워크는 연조직 필러, 예를 들어 피부 필러로서 작용한다. 본 발명의 원위치 가교결합성 다당류 조성물은 2가지의 작용화된 다당류 유도체가 액체 형태로 동시-주사될 수 있으며, 그럼으로써 미세 바늘을 통해서도 낮은 압출력에 의한 동시-주사가 가능해진다는 점에서 유리하다. 바람직하게는, 원위치 겔 형성은 어떠한 유해한 부산물도 생성시키지 않는다. 유일한 부산물은 물이며, 물은 형성된 하이드로겔 및/또는 주위 조직에 의해 용이하게 흡수된다. 게다가, 원위치 형성된 하이드로겔은 조직 융합(tissue integration), 피부 개선, 조직 성형 능력 및 볼륨화 능력의 관점에서 원하는 특성을 갖는다.
제1 태양에서, 본 발명은 미용적 응용에서 가교결합된 하이드로겔의 원위치 형성을 위한 제1 다당류 유도체 및 제2 다당류 유도체의 용도에 관한 것이며, 본 용도에서 제1 다당류 유도체는 친핵성 기로 작용화되고, 제2 다당류 유도체는 친전자성 기로 작용화되고, 제1 및 제2 다당류 유도체 둘 모두는 멸균되고, 친핵성 기와 친전자성 기는 제1 및 제2 다당류 유도체를 환자의 체내의 표적 부위에 동시-주사한 후에 원위치에서 공유 결합을 형성하여, 표적 부위에서 가교결합된 하이드로겔의 형성을 가져온다.
다른 태양에서, 본 발명은 치료적 응용에서 가교결합된 하이드로겔의 원위치 형성에 대하여 본 명세서에 정의된 바와 같은 제1 다당류 유도체, 바람직하게는 제1 전구체 용액의 형태의 것, 및 제2 다당류 유도체, 바람직하게는 제2 전구체 용액의 형태의 것을 제공한다. 치료적 응용 또는 적응증은 복압성 요실금, 질 건조감, 방광-요관 역류, 성대 주름 부전, 및 성대 주름 내측화를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 제1 하이알루론산(HA) 유도체 및 제2 하이알루론산(HA) 유도체 - 바람직하게는, 제1 하이알루론산(HA) 유도체를 포함하는 제1 전구체 용액 및 제2 하이알루론산(HA) 유도체를 포함하는 제2 전구체 용액의 형태의 것 - 의 배합물을 제공한다.
또 다른 추가의 태양에서, 본 발명은 다중-배럴 주사기 시스템을 제공하며, 본 시스템은 적어도 (a) 하나의 배럴에는 본 명세서에 정의된 바와 같은 제1 다당류 유도체를 포함하는 제1 전구체 용액으로, 그리고 (b) 다른 하나의 배럴에는 본 명세서에 정의된 바와 같은 제2 다당류 유도체를 포함하는 제2 전구체 용액으로 사전충전되어 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 가교결합된 다당류 하이드로겔의 원위치 형성을 위한 키트를 제공하며, 본 키트는 (i) 본 명세서에 정의된 바와 같은 제1 다당류 유도체의 제1 전구체 용액을 포함하는 제1 용기 및 (ii) 본 명세서에 정의된 바와 같은 제2 다당류 유도체의 제2 전구체 용액을 포함하는 제2 용기, 및 선택적으로 (iii) 사용 설명서를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 미용적 또는 치료적 응용에서 가교결합된 다당류 하이드로겔의 원위치 형성을 위한 방법을 제공하며, 본 방법은
(a)
제1 다당류 유도체의 제1 전구체 용액, 및 이와 별개로, 제2 다당류 유도체의 제2 전구체 용액을 제공하는 단계 - 제1 다당류 유도체는 친핵성 기로 작용화되고, 제2 다당류 유도체는 친전자성 기로 작용화되고, 제1 및 제2 전구체 용액 둘 모두는 멸균됨 -,
(b)
제1 전구체 용액과 제2 전구체 용액을 혼합하여 원위치 가교결합성 혼합된 용액을 형성하는 단계, 및
(c)
혼합된 용액을 환자의 체내의 표적 부위에 주사하는 단계 - 제1 다당류 유도체의 친핵성 기와 제2 다당류 유도체의 친전자성 기는 원위치에서 공유 결합을 형성하여 표적 부위에서 가교결합된 하이드로겔의 형성을 가져옴 - 를 포함한다.
본 발명의 특정 실시 형태가 첨부된 청구범위에 기재되어 있다.
본 발명의 더 완벽한 이해를 위하여, 하기의 설명 및 첨부 도면을 참조한다.
도 1은 1개의 터널(부위 D: 좌측 상단), 2개의 터널(부위 I: 우측 상단)로서, 그리고 4개의 볼루스(부위 J; 우측 하단)로서 200 μL의 진피내 주사 후에 t = 0 h에서 생체내 겔화 시험 대상물 1에 의해 형성된 시험 토끼 1의 피부에서의 사다리꼴 벌크 필링을 나타낸 사진이다. PBS 대조군(200 μL)은 부위 E(좌측 하단)에서 주사된다.
도 2는 토끼 2에서 1000 μL의 진피하 주사 후 t = 4 h에서 피부의 개봉 후 시험 대상물 2에 의해 형성된 벌지(bulge)를 나타낸 거시적 사진이다.
도 1은 1개의 터널(부위 D: 좌측 상단), 2개의 터널(부위 I: 우측 상단)로서, 그리고 4개의 볼루스(부위 J; 우측 하단)로서 200 μL의 진피내 주사 후에 t = 0 h에서 생체내 겔화 시험 대상물 1에 의해 형성된 시험 토끼 1의 피부에서의 사다리꼴 벌크 필링을 나타낸 사진이다. PBS 대조군(200 μL)은 부위 E(좌측 하단)에서 주사된다.
도 2는 토끼 2에서 1000 μL의 진피하 주사 후 t = 4 h에서 피부의 개봉 후 시험 대상물 2에 의해 형성된 벌지(bulge)를 나타낸 거시적 사진이다.
본 발명의 멸균된 원위치 가교결합성 다당류 조성물은 낮은 주사력(injection force)으로 가는 바늘을 통해 용이하게 주사가능하고, 피부 개선, 피부 성형 또는 우수한 볼륨화 효과를 제공한다. 더 구체적으로는, 원위치 가교결합성 조성물은, 2가지 멸균된 전구체 용액의 단순한 물리적 혼합에 의해 주사에 수반하여 생성된 멸균된 저점도 액체 혼합물의 형태로 주사에 의해 표적 조직에 편리하게 적용될 수 있으며, 각각의 전구체 용액은 상이한 작용화된 다당류 유도체를 함유한다. 이는 유리하게도 미세 바늘의 사용을 가능하게 하고, 이는 다시 환자의 편안함을 향상시키고(주사 시 감소된 통증, 저하된 역압(back pressure)), 실무자가 정확하게 그리고 안전하게 (혈관 막힘 없이) 원하는 표적 부위, 예컨대 피부의 다양한 층 내로 하이드로겔을 주사하는 것을 추가로 가능하게 한다.
더욱이, 전구체 용액들의 주사된 혼합물은 원위치에서 신속하게 그리고 효율적으로 가교결합되어 체내의 표적 부위에서 공유 가교결합된 하이드로겔을 형성한다. 가교결합 반응을 유도하기 위하여 첨가제, 촉매, pH 전환, UV 조사 또는 어떠한 다른 외부 자극(또는 "촉발인자")도 요구되지 않는다. 특히, 어떠한 가교결합제도 사용되거나 필요로 하지 않다. 가교결합 반응에 의해 생성된 유일한 부산물은 전형적으로 물이며, 물은 하이드로겔 및/또는 주위 조직에 의해 용이하게 흡수된다. 더욱이, 본 발명의 작용화된 다당류 유도체들은 비교적 간단한 방식으로, 통상적으로는 단일 단계 반응으로 합성될 수 있고, 유리하게는 습식 가열 멸균(예를 들어, 스팀 멸균, 바람직하게는 오토클레이빙(autoclaving))에 의해 편리하게 멸균될 수 있다.
더욱이, 원위치 형성된 가교결합된 하이드로겔은 연조직 필러 재료로서 사용하기에 유리한 기계적, 화학적 및 레올로지적 특성을 나타낸다. 특히, 그것은 고용량을 가져서 볼륨을 생성한다. 또한, 본 발명의 원위치 가교결합된 하이드로겔은 연장된 생체내 체류 시간을 가지며, 이 시간 동안에는 여전히 생분해성이다. 게다가, 그것은 바람직하게는 마취제(예를 들어, 리도카인) 및 다양한 다른 성분들(예를 들어, 세포 - 줄기 세포 및 지방세포를 포함함 -, 지방, 지질, 성장 인자 및 비타민)을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 원위치 가교결합성 조성물은 미용적(미적) 목적을 위한 피부 필러로서 사용하기에 특히 적합하다.
제1 태양에서, 본 발명은 미용적 응용에서 가교결합된 하이드로겔의 원위치 형성을 위한 제1 다당류 유도체 및 제2 다당류 유도체의 사용에 관한 것이다. 제1 다당류 유도체는 친핵성 기로 작용화되고, 제2 다당류 유도체는 친전자성 기로 작용화된다. 또한, 제1 다당류 유도체 및 제2 다당류 유도체 둘 모두는 멸균된다. 친핵성 기와 친전자성 기는 제1 및 제2 다당류 유도체를 환자의 체내의 표적 부위에 동시-주사한 후에 원위치에서 공유 결합을 형성하여, 표적 부위에서 가교결합된 하이드로겔의 형성을 가져온다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "원위치에서"는 '투여 부위에서'를 의미한다. 따라서, 투여 부위에서 하이드로겔을 형성하기 위하여, 제1 및 제2 다당류 유도체는 일반적으로 환자의 체내의 특정 부위(표적 부위), 예를 들어 미적 이유로 조직 증강을 필요로 하는 부위에 동시-주사되거나 아니면 함께 적용되고, 동시-주사 부위에서 공유 가교결합될 수 있게 한다. 본 발명 내에서, 용어 "원위치에서"와 "생체내에서"는 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 본 발명의 의미에서 "환자"는, 예를 들어 미용적(미적) 또는 치료적 목적을 위하여 특정 질환, 상태 또는 질병의 치료를 필요로 하는 임의의 개체 또는 대상체, 예를 들어 포유류, 및 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명과 관련하여, 용어 "동시-주사"는 일반적으로 제1 다당류 유도체와 제2 다당류 유도체가 단일 액체 조성물, 예를 들어 용액으로서 환자의 체내의 표적 부위에 함께 주사됨을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "주사가능" 또는 "주사"는 원위치 하이드로겔 형성 조성물이 주사기 또는 주사기 시스템으로부터 분배될 수 있음을 나타낸다. 특히, 용어 "동시-주사"는 바람직하게는, 제1 다당류 유도체와 제2 다당류 유도체가 바늘의 팁(tip)으로부터 빠져나가서 환자의 체내의 표적 부위에 들어가기 전에 혼합되고, 특히 균질하게 혼합되고, 이어서 환자의 체내의 표적 부위에 혼합물로서 주사됨을 의미한다. 본 발명 내에서, 용어 "주사" 또는 "동시-주사"는 진피내, 진피간 또는 진피하 주사 또는 피하 주사를 지칭할 수 있다. 또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "바늘"은 "캐뉼러" 또는 주사에 적합한 임의의 다른 바늘-유사 물체를 포함하거나 그와 동의어인 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드로겔"은 공유 가교결합된 중합체 사슬들로 이루어진 물-팽윤된 3차원 네트워크를 의미한다. 바람직하게는, 원위치 가교결합된(또는 "겔화된") 하이드로겔은 응집성이 있다. 본 발명의 의미 내에서 용어 "응집성이 있는" 또는 "응집성"은 재료의(예를 들어, 하이드로겔의) 해리되지 않는 능력으로서 정의되는데, 이는 그의 분자들의 서로에 대한 친화성에 기인한다. 응집성은 겔 이식물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 원위치 겔화된 하이드로겔)의 중요 특성이고, 겔의 고체 및 유체 상이 온전하게 유지되는데, 그리고 이에 따라 겔 완전성(gel integrity)에 필요한 것으로 여겨진다. 본 발명과 관련하여, 다당류 하이드로겔, 특히 HA-기반 하이드로겔의 응집성은 가바드-순다람 응집성 척도(Gavard-Sundaram Cohesivity Scale)를 사용하여 결정될 수 있다(문헌[Sundaram et al., Plast. Reconstr. Surg. 136:678-686, 2015]).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "자발적" 또는 "자발적으로"는 제1 다당류 유도체의 친핵성 기와 제2 다당류 유도체의 친전자성 기가 열 또는 UV 광과 같은 어떠한 외부 자극("촉발인자"로도 지칭됨) 없이 생체내 조건 하에서, 즉 환자의 체내의 표적 부위에 동시-주사된 후에 공유 결합을 형성하여, 표적 부위에서 가교결합된 다당류 하이드로겔의 원위치 형성을 가져온다는 사실을 지칭하는 것으로 의도된다.
본 발명 내에서, 원위치(또는 생체내) 형성된 하이드로겔은 일반적으로 연조직 필러에 적합하고/하거나, 그로서 사용되고/되거나, 그로서 기능한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "연조직 필러"는 일반적으로 연조직 결핍 영역에 볼륨을 추가하는 것으로 설계된 재료를 지칭한다. 이는, 예를 들어 연조직을 증강, 필링 또는 대체하는 것을 포함한다. 본 명세서에서, 용어 "연조직"은 일반적으로 신체의 다른 구조 및 기관을 연결하거나, 지지하거나, 또는 둘러싸는 조직에 관한 것이다. 연조직은, 예를 들어 근육, 건(tendon)(근육을 뼈에 연결하는 섬유의 띠(band)), 섬유 조직, 지방, 혈관, 신경, 및 활막 조직(관절 주위의 조직)을 포함한다. 본 발명과 관련하여, 연조직 필러는 바람직하게는 피부 필러이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유도체"는 바람직하게는 친핵성 기 또는 친전자성 기로 작용화된 다당류를 지칭하고, 환자의 체내의 투여 부위에서 가교결합된 다당류 하이드로겔의 원위치(또는 생체내) 형성의 목적에 적합하다. 바람직하게는, 본 발명의 작용화된 다당류 유도체는 친핵성 기 또는 친전자성 기 이외의 다른 화학적 개질을 함유하지 않는다.
제1 다당류 유도체 및 제2 다당류 유도체는 통상 둘 모두 멸균된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "멸균된" 또는 "멸균"은 가열 멸균, 특히 습식 가열 멸균(예를 들어, 스팀 멸균)을 지칭하는 것으로 의도되며, 바람직하게는 오토클레이빙을 지칭한다. 오토클레이빙은 120℃ 내지 132℃의 온도에서 0.3분 내지 20분 동안, 또는 121℃ 내지 130℃에서 0.5분 내지 10분 동안, 예를 들어 121℃에서 0.5분 내지 2분 동안 수행될 수 있다.
바람직하게는, 제1 다당류 유도체는 제1 멸균된 전구체 용액의 형태로 존재하고, 제2 다당류 유도체는 바람직하게는 제2 멸균된 전구체 용액의 형태로 존재한다.
제1 및 제2 멸균된 전구체 용액은 전형적으로 1 ㎐ 및 25℃에서의 진동 레올로지적 측정에 의해 결정될 때, 0.001 Pa·s 내지 5.0 Pa·s, 특히 0.005 Pa·s 내지 3.0 Pa·s, 바람직하게는 0.001 Pa·s 내지 1.0 Pa·s, 더 바람직하게는 0.001 Pa·s 내지 0.1 Pa·s의 낮은 복소 점도(complex viscosity)를 갖는다. 더욱이, 제1 및 제2 전구체 용액은 둘 모두, 표준 1.0 mL 유리 주사기(BD Hypak SCF, 1 mL 길이 RF-PRTC, ISO 11040, 내경 6.35 mm)를 사용하여 약 0.21 mm/sec의 압출 속도로 30G 바늘(TSK Laboratory)을 통해 측정될 때 0.01 N 내지 15 N, 바람직하게는 0.1 N 내지 10 N, 더 바람직하게는 0.5 N 내지 7.5 N, 그리고 가장 바람직하게는 0.01 N 내지 50 N 또는 1.0 N 내지 5.0 N의 낮은 압출력에 의해 특성화될 수 있다.
본 발명에 따르면, 제1 및 제2 다당류 유도체는 동시-주사의 과정에서 혼합되어 제1 및 제2 다당류 유도체의 혼합물을 포함하는 원위치 가교결합성 액체 조성물을 형성한다. 통상, 제1 다당류 유도체 및 제2 다당류 유도체 둘 모두는 각각 별개의 제1 전구체 용액 및 제2 전구체 용액으로서 존재한다. 주사(또는 "동시-주사) 동안 이들 2가지 전구체 용액의 혼합은 원위치 가교결합성 액체 조성물을 산출하며, 이는 궁극적으로 바늘을 빠져나가고 체내에 이식된다.
원위치 가교결합성 액체 조성물은 전술된 바와 같이 측정될 때, 바람직하게는 복소 점도가 0.1 Pa·s 내지 100 Pa·s 또는 0.1 Pa·s 내지 75 Pa·s 또는 1.0 Pa·s 내지 75 Pa·s, 더 바람직하게는 1 Pa·s 내지 50 Pa·s 또는 5 Pa·s 내지 50 Pa·s이다. 더욱이, 본 조성물의 주사력은 전술된 바와 같이 측정될 때, 바람직하게는 0.01 N 내지 20 N 또는 0.01 내지 10 N, 더 바람직하게는 0.1 N 내지 10 N, 그리고 가장 바람직하게는 1.0 N 내지 5.0 N이다.
혼합 및 주사(또는 "동시-주사")는 본 명세서에서 하기에 기재된 바와 같은 이중-배럴 주사기 또는 임의의 다른 적합한 주사기 시스템을 사용하여 달성될 수 있는데, 여기서는 제1 및 제2 다당류 유도체가 동시 압출 및 그에 수반되는 혼합 및 환자의 체내에 바늘(캐뉼러)을 통한 혼합된 제1 및 제2 다당류 유도체의 동시-주사 전에 물리적으로 분리되어 있다. 따라서, 동시-주사는 체내의 표적 부위에의 제1 및 제2 다당류 유도체의 침적 전에 조기 가교결합을 피할 만큼 빨라야 한다. 다른 한편, 겔화 시간은 동시-주사된 물질의 주위 조직 내로의 확산을 피하기 위하여 합리적으로 짧아야 한다.
제1 전구체 용액에 존재하는 제1 다당류 유도체의 양은 0.1 중량% 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 4.0 중량%, 더 바람직하게는 1.0 중량% 내지 3.0 중량%, 그리고 가장 바람직하게는 1.5 중량% 내지 2.5 중량%일 수 있고, 제2 전구체 용액에 존재하는 제2 다당류 유도체의 양은 0.1 중량% 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 4.0 중량%, 더 바람직하게는 1.0 중량% 내지 3.0 중량%, 그리고 가장 바람직하게는 1.5 중량% 내지 2.5 중량%일 수 있다. 더욱이, 동시-주사된 제1 및 제2 다당류 유도체의 중량비는 바람직하게는 15:85 내지 85:15, 더 바람직하게는 30:70 내지 70:30, 그리고 가장 바람직하게는 40:60 내지 60:40 또는 50:50(제1 유도체 대 제2 유도체)이다.
더욱이, 제1 및/또는 제2 전구체 용액은 추가의 물질, 예컨대 세포 - 줄기 세포 및 지방세포를 포함함 -, 지방, 지질, 성장 인자, 사이토카인, 약물, 및 생물활성제를 포함할 수 있다. 더 구체적으로는, 제1 및/또는 제2 전구체 용액은 국소 마취제, 폴리알코올, 비타민, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 금속, 산화방지제, 아미노산, 및 세라믹 입자를 포함할 수 있다.
본 발명과 관련하여, 주사 시 통증을 경감시키는 능력을 고려해 볼 때 국소 마취제의 첨가가 특히 바람직하다. 예시적인 국소 마취제는 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 바이페나민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 사이클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디사이클로민, 엑고니딘, 엑고닌, 에틸 클로라이드, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 하이드록시테트라카인, 아이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 나에파인, 옥토카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파레톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알코올, 테트라카인, 톨리카인, 트리메카인, 졸라민, 및 이들의 염을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
바람직하게는, 마취제는 리도카인, 예컨대 리도카인 HCl의 형태이다. 제1 및/또는 제2 전구체 용액은 리도카인 농도가, 예를 들어 0.05 중량% 내지 8.0 중량%, 0.1 중량% 내지 4.0 중량%, 0.2 중량% 내지 3.0 중량%, 0.3 중량% 내지 2.0 중량%, 또는 0.4 중량% 내지 1.0 중량%일 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 폴리올은 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 에리트리톨, 자일리톨, 말티톨, 및 락티톨을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 만니톨 및 글리세롤이 본 발명에 사용하기에 특히 적합하다. 또한, 폴리올은 바람직하게는 글리콜이며, 이것은 선택적으로는 상기 언급된 폴리올 화합물들 중 하나 이상, 특히 만니톨과 조합된다. 적합한 비타민은 비타민 C, 비타민 E, 및 B군의 비타민, 즉 B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9 및 B12 비타민 중 하나 이상을 포함한다. 비타민은, 세포 대사를 자극 및 유지하고, 이에 따라 콜라겐 생성을 촉진시키기 위해 존재할 수 있다. 비타민 C, 비타민 E 및 비타민 B6가 본 발명에 사용하기에 특히 바람직하다. 연조직 필러 조성물에 사용하기에 바람직한 염은 아연 염이다. 세라믹 입자는 바람직하게는 하이드록시아파타이트 입자, 예를 들어 칼슘 하이드록실 아파타이트(CaHA) 입자이다.
본 발명 내에서, 친전자성 기는 바람직하게는 알데하이드 모이어티(moiety)이고, 친핵성 기는 아미노, 아미노옥시, 카르바제이트 또는 하이드라지드 모이어티로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 하이드라지드 모이어티이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알데하이드 모이어티"는 알데하이드 작용기(즉, -CHO가 "포르밀"임) 또는 펜던트 -CHO 작용기를 갖는 임의의 기 또는 잔기, 특히 알데하이드(즉, -CHO)-말단화된 기(예를 들어, 말단 -CHO 기를 갖는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 알케닐 기)를 포함한다.
본 발명에 사용하기 위한 알데하이드 작용화된 다당류 유도체는 바람직하게는 온전한 사이클릭 다당류 고리를 갖는다. 이는 알데하이드 작용화된 다당류 유도체가 다당류 내에 당류 단위(saccharide unit)의 어떠한 산화된 개방 고리("선형화된 당류 단위로도 지칭됨)도 갖지 않음을 의미한다. 따라서, 바람직한 이 실시 형태에 따르면, 알데하이드 작용화된 다당류 유도체를 제조하기 위한 방법이 다당류의 사이클릭 당류 단위의 개환을 초래하지 않는다면, 어떠한 방법도 본 발명에 사용하기에 적합하다. 따라서, 과옥소산염(예를 들어, NaIO4)의 사용에 의해 단량체 당류 단위 이내에서 비시날 다이올의 산화에 의해 알데하이드 기를 다당류 내로 도입시키기 위한 종종 사용되는 종래 기술 방법은 바람직하게는 사용되지 않고, 바람직하게는 본 발명으로부터 배제된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드라지드 모이어티"는 하이드라지드 작용기, 및 하이드라지드-말단화된 기 또는 잔기 - 통상 탄소 원자의 총수가 15, 10, 5, 4, 3 또는 2 이하임 - 를 포함한다. 하이드라지드 모이어티는 바람직하게는 하이드라지드(즉, [다당류]-C(O)-NH-NH2) 또는 다이하이드라지드 모이어티, 특히 하기 일반 화학식의 다이하이드라지드 모이어티이며:
[다당류]-C(=O)-NH-NH-R1-C(=O)-NH-NH2
상기 식에서, R1 = 공유 결합, C(=O), C(=O)-O-R2, (C=O)-R2이며, 여기서 R2 = 선형 또는 분지형 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 또는 알케닐 기이다. 카르보다이하이드라지드(CDH)가 본 발명에 사용하기에 특히 바람직하다. CDH가 하이드라지드 모이어티로서 사용되고 다당류의 카르복실 기와 커플링되는 경우, 생성된 개질된 다당류는 하기의 펜던트 하이드라지드-말단화된 모이어티를 갖는다: 다당류-C(=O)-R(여기서, R은 NH-NH-C(=O)-NH-NH2임).
제1 및 제2 다당류 유도체의 다당류는 천연 다당류 및 반합성 다당류로부터 선택될 수 있다. 적합한 카르복실산 다당류의 구체적인 예에는 카르복실레이트화 셀룰로스 및 카르복실레이트화 셀룰로스 유도체(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시에틸셀룰로스, 카르복시메틸에틸셀룰로스), 카르복시메틸덱스트란, 카르복시메틸전분, 알기네이트, 하이알루론산, 펙틴, 키틴, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 헤파로산 등이 포함된다.
바람직하게는, 제1 다당류 유도체는 하이알루론산, 알기네이트, 헤파로산, 헤파린 또는 헤파린 설페이트를 기반으로 하고, 제2 작용화된 다당류는 바람직하게는 하이알루론산, 셀룰로스, 키토산, 키틴, 또는 헤파로산을 기반으로 한다. 특히 바람직하게는, 제1 다당류 유도체 및 제2 다당류 유도체 둘 모두는 하이알루론산을 기반으로 하거나, 대안적으로 헤파로산을 기반으로 하거나, 또는 제1 다당류 유도체는 헤파로산을 기반으로 하고 제2 다당류 유도체는 하이알루론산을 기반으로 하거나, 또는 제1 다당류 유도체는 하이알루론산을 기반으로 하고 제2 다당류 유도체는 헤파로산을 기반으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 제1 다당류 유도체는 (제1) 하이드라지드 작용화된 하이알루론산(HA) 유도체이고, 제2 다당류 유도체는 (제2) 알데하이드 작용화된 하이알루론산(HA) 유도체이다. 원위치 가교결합 시에, 하이드라지드 작용화된 HA 유도체와 알데하이드 작용화된 HA 유도체는 하이드라존 가교결합된 하이알루론산(HA) 하이드로겔을 형성한다.
제1 및 제2 "다당류" 유도체의 사용에 관하여 상기에 제공된 모든 정의, 설명 및 기술은 또한, 달리 기재되지 않는 한, 제1 및 제2 하이알루론산(HA) 유도체에 대해서도 적용된다. 더욱이, 하이알루론산 또는 HA에 대한 임의의 구체적인 언급은 또한 헤파로산을 포함할 수 있다. 다시 말하면, 본 출원 전체에 걸쳐, 용어 "하이알루론산" 또는 "HA"는 "헤파로산"을 포함할 수 있거나 또는 "헤파로산"에 의해 대체될 수 있다.
하이드라지드 작용화된 하이알루론산(HA) 유도체의 하이드라지드 모이어티 및 알데하이드 작용화된 하이알루론산(HA) 유도체의 알데하이드 모이어티는 바람직하게는 본 명세서의 상기에서와 같이 정의된다. 따라서, 하이드라지드 모이어티는 바람직하게는 하이드라지드 또는 다이하이드라지드 기 또는 잔기, 특히 상기에 정의된 바와 같은 카르보다이하이드라지드(CDH)이다. 바람직하게는, 제1 HA 유도체는 HA의 당류 단위의 카르복실 기에서 하이드라지드 모이어티로 작용화된다.
카르복실 기의 개질은 수용성 커플링 시약을 사용하여 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 적합한 방법은 하이드라지드-말단화된 모이어티를 카르복실 기와 커플링하여 상응하는 HA 아실 하이드라지드를 형성하기 위한 표준 카르보다이이미드 화학의 사용, 예컨대 커플링 시약으로서의 EDC(1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드)의 사용을 포함한다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 95/15168호 참조). 다른 유용한 커플링 시약은 트라이아진 화합물, 예컨대 DMTMM(4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드; 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO 2016/097211호 참조), 활성 에스테르, 예컨대 N,N '-다이석신이미딜 카르보네이트, 및 테트라메틸 아미늄 염(예를 들어, HATU)이다.
제2 HA 유도체는 바람직하게는, 사이클릭 당류 고리를 파괴하지 않고서, 예를 들어 HA 골격을 선형화하지 않고서 알데하이드 모이어티로 작용화된다. 그러한 선형화된 당류 단위는, 예를 들어 고전적인 과옥소산염 산화에 의해 발생되는데, 이는 HA의 당류 단위의 사이클릭 고리 구조 내로의 알데하이드 기의 도입으로 이어지고, 따라서 이에 수반하여 HA의 골격의 파괴 및 "선형화"로 이어진다. 추가의 상세한 내용에 대해서는, 상기에 기재된 상응하는 설명을 참조하며, 이는 여기에 동일하게 적용된다.
바람직하게는, 제2 HA 유도체는 -CH2OH 기의 -CHO 기로의 전환에 의해 제조되고, 특히, 알데하이드 작용화된 HA 유도체는 바람직하게는, HA의 N-아세틸글루코사민 단위의 C6에서의 하이드록실 기가 산화되어 포르밀(-CHO) 작용기를 생성한다는 점에서 개질된다. 후자의 개질에 적합한 방법이, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO 2011/069475호에 기재되어 있는데, 산화제로서 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시)를 사용하여 1차 알코올 기를 알데하이드로 전환시킨다.
환자의 체내에 들어가는 원위치 가교결합성 HA 액체 조성물, 즉 2가지 전구체 용액의 혼합물은 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5.0 중량%의 하이드라지드 및 알데하이드 작용화된 HA 유도체의 총량을 함유하고/하거나, 하이드라지드 작용화된 HA 유도체 대 알데하이드 작용화된 HA 유도체의 중량비는 바람직하게는 15:85 내지 85:15의 범위이다. 상기 총량 및 상기 중량비의 바람직한 범위에 대하여, 다당류에 관하여 상기에 명시된 설명을 참조하며, 이는 바람직한 다당류로서의 하이알루론산에 대해서도 동일하게 적용된다.
본 발명에 따르면, 액체 조성물에 존재하는 하이드라지드 및 알데하이드 작용화된 HA 유도체의 총량은 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5.0 중량%, 특히 0.5 중량% 내지 4.0 중량%, 더 바람직하게는 1.0 중량% 내지 3.0 중량%, 그리고 가장 바람직하게는 1.5 중량% 내지 2.5 중량%이다. 더욱이, 하이드라지드 작용화된 HA 유도체 대 알데하이드 작용화된 HA 유도체의 중량비는 바람직하게는 15:85 내지 75:25, 더 바람직하게는 25:75 내지 60:40, 특히 바람직하게는 40:60 내지 60:40이며, 가장 바람직하게는 50:50이다.
하이드라지드 작용화된 HA 유도체 및 알데하이드 작용화된 HA 유도체는 각각 독립적으로, 평균 분자량이 3.0 × 104 내지 5.0 × 106 Da, 더 바람직하게는 0.1 × 106 내지 4.0 × 106 Da, 그리고 가장 바람직하게는 0.3 × 106 내지 3.0 × 106 Da 또는 0.5 × 106 내지 2.0 × 106 Da인 HA 출발 물질로 제조되거나 이를 기반으로 한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이알루론산" 또는 "HA"는 하이알루론산, 하이알루로네이트, 및 임의의 하이알루로네이트 염, 예컨대 소듐 히알루로네이트를 포함한다.
제1 및/또는 제2 전구체 용액은 비가교결합된 HA를 추가로 포함할 수 있으며, 비가교결합된 HA는 우선적으로는 분자량이 5.0 × 105 내지 4.0 × 106 Da, 바람직하게는 1.0 × 106 Da 내지 3.0 × 106 Da이다. 가교결합된 HA 대 비가교결합된 HA의 중량비는 1:1 내지 1:0.001, 특히 1:0.5 내지 1:0.005 또는 1:0.1 내지 1:0.01일 수 있다.
하이드라지드 모이어티 또는 알데하이드 모이어티의 합계 대 HA 이당류 단위의 합계의 비로서 표현된, 하이드라지드 작용화된 HA 유도체 및 알데하이드 작용화된 HA 유도체의 개질도(degree of modification)는 서로 독립적으로 0.1% 내지 50%, 바람직하게는 0.5% 내지 25%, 0.5% 내지 15% 또는 0.5% 내지 5.0%의 범위일 수 있다. 개질도는 스펙트로메트리(spectrometry) 및/또는 스펙트로스코피(spectroscopy) 분석 방법, 예컨대 특히 NMR, UV-VIS 및 IR, 적정, HPLC, SEC, 점도를 통해 결정될 수 있다. 편리하게는, 개질도는 1H-NMR에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 다당류(예를 들어, HA)의 "분자량", "분자 질량", "평균 분자량" 또는 "평균 분자 질량"으로 표현되는 모든 수는 달톤(Da) 단위의 질량-평균 몰 질량(또는 질량-평균 분자 질량) 또는 M w (w는 중량에 대한 것이고; 중량-평균 분자량(WAMW)으로도 지칭됨)를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 질량-평균 몰 질량(Mw)은 하기와 같이 정의된다: Mw = ∑iNiMi 2/∑iNiMi (여기서, Ni는 분자 질량 Mi의 분자의 수임).
HA의 분자량을 결정하기 위하여 다양한 방법이 본 발명에 적용될 수 있으며, 예컨대 고유 점도 측정(예를 들어, 유럽 약전(European Pharmacopoeia) 7.0 - 하이알루론산 모노그래프 No. 1472, 01/2011), 모세관 전기영동(CE)(예를 들어, 문헌[Kinoshita et al., Biomed. Chromatogr., 2002, 16:141-45]에 따름), 겔 투과 크로마토그래피(GPC)(예를 들어, 문헌[Kim et al., Food Chem., 2008, 109:63-770]에 따름), 및 크기-배제 크로마토그래피와 조합된 다각 레이저 광산란(SEC-MALLS)(예를 들어, 문헌[Hokputsa et al., Eur. Biophys. J. Biophys. Lett., 2003, 32:450-456]에 따름)이다.
본 발명의 체계 내에서, HA 중합체의 질량-평균 몰 질량(Mw)은 바람직하게는 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 또는 마크-호윙크 식(Mark-Houwink equation)에 의한 점도측정에 의해 결정된다. GPC 기법은 중합체 용액을 최대 수백 bar의 압력에서 가압하여, 가교결합된 중합체 입자의 매트릭스를 통과시키는 것을 수반한다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 저분산도 표준물의 사용은 체류 시간을 분자 질량과 상관시킬 수 있게 한다.
마크-호윙크 식에 의해 결정된 질량-평균 몰 질량(Mw)은 또한 점도 평균 몰 질량 또는 Mv로 지칭될 수 있다. 마크-호윙크 식은 고유 점도(η)와 분자량 M 사이의 관계를 제공하고, 고유 점도에 대한 데이터로부터 중합체의 분자량의 결정을 가능하게 하고 역으로도 성립된다. 본 발명과 관련하여, 고유 점도는 바람직하게는 유럽 약전 7.0(하이알루론산 모노그래프 No. 1472, 01/2011)에 정의된 절차에 따라 측정된다. 고유 점도 데이터로부터 HA의 분자량을 계산하기 위하여, 하기의 마크-호윙크 식이 본 명세서에서 사용된다:
[η] = K × Ma
(여기서 [η] = 고유 점도(단위: ㎥/㎏), M = 분자량, K = 2.26 × 10-5, 및 a = 0.796).
본 발명에 따르면, 미용적 응용은 피부의 주름살 및 주름(line), 미간 주름(glabellar line), 비구순 주름, 턱 주름(chin fold), 마리오네트 주름(marionette line), 아래턱선(jawline), 구강 교련(buccal commissure), 입주위 주름살(perioral wrinkle), 눈가 잔주름(crow's feet), 피부 함몰부, 흉터, 관자, 눈썹의 진피하 지지부, 광대 및 볼 지방 패드, 눈물 도랑(tear trough), 코, 입술, 뺨, 턱, 입주위 영역, 안와하 영역, 및 안면 비대칭의 치료를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명이 겨냥하는 치료적 응용은 복압성 요실금, 질 건조감, 방광-요관 역류, 성대 주름 부전, 및 성대 주름 내측화의 치료를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 제1 하이알루론산(HA) 유도체 및 제2 하이알루론산(HA) 유도체의 배합물에 관한 것이며, 제1 HA 유도체는 하이드라지드 모이어티로 작용화되고, 제2 HA 유도체는 알데하이드 모이어티로 작용화되고, 상기 하이드라진 모이어티와 상기 알데하이드 모이어티는 원위치에서, 예를 들어 생체내 조건 하에서 공유 결합을 형성할 수 있다.
바람직하게는, 제1 하이알루론산(HA) 유도체는 제1 전구체 용액의 형태이고, 제2 하이알루론산(HA) 유도체는 제2 전구체 용액의 형태이다.
하이드라지드 작용화된 HA 유도체, 알데하이드 작용화된 HA, 제1 및 제2 멸균된 전구체 용액, 및 하이드라존 가교결합된 하이알루론산(HA) 하이드로겔의 원위치 형성은 본 명세서에서 상기에 정의된 바와 같이 추가로 정의될 수 있다.
또 다른 추가의 태양에서, 본 발명은 가교결합된 다당류 하이드로겔의 원위치 형성을 위한 다중-배럴 주사기 시스템에 관한 것이며, 다중-배럴 주사기는 적어도 (a) 하나의 배럴에는 본 명세서에 기재된 바와 같은 친핵성 기로 작용화된 제1 다당류 유도체의 제1 전구체 용액으로, 그리고 (b) 다른 하나의(즉, 별개의) 배럴에는 본 명세서에 기재된 바와 같은 친전자성 기로 작용화된 제2 다당류 유도체의 제2 전구체 용액으로 사전충전된다. 제1 및 제2 전구체 용액 둘 모두는 전술된 바와 같이 멸균된 상태이다.
구체적으로, 본 발명은 다중-배럴 주사기 시스템, 바람직하게는 이중-배럴 또는 삼중-배럴 시스템에 관한 것이며, 본 시스템은 적어도 (a) 하나의 배럴에는 본 명세서에 정의된 바와 같은 친핵성 기로 작용화된 제1 다당류 유도체의 제1 (멸균된) 전구체 용액으로, 그리고 (b) 다른 하나의 (별개의) 배럴에는 본 명세서에 정의된 바와 같은 친전자성 기로 작용화된 제2 다당류 유도체의 제2 (멸균된) 전구체 용액으로 사전충전되어 있고, 선택적으로 존재하는 제3 배럴에는 추가의 성분들(예를 들어, 지방, 지방산, 줄기 세포, 비타민, 폴리올, 광물 염, 마취제, 예컨대 리도카인, 산화방지제, 아미노산, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염)을 함유하는 용액으로 선택적으로 사전충전되어 있다. 바람직하게는, 주사기 시스템은 (a) 본 명세서에 정의된 바와 같은 제1 전구체 용액으로, 그리고 (b) 다른 하나의 배럴에는 본 명세서에 정의된 바와 같은 제2 전구체 용액으로 사전충전된 이중-배럴 주사기 시스템이다.
제1 및 제2 다당류 유도체, 친핵성 및 친전자성 기, 제1 및 제2 멸균된 전구체 용액 및 원위치 형성된 가교결합된 다당류 하이드로겔은 본 명세서에서 상기에 정의된 바와 같이 추가로 정의될 수 있다. 더욱이, 다중-배럴 주사기 시스템 - 이중-배럴 주사기 시스템을 포함함 - 은 미용적 또는 치료적 응용에 사용하기에, 특히 본 명세서에 정의된 바와 같이 미용적 또는 치료적 응용 목적을 위하여 생물학적 조직의 대체 또는 필링에 또는 생물학적 조직의 볼륨 증가에 사용하기에, 또는 특히 바람직하게는 미적 용도로 피부 필러로서 사용하기에 적합하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "다중-배럴 시스템"은, 적어도 2개의 별개의 배럴을 포함하고, 2개 이상의 플런저를 가질 수 있는 임의의 시스템 또는 장치, 통상 주사기를 의미하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "이중-배럴 주사기 시스템"은, 2개의 별개의 배럴을 포함하고, 1개 또는 2개의 플런저를 가질 수 있는 임의의 시스템 또는 장치, 통상 주사기를 의미하는 것으로 의도된다. 게다가, 다중-배럴, 예를 들어 이중-배럴 주사기 시스템은 일반적으로, 주사기 시스템의 단부(들)를 밀봉하기 위하여, 바늘 실드(needle shield)를 구비하거나 구비하지 않는 바늘 또는 캐뉼러, 또는 팁 캡(tip cap)을 포함한다. 배럴들은 일반적으로 제1 및 제2 전구체 용액을 충분히 수용하기 위한 저장 용량을 갖는다. 배럴들은 유리, 플라스틱 또는 임의의 다른 적합한 재료로 제조될 수 있고, 상이한 기하학적 형태, 내경, 재료 조성, 투명도 등을 가질 수 있다. 또한, 다중-배럴 주사기 시스템은 일체로 연결된 2개의 주사기, 즉 일체로 연결된 2개의 배럴, 및 배럴들로부터의 내용물을 분배하기 위한 단일 또는 이중 플런저 조립체를 갖는 주사기 형태의 이중-배럴 주사기 시스템일 수 있다. 또한, 주사기 시스템은 탈착가능하게 연결된 2개의 배럴 및 탈착가능하게 연결된 2개 또는 1개의 플런저를 포함할 수 있다.
더욱이, 주사기 시스템은 또한 배럴들 내에 수용된 성분들을 완전히 혼합하기 위해 구성된 수단(예를 들어, 어플리케이터 팁)을 포함할 수 있으며, 이러한 혼합은 어플리케이터 팁을 통해 분배되기 전에 행해진다. 따라서, 배럴들은 일반적으로 연결되어 있고, 플런저 조립체는 일반적으로 배럴들로부터 내용물을 동시에 분배하여, 전구체 용액들의 적절한 혼합비가 보존되도록 구성되어 있다.
바람직하게는, 다중-배럴 주사기 시스템 - 이중-배럴 주사기 시스템을 포함함 - 은 하이드라존 가교결합된 하이알루론산(HA) 하이드로겔의 원위치 형성을 위한 것이며, 이중-배럴 주사기는 (a) 하나의 배럴에는 하이드라지드 작용화된 하이알루론산(HA) 유도체의 제1 전구체 용액으로, 그리고 (b) 다른 하나의 별개의 배럴에는 알데하이드 작용화된 HA 유도체의 제2 전구체 용액으로 사전충전되어 있다. 하이드라지드 작용화된 HA 유도체, 알데하이드 작용화된 HA 유도체, 제1 및 제2 멸균된 전구체 용액, 및 하이드라존 가교결합된 하이알루론산(HA) 하이드로겔의 원위치 형성은 바람직하게는 본 명세서에서 상기에 정의된 바와 같다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 가교결합된 다당류 하이드로겔의 원위치 형성을 위한 키트에 관한 것이며, 본 키트는 (i) 친핵성 기로 작용화된 본 명세서에 정의된 바와 같은 제1 다당류 유도체의 제1 멸균된 전구체 용액을 포함하는 제1 용기 및 (ii) 친전자성 기로 작용화된 본 명세서에 정의된 바와 같은 제2 다당류 유도체의 제2 멸균된 전구체 용액을 포함하는 제2 용기, 및 선택적으로 (iii) 사용 설명서를 포함한다.
제1 및 제2 다당류 유도체, 친핵성 및 친전자성 기, 제1 및 제2 멸균된 전구체 용액 및 원위치 형성된 가교결합된 다당류 하이드로겔은 본 명세서에서 상기에 정의된 바와 같이 추가로 정의될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "용기"는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 유리 또는 플라스틱 병, 바이알, 캡슐, 또는 임의의 다른 밀봉 용기를 포함한다.
"사용 설명서"는 바람직하게는 미용적 또는 치료적 응용에 있어서의, 특히 본 명세서에 정의된 바와 같이 미용적 또는 치료적 응용 목적을 위하여 생물학적 조직의 대체 또는 필링에 있어서의 또는 생물학적 조직의 볼륨 증가에 있어서의 사용에 대한 설명서, 또는 특히 바람직하게는 미적 용도로 피부 필러로서의 사용에 대한 설명서이다.
바람직하게는, 본 키트는 하이드라존 가교결합된 하이알루론산(HA) 하이드로겔의 원위치 형성을 위한 것이며, (i) 하이드라지드 작용화된 HA 유도체의 제1 멸균된 전구체 용액을 포함하는 제1 용기 및 (ii) 알데하이드 작용화된 HA의 제2 멸균된 전구체 용액을 포함하는 제2 용기, 및 선택적으로 (iii) 사용 설명서를 포함한다. 하이드라지드 작용화된 HA 유도체, 알데하이드 작용화된 HA 유도체, 제1 및 제2 멸균된 전구체 용액, 및 하이드라존 가교결합된 하이알루론산(HA) 하이드로겔의 원위치 형성은 본 명세서에서 상기에 정의된 바와 같이, 특히 본 발명의 제1 태양과 관련하여 정의된 바와 같이 추가로 정의될 수 있다. 선택적으로, 키트는 다중-배럴 주사기 시스템과 관련하여 언급된 것들과 같은 추가의 성분들을 포함하는 제3 멸균된 용액을 포함할 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 미용적 또는 치료적 응용에서 가교결합된 하이드로겔의 원위치 형성을 위한 방법을 제공하며, 본 방법은
(a)
제1 다당류 유도체의 제1 전구체 용액, 및 이와 별개로, 제2 다당류 유도체의 제2 전구체 용액을 제공하는 단계 - 제1 다당류 유도체는 친핵성 기로 작용화되고, 제2 다당류 유도체는 친전자성 기로 작용화되고, 제1 및 제2 전구체 용액 둘 모두는 멸균됨 -,
(b)
제1 전구체 용액과 제2 전구체 용액을 혼합하여 원위치 가교결합성 혼합된 용액을 형성하는 단계, 및
(c)
혼합된 용액을 환자의 체내의 표적 부위에 주사하는 단계 - 제1 다당류 유도체의 친핵성 기와 제2 다당류 유도체의 친전자성 기는 원위치에서 공유 결합을 형성하여 표적 부위에서 가교결합된 하이드로겔의 형성을 가져옴 - 를 포함한다.
혼합 및 주사는 본 명세서에 정의된 바와 같은 주사기 시스템을 사용하여 수행될 수 있는데, 본 주사기 시스템은 통상적으로는, 바늘(캐뉼러)로부터 분배되기 전에 양쪽 성분(즉, 제1 및 제2 전구체 조성물)의, 바람직하게는 균질한, 물리적 혼합을 가능하게 한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "균질한"은 혼합물, 분산물 또는 용액 전체에 걸쳐 균일하게 혼합, 분산 또는 희석됨을 의미하거나, 또는 전체에 걸쳐 균일한 구조 및/또는 조성으로 된 재료를 지칭한다.
이제, 본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다.
실시예
하기에 제공된 실시예들은 원위치 가교결합성 하이알루론산(HA) 하이드로겔의 제조를 예시하고, 동물 시험에서 하이드로겔이 다양한 미용적 및 치료적 응용에 있어서 유망한 필러 재료임을 보여준다. 게다가, 이들 실시예는 원위치 가교결합성 HA 조성물이, 여전히 생물학적 조직을 증강시키기에 바람직한 기계적 및 레올로지적 특성(즉, 복소 점도(η*), 저장 모듈러스(G'), 손실 모듈러스(G''), 및 손실 탄젠트(tanδ))을 제공하면서, 부당한 힘을 가하지 않고서 미세 바늘을 통해 용이하게 주사될 수 있음을 보여준다.
압출력의
측정
압출력(주사력)은 1.0 mL 유리 주사기(BD Hypak SCF, 1 mL 길이 RF-PRTC, ISO 11040, 내경 6.35 mm) 및 30G 바늘(TSK Laboratory)이 구비된 텍스처 분석기(TA.XTPlus, Texture Technologies, Corp.)에 의해 측정하였다. 25 mm의 거리에 걸쳐 0.21 mm/sec의 시험 속도를 사용하여 압출력을 측정하였다(표적 모드: 거리; 힘: 100.0 g). 시험전 및 시험후 속도는 각각 0.21 mm/sec 및 10.0 mm/sec였다. 촉발력은 2.0 g(촉발 유형: 자동(힘))이고, 변형률은 10.0%였다. 평탄역(plateau)에 도달한 후의 평균 힘을 압출력으로서 취하였다.
복소
점도(η*) 및 저장
모듈러스
및 손실
모듈러스(G' 및 G'')의
측정
복소 점도(η*) 및 저장 모듈러스 및 손실 모듈러스(G' 및 G'')는 콘-플레이트 지오메트리(50 mm 직경, 0.1° 각도, CP50-1, 갭 크기 0.1 mm)가 구비된 레오미터(Anton Paar Physica MCR 302 레오미터, Anton Paar GmbH)를 사용하여 25℃에서 측정하였다. 샘플들을 1 Pa의 응력에서 진동시키고, 진동 주파수는 0.1 ㎐에서 10 ㎐까지 변동시켰다.
하기 실시예들에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "당량" 또는 "eq."는 달리 나타내지 않는다면 하이알루론산 이당류 반복 단위를 지칭한다. 백분율은 달리 나타내지 않는다면 중량 백분율이다.
실시예 1
HA-
알데하이드
유도체(HA-
Ald
)의 합성
국제 특허 출원 공개 WO 2011/069475호(예를 들어, 실시예 1 참조)에 기재된 방법에 따라 HA의 N-아세틸글루코사민(GlcNAc) 단위의 1차 C6 하이드록실 기의 선택적인 산화에 의해 알데하이드-작용화된 HA 유도체를 제조하였다. 간략하게 말하면, 하이알루론산(HA)(Mw = 1.0 × 106 Da)을 TEMPO/공산화제 시스템(TEMPO, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시)을 사용하여 산화시켰다. 투석 후에, 용액을 동결건조시켜 알데하이드-작용화된 HA(이하, "HA-Ald"로 지칭됨)를 산출하였다.
실시예 2
HA-
하이드라지드
유도체(HA-
Hyd
)의 합성
HA(6000.0 mg, 14.9 mmol의 이당류 반복 단위)를 실온에서 12시간 동안 700.0 mL의 탈이온수 중에 용해시켰다. HOBt(2289.3 mg, 14.9 mmol)를 첨가하고, 이후에 고체 EDC(1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드(1428.9 mg, 7.84 mmol)를 첨가하였다. pH를 5.5 내지 6.5로 조정하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 다음으로, 카르보하이드라지드(CDH; 4043.5 mg, 44.88 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10시간 동안 교반을 계속하였다.
이어서, 용액을 5.0 L의 아이소프로판올 중에 침전시키고, 침전물을 수집하고, 식염수 중에 가용화시키고, 투석 백(Spectra Por-6, MWCO 3500) 내로 로딩하였다. 침전물을 0.1 M NaCl을 함유하는 증류수(2 × 2 L, 48시간)에 대해 투석시키고, 이어서 식염수(2 × 2 L, 24시간)에 대해 투석시켰다. 마지막으로, 용액을 동결건조시켜 5000 mg 내지 5500 mg의 HA-하이드라지드 유도체(이하, "HA-Hyd"로 지칭됨)를 산출하였다.
실시예 3
HA
하이드로겔
형성 및 특성화
실시예 1의 스팀 멸균된(131℃, 0.7분) HA-알데하이드 유도체("HA-Ald")와 실시예 2의 스팀 멸균된(131℃, 0.7분) HA-하이드라진 유도체("HA-Hyd")를 동일량 혼합함으로써 실온(약 25℃)에서 HA 하이드로겔을 제조하였다. HA-Ald 및 HA-Hyd 유도체를 각각에 대해, 각각 15 mg/mL 및 24.5 mg/mL의 농도로 멸균 PBS(pH 6.5 내지 7.5) 중에 개별적으로 용해시켰다. 이어서, 1.0 mL의 각각의 HA-Ald 및 HA-Hyd 전구체 용액(개별적으로, 각각에 대해, 15 mg/mL 및 24.5 mg/mL의 농도임)을 1:1의 부피비로 1 mL 루어락(Luer-lock) 주사기 내로 로딩하였다. 사용되는 2개의 주사기는 각각의 팁에서 Y-커넥터에 각각 연결하여, 바늘을 통한 압출에 의해 동시에 2가지 전구체 용액의 효과적인 혼합을 가능하게 하였다.
멸균된 전구체 용액들 및 멸균된 전구체 용액들의 혼합물의 측정된 평균 압출력, 및 레올로지적 특성(η*,G', G'' 및 tan(δ))이 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, HA-Hyd 전구체 용액 및 HA-Ald 전구체 용액 둘 모두의 압출력 및 복소 점도는 매우 낮으며, 이는 전구체 용액들이 액체(비-겔) 상태임을 나타낸다. 더욱이, 2개의 전구체 용액의 혼합물은 단지 약 5 N의 압출력을 갖는 것으로 밝혀졌는데, 이는 개별 주사기들로부터 30G 미세 바늘을 통한 압출 직후의 각각의 전구체 용액(15 mg/mL)의 합계와 근사하다. 따라서, 혼합된 전구체 용액은 예비형성된 하이드로겔 형태의 피부 필러 조성물에 비하여 훨씬 더 용이하게 주사된다.
표 1에 나타낸, 각각 15 mg/mL 및 24.5 mg/mL의 전구체 용액으로부터 페트리 디시 상에서, 원위치 가교결합된 HA 하이드로겔을 제조하였다. 최종 겔 상태를 얻는 데 적절하고 충분한 가교결합의 지속시간으로서, 약 30분의 기간이 레올로지에 의해 결정되었다. 이로써, 하이드로겔의 레올로지적 특성(η*, G', G'' 및 tan(δ))은, 2가지 전구체 용액을 혼합하고 나서 30분 후에 전술된 바와 같은 Anton Paar 레오미터를 사용하여 평가하였다. 결과가 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
표 2에 나타낸 바와 같이, 원위치 가교결합성 하이드로겔은, 예비형성되고 이어서 환자에게 주사되는 다른 구매가능한 필러와 비견되는 레올로지적 특성을 나타낸다. 게다가, 시험된 원위치 가교결합성 하이드로겔들은 둘 모두 응집성을 나타내는데, 이는 가바드-순다람 응집성 척도 상에서 3 이상의 점수에 의해 나타난 바와 같다.
실시예 4
개념 증명(proof-of-concept)을 확립하기 위한 동물 시험
예비 동물 연구
표 2에 제공된 2가지 제형을 토끼에서 하이드로겔의 생체내 형성에 사용하였다. HA-Hyd 전구체 용액(15 mg/mL)과 HA-Ald 전구체 용액(15 mg/mL)을 토끼 피부에 동시-주사(1:1 v/v)함으로써 제1 하이드로겔("시험 대상물 1")을 생성하였다. HA-Hyd 전구체 용액(24.5 mg/mL)과 HA-Ald 전구체 용액(24.5 mg/mL)을 토끼 피부에 동시-주사(1:1 v/v)함으로써 제2 하이드로겔("시험 대상물 2")을 생성하였다.
주사 깊이에 따라, 100 μL 내지 1000 μL의 부피를 진피내(ID) 및 진피하(SD) 주사에 의해 토끼의 상이한 피부 층들에 주사하고, 2가지 시판용 피부 필러(대조 시험물 1: Belotero 밸런스(Balance); 대조 시험물 2: Belotero 볼륨(Volume))와 대비하였다. 인산염-완충 식염수(PBS)를 음성 대조군으로서 사용하였다. 결과가 도 1 및 도 2에 나타나 있다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 시험 대상물 1은 진피내 주사 후에 진피에서 대체로 사다리꼴인 벌크로서 나타나는데, 이는 고전적으로 HA-기반 필러에서 보여지는 바와 같다. 게다가, 또한 알 수 있는 바와 같이, 주사의 유형(즉, 볼루스, 1개의 터널 및 2개의 터널 주사)은 어떠한 모폴로지적 차이도 일으키지 않는다. 본질적으로, 동일한 결과가 시험 대상물 2에 대해서도 확인되었다. 더욱이, 추가의 시험은 시험 대상물 1 및 시험 대상물 2의 상이한 부피의 진피내 주사가 시험 대상물 분포에서 관련된 차이로 이어지지 않음을 보여주었다(결과는 도시되지 않음).
도 2는 t = 4 h에서 생체내 가교결합된 시험 대상물 2에 의해 형성된 "벌지" 또는 "블레브(bleb)"의 거시적 사진이다. 알 수 있는 바와 같이, 시험 대상물 2는 주사 후 수 시간째에 리프팅 효과를 제공한다. 비교로서, 식염수 용액은 그 시간 내에 완전히 소실되었다. 시험 대상물 1에 대해 동일하게 관찰되었다. 생체내 가교결합 후에 얻어진 블레브는 예비형성된 시판용 필러(예를 들어, Belotero® 필러 범위(Merz Aesthetics))와 유사한 레올로지적 프로파일을 갖는 필러의 주사 후에 얻어진 블레브와 유사하다.
결론적으로, 가변량의 시험 대상물 1 및 시험 대상물 2의 진피내 및 진피하 주사는 원하는 리프팅 효과를 제공하였으며, 토끼 피부에서 어떠한 유해한 조직병리학적 효과와도 관련되지 않았다.
추적 12주의 동물 연구
토끼에서 12주 연구를 수행하여, 상기 언급된 시험 대상물 1의 진피내 주사(ID) 및 상기 언급된 시험 대상물 2의 피하 주사(SC) 후의 피부 반응의 중증도를 결정하였다. 이들 반응을 ID 주사된 대조 시험물 1(Belotero 밸런스) 및 SC 주사된 대조 시험물 2(Belotero 볼륨 리도카인)와 대비하였다. 주사 후 4주째에, 부위들을 거시적으로 관찰하고, 조직병리학적으로 분석하여 각각의 시험물의 피부 반응을 평가하였다. 모든 부위를 주사 후에, 이어서 5일 동안은 매일, 그리고 이어서 종료 시까지 매주 거시적으로 관찰하였다.
의외로, 2가지 시험 대상물(생체내 HA 필러)은 매우 작은 과립 및 침상체(spicule)를 형성하였으며, 이것은 진피 콜라겐 섬유들 사이에 침윤하고 있는 것으로 확인되었다. 대조 대상물(Belotero 밸런스 및 Belotero 밸런스 리도카인)은 더 큰 과립 및 레이크(lake)를 형성하였으며, 이것은 진피에서 큰 공간을 채우고 있었고, 진피 콜라겐은 침윤시키고 있지 않았다. 다시 말하면, Belotero 밸런스가 그의 탁월한 조직 융합 능력에 대해 알려져 있을지라도, 생체내 HA 필러가 Belotero 밸런스보다 실질적으로 더 우수한 조직 침윤을 달성하였다(완전 조직 융합 대 국소 필링)(문헌[Flynn et al., Comparative histology of intradermal implantation of mono and biphasic hyaluronic acid fillers, Dermatol Surg. 2011, 37:637-643]; 및 문헌[Micheels et al., Superficial dermal injection of hyaluronic acid soft tissue fillers: comparative ultrasound study, Dermatol Surg. 2012, 38:1162-1169]).
요약하면, 토끼에서의 12주 연구는 본 발명의 생체내 HA 필러가 시판용 피부 필러와 비견가능함을 보여주었다. 생체내 HA 필러는 개선된 조직 침윤 - 이는 국소 필링의 반대어로서의 완전 조직 융합을 가져옴 - 과 같은 특유의 특성을 제공함을 추가로 보여주었다. 이들 결과는 다양한 미용적 및 치료적 응용에서 연조직을 증강, 필링 또는 대체하는 데 있어서의 본 발명의 생체내 HA 필러의 잠재성을 강력하게 시사한다.
Claims (15)
- 미용적 응용에서 가교결합된 하이드로겔의 원위치(in situ) 형성을 위한 제1 다당류 유도체 및 제2 다당류 유도체의 용도로서, 상기 제1 다당류 유도체는 친핵성 기로 작용화되고, 상기 제2 다당류 유도체는 친전자성 기로 작용화되고, 상기 제1 및 제2 다당류 유도체 둘 모두는 멸균되고, 상기 친핵성 기와 상기 친전자성 기는 상기 제1 및 제2 다당류 유도체를 환자의 체내의 표적 부위에 동시-주사(co-injection)한 후에 원위치에서 공유 결합을 형성하여, 상기 표적 부위에서 가교결합된 하이드로겔의 형성을 가져오는, 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 공유 결합의 원위치 형성은 동시-주사 시에 자발적으로 일어나고/일어나거나, 상기 공유 결합의 원위치 형성은 물 이외의 다른 어떠한 부산물의 방출도 가져오지 않는, 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 다당류 유도체는 제1 멸균된 전구체 용액의 형태로 존재하고, 상기 제2 다당류 유도체는 제2 멸균된 전구체 용액의 형태로 존재하는, 용도.
- 제3항에 있어서, 상기 제1 및 제2 멸균된 전구체 용액은 각각 1 ㎐ 및 25℃에서 진동 레올로지적 측정에 의해 결정될 때 복소 점도(complex viscosity)가 0.001 Pa·s 내지 5.0 Pa·s이거나, 또는 이들은 각각 1.0 mL 유리 주사기를 사용하여 0.21 mm/sec의 압출 속도로 30G 바늘을 통해 측정될 때 주사력(injection force)이 0.01 N 내지 15 N이거나, 또는 둘 모두의 경우인, 용도.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 제1 전구체 용액과 상기 제2 전구체 용액은 동시-주사 동안 그러나 상기 환자의 체내로 들어가기 전에 혼합되어 원위치 가교결합성 액체 조성물을 형성하고, 상기 원위치 가교결합성 액체 조성물은 바람직하게는, 1 ㎐ 및 25℃에서 진동 레올로지적 측정에 의해 결정될 때 복소 점도가 0.1 Pa·s 내지 100 Pa·s이거나, 또는 1.0 mL 유리 주사기를 사용하여 0.21 mm/sec의 압출 속도로 30G 바늘을 통해 측정될 때 주사력이 0.01 N 내지 20 N이거나, 또는 둘 모두의 경우인, 용도.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 전구체 용액에 존재하는 상기 제1 다당류 유도체의 농도는 0.1 중량% 내지 5.0 중량%이고, 상기 제2 전구체 용액에 존재하는 상기 제2 다당류 유도체의 농도는 0.1 중량% 내지 5.0 중량%이고/이거나, 환자의 체내의 표적 부위에 주사되는 상기 원위치 가교결합성 액체 조성물 내에 포함되는 상기 제1 다당류 유도체 대 상기 제2 다당류 유도체의 중량비는 15:85 내지 85:15인, 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친핵성 기는 하이드라지드 모이어티(moiety)이고, 상기 친전자성 기는 알데하이드 모이어티이고, 상기 알데하이드 모이어티는 바람직하게는 다당류 골격의 사이클릭 당류 고리(cyclic saccharide ring)를 파괴하지 않고서 상기 다당류 내로 도입되는, 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 다당류 유도체는 독립적으로 카르복실레이트화 셀룰로스 및 카르복실레이트화 셀룰로스 유도체, 카르복시메틸덱스트란, 카르복시메틸전분, 하이알루론산, 알기네이트, 헤파로산, 헤파린, 헤파린 설페이트, 펙틴, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트, 셀룰로스, 키토산 또는 키틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 다당류 유도체는 하이드라지드 작용화된 제1 하이알루론산(HA) 유도체이고, 상기 제2 다당류 유도체는 알데하이드 작용화된 제2 하이알루론산(HA) 유도체이고, 상기 제1 HA 유도체는 바람직하게는 HA의 당류 단위의 카르복실 기에서 하이드라지드 모이어티로 작용화되거나, 또는 상기 제2 HA 유도체는 바람직하게는 -CH2OH 기의 -CHO 기로의 전환에 의해 제조된 알데하이드 모이어티로 작용화되거나, 또는 둘 모두의 경우인, 용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원위치 가교결합성 조성물은 피부의 주름살(wrinkle) 및 주름(line), 미간 주름(glabellar line), 비구순 주름(nasolabial fold), 턱 주름(chin fold), 마리오네트 주름(marionette line), 아래턱선(jawline), 구강 교련(buccal commissure), 입주위 주름살(perioral wrinkle), 눈가 잔주름(crow's feet), 피부 함몰부, 흉터, 관자, 눈썹의 진피하 지지부, 광대 및 볼 지방 패드, 눈물 도랑(tear trough), 코, 입술, 뺨, 턱, 입주위 영역, 안와하 영역, 및 안면 비대칭의 치료에 사용되는, 용도.
- 치료적 응용에서, 특히 복압성 요실금, 질 건조감, 방광-요관 역류, 성대 주름 부전, 및 성대 주름 내측화를 치료하는 데 사용하기 위하여, 가교결합된 하이드로겔의 원위치 형성을 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 제1 다당류 유도체 및 제2 다당류 유도체.
- 제9항에 정의된 제1 하이알루론산(HA) 유도체 및 제2 하이알루론산(HA) 유도체의 배합물.
- 적어도 (a) 하나의 배럴에는 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 제1 전구체 용액으로, 그리고 (b) 다른 하나의 배럴에는 제3항 내지 제9항 중 어느 하나에 정의된 제2 전구체 용액으로 사전충전된 다중-배럴 주사기 시스템.
- 가교결합된 다당류 하이드로겔의 원위치 형성을 위한 키트로서,
(i) 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 제1 전구체 용액을 포함하는 제1 용기 및 (ii) 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 제2 전구체 용액을 포함하는 제2 용기, 및 선택적으로 (iii) 사용 설명서를 포함하는, 키트. - 미용적 또는 치료적 응용에서 가교결합된 하이드로겔의 원위치 형성을 위한 방법으로서,
(a) 제1 다당류 유도체의 제1 전구체 용액, 및 이와 별개로, 제2 다당류 유도체의 제2 전구체 용액을 제공하는 단계 - 상기 제1 다당류 유도체는 친핵성 기로 작용화되고, 상기 제2 다당류 유도체는 친전자성 기로 작용화되고, 상기 제1 및 제2 전구체 용액 둘 모두는 멸균됨 -,
(b) 상기 제1 전구체 용액과 상기 제2 전구체 용액을 혼합하여 원위치 가교결합성 혼합된 용액을 형성하는 단계, 및
(c) 상기 혼합된 용액을 환자의 체내의 표적 부위에 주사하는 단계 - 상기 제1 다당류 유도체의 상기 친핵성 기와 상기 제2 다당류 유도체의 상기 친전자성 기는 원위치에서 공유 결합을 형성하여 상기 표적 부위에서 가교결합된 하이드로겔의 형성을 가져옴 - 를 포함하는, 방법.
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