JP2013537050A - メルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体とその架橋材料、およびこれらの使用法 - Google Patents
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Abstract
低修飾生体適合性高分子スルフヒドリル修飾誘導体を開示する。この誘導体は非常に低いスルフヒドリル修飾度を持ち、生体適合性高分子の初期構造、生理的機能、および生体適合性を可能な限り保っている。同時に、導入したスルフヒドリルは効果的に化学架橋し、架橋度の低い生体適合性高分子架橋材料が生成する。更に、ある種のジスルフィド架橋生体適合性高分子架橋材料も開示する。この架橋材料は架橋度が低く、生体適合性高分子の初期構造、生理的機能、および生体適合性を可能な限り保っているだけでなく、体内での生体適合性高分子の代謝が遅く、溶解度が低くなる。これは、臨床的用途に関する様々な要求を満たす。更に本発明は、医学および薬理学におけるジスルフィド架橋生体適合性高分子架橋材料の使用法に関する。
Description
本発明は、修飾度の低い生体適合性高分子誘導体、特に、メルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体に関する。本発明は更に、架橋度の低いジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料、また更に、この架橋材料の医療の分野における使用法に関する。
生体適合性高分子は多くの重要な生理的機能を持ち、例えば、ヒアルロン酸は変形性関節症の関節内補充治療（visco-supplement treatment）や癒傷促進などに大きな効果がある。しかし、生体適合性高分子は一般にin vivoで非常に速く変化し、あるいは体液に容易に溶解するため、多くの医学的用途でのその利用はかなり限られてしまう。例えば、変形性関節症のヒアルロン酸関節内補充治療では、連続して５週間、毎週膝に注射を行うが、これは患者と医療従事者にとって不便であり、感染のリスクも大きくなる。生体適合性高分子のin vivoでの変化を遅らせ、溶解度を下げるには、化学修飾、架橋、または修飾後の架橋が有効な方法で、これにより臨床医学でのその用途が大きく広がる。例えば、変形性関節症の関節内補充治療では、架橋したヒアルロン酸ナトリウムを１回膝に注射すると、架橋していないヒアルロン酸ナトリウムを５回膝に注射したのと同等の効果があり、更に、架橋ヒアルロン酸は、皮膚充填剤（dermal fillers）など、美容目的にも広く使われている。
臨床医学における生体適合性高分子の用途は、それを化学修飾および／または架橋することで大きく広がってきたが、理論と実用的プロセスの間には未だ隔たりがある。一方で、生体適合性高分子のin vivoでの変化を遅らせ、溶解度を下げるには、ある程度まで化学修飾／架橋しなければならない。このため、現在、臨床医学で広く利用されている化学修飾した、および／または架橋した生体適合性高分子誘導体は全て、ヒアルロン酸ナトリウムの高エステル化誘導体（最大１００％までエステル化）（HYAFF、イタリア国、Fidia製）など、修飾度または架橋度が非常に高いか、比較的高いものである。他方、化学修飾および／または架橋によって生体適合性高分子の化学構造は変化し、この変化がその生理的機能および生体適合性に影響を与え、また低下させて、ある種の副作用を起こすこともある。例えば、Jacobらの報じた研究結果から、MeroGel（登録商標）（高修飾HYAFFを原料とする）が炎症反応と骨化反応を起こすことが分かった（Jacobら, Laryngoscope 112: 37-42, 2002）。
しかし、最近の研究の多くは、生体適合性高分子のin vivoでの変化を遅らせ、溶解度を下げるため、修飾度および／または架橋度を上げることに未だに焦点を当てている。修飾度の高い、および／または架橋度の高い生体適合性高分子は、少なからぬ数のケースで臨床的用途の要求にあまり応えることができず、炎症反応などの副反応を起こす可能性すらあると我々は考える。このため、生体適合性高分子の化学修飾および／または架橋は、２つの因子（初期構造、生理的機能、および生体適合性を保つために、化学修飾度および／または架橋度を可能な限り下げることと、同時に、臨床的用途の要求に応えるため、化学修飾および／または架橋によって、適度に、in vivoでの変化を遅らせ、溶解度を下げること）のバランスを取らなければならない。しかし、前述の２つの因子の間で、生体適合性高分子の化学修飾および／または架橋のバランスを取ることは技術的課題である。
生体適合性高分子のメルカプト修飾およびジスルフィド結合架橋は化学修飾および架橋の新たな方法であり、多くの長所を持つため、臨床医学において多くの重要な潜在的用途がある。例えば、メルカプト修飾生体適合性高分子誘導体は、様々な小分子薬やポリペプチドタンパク質薬などの化学活性修飾に利用され、このメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体を材料にして調製した架橋材料は、細胞増殖マトリックス、癒傷および再生マトリックス、薬剤持続放出キャリア、創傷被覆材、in situ包埋細胞マトリックスなどとして使用可能である（Bernkop-Schnurch,国際公開第２０００／０２５８２３号；Shuら, Biomacromolecules, 3: 1304, 2002；Bulpittら,国際公開第２００２／０６８３８３号；Prestwichら,国際公開第２００４／０３７１６４号;Prestwichら,国際公開第２００５／０５６６０８号；Prestwichら,国際公開第２００８／００８８５７号；Song,国際公開第２００８／０７１０５８号；Song,国際公開第２００８／０８３５４２号；Gonzalezら,国際公開第２００９／１３２２２６号）。一般に、メルカプト修飾生体適合性高分子誘導体を後に架橋して、架橋した材料とするには、メルカプト修飾度を高くする必要があると考えられていた。このため、前述の参照文献では、生体適合性高分子のメルカプト修飾度および／または架橋度がいずれも非常に高く、例えば、Shuらの報告では、基の２６．８％〜６６．８％が修飾および架橋されている（Shuら, Biomacromolecules, 3: 1304, 2002）。
Jacobら, Laryngoscope 112: 37-42, 2002
Shuら, Biomacromolecules, 3: 1304, 2002
本発明で解決すべき技術的課題は、メルカプト修飾度の低い、ある種のメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体の提示である。このメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体は、元の生体適合性高分子の初期構造、生理的機能、および生体適合性を可能な限り保っており、また導入したメルカプト基を効果的に化学架橋することで、架橋度の低い生体適合性高分子架橋材料を調製することができる。
本発明で解決すべきもうひとつの技術的課題は、ジスルフィド結合架橋度の非常に低いジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料の提示である。本発明の材料は、元の生体適合性高分子の初期構造、生理的機能、および生体適合性を可能な限り保っているだけでなく、in vivoでの変化が遅く、溶解度が小さく、様々な医学的用途の要求により良く応える。更に、注射用容器内で架橋工程を行えるジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料は、注射可能であり、使用し易く、不純物を含まず、生体適合性で、有害な副作用がないため、医療分野において非常に広い用途が見込まれる。
本発明で解決すべき更に別の技術的課題は、医療分野における前述のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料の使用法の提示である。
本発明で使用するいくつかの用語を以下のように定義する。
生体適合性高分子とは、生体適合性の良好な高分子、例えば、多糖類、タンパク質、合成高分子などを指す。このとき、多糖類としては、コンドロイチン硫酸、デルマタン、ヘパリン、ヘパラン、アルギン酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルキトサンなど、更にこれらの塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）および誘導体が挙げられ、合成高分子としては、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリ酒石酸、ポリグルタミン酸、ポリフマル酸など、更にこれらの塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）および誘導体が挙げられ、タンパク質としては、コラーゲン、アルカリ性ゼラチン、酸性ゼラチン、エラスチン、コアタンパク質、多糖ラミニン、フィブロネクチンなど、更にこれらの塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）および誘導体が挙げられる。生体適合性高分子は、望ましくは、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、キトサン、カルボキシメチルキトサン、アルカリ性ゼラチン、および酸性ゼラチン、更にこれらの塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）および誘導体であり、より望ましくは、コンドロイチン硫酸およびヒアルロン酸、更にこれらの塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）および誘導体である。
メルカプト修飾生体適合性高分子誘導体とは、生体適合性高分子の側鎖基にメルカプト基を化学的に導入して得られた誘導体を指し、メルカプト修飾度とは、生体適合性高分子中の修飾に利用できる側鎖基の量に対して、導入したメルカプト基の量の割合を指す。例えば、ヒアルロン酸の側鎖カルボキシル基をメルカプト修飾する場合、メルカプト修飾度とは、ヒアルロン酸の側鎖カルボキシル基の総量に対する、メルカプト基の量の割合を指す。
ジスルフィド結合架橋とは、メルカプト修飾生体適合性高分子誘導体がジスルフィド結合によって三次元網状構造を形成していることを指し、ジスルフィド結合架橋度とは、生体適合性高分子中の修飾に利用できる側鎖基の量に対する、ジスルフィド結合を形成しているメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体のメルカプト基の量の割合を指す。
ヒドロゲルとは、液体と固体との間で、流動性がなく、多量の水を含む三次元架橋網状構造の複合物を指す。ゲル化とは、流動性のある液体状態が流動性のないゲルとなる過程をいう。
動的粘性率とは、単位速度で単位距離移動させるために必要な、液体の単位面積当たりの力を指し、センチポアズ（ｍＰａ・ｓ）またはポアズ（Ｐａ・ｓ）の単位を持つ。動的粘性率は粘度の評価指標であり、動的粘性率が小さいほど流動性が良く、逆もまた同様である。
ひとつの態様において、本発明は、メルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体を提示する。この誘導体は、生体適合性高分子の初期構造、生理的機能、および生体適合性を可能な限り保っているだけでなく、導入したメルカプト基を効果的に化学架橋することで、架橋度の低い生体適合性高分子架橋材料を調製することができる。
本発明において、メルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体は、特許文献の国際公開第２００９／００６７８０号に記載されている次の方法で一般に調製できる。第１の方法は、側鎖カルボキシル基のアミノ基（ヒドラジド）／カルボジイミドカップリング反応である。通常の方法は次のとおり。カルボキシル基をカルボジイミドで活性化して中間生成物を生成し、これを次にジスルフィド結合を含むジアミノまたはジヒドラジドで求核置換して別の中間生成物を作る。最後にジスルフィド結合をメルカプト基に還元してメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体を得る（Shuら, Biomacromolecules, 3, 1304, 2002；Aeschlimannら,米国特許第７，１９６，１８０号）。ジスルフィド結合を含むジアミノまたはジヒドラジドの代わりに遊離メルカプト基を含む第１級アミン（またはメルカプトを保護した第１級アミン）を使用して、メルカプト修飾生体適合性高分子誘導体、あるいは、メルカプト保護基を持つ中間生成物を得ても良い。メルカプト保護基を除いてこの中間体を脱保護すると、メルカプト修飾生体適合性高分子誘導体が得られる（Gianolioら, Bioconjugate Chemistry, 16, 1512, 2005）。上記のカルボジイミドは、一般に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を指す。第２の方法は、側鎖カルボキシル基を、ジスルフィド結合を含むカルボジイミド（２，２’−ジチオビス（Ｎ−エチル−（Ｎ’−エチルカルボジイミド））など）と直接反応させて調製物を作るもので、調製したメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体は次の文献の構造式（III）の構造を持つ（Bulpittら、米国特許第６，８８４，７８８号）。第３の方法は側鎖アミノ基の修飾であり、これは一般に２つの方法、即ち、直接的修飾と間接的修飾に分けられる。直接的修飾法とは、活性化した二コハク酸ビスアシルシスタミンジカルボニルジイミダゾールエステル（disuccinic bisacylcystamine dicarbonyl diimidazole ester）によるコラーゲンアミノ基のメルカプト修飾（Yamauchiら, Biomaterials, 22, 855, 2001; Nicolasら, Biomaterials, 18, 807, 1997）などの、側鎖アミノ基の直接修飾によるメルカプト基の導入を指す。第３の方法において、アミノ基の間接的メルカプト修飾は一般に２つの工程に分けられる。第１の工程はアミノ基のカルボキシル化で、第２の工程は、前述の第１法または第２法によるカルボキシル基のメルカプト修飾である。第４の方法は、側鎖ヒドロキシル基の修飾である。通常の方法では、強塩基条件下でヒドロキシル基をカルボキシル化後、前述の第１法または第２法に従って、カルボキシル基をメルカプト修飾する。例えば、セルロース、ヒアルロン酸、キチン、キトサンなどの高分子の側鎖ヒドロキシル基をカルボキシメチル化後、アミノ基（ヒドラジド）／カルボジイミド化学反応によって、メルカプト修飾することができる。
１種類以上の官能基（カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基）を持つ生体適合性高分子では、上記の１つ以上の方法を用いて本発明のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体を調製することができる。
本発明では、前述の調製法によりメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体を調製する。本発明は、反応原料の供給速度、反応時間、反応温度などのパラメータを調節しながら行うことができる。
本発明において、メルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体の精製が非常に重要である。残留不純物は、in vivoでの炎症などの有害な副作用を生じるだけでなく、後のジスルフィド結合架橋にも影響を及ぼす。本発明では、残留不純物を、透析および／または有機溶媒（例えば、エタノール）などを用いた沈殿により除去することができる。
本発明において、選択した生体適合性高分子は、一般に１，０００〜１，０００万、望ましくは１万〜３００万、より望ましくは２万〜１５０万の分子量範囲を持つ。
本発明では、メルカプト修飾度が非常に低く、生体適合性高分子の初期構造の大部分が保たれている。本発明のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体はその側鎖中に少なくとも３つのメルカプト基を含んでおり、メルカプト修飾度は４．５％以下、望ましくは０．５％〜３．０％、より望ましくは０．７５％〜２．５％である。
一般に研究者には、メルカプト修飾生体適合性高分子誘導体に対し、後の架橋材料の調製と臨床的用途の要求に応えるには、より高いメルカプト修飾度が不可欠であるという技術的先入観がある。例えば、Prestwichらの研究は、メルカプト修飾度の高い生体適合性高分子誘導体だけが良好に架橋できると考えられることを示した（Prestwichら、国際公開第２００８／００８８５７号）。このため、一般に研究者は生体適合性高分子のメルカプト修飾度を高めようとする。１９８３年、Sparerらは、システインメチルエステルがアミド結合によってグルコサミノグリカン（ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸）に結合し、グルコサミノグリカンの側鎖カルボキシル基の５％〜８７％がメルカプト基に修飾されている、グルコサミノグリカン−システインメチルエステルの誘導体を示した（Sparerら, Chapter 6, Pages 107-119, Controlled Release Delivery System, Edited by Theodore J. Roseman and S.Z. Mansdorf, Marcel Dekker Inc.）。２００５年、Gianolioらは、システアミンがアミド結合によってヒアルロン酸の側鎖カルボキシル基に結合し、ヒアルロン酸の側鎖カルボキシル基の２２％がメルカプト基に修飾されている、ヒアルロン酸−システアミン誘導体を示した（Gianolioら, Bioconjugate Chemistry, 16: 1512-1518, 2005）。２００８年、Yinらは、システアミンがアミド結合によってヒアルロン酸の側鎖カルボキシル基に結合し、誘導体が１０〜２００μｍｏｌ／ｇのメルカプト基と１２０〜５００μｍｏｌ／ｇのジスルフィド結合の両方を含み、分子量４００のヒアルロン酸の二糖繰り返し単位に対して計算したメルカプト修飾度が１０％〜４８％である（即ち、ヒアルロン酸の側鎖カルボキシル基の１０％〜４８％がメルカプト修飾されている）、ヒアルロン酸−システアミン誘導体を示した（Yinら、中国特許第１０１３６７８８４号）。Shuらの示した、ヒドラジド結合によって結合したヒアルロン酸のメルカプト修飾誘導体のメルカプト修飾度は、２６．８％〜６６．８％であった（Shuら, Biomacromolecules, 3: 1304, 2002）。
しかし、メルカプト修飾度が高いと生体適合性高分子の初期構造は大きく変化し、その生理的機能と生体適合性が低下することがある。例えば、Wangらの研究結果から、キトサンのメルカプト修飾誘導体はメルカプト修飾度が高いと強い細胞毒性を生じることが分かった（Wangら, Chemical Journal of Chinese universities, 29: 206-211, 2008）。我々の研究でも、メルカプト修飾度が高いとヒアルロン酸の構造が変化し、そのレセプタ（例えば、ＣＤ４４）との結合が阻害されることが分かった。
本発明では、調製したメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体を前述の方法の１つ以上で精製する。残留不純物は一般に１，０００分の１（重量含量）以下であり、１万分の１以下となることもある。
本発明には次のような有益な効果がある。本発明のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体はメルカプト修飾度が非常に低く、生体適合性高分子の初期構造、生理的機能、および生体適合性を可能な限り保っているだけでなく、消費する原料が少なく、反応に要する時間が短いなどの特徴を持つ。更に、本発明のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体は、架橋材料の調製に使用し易く、様々な臨床的用途の要求に応えることができる。更に、本発明は、メルカプト修飾生体適合性高分子誘導体を後に架橋材料とし、また臨床的用途の要求に応えるには、高いメルカプト修飾度が不可欠であるという前述の技術的先入観を払拭する。
別の態様において、本発明は、ジスルフィド結合架橋度の非常に低いジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料を提示する。この材料は、生体適合性高分子の初期構造、生理的機能、および生体適合性を可能な限り保っているだけでなく、in vivoでの変化が遅く、溶解度が低く、様々な臨床的用途の要求により良く応える。本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料は一般にヒドロゲルの形をしており、その含水量は、望ましくは９５％（ｗ／ｖ、ｇ／ｍｌ）以上、より望ましくは９８％（ｗ／ｖ、ｇ／ｍｌ）以上である。本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルは、乾燥または凍結乾燥した後、フィルムやスポンジなどの様々な固体の形に作ることができる。
本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルは、本発明のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体から製造した。第１の調製法は次のとおりである。本発明のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体を水に溶解して適当な濃度（一般に、０．２％〜５．０％）の溶液とし、特定のｐＨ値（一般に、中性、即ち、ｐＨ値約７）に調整後、空気中の酸素と溶液中に溶解している酸素の作用下でメルカプト基を酸化させてジスルフィド結合を徐々に生成させると、溶液は次第にゼラチン化して溶液の動的粘性率が次第に上がり、最終的に溶液は流動性を失って三次元架橋網状構造を形成する。上記の溶液に酸化剤（例えば、過酸化水素）を更に加えて架橋過程を促進しても良い。
本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルの第２の調製法では、Shuらの示した方法（国際公開第２０１０／０４３１０６号）を用いる。この方法では、ゲル化工程を注射用容器中で完了させることができる。またこのゲルには、注射可能である、使用し易い、不純物を含まない、生体適合性が良い、有毒な副作用がないなどの長所がある。この方法は、詳しくは次のとおりである。本発明のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体を水に溶解して適当な濃度（一般に、０．２％〜５．０％）の溶液とし、特定のｐＨ値（一般に、中性）に調整した後、溶液を注射用容器に詰めて密閉する。主に、溶液中に溶解している酸素の酸化作用によってメルカプト基は徐々にジスルフィド結合となり、溶液は次第にゼラチン化して溶液の動的粘性率が次第に上がり、最終的に溶液は流動性を失って三次元網状架橋構造を形成する。上記の溶液に酸化剤（例えば、過酸化水素）を更に加えて架橋過程を促進しても良い。
臨床医学の様々な要求に応えるようにするため、本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルの第２の調製法を用いる場合には、製造工程中に無菌処理または最終滅菌処理（例えば、製薬工業で一般に用いられている湿熱滅菌処理）を行うことができる。製薬工業で一般に用いられている充填生産ラインを用いて、毎時３０００個を軽く超える、大規模工業生産が実現可能である。充填生産ラインは、直線型の全自動充填済み注射器（syringe prefilling）生産ライン、あるいは、Groninger company製の、蜂の巣型の注射器全自動予備充填および密栓（prefilling-and-plugging）装置、および、ドイツ国、Bosch company製の、滅菌済注射器液体充填装置などから選ぶことができる。注射用容器は、BD company製のHypak SCF滅菌済み注射器などの、ガラスまたはプラスチック製の注射器でも良く、軟質プラスチックバッグなどの押し出し式容器を注射器に代用しても良い。
本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルでは、本発明のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体を原料として用い、ジスルフィド結合架橋度はメルカプト修飾度（４．５％以下）に依存するため、本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルのジスルフィド結合架橋度も非常に低い（４．５％以下）。一般に、本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲル中のメルカプト基の半分以上がジスルフィド結合に酸化されて三次元架橋網状構造ができ、溶液の流動性が失われて、動的粘性率は非常に高くなる。架橋していない溶液に比べ、本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルの動的粘性率は、一般に５０倍以上に上昇し、最適条件下では５００倍以上に上昇することもある。本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルは、術後癒着の防止と調節、変形性関節症の関節内補充治療などの重要な臨床的用途において独自の利点を持つという特徴がある。
本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルの動的粘性率を、中華人民共和国薬局方（２００５年版、第二部）の付録ＶＩ Ｇの第２法に従い、少なくとも０．２５Ｈｚの剪断速度、２５±０．１℃の温度で、回転粘度計を用いて測定した。その値は、典型的に１万センチポアズ（ｍＰａ・ｓ）以上、望ましくは２５，０００ センチポアズ（ｍＰａ・ｓ）以上、より望ましくは４万センチポアズ（ｍＰａ・ｓ）以上である。
本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料は、１つ以上の本発明のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体と、更に、１つ以上の他の物質を含んでいても良い。これらの物質は、多糖類、タンパク質、または合成高分子、例えば、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、キトサン、カルボキシメチルキトサン、コラーゲン、アルカリ性グルチン、酸性グルチンなど、更にこれらの塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）および誘導体であり、望ましくは、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヘパリンナトリウム、アルカリ性グルチン、酸性グルチンなど、より望ましくは、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヘパリンナトリウムである。またこれらの物質は、ステロイド類、抗生物質、腫瘍治療薬、様々なポリペプチドタンパク質薬（（ステロイドである）副腎皮質ホルモン、例えば、ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン）、更に別の様々なポリペプチドタンパク質薬（例えば、様々な成長因子（アルカリ性成長因子、酸性成長因子、血管成長因子、骨化成長因子など）および核酸（例えば、ＲＮＡ））などの活性成分であっても良い。これらの活性成分は、本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料中に固体粒子の形で分散および／または溶解させることができる。
医療分野での実際の応用では、ジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルが適当な保存寿命を持ち、その特性が安定であることが求められる。しかし、修飾度の高いジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルは安定でなく、貯蔵期間が伸びるにつれてヒドロゲルから大量の水が押し出されてヒドロゲルが次第に収縮し、これによって動的粘性率が著しく低下して、ゲル特性に深刻な影響を与え、実際の臨床的用途の要求に合わなくなり、医療分野におけるジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルの用途を厳しく制限してしまう。例えば、ジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲル（メルカプト修飾度１３．５％）を室温で６ヶ月間貯蔵しておくと、ヒドロゲルの体積は約３０％収縮する。
本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルを、本発明のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体から作ると、予想外の技術的効果が得られ、ジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルの上記の不安定性の問題が解決された。６ヶ月間の加速安定性試験から、本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルは良好な安定性を備えていることが分かった。これについては、実施例を参照しながら更に述べる。
本発明には次のような有益な効果がある。本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料は架橋度が非常に低く、生体適合性高分子の初期構造、生理的機能、および生体適合性を可能な限り保っているだけでなく、動的粘性率が非常に高く、in vivoでの生体適合性高分子の変化が効果的に遅く、溶解度が低く、様々な臨床的用途の要求により良く応える。本発明は更に、本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルが良好な安定性を持つという、有益な技術的効果も持つ。
別の態様において、本発明は更に、医療分野における上記のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料の用途を提示する。
本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料の医療における用途として、次の態様が挙げられる。皮膚その他の外傷の創傷被覆材として使用し、創傷の治癒を促すことができる。手術（例えば、静脈洞炎手術（sinusitis surgery））後の組織または器官の線維性癒着などの癒着防止にも使用できる。更に、膝の滑剤として変形性関節症の関節内補充治療に使用できる。
本発明で調製したジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料の薬学における用途として、様々な活性治療物質の持続放出キャリアとして使用し、持続放出を行えることが挙げられる。活性治療物質は化学薬品または生物活性因子、例えば、消炎薬、抗生物質、鎮痛薬、麻酔薬、癒傷促進薬、細胞増殖促進薬または阻害薬、免疫刺激薬、抗ウイルス薬などである。
本発明には次のような有益な効果がある。本発明のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体はメルカプト修飾度が非常に低く、生体適合性高分子の初期構造、生理的機能、および生体適合性を可能な限り保っているだけでなく、消費する原料が少なく、反応に要する時間が短いなどの特徴を持つ。更に、本発明のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体は、架橋材料の調製に使用し易く、様々な臨床的用途の要求に応えることができる。更に、本発明は、メルカプト修飾生体適合性高分子誘導体を後に架橋材料とし、また臨床的用途の要求に応えるには、高いメルカプト修飾度が不可欠であるという前述の技術的先入観を払拭する。
本発明には次のような有益な効果がある。本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料は架橋度が非常に低く、生体適合性高分子の初期構造、生理的機能、および生体適合性を可能な限り保っているだけでなく、動的粘性率が非常に高く、in vivoでの生体適合性高分子の変化が効果的に遅く、溶解度が低く、様々な臨床的用途の要求により良く応える。本発明は更に、本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルが良好な安定性を持つという、有益な技術的効果も持つ。
以下の実施例は決して本発明を制限するものではなく、これらにより当業者は本発明をより完全に理解することができる。
［実施例１：メルカプト修飾ヒアルロン酸誘導体の調製と特性分析］
Shuらが、Biomacromolecules, 3, 1304, 2002で示した方法に従って調製を行った。ヒアルロン酸（１１．９ｇ）を蒸留水（２Ｌ）に溶解した溶液に、ジチオジプロピオン酸ジヒドラジドを加えた。溶解するまでこの混合物を撹拌した。次に、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で溶液のｐＨ値を４．７５に調整後、マグネチックスターラーで撹拌しながら、表１に従って、所定量の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（米国、Aldrich製）を加えた。この溶液にある量の０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を連続的に加えて、溶液のｐＨを４．７５に保った。１．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えてｐＨ値を７．０に調整し、反応を止めた。次に、撹拌しながら、１００ｇのジチオトレイトール（米国、Diagnostic Chemical Limited製）と、ある量の１．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えた。溶液のｐＨ値を８．５に調整した。反応物を室温で２４時間、マグネチックスターラーで撹拌した。次に、ｐＨが３．０になるまで、この溶液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えた。この溶液を透析チューブ（分子量分画（ＭＷＣＯ）３，５００。米国、Sigma製）に入れ、大量の０．００１ｍｏｌ／Ｌの塩酸と０．２ｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウムで、透析液を８時間毎に交換しながら５日間透析し、次に、この溶液を、大量の０．００１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で、透析液を８時間毎に交換しながら更に３日間透析した。最後に、透析チューブ内の溶液を、直接利用するために集め、あるいは凍結乾燥して白色綿状固体とした。
Shuらが、Biomacromolecules, 3, 1304, 2002で示した方法に従って調製を行った。ヒアルロン酸（１１．９ｇ）を蒸留水（２Ｌ）に溶解した溶液に、ジチオジプロピオン酸ジヒドラジドを加えた。溶解するまでこの混合物を撹拌した。次に、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で溶液のｐＨ値を４．７５に調整後、マグネチックスターラーで撹拌しながら、表１に従って、所定量の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（米国、Aldrich製）を加えた。この溶液にある量の０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を連続的に加えて、溶液のｐＨを４．７５に保った。１．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えてｐＨ値を７．０に調整し、反応を止めた。次に、撹拌しながら、１００ｇのジチオトレイトール（米国、Diagnostic Chemical Limited製）と、ある量の１．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えた。溶液のｐＨ値を８．５に調整した。反応物を室温で２４時間、マグネチックスターラーで撹拌した。次に、ｐＨが３．０になるまで、この溶液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えた。この溶液を透析チューブ（分子量分画（ＭＷＣＯ）３，５００。米国、Sigma製）に入れ、大量の０．００１ｍｏｌ／Ｌの塩酸と０．２ｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウムで、透析液を８時間毎に交換しながら５日間透析し、次に、この溶液を、大量の０．００１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で、透析液を８時間毎に交換しながら更に３日間透析した。最後に、透析チューブ内の溶液を、直接利用するために集め、あるいは凍結乾燥して白色綿状固体とした。
Shuらが、Biomacromolecules, 3, 1304, 2002で報じた修正エルマン法（modified Ellman method）でメルカプト基の含量を測定し、メルカプト修飾度を計算した。あるいは、水素核磁気共鳴スペクトル法（１Ｈ−ＮＭＲ）（溶媒としてＤ２Ｏを使用）を用いてメルカプト修飾度を測定した（ヒアルロン酸のアセチル基の特徴的なメチル基吸収ピークを内標準とする）。メルカプト修飾度とは、ヒアルロン酸の側鎖カルボキシル基の総量に対するメルカプト基の量の割合を指し、測定結果は次のとおりである。
［実施例２：メルカプト修飾コンドロイチン硫酸誘導体の調製と特性分析］
１ｇのコンドロイチン硫酸Ｃ（サメ軟骨から。米国、Sigma製）を１００ｍｌの蒸留水に溶解して透明溶液とした。この溶液に、０．６ｇのジチオジプロピオン酸ジヒドラジドを加えた。溶解するまでこの混合物を撹拌した。次に、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で溶液のｐＨ値を４．７５に調整し、マグネチックスターラーで撹拌しながら、表２に従って、所定量の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（米国、Aldrich製）を加えた。この溶液にある量の０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を連続的に加え、溶液のｐＨを４．７５に保った。溶液を室温で２時間、マグネチックスターラーで撹拌した。次に、撹拌しながら、１０ｇのジチオトレイトール（米国、Diagnostic Chemical Limited製）と少量の０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えた。その間、０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを連続的に加えて、溶液のｐＨを８．５に保ち、溶液を室温で４時間、マグネチックスターラーで撹拌した。次に、ｐＨが３．０になるまで、この溶液に６ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えた。この溶液を透析チューブ（ＭＷＣＯが２，０００のもの。米国、Sigma製）に入れ、２Ｌの塩酸（０．００１ｍｏｌ／Ｌ）および塩化ナトリウム（０．３ｍｏｌ／Ｌ）溶液で、透析液を８時間毎に交換しながら５日間透析し、次に、この溶液を、２Ｌの塩酸（０．００１ｍｏｌ／Ｌ）で、透析液を８時間毎に交換しながら更に３日間透析した。最後に、透析チューブ内の溶液を、直接利用するために集め、あるいは凍結乾燥して白色綿状固体とした。
１ｇのコンドロイチン硫酸Ｃ（サメ軟骨から。米国、Sigma製）を１００ｍｌの蒸留水に溶解して透明溶液とした。この溶液に、０．６ｇのジチオジプロピオン酸ジヒドラジドを加えた。溶解するまでこの混合物を撹拌した。次に、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で溶液のｐＨ値を４．７５に調整し、マグネチックスターラーで撹拌しながら、表２に従って、所定量の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（米国、Aldrich製）を加えた。この溶液にある量の０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を連続的に加え、溶液のｐＨを４．７５に保った。溶液を室温で２時間、マグネチックスターラーで撹拌した。次に、撹拌しながら、１０ｇのジチオトレイトール（米国、Diagnostic Chemical Limited製）と少量の０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えた。その間、０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを連続的に加えて、溶液のｐＨを８．５に保ち、溶液を室温で４時間、マグネチックスターラーで撹拌した。次に、ｐＨが３．０になるまで、この溶液に６ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えた。この溶液を透析チューブ（ＭＷＣＯが２，０００のもの。米国、Sigma製）に入れ、２Ｌの塩酸（０．００１ｍｏｌ／Ｌ）および塩化ナトリウム（０．３ｍｏｌ／Ｌ）溶液で、透析液を８時間毎に交換しながら５日間透析し、次に、この溶液を、２Ｌの塩酸（０．００１ｍｏｌ／Ｌ）で、透析液を８時間毎に交換しながら更に３日間透析した。最後に、透析チューブ内の溶液を、直接利用するために集め、あるいは凍結乾燥して白色綿状固体とした。
Shuらが、Biomacromolecules, 3, 1304, 2002で報じた修正エルマン法でメルカプト基の含量を測定し、メルカプト修飾度を計算した。あるいは、水素核磁気共鳴スペクトル法（１Ｈ−ＮＭＲ）（溶媒としてＤ２Ｏを使用）を用いてメルカプト修飾度を測定した（コンドロイチン硫酸のアセチル基の特徴的なメチル基吸収ピークを内標準とする）。メルカプト修飾度とは、コンドロイチン硫酸の側鎖カルボキシル基の総量に対するメルカプト基の量の割合を指し、測定結果は次のとおりである。
［実施例３：メルカプト修飾ヒアルロン酸誘導体の調製と特性分析］
ヒアルロン酸（１０ｇ）を蒸留水（１Ｌ）に溶解した溶液に、表３の量に従ってそれぞれ、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（スルホＮＨＳ）のナトリウム塩と、シスタミン二塩酸塩（ＣＹＳ）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）を加えた。溶解するまでこの混合物を撹拌した。次に、マグネチックスターラーで撹拌しながら、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で溶液のｐＨ値を４．５〜６．５に調整し、しばらくの間反応させた。この溶液にある量の０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を連続的に加えて、溶液のｐＨを４．５〜６．５に保った。１．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えてｐＨ値を８．５に調整し、反応を止めた。次に、撹拌しながら、５０ｇのジチオトレイトール（米国、Diagnostic Chemical Limited製）と、ある量の１．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えた。溶液のｐＨ値を８．５に調整した。この溶液を室温で２４時間、マグネチックスターラーで撹拌した。次に、ｐＨが３．０になるまで、この溶液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えた。この溶液を透析チューブ（ＭＷＣＯが３，５００のもの。米国、Sigma製）に入れ、大量の０．００１ｍｏｌ／Ｌの塩酸および０．５ｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウムで、透析液を８時間毎に交換しながら５日間透析し、次に、この溶液を、大量の０．００１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で、透析液を８時間毎に交換しながら更に３日間透析した。最後に、透析チューブ内の溶液を、直接利用するために集め、あるいは凍結乾燥して白色綿状固体とした。
ヒアルロン酸（１０ｇ）を蒸留水（１Ｌ）に溶解した溶液に、表３の量に従ってそれぞれ、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（スルホＮＨＳ）のナトリウム塩と、シスタミン二塩酸塩（ＣＹＳ）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）を加えた。溶解するまでこの混合物を撹拌した。次に、マグネチックスターラーで撹拌しながら、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で溶液のｐＨ値を４．５〜６．５に調整し、しばらくの間反応させた。この溶液にある量の０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を連続的に加えて、溶液のｐＨを４．５〜６．５に保った。１．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えてｐＨ値を８．５に調整し、反応を止めた。次に、撹拌しながら、５０ｇのジチオトレイトール（米国、Diagnostic Chemical Limited製）と、ある量の１．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えた。溶液のｐＨ値を８．５に調整した。この溶液を室温で２４時間、マグネチックスターラーで撹拌した。次に、ｐＨが３．０になるまで、この溶液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えた。この溶液を透析チューブ（ＭＷＣＯが３，５００のもの。米国、Sigma製）に入れ、大量の０．００１ｍｏｌ／Ｌの塩酸および０．５ｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウムで、透析液を８時間毎に交換しながら５日間透析し、次に、この溶液を、大量の０．００１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で、透析液を８時間毎に交換しながら更に３日間透析した。最後に、透析チューブ内の溶液を、直接利用するために集め、あるいは凍結乾燥して白色綿状固体とした。
Shuらが、Biomacromolecules, 3, 1304, 2002で報じた修正エルマン法でメルカプト基の含量を測定し、メルカプト修飾度を計算した。あるいは、水素核磁気共鳴スペクトル法（１Ｈ−ＮＭＲ）（溶媒としてＤ２Ｏを使用）を用いてメルカプト修飾度を測定した（ヒアルロン酸のアセチル基の特徴的なメチル基吸収ピークを内標準とする）。メルカプト修飾度とは、ヒアルロン酸の側鎖カルボキシル基の総量に対するメルカプト基の量の割合を指し、測定結果は次のとおりである。
［実施例４：ジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルの調製］
実施例１で調製した２種類のメルカプト修飾ヒアルロン酸誘導体（それぞれ、表１でＮｏ．４およびＮｏ．６と示されている、メルカプト修飾度が２．３３％および４．１８％のもの）を溶解して、それぞれ、１０ｍｇ／ｍｌの溶液、１５ｍｇ／ｍｌの溶液、２０ｍｇ／ｍｌの溶液とし、ｐＨ値を７．４に調整した。この溶液（２ｍｌ）をそれぞれ１０ｍｌのガラス瓶に移して密閉し、室温で１週間置いた。その後、溶液は流動性を失って架橋ヒドロゲルとなり、ヒドロゲルの含水量（ｇ／ｍｌ）はそれぞれ、９９％、９８．５％、９８％であった。
［実施例５：ジスルフィド結合架橋コンドロイチン硫酸ヒドロゲルの調製］
実施例２で調製したメルカプト修飾コンドロイチン硫酸誘導体（表２でＮｏ．５と示されている、メルカプト修飾度が４．５０％のもの）を溶解して、それぞれ、５０ｍｇ／ｍｌの溶液および８０ｍｇ／ｍｌの溶液とし、ｐＨ値を７．４に調整した。この溶液を（２ｍｌ）をそれぞれ１０ｍｌのガラス瓶に移して密閉し、室温で１週間置いた。その後、溶液は流動性を失って架橋ヒドロゲルとなり、ヒドロゲルの含水量（ｇ／ｍｌ）はそれぞれ９５％および９２％であった。
実施例２で調製したメルカプト修飾コンドロイチン硫酸誘導体（表２でＮｏ．５と示されている、メルカプト修飾度が４．５０％のもの）を溶解して、それぞれ、５０ｍｇ／ｍｌの溶液および８０ｍｇ／ｍｌの溶液とし、ｐＨ値を７．４に調整した。この溶液を（２ｍｌ）をそれぞれ１０ｍｌのガラス瓶に移して密閉し、室温で１週間置いた。その後、溶液は流動性を失って架橋ヒドロゲルとなり、ヒドロゲルの含水量（ｇ／ｍｌ）はそれぞれ９５％および９２％であった。
［実施例６：ジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルの調製］
実施例３で調製した４種類のメルカプト修飾ヒアルロン酸誘導体（それぞれ、表３で、Ｎｏ．３、Ｎｏ．７、Ｎｏ．８、Ｎｏ．９と示されている、メルカプト修飾度が１．２８％、１．５４％、２．１４％、３．９７％のもの）を溶解して、それぞれ、５ｍｇ／ｍｌの溶液、７．５ｍｇ／ｍｌの溶液、１０ｍｇ／ｍｌの溶液とし、ｐＨ値を７．４に調整した。この溶液（２ｍｌ）をそれぞれ１０ｍｌのガラス瓶に移して密閉し、室温で１０日間置いた。その後、溶液は流動性を失って架橋ヒドロゲルとなり、ヒドロゲルの含水量（ｇ／ｍｌ）はそれぞれ、９９．５％、９９．２５％、９９％であった。
実施例３で調製した４種類のメルカプト修飾ヒアルロン酸誘導体（それぞれ、表３で、Ｎｏ．３、Ｎｏ．７、Ｎｏ．８、Ｎｏ．９と示されている、メルカプト修飾度が１．２８％、１．５４％、２．１４％、３．９７％のもの）を溶解して、それぞれ、５ｍｇ／ｍｌの溶液、７．５ｍｇ／ｍｌの溶液、１０ｍｇ／ｍｌの溶液とし、ｐＨ値を７．４に調整した。この溶液（２ｍｌ）をそれぞれ１０ｍｌのガラス瓶に移して密閉し、室温で１０日間置いた。その後、溶液は流動性を失って架橋ヒドロゲルとなり、ヒドロゲルの含水量（ｇ／ｍｌ）はそれぞれ、９９．５％、９９．２５％、９９％であった。
［実施例７：ジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルの調製］
実施例３で調製したメルカプト修飾ヒアルロン酸誘導体（表３でＮｏ．７と示されている、メルカプト修飾度が２．１４％のもの）を溶解して１０ｍｇ／ｍｌの溶液とした後、ヒアルロン酸溶液（５ｍｇ／ｍｌ）とコンドロイチン硫酸溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を２：１の体積比でそれぞれ加え、ｐＨ値を７．４に調整した。この溶液（２ｍｌ）を１０ｍｌのガラス瓶に移して密閉し、室温で１０日間置いた。その後、溶液は流動性を失って架橋ヒドロゲルとなる。
実施例３で調製したメルカプト修飾ヒアルロン酸誘導体（表３でＮｏ．７と示されている、メルカプト修飾度が２．１４％のもの）を溶解して１０ｍｇ／ｍｌの溶液とした後、ヒアルロン酸溶液（５ｍｇ／ｍｌ）とコンドロイチン硫酸溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を２：１の体積比でそれぞれ加え、ｐＨ値を７．４に調整した。この溶液（２ｍｌ）を１０ｍｌのガラス瓶に移して密閉し、室温で１０日間置いた。その後、溶液は流動性を失って架橋ヒドロゲルとなる。
［実施例８：ジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルの動的粘性率の測定］
実施例６で調製したジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルの動的粘性率を、中華人民共和国薬局方（２００５年版）、第ＩＩ巻の付録ＶＩ Ｇの第２法に従い、少なくとも０．２５Ｈｚの剪断速度、２５±０．１℃の温度で、回転粘度計を用いて測定した。結果を表４に示す。架橋ヒドロゲルの動的粘性率は、対応する非修飾ヒアルロン酸溶液に比べ、４０８〜５４７倍上昇した。
実施例６で調製したジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルの動的粘性率を、中華人民共和国薬局方（２００５年版）、第ＩＩ巻の付録ＶＩ Ｇの第２法に従い、少なくとも０．２５Ｈｚの剪断速度、２５±０．１℃の温度で、回転粘度計を用いて測定した。結果を表４に示す。架橋ヒドロゲルの動的粘性率は、対応する非修飾ヒアルロン酸溶液に比べ、４０８〜５４７倍上昇した。
［実施例９：ジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルの調製および安定性試験］
ヒドロゲル１：実施例３で調製したメルカプト修飾ヒアルロン酸誘導体（表３でＮｏ．１と示されている、メルカプト修飾度が１３．５％のもの）を溶解して１０ｍｇ／ｍｌの溶液とし、ｐＨ値を７．４に調整した。この溶液（２ｍｌ）を１０ｍｌのガラス瓶に移して密閉し、室温で１０日間置いた。その後、溶液は流動性を失って架橋ヒドロゲルとなる。
ヒドロゲル２：実施例６で調製したヒドロゲル（表３でＮｏ．３と示されている、実施例３で調製したヒアルロン酸メルカプト修飾誘導体で、ヒアルロン酸濃度が１０ｍｇ／ｍｌ、メルカプト修飾度が１．５４％のもの）。
ヒドロゲル２の原料のメルカプト修飾度（即ち、１．５４％）は、ヒドロゲル１の原料のメルカプト修飾度（即ち、１３．５％）よりも明らかに低く、即ち、ヒドロゲル２の架橋度がヒドロゲル１の架橋度よりも明らかに低いことは明白である。
安定性試験：中国薬局方２０１０年版、第ＩＩ巻のＸＩＸ Ｃに記載されている、製剤原料および製剤安定性試験の指針に従ってヒドロゲルの加速安定性試験を行った。６ヶ月間、温度を４０±２℃に保ち、試験期間の０、１、２、３、６ヶ月目にヒドロゲルをサンプリングし、その動的粘性率と収縮率（％）を測定した。その結果を表５に示す。架橋度の高いヒドロゲル１では、加速安定性試験を行うと、動的粘性率が急激に低下してゲルの体積は次第に小さくなり、ゲル体積の減少率は、１、２、３、６ヶ月後で、それぞれ、１０．２％、３５．１％、３９．２％、４１．４％であり、大量の水がゲルから押し出された。一方、本発明の架橋度の低いヒドロゲル２は、良好な安定性を保っていた。
［実施例１０：ジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルによる、静脈洞炎手術後の洞口狭窄の防止］
殺菌した１０匹のオスのニュージーランド白ウサギ（体重３．５〜４．０ｋｇ）にケタミン（３５ｍｇ／ｋｇ）とトルオルゾシン（toluolzosin）（５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉注射して麻酔した。ウサギの鼻の外背面を剥離後、ウサギをヨウ素で消毒し、次に、３ｍｌの１％リドカインと１：１００，０００のアドレナリンとの混合液で麻酔した。無菌状態で、正中線に沿って２．５ｍｍ垂直切開し、上顎洞を覆っている軟組織と骨膜を持ち上げて分離した。外科用電気ドリルで上顎洞の前壁を開き、上顎洞の中壁と鼻腔の間を４ｍｍの球状カッティングドリルで突き破って、縁に粘膜のない、直径４ｍｍの円筒形の孔を形成した。５匹のウサギには、孔の両側に実施例６で調製したヒドロゲル（ヒアルロン酸濃度は１０ｍｇ／ｍｌ、メルカプト修飾度は１．５４％）を詰め（治療群）、別の５匹のウサギには、孔の両側に何も詰めなかった（対照群）。次に、吸収性縫合糸で骨膜を断続的に縫合し、皮膚を吸収性縫合糸で縫合して、上顎洞を閉じた。包帯剤は使用しなかった。術後、動物には通常の食餌と飲料水を与えた。
２週間後、ウサギを殺した。屠殺後、治癒した創傷を切開して洞腔（sinus cavity）を露出させた。洞腔内の残留物を水で洗い流し、吸引器で静かに吸引した。腔の内側壁を３０度鼻内視鏡で検査し、記録した。それぞれの孔をｍｍスケールの定規で測った。孔は二重盲検法で観察および測定した。治療群の孔の直径は２．７８±１．１７ｍｍであったが、対照群の孔の直径は０．７±０．５２ｍｍであった。
孔の狭窄は、静脈洞炎の臨床外科において重要な課題であるため、外科的効果に影響を及ぼすと考えられ、静脈洞炎を再発させることもある。上記の結果は、本発明の架橋度の低いジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルが、孔の狭窄を著しく予防でき、このため、医療現場において広い用途を持つと期待されることを示している。
［実施例１１：術後の癒着防止におけるジスルフィド結合架橋ヒアルロンヒドロゲルの応用］
Hemadehら（Surgery 114: 907-10, 1993）およびYetkinら（Int J Surg 7: 561-65, 2009）の報じたラット盲腸モデルを用いた。その工程を次のようにまとめた。３２匹のラットを３つの群に分け、表面に血がにじむまで、滅菌ガーゼを用いてその盲腸漿膜の漿膜光沢を擦り落とした後、癒着を更に誘発するため、出血した表面に１滴の無水エタノールを滴下した。第１群は何も処置を行わない対照群であり、第２群は、１ｍｌの市販のヒアルロン酸溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）で処置し、第３群は、実施例６で調製したヒドロゲル（ヒアルロン酸濃度は１０ｍｇ／ｍｌ、メルカプト修飾度は１．５４％）で処置し、最後に、ラットの外傷を縫合した。２週間後、ラットを殺し、癒着状態を見るため解剖した。
Yetkinらの癒着評価系（Int J Surg 2009; 7: 561-65）に従って癒着を評価した。結果を表６に示す。ブランク対照群（第１群）には重度の癒着があり、市販のヒアルロン酸の治療群（第２群）にはある程度の癒着があり、本発明のジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲル（第３群）は、最も良い癒着防止効果を示した。
［実施例１２：変形性関節症の関節内補充治療におけるジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルの応用］
Miharaら（Osteoarthritis and Cartilage 15: 543-549, 2007）の報じたウサギ関節炎モデルを使用した。その工程を次に簡潔に述べる。ケタミン（３５ｍｇ／ｋｇ）とトルオルゾシン（５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉注射して、ウサギを麻酔した。このウサギの左膝関節の膝頭側を２ｃｍ切開後、露出した外側側副靱帯を切断し、腱の端を切開して外側半月板を露出した後、外側半月板の中央を３．０〜４．０ｍｍ切り取った。皮下筋層と皮膚層を縫合し、約０．２ｍｌのアンピシリンを脚に筋肉注射した。
半月板を部分切除したウサギを３つの群に分けた。第１群は生理食塩水を使用した対照群で、０．２ｍｌの生理食塩水を、術後０、３、６、９、１２日目にそれぞれ関節内注射した（合計５回注射）。第２群はヒアルロン酸で処置した群で、治療のため、０．２ｍｌの市販のヒアルロン酸溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を、術後０、３、６、９、１２日目にそれぞれ関節内注射した（合計５回注射）。第３群は本発明のジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルで処置した群で、実施例６で調製したヒドロゲル（ヒアルロン酸濃度は１０ｍｇ／ｍｌ、メルカプト修飾度は１．５４％）を、術後０日目に１回関節内注射した（合計１回注射）。術後０、２、５、８、１１、１４日目に、術後の膝に関する疼痛指数を求めた。疼痛指数は、左後ろ足にかかる重量分布で表す（Miharaら, Osteoarthritis and Cartilage 15: 543-549, 2007）。１５日後にウサギを殺し、術後の膝の損傷の外観と組織学的様相を評価した。
術後の膝の損傷の外観と組織学的評価から、本発明のジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルは、ヒアルロン酸で処置した群と同程度の術後の膝の保護効果を持ち、生理食塩水を用いた対照群よりも著しく良好であることが分かった。左後ろ足の重量分布から、術後８、１１、１４日目において、本発明のジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルで処置した群（第３群）は、生理食塩水対照群（第１群）よりも有意に良好であり（ｐ＜０．０５）、一方、術後の全ての観察時点で、ヒアルロン酸で処置した群（第２群）は、生理食塩水を用いた対照群（第１群）と、効果において統計的に有意な差が無く（ｐ＞０．０５）、本発明のジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルで処置した群（第３群）は、ヒアルロン酸で処置した群（第２群）と、効果において統計的に有意な差が無い（ｐ＞０．０５）ことが分かった（図１参照）。
上記の結果は、本発明のジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルが変形性関節症の関節内補充治療に著しい効果を持ち、膝注射１回で、架橋していないヒアルロン酸の膝注射５回分に相当する効果が得られることを示している。
［実施例１３：薬物を含むジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルの調製および特性解析］
実施例６のジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲル（ヒアルロン酸濃度は１０ｍｇ／ｍｌ、メルカプト修飾度は３．９７％）の調製過程で、０．１〜１０ｍｇの副腎皮質ホルモン（例えば、ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン）をそれぞれ加え、調製した架橋ヒドロゲル中に副腎皮質ホルモンを均一に分散させた。
実施例６のジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲル（ヒアルロン酸濃度は１０ｍｇ／ｍｌ、メルカプト修飾度は３．９７％）の調製過程で、０．１〜１０ｍｇの副腎皮質ホルモン（例えば、ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン）をそれぞれ加え、調製した架橋ヒドロゲル中に副腎皮質ホルモンを均一に分散させた。
１５ｍｌのプラスチック遠心管に上記の薬物含有架橋ヒドロゲルを０．２ｍｌ入れ、１０ｍｌのリン酸緩衝液を加えた。次に、遠心管をシェーカ（３７℃、１００ｒｐｍ）に入れ、上澄み液中の薬物の紫外線吸収を一定の間隔で測定した。測定波長は次のとおり。ベクロメタゾン（２４６ｎｍ）、二プロピオン酸ベクロメタゾン（２４０ｎｍ）、ブデソニド（２４８ｎｍ）、デキサメタゾン（２４２ｎｍ）、プレドニゾロン（２４８ｎｍ）、プレドニゾン（２４４ｎｍ）。
上の表７の結果から、ジスルフィド結合架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルは、６種の副腎皮質ホルモンに対して良好な持続放出効果を持つ、良好な薬物持続放出キャリアであることが分かる。薬物の疎水性の違いにより、ヒドロゲルからの薬物の放出挙動は非常に異なる。薬物の疎水性が強いと放出はより持続的となる。例えば、より親水性のプレドニゾロンはおよそ７日間で完全に放出され、非常に疎水性の二プロピオン酸ベクロメタゾンでは放出が殆ど検出されなかった。
本発明のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料の医療における用途として、次の態様が挙げられる。創傷の治癒を促進することができる。皮膚その他の外傷の創傷被覆材として使用できる。手術（例えば、静脈洞炎手術）後の組織または器官の線維性癒着などの癒着防止にも使用できる。更に、膝の滑剤として変形性関節症の関節内補充治療に使用できる。
本発明で調製したジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料の薬学における用途として、様々な活性治療物質の持続放出キャリアとして使用し、持続放出を行えることが挙げられる。活性治療物質は化学薬品または生物活性因子、例えば、消炎薬、抗生物質、鎮痛薬、麻酔薬、癒傷促進薬、細胞増殖促進薬または阻害薬、免疫刺激薬、抗ウイルス薬などである。
Claims (28)
- メルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体であって、前記メルカプト修飾生体適合性高分子誘導体は、その側鎖中に少なくとも３つのメルカプト基を含んでおり、メルカプト修飾度は４．５％以下であり、前記メルカプト修飾生体適合性高分子誘導体とは、生体適合性高分子の側鎖基にメルカプト基を化学的に導入して得られた誘導体を指し、前記メルカプト修飾度とは、生体適合性高分子の修飾に利用できる側鎖基の量に対して、導入したメルカプト基の量の割合を指し、前記生体適合性高分子とは、多糖類、タンパク質、合成高分子を含む生体適合性の良好な高分子を指すことを特徴とする、メルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体。
- 前記メルカプト修飾度は０．５％〜３．０％であることを特徴とする、請求項１に記載のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体。
- 前記メルカプト修飾度は０．７５％〜２．５％であることを特徴とする、請求項２に記載のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体。
- 前記多糖類は、コンドロイチン硫酸、デルマタン、ヘパリン、ヘパラン、アルギン酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、キトサン、およびカルボキシメチルキトサン、あるいはこれらの塩および誘導体であり、前記合成高分子は、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリ酒石酸、ポリグルタミン酸、およびポリフマル酸、あるいはこれらの塩および誘導体であり、前記タンパク質は、コラーゲン、アルカリ性ゼラチン、酸性ゼラチン、エラスチン、コアタンパク質、多糖ラミニン、およびフィブロネクチン、あるいはこれらの塩および誘導体を含むことを特徴とする、請求項１に記載のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体。
- 前記生体適合性高分子は、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、キトサン、カルボキシメチルキトサン、アルカリ性ゼラチン、および酸性ゼラチン、あるいはこれらの塩および誘導体であることを特徴とする、請求項１に記載のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体。
- 前記生体適合性高分子は、コンドロイチン硫酸およびヒアルロン酸、あるいはこれらの塩および誘導体であることを特徴とする、請求項５に記載のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体。
- 前記生体適合性高分子は、１，０００〜１，０００万の分子量範囲を持つことを特徴とする、請求項１に記載のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体。
- 前記生体適合性高分子は、１万〜３００万の分子量範囲を持つことを特徴とする、請求項７に記載のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体。
- 前記生体適合性高分子は、２万〜１５０万の分子量範囲を持つことを特徴とする、請求項８に記載のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体。
- 請求項１から請求項９のいずれか１項に記載のメルカプト修飾度の低いメルカプト修飾生体適合性高分子誘導体の１つ以上から製造することを特徴とするジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記材料は、固体状態のフィルムおよびスポンジを含むことを特徴とする、請求項１０に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記材料はヒドロゲルであることを特徴とする、請求項１０に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記ヒドロゲルは、質量／体積百分率で９５％より大きい含水量を持つことを特徴とする、請求項１２に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記ヒドロゲルは、質量／体積百分率で９８％より大きい含水量を持つことを特徴とする、請求項１３に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記ヒドロゲルは、１万ｍＰａ・ｓより大きい動的粘性率を持つことを特徴とする、請求項１２に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記ヒドロゲルは、２５，０００ｍＰａ・ｓより大きい動的粘性率を持つことを特徴とする、請求項１５に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記ヒドロゲルは、４万ｍＰａ・ｓより大きい動的粘性率を持つことを特徴とする、請求項１６に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記材料は、多糖類、タンパク質、合成高分子、および活性成分の１つ以上を更に含んでいることを特徴とする、請求項１０から請求項１７のいずれか１項に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記多糖、タンパク質、および合成高分子は、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、キトサン、カルボキシメチルキトサン、コラーゲン、アルカリ性ゼラチン、および酸性ゼラチン、あるいはこれらの塩および誘導体であることを特徴とする、請求項１８に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記多糖、タンパク質、および合成高分子は、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヘパリンナトリウム、アルカリ性ゼラチン、および酸性ゼラチンであることを特徴とする、請求項１９に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記多糖、タンパク質、および合成高分子は、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、およびヘパリンナトリウムであることを特徴とする、請求項２０に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記活性成分は、前記架橋材料中に固体粒子の形で分散、あるいは前記架橋材料中に溶解していることを特徴とする、請求項１８に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記活性成分は、ステロイド類、抗生物質、抗腫瘍薬、および様々なペプチドタンパク質薬を含むことを特徴とする、請求項１８または請求項２２に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 前記活性成分は副腎皮質ホルモンであり、前記副腎皮質ホルモンは、ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンを含むことを特徴とする、請求項２３に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料。
- 医療の分野であることを特徴とする、請求項１０から請求項２４のいずれか１項に記載のジスルフィド結合架橋生体適合性高分子材料の使用法。
- 医療分野における前記使用法は、術後癒着防止製剤の調製での使用、変形性関節症の関節内補充治療（visco-supplement treatment）製剤の調製での使用、活性治療物質の持続放出キャリアとしての使用を含むことを特徴とする、請求項２５に記載の使用法。
- 前記活性治療物質は、化学薬品または生物活性因子であることを特徴とする、請求項２６に記載の使用法。
- 前記活性治療物質は、抗炎症薬、抗生物質、鎮痛薬、麻酔薬、癒傷促進薬、細胞増殖促進薬または阻害薬、免疫刺激薬、または抗ウイルス薬であることを特徴とする、請求項２７に記載の使用法。
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