CN105273105B - 改性海藻酸钠及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改性海藻酸钠及其用途。所述改性海藻酸钠是通过现有海藻酸钠接枝10%~40%的含巯基的基团得到。本发明所述改性海藻酸钠具有①形成水凝胶所需时间短(1秒至5分钟内),②具有良好的生物相容性和生物降解性和③在生理盐水中不溶胀等优点。本发明提供的改性海藻酸钠可作为止血剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种改性海藻酸钠及其用途。
背景技术
海藻酸钠是从海洋褐藻中提取的一种天然海洋生物多糖。其结构中含有α-L-古罗糖醛酸(guluronate,G)和β-D-甘露糖醛酸(mannuronate,M)两种结构单元。海藻酸钠的结构示意式如式A所示。目前,海藻酸钠海藻酸钠主要应用于微胶囊、药物缓释或纳米胶束制备等生物材料领域。
人体出血后的止血方式主要有生理性止血以及辅助止血两种途径。生理性止血指的是依靠血液中血小板、凝血因子等物质,使得出血处形成血块,从而达到止血目的;辅助止血指的是依靠各种形式的止血剂,通过覆盖粘合伤口、增强生理性止血效果等方式进行止血,通常应用于外伤或手术过程中的大面积出血。
根据材料的不同,止血剂可以分为天然材料类止血剂和合成材料类止血剂两大类。其中,已经市场化的天然材料类止血剂有胶原类、凝血酶类、壳聚糖类和纤维素类。胶原类和凝血酶类止血剂是从人体或动物体内提取的物质,作用机理是增强生理性止血作用,从而缩短凝血时间,其止血效果优异,但它价格昂贵,显著增加了手术费用;壳聚糖类和纤维素类止血剂作为天然多糖止血剂的代表,主要的产品是各类可降解止血纱布,但是由于纱布不能与伤口完全贴合,所以其止血效果不及胶原类和凝血酶类止血剂。已经市场化的合成类止血剂主要是α-氰基丙烯酸酯类,它能迅速粘合人体组织,达到止血目的。其优点在于止血能力极强,但缺点在于生物相容性差,不能降解。
虽然现有海藻酸钠遇钙离子(Ca2+)等二价阳离子水溶液会形成水凝胶,但是所形成的水凝胶在生理盐水中的溶胀率非常高。如将现有海藻酸钠作为止血剂应用,显然存在问题。因此,对现有海藻酸钠改性,势在必行。
发明内容
本发明的发明人经研究发现:如能在现有海藻酸钠接枝一定数量的巯基(-SH),其与水混合后同样在短时间内形成水凝胶,且所形成的水凝胶在生理盐水中无溶胀现象。
据此,本发明一个目的在于,提供一种结构新颖的改性海藻酸钠。
本发明所述的改性海藻酸钠,通过现有海藻酸钠(下文简记为SA)接枝10%~40%的含巯基(-SH)的基团得到。
本发明另一个目的在于,揭示上述改性海藻酸钠一种用途。即所述改性海藻酸钠在制备止血剂中的应用。
本发明提供的改性海藻酸钠具有如下优点:
(1)所述改性海藻酸钠遇水或生理盐水在短时间(1s~5min)内形成水凝胶,且无溶胀现象;
(2)所述改性海藻酸钠有很好的生物相容性和生物降解性,且价格低廉。
附图说明
图1实施例1制备的改性海藻酸钠及其水凝胶的拉曼光谱图;
其中,(a)为实施例1制备的改性海藻酸钠的拉曼光谱图,
(b)实施例1制备的改性海藻酸钠形成水凝胶的拉曼光谱图。
图2实施例1制备的改性海藻酸钠形成水凝胶的储能模量、损耗模量及粘度曲线;
其中,G’代表储能模量,G”代表损耗模量,|f|代表粘度。
图3不同浓度的改性海藻酸钠形成水凝胶对人正常肝细胞(QSG-7701)毒性柱状图。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中,本发明所述的改性海藻酸钠是通过由SA与含有巯基(-SH)的、且能与SA所含羧酸钠(-COONa)官能团反应的化合物反应,制得的。
进一步优选的技术方案是:由SA与L-半胱氨酸甲酯盐酸盐反应,得到目标物(本发明所述的改性海藻酸钠)。
在本发明另一个优选技术方案中,所述改性海藻酸钠由主要步骤如下的制备方法制得:
将SA配成水溶液,得到SA水溶液,并使其pH值为3~7;
另将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)的混合物置于水中,得到EDC、NHS和水的混合物,将所得EDC、NHS和水的混合物加入上述pH值为3~7的SA水溶液中,在20℃~60℃状态保持1小时至4小时,再在此体系中加入L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(CME),同样在20℃~60℃状态保持1小时至60小时,加入乙醇,有沉淀物产生,过滤,滤饼依次经乙醇和乙醚洗涤,及干燥即可得目标物(本发明所述的改性海藻酸钠,下文简记为“SA-SH”)。
其中:SA中的羧酸钠基团-COONa与EDC和NHS的摩尔比为1∶(0.5~5)∶(0.5~5);SA中的羧酸钠基团-COONa与CME的摩尔比为1∶(0.5~5)。
SA的羧酸钠基团摩尔数量计算方法为,SA质量除以结构单元摩尔质量,即得到SA结构单元的摩尔数量,由于SA每个结构单元都有羧酸钠基,所以结构单元的摩尔数量就是SA羧酸钠基的摩尔数量。(M与G两种结构单元摩尔质量相同)。
在本发明又一个优选技术方案中,SA分子量优选50kDa~500kDa,所用SA中M单元(β-D-甘露糖醛酸)与G单元(α-L-古罗糖醛酸)的摩尔比为1:(0.5~2)。
本发明所述含巯基(-SH)的基团的接枝率,由式(1)计算得到:
式(1)中,S%为由元素分析测试SA-SH样品中的硫含量,m为SA-SH样品的质量。
将上述SA-SH置于水、生理盐水或含有钙离子(Ca2+)等二价阳离子水溶液中均会在1秒至5分钟内形成水凝胶。
本发明提供的SA-SH具有如下优点:
①形成水凝胶所需时间短(1秒至5分钟内),②具有良好的生物相容性和生物降解性,和③在生理盐水中不溶胀。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述,期目的仅在于更好理解本发明的内容。因此,所举之例不限制本发明的保护范围。
实施例1
称取分子量为50kDa,M/G=1:1的海藻酸钠10g,溶解于200mL pH=3的水溶液中,配制成50g/L的海藻酸钠水溶液。将EDC(1g)与NHS(1g)溶解于5mL水中,配制成催化剂溶液,将所配置的催化剂溶液加入上述浓度为50g/L的海藻酸钠水溶液中,在室温(20℃)条件下搅拌1小时,再加入L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(2g),升温至60℃,继续搅拌反应2h,停止搅拌,用400mL乙醇进行沉降,抽滤收集沉淀物,分别使用50ml乙醇洗涤沉淀物三次,最后分别使用50mL乙醚洗涤沉淀物三次,真空干燥4h获得巯基化改性的海藻酸钠(简记为“SA-SH-1”),SA-SH-1的巯基接枝率为10%。
将SA-SH-1置于球磨机内粉碎,称取0.1g粉末状SA-SH-1于样品瓶中,加入5mL水,体系在10秒以内生成水凝胶(简记为“水凝胶-1”)。
SA-SH-1和水凝胶-1的拉曼光谱图见图1。
由SA-SH-1的拉曼光谱(图1(a))和水凝胶-1的拉曼光谱(图1(b))可知,SA-SH-1的拉曼光谱中在波数524cm处(二硫键的吸收峰)无吸收峰;水凝胶-1的拉曼光谱在波数524cm处出现了二硫键的吸收峰,说明了凝胶网络之间是通过二硫键连接而成的。
水凝胶-1的的储能模量、损耗模量及粘度曲线见图2。由图2可知,水凝胶-1储能模量维持在1000Pa-10000Pa之间,损耗模量维持在100Pa-10000Pa之间,且储能模量一直比损耗模量数值高,说明了凝胶网络结构具有一定的强度。
从粘度变化趋势上可以看出,随着频率的上升,水凝胶-1的粘度逐渐下降,最后小幅上升。
实施实例2
称取分子量为150kDa,M/G=1:0.5的海藻酸钠10g,溶解于200mL pH=5的水溶液中,配制成15g/L的海藻酸钠水溶液。将EDC(2g)与NHS(2g)溶解于10mL水中,配制成催化剂溶液,将所配置的催化剂溶液加入上述浓度为15g/L的海藻酸钠水溶液中,在室温(20℃)条件下搅拌1小时,再加入L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(4g),升温至50℃,继续搅拌反应2h,停止搅拌,用800mL乙醇进行沉降,抽滤收集沉淀物,分别使用100ml乙醇洗涤沉淀物五次,最后分别使用100mL乙醚洗涤沉淀物五次,真空干燥12h获得巯基化改性的海藻酸钠(简记为“SA-SH-2”),SA-SH-2的巯基接枝率为15%。
将SA-SH-2置于球磨机内粉碎,称取0.1g粉末状SA-SH-2于样品瓶中,加入5mL的0.9%生理盐水溶液,体系在10秒以内生成水凝胶(简记为“水凝胶-2”)。
SA-SH-2和水凝胶-2与SA-SH-1和水凝胶-1有着极为相似的拉曼光谱图,在此不再赘述。
实施例3
称取分子量为300kDa,M/G=1:1的海藻酸钠10g,溶解于200mL pH=6的水溶液中,配制成50g/L的海藻酸钠水溶液。将EDC(3g)与NHS(3g)溶解于20mL水中,配制成催化剂溶液,将所配置的催化剂溶液加入上述浓度为15g/L的海藻酸钠水溶液中,在室温(20℃)条件下搅拌3小时,再加入L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(5g),升温至40℃,继续搅拌反应24h,停止搅拌,用1L乙醇进行沉降,抽滤收集沉淀物,分别使用200ml乙醇洗涤沉淀物三次,最后分别使用200mL乙醚洗涤沉淀物三次,真空干燥16h获得巯基化改性的海藻酸钠(简记为“SA-SH-3”),SA-SH-3的巯基接枝率为25%。
将SA-SH-3置于球磨机内粉碎,称取5g粉末状SA-SH-3置于带有高压氮气的喷射装置中,将其喷射在大鼠腹部0.5cm×0.5cm的创口处,在1min内吸收创口渗出的血液并形成了水凝胶。
实施例4
称取分子量为500kDa,M/G=1:2的海藻酸钠1g,溶解于200mL pH=7的水溶液中,配制成5g/L的海藻酸钠水溶液。将EDC(5g)与NHS(5g)溶解于40mL水中,配制成催化剂溶液,将所配置的催化剂溶液加入上述浓度为15g/L的海藻酸钠水溶液中,在室温(20℃)条件下搅拌4小时,再加入L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(10g),升温至30℃,继续搅拌反应60h,停止搅拌,用2L乙醇进行沉降,抽滤收集沉淀物,分别使用2L乙醇洗涤沉淀物六次,最后分别使用2L乙醚洗涤沉淀物六次,真空干燥24h获得巯基化改性的海藻酸钠(简记为“SA-SH-4”),SA-SH-4的巯基接枝率为20%。
取5g条状SA-SH-4,将其剪裁成1cm×1cm的形状,将其覆盖在大鼠腹部0.5cm×0.5cm的创口处,在1min内吸收渗出的血液并形成了水凝胶。
实施例5
选取的研究对象细胞是QSG-7701人正常肝细胞,在培养基内加入不同浓度的SA-SH-1,并原位固化交联后进行细胞培养,在1/2/3/4/5天时取样并使用噻唑蓝(MTT)处理,利用酶标仪检测实验组492nm下的吸光度Asample,并测试空白对照组的吸光度Acontrol,利用公式得到细胞相对增值率数据,RGR(relative growth rate),即相对增值率。具体结果见图3。
由图3中可以看出,不同水凝胶浓度下细胞相对增值率均大于85%,表明凝胶样品对细胞无明显的抑制作用,细胞毒性保持在1级(医用材料的细胞毒性分级标准参考GB/T14233.2-2005)。
由上述相同的毒性试验可知:SA-SH-2,SA-SH-3和SA-SH-4的凝胶样品对细胞无明显的抑制作用,细胞毒性保持在1级(具体实验步骤及结果不再赘述)。
Claims (4)
1.一种改性海藻酸钠,其特征在于,所述改性海藻酸钠由现有海藻酸钠接枝10%~40%的含巯基的基团得到;
其中,所述现有海藻酸钠分子量为50kDa~500kDa、且其中β-D-甘露糖醛酸与α-L-古罗糖醛酸的摩尔比为1:(0.5~2.0),所述含巯基的基团来源于L-半胱氨酸甲酯盐酸盐。
2.如权利要求1所述的改性海藻酸钠,其特征在于,其中,所述改性海藻酸钠由主要步骤如下的制备方法制得:
将现有海藻酸钠配成pH值为3~7的水溶液;
另将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和羟基琥珀酰亚胺的混合物置于水中,得到1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羟基琥珀酰亚胺和水的混合物,将所得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羟基琥珀酰亚胺和水的混合物加入上述pH值为3~7的水溶液中,在20℃~60℃状态保持1小时至4小时,再在此体系中加入L-半胱氨酸甲酯盐酸盐,同样在20℃~60℃状态保持1小时至60小时,加入乙醇,有沉淀物产生,过滤,滤饼依次经乙醇和乙醚洗涤,及干燥即可得目标物。
3.如权利要求2所述的改性海藻酸钠,其特征在于,其中,现有海藻酸钠中的羧酸钠基团与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和羟基琥珀酰亚胺摩尔比为1∶(0.5~5)∶(0.5~5);现有海藻酸钠中的羧酸钠基团与L-半胱氨酸甲酯盐酸盐摩尔比为1∶(0.5~5)。
4.如权利要求1~3中任意一项所述的改性海藻酸钠在制备止血剂中的应用。
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