ES2632456T3 - Ácido hialurónico reticulado, proceso para la preparación del mismo y uso del mismo en el campo estético - Google Patents
Ácido hialurónico reticulado, proceso para la preparación del mismo y uso del mismo en el campo estético Download PDFInfo
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Abstract
Un biopolímero biocompatible reticulado para su uso para el aumento de tejido para mejorar la apariencia estética de una característica anatómica de un individuo en el que dicho biopolímero se basa en ácido hialurónico reticulado con urea.
Description
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DESCRIPCION
Acido hialuronico reticulado, proceso para la preparacion del mismo y uso del mismo en el campo estetico CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invencion se refiere al uso de un acido hialuronico reticulado en el campo estetico y al proceso de preparacion del mismo.
[0002] En particular, la presente invencion se origina en el campo de los rellenos dermatologicos y de materiales polimericos biologicamente compatibles utiles en los procedimientos esteticos no quirurgicos en el cuerpo humano.
ESTADO DE LA TECNICA
[0003] El acido hialuronico es un glicosaminoglicano no sulfato, que es un polisacarido lineal que consiste en unidades monomericas de acido D-glucuronico y D-N-acetilglucosamina.
[0004] En un principio, el acido hialuronico se extrajo y luego se purifico a partir de crestas de gallos o cordon umbilical de ciertos mamiferos. Con estas tecnicas, se obtuvo un polimero que tenia un peso molecular variable entre 1 y 6 millones de Dalton. Actualmente, el acido hialuronico se obtiene microbiologicamente mediante fermentacion bacteriana con cepas bacterianas adecuadamente seleccionadas. El peso molecular medio del polimero obtenido por las tecnicas microbiologicas puede variar entre miles y millones de Dalton. La viscosidad de una solucion acuosa de acido hialuronico aumenta a medida que aumenta el peso molecular y la concentracion, determinando un aumento de las caracteristicas elasticas.
[0005] El acido hialuronico, en particular en forma salificada con sodio, es soluble en agua y esta naturalmente presente al nivel de la matriz extracelular y en diferentes tejidos del organismo humano, tal como el tejido nervioso epitelial, conectivo, y esta presente ademas en los fluidos sinovial e interarticular.
[0006] A nivel del epitelio, el acido hialuronico tiene numerosas funciones, por ejemplo, contribuye a su hidratacion, a la organizacion de la matriz extracelular, participa tambien en los mecanismos de reparacion del tejido epidermico y de los tejidos dermicos y conectivos, asi como y ademas tiene la funcion de un material de relleno. Sin embargo, el nivel de acido hialuronico presente en las diversas capas de piel disminuye con el tiempo debido al proceso de envejecimiento natural del organismo. Este proceso tambien puede verse afectado por factores externos, como la exposicion a los rayos ultravioletas del sol y a las sustancias contaminantes y, en general, a las sustancias que tienen una actividad oxidante.
[0007] La reduccion en la cantidad de acido hialuronico y sales del mismo en la piel aceleran el envejecimiento de la misma. Aunque el envejecimiento de la piel esta determinado por multiples factores, entre los cuales se encuentran el estilo de vida, la dieta, el consumo de alcohol y tabaco, la influencia ejercida por los agentes atmosfericos sobre la piel tiene una importancia significativa. El envejecimiento de la piel tipicamente se muestra con atrofia, sequedad y perdida de elasticidad de la piel y la aparicion de arrugas y rugosidad.
[0008] En varios casos, el envejecimiento de la piel determina la formacion de pequenos fallos estructurales, la creacion de depresiones o el ablandamiento de los tejidos, especialmente a nivel de la piel y la cara.
[0009] Una de las tecnicas destinadas a obviar estos inconvenientes esteticos proporciona el uso de rellenos dermicos, productos a base de polimeros. Su uso en el campo cosmetico-dermatologico esta dirigido a reemplazar o integrar la perdida de polimeros naturalmente presentes en la matriz endogena o a reequilibrar la funcion de los polimeros de la matriz de tejido cutaneo que todavia estan intactos.
[0010] Entre los materiales de relleno ampliamente utilizados en el campo estetico, se conoce desde hace mucho tiempo el uso de colageno y, en tiempos recientes, el acido hialuronico. Generalmente, estas cargas a base de polimero se aplican por medio de un implante o inyeccion subcutanea.
[0011] Para estos tipos de aplicacion, los rellenos polimericos dermicos se formulan generalmente en una forma adecuada para ser inyectada por via subcutanea en las areas en las que es necesario obtener un efecto de relleno o estructuracion.
[0012] Inicialmente, el acido hialuronico usado como relleno dermico consistio en el polimero de origen natural que tipicamente tiene una forma no reticulada.
[0013] Sin embargo, el acido hialuronico de origen natural, a pesar de tener la ventaja de ser altamente compatible
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con los tejidos del cuerpo humano, tener una alta afinidad con el agua y realizar una fuerte funcion hidratante, no tiene las propiedades bio-mecanicas adecuadas. Por esta razon, no desempena una funcion estructuradora adecuada y solo ejerce minimamente el efecto requerido para las principales aplicaciones en el campo estetico.
[0014] Se encontro, de hecho, que la alta solubilidad del acido hialuronico determina una eliminacion rapida del mismo. Cuando el acido hialuronico se inyecta en los tejidos de la piel, existe una rapida degradacion in vivo tanto por hialuronidasas (degradacion enzimatica) como por radicales libres (degradacion quimica) presentes en los tejidos del cuerpo humano. Este proceso de degradacion obliga a usar aplicaciones frecuentes de acido hialuronico para mantener constante el efecto hidratante y estructurante.
[0015] Con el fin de superar estos inconvenientes, se han hecho nuevos rellenos dermatologicos a base de acido hialuronico reticulado, dotados de mayor consistencia en comparacion con el acido hialuronico de origen natural. Estos polimeros reticulados tienden a permanecer mas tiempo en el area de implantacion y, en consecuencia, determinan una mejora en las cualidades de relleno de los tejidos de la piel.
[0016] Los polimeros a base de acido hialuronico reticulados se obtienen con metodos que permiten formar enlaces covalentes o ionicos que crean una red ordenada de cadenas de acido hialuronico.
[0017] Dependiendo de los propositos, es entonces posible producir acido hialuronico reticulado con diferentes grados de reticulacion. Por ejemplo, para aplicaciones medicas, tales como en cirugia oftalmica, se utilizan polimeros lineales reticulados, mientras que para la formacion de implantes estructurales se utiliza acido hialuronico ramificado.
[0018] Los ejemplos tipicos de agentes de reticulacion utilizados actualmente para generar acido hialuronico reticulado son divinil sulfona (DVS), 1,4-butanodiol diglicidil eter, carbodiimidas solubles en agua y agentes de reticulacion que contienen multiples grupos amina.
[0019] Sin embargo, se encontro que estos agentes de reticulacion no tienen una biocompatibilidad adecuada con los tejidos del organismo, por lo que cuando se implantan en la piel, pueden determinar la aparicion de reacciones adversas o una cierta toxicidad celular.
[0020] La solicitud de patente GB 2 151 244 A desvela preparaciones insolubles en agua de acido hialuronico (HA) que se utilizaran para aplicaciones en diversos dispositivos protesicos, incluyendo valvulas cardiacas artificiales e injertos vasculares. Esta solicitud tambien desvela un metodo para preparar un acido hialuronico reticulado que comprende someter HA o una sal de adicion de acido del mismo a un tratamiento con un agente de reticulacion seleccionado entre formaldehido, dimetilurea, dimetiloletileno urea, oxido de etileno, poliaziridina, poliisocianato y divinilsulfona.
[0021] La solicitud internacional WO 2012/028863 desvela una composicion biocompatible para el aumento de tejido que comprende una mezcla de proteina de tipo gelatina reticulada y HA reticulado en una relacion en masa en el intervalo de 60:40 y 5:95 y que tiene un tiempo de degradacion de al menos un mes. Los agentes de reticulacion adecuados incluyen bis(2-cloroetilurea).
[0022] Por consiguiente, todavia existe la necesidad de proporcionar nuevos polimeros reticulados utiles como rellenos dermatologicos que tengan una alta biocompatibilidad con tejidos de la piel.
[0023] Uno de los propositos de la presente invencion, por lo tanto, es proporcionar un polimero reticulado implantable o inyectable en las areas de la piel afectadas por los signos del envejecimiento de la piel que es tanto compatible con el tejido de la piel como posee propiedades de relleno adecuadas. Otro objeto de la invencion es proporcionar un polimero reticulado inyectable biocompatible que tenga aplicaciones como material de reestructuracion y de relleno en el campo estetico.
RESUMEN
[0024] Dentro del alcance de la presente invencion, se proporciona, por lo tanto, un biopolimero reticulado altamente compatible con el tejido de la piel, metodos para la preparacion del mismo y usos en el campo estetico del tipo cosmetico o medico.
[0025] La presente invencion se origina por haber encontrado una forma de obtener acido hialuronico en la forma reticulada usando un agente de reticulacion biocompatible seleccionado y haber encontrado que un polimero reticulado con urea es altamente biocompatible y resistente a la degradacion enzimatica o quimica.
[0026] En vista de los objetivos anteriores, la presente invencion se refiere, en un primer aspecto, a un biopolimero
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reticulado compatible con los tejidos del organismo humano a base de acido hialuronico reticulado con urea.
[0027] Tfpicamente, el biopolfmero reticulado de la invencion es inyectable o implantable en los tejidos del organismo humano, tal como por ejemplo la piel.
[0028] Tfpicamente, el biopolfmero reticulado de la invencion es una matriz macromolecular reticulada altamente biocompatible y/o fisiologicamente aceptable.
[0029] De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para producir un biopolfmero reticulado que comprende la reticulacion de acido hialuronico y urea. Tfpicamente, la reaccion de reticulacion del metodo de la invencion tiene lugar en catalisis de acido.
[0030] En ciertas realizaciones, el acido hialuronico y la urea se reticulan en condiciones de reaccion en las que ambas sustancias son inicialmente solubles en una solucion acuosa.
[0031] De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invencion proporciona un biopolfmero reticulado compatible con los tejidos del organismo humano a base de acido hialuronico reticulado con urea para su uso en el campo estetico, tal como, por ejemplo, en las aplicaciones en el campo de la medicina estetica.
[0032] En ciertas realizaciones, el biopolfmero reticulado a base de acido hialuronico reticulado con urea es para uso externo, por ejemplo, mediante aplicacion a la piel, en una cantidad cosmeticamente eficaz.
[0033] En algunas realizaciones, el biopolfmero biocompatible reticulado a base de acido hialuronico reticulado con urea se inyecta o se implanta en un tejido del organismo humano en una cantidad adecuada para determinar un efecto estetico.
[0034] En un aspecto, la presente invencion proporciona un metodo cosmetico o estetico para el aumento de tejido en un sujeto que comprende la inyeccion en la piel del sujeto de un biopolfmero reticulado basado en o que consiste esencialmente en acido hialuronico reticulado con urea.
[0035] En ciertas realizaciones, el tejido es un tejido blando del cuerpo humano.
[0036] En ciertas realizaciones, el metodo cosmetico o estetico para el aumento de tejido es para el tratamiento de lfneas, arrugas, pliegues o surcos asociados con el envejecimiento facial de un sujeto.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0037] La presente invencion se describira en detalle a continuacion y con referencia a las figuras, en las que:
La figura 1 ilustra las curvas de flujo relativas a la tension de cizallamiento - Tension de cizallamiento t - en funcion de la velocidad de cizallamiento y' del biopolfmero reticulado acido hialuronico - urea (Ej. 1 y 3)
La figura 2 muestra curvas de flujo (ensayo de barrido de amplitud) relativas a la viscosidad expresada como mPa en funcion de la Velocidad de cizallamiento de acuerdo con el Ejemplo 3;
La figura 3 muestra la curva de flujo relativa a la viscosidad n en funcion de la velocidad de cizallamiento y' del biopolfmero esterilizado del Ejemplo 4;
La figura 4 muestra el patron del modulo de elasticidad (almacenamiento) del modulo viscoso (perdida) del polfmero en funcion de determinados valores de deformacion: el ensayo indica como prevalece el modulo elastico (y consecuentemente el comportamiento elastico) sobre el modulo meramente viscoso.
La figura 5 muestra la curva de flujo relativa a la tension de cizallamiento - Tension de cizallamiento t - en funcion de la velocidad de cizallamiento y' de acuerdo con el Ejemplo 4.
La figura 6 ilustra el grafico en barrido de frecuencia del producto considerado en el Ejemplo 4.
La figura 7 ilustra curvas relativas a la viscosidad n en funcion de la velocidad de cizallamiento y' del biopolfmero liofilizado del Ejemplo 5;
la figura 8 muestra la curva de flujo relativa a la tension de cizallamiento - Tension de cizallamiento t - en funcion de la velocidad de cizallamiento y' del biopolfmero liofilizado del Ejemplo 5.
La figura 9 ilustra un grafico en el Barrido de Amplitud del producto liofilizado del Ejemplo 5.
La figura 10 ilustra un grafico en Barrido de frecuencia del producto liofilizado del Ejemplo 5.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0038] El solicitante encuentra que se obtiene un biopolfmero a base de acido hialuronico reticulado utilizando como agente de reticulacion una sustancia fisiologicamente disponible en el cuerpo humano que es altamente compatible con los tejidos del organismo humano.
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[0039] De acuerdo con un aspecto de la invencion, se proporciona un biopolimero biocompatible reticulado para su uso para el aumento de tejido o relleno dermico para la mejora de la apariencia estetica de una caracteristica anatomica de un individuo en el que dicho biopolimero se basa en acido hialuronico reticulado con urea.
[0040] De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un biopolimero de aumento de relleno de tejido blando que comprende acido hialuronico reticulado con urea y el uso del mismo como relleno dermico para tratar el envejecimiento, especialmente el envejecimiento facial.
[0041] En algunas realizaciones, el biopolimero reticulado a base de acido hialuronico reticulado con urea tiene un peso molecular comprendido en el intervalo de 100.000 a 20.000.000 Dalton, 500.000 a 10.000.000 Dalton, 1.000.000 a 6.000.000 Dalton, tipicamente de 2.000.000 a 4.000.000 Dalton.
[0042] Tipicamente, el acido hialuronico a partir del cual se obtiene el biopolimero reticulado de la invencion es un polisacarido que consiste esencialmente en unidades alternas de acido glucuronico y N-acetil glucosamina capaces de retener agua y soportar tensiones hidrostaticas.
[0043] En ciertas realizaciones, el acido hialuronico de partida no es inmunogenico y tiene la ventaja de ser fisiologicamente aceptable y compatible con los tejidos del cuerpo humano.
[0044] El agente de reticulacion utilizado para obtener el biopolimero reticulado de la invencion se basa en urea (carbamida), un compuesto organico que tiene dos funcionalidades amino (-NH2) unidas entre si con un grupo funcional carbonilo (C=O). La urea desempena un papel clave en el metabolismo del nitrogeno de muchos mamiferos, siendo el principal compuesto nitrogenado que se encuentra en la orina de dichos mamiferos y aparece como una sustancia inodora e incolora soluble en agua, sustancialmente no toxica. La urea tiene ademas una alta solubilidad en un medio acuoso, debido a la capacidad de formar enlaces de hidrogeno con agua.
[0045] El biopolimero reticulado de la invencion puede prepararse mediante la reticulacion de acido hialuronico o una sal del mismo con urea, preferiblemente en un entorno acido.
[0046] De acuerdo con un segundo aspecto de la invencion, se proporciona asi un metodo para producir un biopolimero a base de acido hialuronico reticulado con urea que comprende una etapa de polimerizacion de acido hialuronico o una sal del mismo con urea en condiciones acidas.
[0047] En ciertas condiciones ambientales, el acido hialuronico y la urea se pueden combinar en un liquido a base de agua en el que ambos componentes son solubles. El acido hialuronico y las sales del mismo y la urea pueden reticularse mientras ambos se disuelven en un liquido a base de agua para formar el biopolimero de la invencion.
[0048] Los liquidos adecuados utilizados en el metodo de la invencion comprenden agua y una solucion salina.
[0049] En general, el metodo de la invencion proporciona una etapa de disolucion en la que el acido hialuronico o una sal del mismo, se disuelve en un liquido, tipicamente agua.
[0050] En algunas realizaciones, al final de la etapa de disolucion, el acido hialuronico en solucion esta presente en una cantidad que varia de 2 mg/ml a 120 mg/ml, 5 a 25 mg/ml, tipicamente de 7 a 20 mg/ml.
[0051] Dentro del alcance de la invencion, la expresion sal de acido hialuronico se refiere a cualquier sal soluble en agua de acido hialuronico tal como, por ejemplo, sal sodica, potasica o calcica.
[0052] Dentro del alcance de la invencion, el termino biopolimero significa un polimero fisiologicamente aceptable, es decir, compatible con los tejidos del organismo humano.
[0053] En ciertas realizaciones, el acido hialuronico de partida o una sal del mismo, tiene un peso molecular como se ha descrito previamente para el biopolimero a base de acido hialuronico reticulado con urea, obtenido al final del proceso de reticulacion.
[0054] El metodo de la invencion comprende ademas una etapa de disolucion de urea en una solucion acuosa, preferiblemente a pH acido, por ejemplo de 3 a 6,8, tipicamente de 3,5 a 4.
[0055] De acuerdo con algunas realizaciones, la urea en solucion acuosa acida esta presente en una concentracion de 1 a 100 mg/ml, de 3 a 50 mg/ml, tipicamente de 5 a 25 mg/ml.
[0056] En una etapa posterior del metodo, la solucion a base de acido hialuronico y la solucion que tipicamente es
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una solucion acida a base de urea se ponen en contacto para formar una mezcla para dar el biopolimero reticulado con un enlace de tipo amidico. De acuerdo con ciertas realizaciones, la mezcla obtenida se agita para obtener un biopolimero a base de acido hialuronico reticulado con urea.
[0057] Tipicamente, las condiciones de reaccion del metodo de la invencion, tales como, por ejemplo, la concentracion de los dos componentes, el pH de la solucion, se pueden ajustar para evitar la formacion de complejos que precipitan a partir de la solucion e impedir o ralentizar la reticulacion.
[0058] Por ejemplo, la relacion en peso de acido hialuronico o una sal del mismo con respecto a urea en la solucion acuosa o en la mezcla de reaccion de reticulacion puede estar en el intervalo de 0,3 a l0, 0,8 a 5, 1 a 3.
[0059] En algunas realizaciones, la mezcla obtenida tiene un pH en el intervalo de 3 a 6,8, preferiblemente de 3,5 a 4. En algunas realizaciones, para obtener el pH acido de la solucion, se anade una solucion acida, tal como por ejemplo un HCl solucion acuosa. Opcionalmente, si la mezcla tiene un pH fuera del intervalo de 3,5-4, es posible anadir un agente de ajuste del pH, tal como una solucion de un acido, por ejemplo HCl, o una base, por ejemplo NaOH.
[0060] En algunas realizaciones, para ajustar el pH en el intervalo de 3,5-4, es posible anadir un tampon, tal como, por ejemplo, acido acetico y acetato sodico. El Solicitante tambien encuentra que con la realizacion de la reaccion a un pH acido en el intervalo de 3,5 a 4 se logra una reticulacion inesperada de acido hialuronico de alta velocidad.
[0061] En algunas realizaciones, la mezcla se ajusta termicamente, por ejemplo, a 35(+/- 2) °C durante 20-24 horas, y posteriormente se somete a un hinchamiento para eliminar el exceso de urea presente en la solucion.
[0062] De acuerdo con algunas realizaciones, el pH del producto obtenido esta en el intervalo de 5,5 a 7,5, tipicamente de 5,5 a 6,8. Si el pH no esta dentro del intervalo de 5,5-7,5, es posible ajustarlo anadiendo una solucion de NaOH 0,2 M, en una o mas porciones, hasta que este dentro del intervalo deseado.
[0063] En ciertas realizaciones, al final de la reaccion de reticulacion, el biopolimero reticulado biocompatible obtenido se reduce a particulas o se homogeneiza pasando a traves de un tamiz que tiene un tamano de poro adecuado, por ejemplo de 5 a 150 micrometros, o de 40 a 80 micrometros para formar un hidrogel o una suspension inyectable.
[0064] De acuerdo con algunas realizaciones, el biopolimero recien formado a partir de la reaccion de polimerizacion esta en forma de hidrogel.
[0065] En algunas realizaciones, el biopolimero biocompatible reticulado a base de acido hialuronico reticulado con urea obtenido con el metodo de la invencion se esteriliza o se liofiliza.
[0066] El biopolimero reticulado biocompatible a base de acido hialuronico reticulado con urea tiene aplicacion tanto en el campo cosmetico, por ejemplo, como un relleno de arrugas o rugosidad de la piel, como en el campo medico estetico, por ejemplo, como un relleno dermatologico o para la fabricacion de implantes subcutaneos. El biopolimero reticulado de la invencion es tambien adecuado para la reconstitucion de tejidos del organismo humano que se han eliminado despues de la cirugia, como, por ejemplo, en el caso de la extirpacion quirurgica del tejido mamario o la liposuccion.
[0067] De acuerdo con un aspecto de la invencion, se proporciona un metodo de tratamiento cosmetico o estetico o medico para la mejora de la apariencia estetica de una caracteristica anatomica de una zona del cuerpo de un individuo, comprendiendo dicho metodo la aplicacion, inyeccion o implantacion sobre un tejido de un biopolimero hecho de acido hialuronico reticulado con urea. En ciertas realizaciones, el metodo es un metodo de tratamiento no quirurgico.
[0068] La mejora de la apariencia estetica de una caracteristica anatomica de un individuo incluye la mejora de cualquier tipo de cualidad estetica que incluya la apariencia externa, sensacion tactil, en particular de la piel de cualquier region del cuerpo, tal como, por ejemplo, cara, labios, area periocular, senos, gluteos.
[0069] En ciertos aspectos, se proporciona un biopolimero que consiste esencialmente en acido hialuronico reticulado con urea para su uso en el tratamiento del envejecimiento facial, especialmente para el tratamiento de lineas, arrugas, pliegues o surcos asociados con el envejecimiento facial, en el que el biopolimero se aplica o se inyecta en un tejido blando de un cuerpo humano. En ciertas realizaciones, el biopolimero de la invencion se aplica sobre la piel o se inyecta o se implanta preferiblemente en la epidermis, la dermis o la hipodermis.
[0070] El metodo de la invencion comprende implantar o inyectar una cantidad cosmeticamente eficaz del
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biopolimero biocompatible reticulado descrito anteriormente en el presente documento en un tejido del cuerpo humano para mejorar la calidad estetica de una caracteristica anatomica.
[0071] En ciertas realizaciones, el tejido del cuerpo humano es un tejido blando.
[0072] En algunas realizaciones, el biopolimero inyectado o implantado en el tejido del cuerpo humano esta en forma de un hidrogel o suspension.
[0073] La presente invencion se describira ahora con referencia a los siguientes ejemplos que se proporcionan con fines ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invencion.
EJEMPLO 1
[0074] Metodo de preparacion de acido hialuronico reticulado con urea de la invencion. Se disuelven 8 g de hialuronato sodico en 72 g de solucion salina. Se prepara una solucion separada disolviendo 4 g de urea en 16 g de HCl 0,2 M.
[0075] Las dos soluciones preparadas se mezclan hasta que la solucion final es homogenea; se mide el pH que tiene que estar en el intervalo de 3,5 a 4.
[0076] El producto se ajusta termicamente a 35(+/- 2) °C durante 20-24 horas, despues el exceso de urea se elimina; una vez purificado, se midio el pH del producto obtenido, que estaba comprendido entre 5,5 y 7,5.
[0077] Si el pH no esta dentro del intervalo de 5,5-7,5, se ajusta anadiendo una solucion de NaOH 0,2 M hasta que este dentro del intervalo deseado.
EJEMPLO 2
[0078] Ejemplo comparativo de preparacion de acido hialuronico reticulado con urea, se realizo el mismo procedimiento de reticulacion del Ejemplo 1 en catalisis basica usando una solucion de NaOH 0,2 M.
[0079] Se disuelven 8 g de hialuronato sodico en 72 g de solucion salina. Se prepara una solucion separada disolviendo 4 g de urea en 16 g de NaOH 0,2 M. Las dos soluciones preparadas se mezclan hasta que la solucion final es homogenea. El producto ajustado termicamente a 35(+/- 2) °C durante 20-24 horas no se reticula, sino que se hidroliza dando lugar a una rotura en las moleculas de acido hialuronico, por lo que el producto pierde sus propiedades viscoelasticas.
EJEMPLO 3
[0080] Propiedades ffsico-qufmicas del acido hialuronico reticulado con urea obtenido por el metodo del Ejemplo 1. Caracteristicas
[0081] El producto obtenido se sometio a los siguientes ensayos.
- Analisis reologico del producto
- Determinacion de la viscosidad n
- Determinacion del modulo de almacenamiento G' y del modulo de perdida G"
- Prueba de resistencia a la esterilizacion
- Ensayo de resistencia a la liofilizacion
[0082] Los analisis reologicos llevados a cabo se realizaron de acuerdo con los siguientes modos:
1. Analisis de la viscosidad n y de la tension de cizallamiento t en funcion de la velocidad de cizallamiento y' con los siguientes parametros curva de avance de 400 s que consiste en 50 puntos x 8 s con velocidad de cizallamiento y' de 1 a 50 1/s; estiramiento constante de 120 s consistente en 12 puntos x 10 s con velocidad de cizallamiento y' constante a 50 1/s; curva de retroceso de 400 s que consiste en 50 puntos x 8 s con la velocidad de cizallamiento y' de 50 a 1/s
2. Analisis de barrido de amplitud con los siguientes parametros: 21 puntos con una frecuencia de muestreo establecida por el instrumento, frecuencia angular w constante a 10 rad/s con Deformacion y variable del 0,001 al 100 %
3. Analisis de barrido de frecuencia con los siguientes parametros: 16 puntos con una frecuencia de muestreo establecida por el instrumento, Deformacion y constante al 0,7 % con una frecuencia angular w
5
10
15
20
25
30
35
40
45
variable de 0,1 a 100 rad/s.
[0083] Los primeros ensayos se realizaron sobre el producto no esterilizado del que emerge un comportamiento viscoelastico con la presencia de un area de histeresis. En cambio, el analisis de la viscosidad (figura 1) muestra como el producto obtenido es homogeneo, y el grado de reticulacion esta incluso dentro del producto sin presencia de coagulos o agregados, tanto macroscopicos como microscopicos.
[0084] En la misma muestra se realizo el analisis en Barrido de Amplitud que, como se muestra en la Fig. 2, muestra como prevalece esta caracteristica elastica, un dato destacado por valores mas altos de G' y la ausencia de un punto de cruce entre la curva de G' y G''.
EJEMPLO 4
[0085] El producto del Ejemplo 1 se sometio a esterilizacion terminal por medio de autoclave durante 20 minutos a 121 °C, despues del tratamiento, parece menos viscoso que el producto de partida, pero conserva algunas caracteristicas reologicas que muestran una vez mas como la caracteristica elastica prevalece en comparacion con la disipativa. Tambien en los graficos ilustrados en las figuras 4, 4, relativas al producto sometido a esterilizacion, se muestra la presencia de un area de histeresis y el valor del modulo G' mas alto que G''.
[0086] La grafica de la curva de flujo relativa a la Velocidad de Cizallamiento y, ilustrada en la Fig. 5, muestra en cambio la homogeneidad perfecta del producto y como el producto es capaz de volver al estado inicial incluso cuando se somete a altas Velocidades de Cizallamiento y^.
[0087] El ensayo en el Barrido de Frecuencia ilustrado en la Fig. 6, por otra parte, muestra como el producto disminuye su viscosidad total |n*| tras el aumento de la frecuencia angular w tal como se espera por un producto viscoelastico; tambien debe observarse como el cruce de G'-G'' solo tiene lugar a valores muy altos de la frecuencia angular w, demostrando una vez mas que el producto esteril no pierde sus propiedades elasticas.
EJEMPLO 5
[0088] El producto del Ejemplo 1 tambien es resistente a la liofilizacion, de hecho, el procedimiento de eliminacion del agua y la posterior rehidratacion permiten obtener un producto con caracteristicas similares al que no se somete a liofilizacion.
[0089] El ensayo ilustrado en las figuras 7 y 8 muestra como el producto liofilizado todavia tiene valores muy altos de viscosidad, demostrando la capacidad del producto de no degradarse con la liofilizacion. En cuanto a la tension de cizallamiento, por otro lado, es posible ver como el producto permanece en su totalidad homogeneo, pero hay areas en las que el grado de reticulacion se degrada ligeramente.
[0090] Las graficas en el Barrido de Amplitud y el Barrido de Frecuencia notificadas en las figuras 9 y 10, con respecto al producto liofilizado del Ejemplo 1, muestran como el producto no experimenta un deterioro sustancial en su estructura total, pero, como se ha mencionado anteriormente, existe una ligera degradacion del grado de reticulacion.
[0091] El producto aparece ademas facilmente esparcible y moldeable en diferentes formas dependiendo del uso objetivo. La forma en la que se conforma se mantiene en el proceso de liofilizacion que, como se ha descrito anteriormente, es no destructivo y es capaz de conservar las caracteristicas primarias de los mismos productos.
Claims (13)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un biopolimero biocompatible reticulado para su uso para el aumento de tejido para mejorar la apariencia estetica de una caracteristica anatomica de un individuo en el que dicho biopolimero se basa en acido hialuronico reticulado con urea.
- 2. Un biopolimero para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el biopolimero tiene un peso molecular en el intervalo de 100.000 a 20.000.000 Dalton, o de 2.000.000 a 4.000.000 Dalton.
- 3. Un biopolimero para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que el biopolimero esta en forma de un hidrogel o de particulas.
- 4. Un biopolimero para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que el biopolimero se inyecta o se implanta en un tejido blando de un cuerpo humano.
- 5. Un biopolimero para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, como implante o inyeccion subcutanea de relleno en un tejido blando del cuerpo humano para el tratamiento del envejecimiento, especialmente el envejecimiento facial.
- 6. Un metodo para la fabricacion de un biopolimero a base de acido hialuronico reticulado con urea, caracterizado por que comprende una etapa de polimerizacion de acido hialuronico o una sal del mismo con urea en catalisis de acido.
- 7. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, que comprende las etapas dea) disolver el acido hialuronico o una sal del mismo, en un liquido para formar una solucion que contiene acido hialuronico,b) disolver la urea en un liquido para formar una solucion de ureac) mezclar las soluciones de acido hialuronico y urea para obtener una mezcla o solucion que tiene un pH en el intervalo de 3 a 6,8, obteniendo la reticulacion del biopolimero.
- 8. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el pH de la mezcla o la solucion de la etapa c) es de 3,5 a 4.
- 9. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, en el que la solucion acida de urea contiene HCl preferiblemente en una concentracion en el intervalo del 20 al 30 % en peso.
- 10. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que el acido hialuronico disuelto en solucion esta en forma de sal sodica o calcica.
- 11. Un biopolimero de aumento de relleno de tejido blando que comprende acido hialuronico reticulado con urea para su uso como relleno dermico para tratar el envejecimiento, especialmente el envejecimiento facial.
- 12. Un metodo cosmetico o estetico para el aumento de tejido en un sujeto que comprende la inyeccion en la piel del sujeto de un biopolimero a base de acido hialuronico reticulado con urea, con la condicion de que estan excluidos los metodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal por cirugia o terapia.
- 13. El metodo cosmetico o estetico de la reivindicacion 12 para el tratamiento cosmetico o estetico de lineas, arrugas, pliegues o surcos asociados al envejecimiento facial de un sujeto que necesita un tratamiento estetico.
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