RU2686738C2 - Сшитая гиалуроновая кислота, способ ее получения и применение в эстетической сфере - Google Patents
Сшитая гиалуроновая кислота, способ ее получения и применение в эстетической сфере Download PDFInfo
- Publication number
- RU2686738C2 RU2686738C2 RU2016104977A RU2016104977A RU2686738C2 RU 2686738 C2 RU2686738 C2 RU 2686738C2 RU 2016104977 A RU2016104977 A RU 2016104977A RU 2016104977 A RU2016104977 A RU 2016104977A RU 2686738 C2 RU2686738 C2 RU 2686738C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- biopolymer
- hyaluronic acid
- urea
- cross
- aging
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 64
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 54
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 33
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 11
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 abstract description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 abstract 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- -1 nitrogen-containing compound Chemical class 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000561734 Celosia cristata Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007443 liposuction Methods 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N n-(3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/42—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/95—Involves in-situ formation or cross-linking of polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области эстетической косметологии, в частности, к способу получения биосовместимого сшитого биополимера, представляющего собой гиалуроновую кислоту, поперечно сшитую с использованием мочевины в качестве перекрестносшивающего агента, согласно которому: а) растворяют гиалуроновую кислоту или ее соль в воде или в физиологическом растворе; b) растворяют мочевину в водном растворе кислоты; c) смешивают растворы со стадий а) и b) с получением раствора, имеющего рН от 3 до 6,8, для обеспечения поперечного сшивания гиалуроновой кислоты. Кроме того, предложены варианты применения полученного биополимера в качестве кожного наполнителя для увеличения объема ткани с целью улучшения эстетического вида анатомической особенности субъекта или с целью оказания помощи по предотвращению старения, а также предложены биополимерный наполнитель и косметический способ увеличения объема ткани у субъекта, использующие указанный биополимер. Группа изобретений обеспечивает получение биополимера, совместимого с кожной тканью и обладающего надлежащими свойствами наполнения для использования его в качестве кожного наполнителя. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 10 ил., 5 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению сшитой гиалуроновой кислоты в эстетической сфере и к способу ее получения.
В частности, настоящее изобретение относится к сфере дерматологических наполнителей и биологически совместимых полимерных материалов, подходящих для применения в эстетических нехирургических методиках на теле человека.
Уровень техники
Гиалуроновая кислота представляет собой несульфатный гликозаминогликан, который является линейным полисахаридом, состоящим из мономерных звеньев D-глюкуроновой кислоты и D-N-ацетилглюкозамина.
Вначале гиалуроновую кислоту экстрагировали, а после этого очищали от петушиного гребня или пуповины определенных млекопитающих. При применении данных методик получали полимер, имеющий переменную молекулярную массу в диапазоне от 1 до 6 миллионов дальтонов. В настоящее время гиалуроновую кислоту получают микробиологически в результате бактериальной ферментации при применении бактериальных штаммов, выбранных подходящим для применения образом. Средняя молекулярная масса полимера, полученного при применении микробиологических методик, может находиться в диапазоне от тысяч до миллионов дальтонов. Вязкость водного раствора гиалуроновой кислоты увеличивается при увеличении ее молекулярной массы и концентрации согласно определению увеличения характеристик упругости.
Гиалуроновая кислота, в частности, в солевой форме с натриевым противоионом, является растворимой в воде и находящейся в естественных условиях в области экстрацеллюлярного матрикса и в различных тканях организма человека, таких как эпителиальная, соединительная, нервная ткань, и, кроме того, она присутствует в синовиальной и межсуставной жидкостях.
В области эпителия гиалуроновая кислота имеет несколько функций, например, она вносит свой вклад в его гидратацию, в организацию экстрацеллюлярного матрикса, также принимает участие в механизмах регенерации эпидермальной ткани и кожной и соединительной тканей и, кроме того, имеет функцию материала наполнителя.
Однако уровень гиалуроновой кислоты, присутствующей в различных слоях кожи, с течением времени уменьшается вследствие процесса естественного старения организма. На данный процесс могут оказывать негативное воздействие также и внешние факторы, такие как воздействие ультрафиолетового излучения солнца и загрязняющих веществ и в общем случае веществ, обладающих окислительной активностью.
Уменьшение количества гиалуроновой кислоты и ее солей в коже приводит к ускорению старения кожи. Несмотря на определение старения кожи множеством факторов, в число которых входят образ жизни, рацион питания, потребление алкоголя и табака, важное значение имеет воздействие, оказываемое на кожу атмосферными факторами. Старение кожи обычно проявляется через атрофию кожи, ее сухость и потерю ею упругости и начало появления морщин и шероховатости.
В некоторых случаях старение кожи определяет образование небольших структурных нарушений, создание дефектов или размягчение тканей, в особенности в области кожи и лица.
Одна из методик, направленных на устранение данных эстетических недостатков, предлагает применение кожных наполнителей – продуктов на полимерной основе. Их применение в косметически-дерматологической сфере направлено на замещение или восполнение потери полимеров, естественным образом присутствующих в эндогенной матрице, или на восстановление баланса функции тех полимеров матрицы кожной ткани, которые все еще являются неповрежденными.
В числе материалов наполнителей, широко использующихся в эстетической сфере, на протяжении длительного времени было известно применение коллагена, а в последнее время гиалуроновой кислоты.
В общем случае данные наполнители на полимерной основе применяют при применении подкожных имплантата или инъекции.
Для данных типов применения рецептуры кожных полимерных наполнителей в общем случае составляют в форме, подходящей для применения при подкожном инъецировании в областях, в которых необходимо получить эффект наполнения или структурирования.
Первоначально гиалуроновая кислота, использующаяся в качестве кожного наполнителя, состояла из встречающегося в природе полимера, который обычно имеет несшитую форму.
Однако встречающаяся в природе гиалуроновая кислота несмотря на наличие преимущества в виде наличия высокой совместимости с тканями тела человека, демонстрации высокого сродства с водой и осуществления функции сильного увлажнения не обладает надлежащими биомеханическими свойствами. По этой причине она не осуществляет надлежащей функции структурирования и только в минимальной степени проявляет эффект, требуемый для основных областей применения в эстетической сфере. Собственно говоря, как это было установлено, высокая растворимость гиалуроновой кислоты определяет ее быстрое выведение из организма. В случае инъецирования гиалуроновой кислоты в кожные ткани имеет место быстрое ее разложение в живом организме под действием как гиалуронидаз (ферментативное разложение), так и свободных радикалов (химическое разложение), присутствующих в тканях тела человека. Данный процесс разложения стимулирует использование частых применений гиалуроновой кислоты для сохранения постоянного эффекта увлажнения и структурирования.
В целях преодоления данных недостатков были получены новые дерматологические наполнители на основе сшитой гиалуроновой кислоты, предлагаемые при большей консистенции в сопоставлении с гиалуроновой кислотой, встречающейся в природе. Данные сшитые полимеры имеют тенденцию к более продолжительному сохранению в области имплантирования и, следовательно, определяют улучшение качеств наполнения в кожных тканях.
Полимеры на основе сшитой гиалуроновой кислоты получают при применении способов, которые делают возможным получение ковалентных или ионных связей, которые создают аккуратную сетку из цепей гиалуроновой кислоты.
В зависимости от целей после этого может быть получена сшитая гиалуроновая кислота при различных степенях сшивания. Например, для медицинских областей применения, таких как в офтальмологической хирургии, используют сшитые линейные полимеры, в то время как для получения структурных имплантатов используют разветвленную гиалуроновую кислоту.
Обычными примерами сшивателей, в настоящее время использующихся для выработки сшитой гиалуроновой кислоты, являются дивинилсульфон (ДВС), 1,4-бутандиолдиглицидиловый простой эфир, растворимые в воде карбодиимиды и сшиватели, содержащие несколько аминовых групп.
Однако, как это было установлено, данные сшиватели не обладают надлежащей биосовместимостью с тканями организма, таким образом, при имплантировании в кожу они могут определить возникновение неблагоприятных реакций или определенной клеточной токсичности.
Следовательно, все еще существует потребность в предложении новых сшитых полимеров, подходящих для применения в качестве дерматологических наполнителей, которые обладают высокой биосовместимостью с кожными тканями.
Поэтому одна из целей настоящего изобретения заключается в предложении сшитого полимера, имплантируемого или инъецируемого в области кожи, подвергнутых
негативному воздействию признаков старения кожи, который как является совместимым с кожной тканью, так и обладает надлежащими свойствами наполнения. Еще одна цель изобретения заключается в предложении биосовместимого инъецируемого сшитого полимера, которому свойственны варианты применения в качестве материала реструктуризации и наполнения в эстетической сфере.
Сущность изобретения
Таким образом, в объеме настоящего изобретения предлагаются сшитый биополимер, высокосовместимый с кожной тканью, способы его получения и применения в эстетической сфере, относящейся к косметическому или медицинскому типу.
Настоящее изобретение имеет своим происхождением обнаружение способа получения гиалуроновой кислоты в сшитой форме при применении избранного биосовместимого сшивателя и обнаружение высоких биосовместимости и стойкости к ферментативному или химическому разложению у полимера, сшитого при применении мочевины.
С учетом вышеупомянутых целей настоящее изобретение в первом аспекте относится к сшитому биополимеру, совместимому с тканями организма человека, на основе гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины.
Обычно сшитый биополимер изобретения является инъецируемым или имплантируемым в ткани организма человека, такие как, например, кожа.
Обычно сшитый биополимер изобретения представляет собой сшитую макромолекулярную матрицу, которая является высокобиосовместимой и/или физиологически приемлемой.
В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение предлагает способ получения сшитого биополимера, включающий сшивание гиалуроновой кислоты и мочевины. Обычно реакция сшивания способа изобретения имеет место при кислотном катализе.
В определенных вариантах осуществления гиалуроновую кислоту и мочевину сшивают в условиях проведения реакции, где оба вещества являются первоначально растворимыми в водном растворе.
В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение предлагает сшитый биополимер, совместимый с тканями организма человека, на основе гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины, и предназначенный для применения в эстетической сфере, такой как, например, в областях применения в сфере эстетической медицины.
В определенных вариантах осуществления сшитый биополимер на основе гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины, предназначен для наружного применения, например, в результате нанесения на кожу, в косметически эффективном количестве.
В некоторых вариантах осуществления биосовместимый сшитый биополимер на основе гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины, инъецируют или имплантируют в ткань организма человека в количестве, подходящем для применения при определении эстетического эффекта.
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ увеличения объема ткани у пациента, включающий инъецирование или имплантирование в ткань пациента сшитого биополимера, имеющего в своей основе гиалуроновую кислоту, сшитую при применении мочевины, или состоящего по существу из нее.
В определенных вариантах осуществления тканью является мягкая ткань тела человека.
В определенных вариантах осуществления способ увеличения объема ткани предназначен для оказания помощи по предотвращению появления мелких морщин, неглубоких морщин, складок или глубоких морщин, связанных со старением лица пациента.
Краткое описание чертежей
Настоящее изобретение будет подробно описываться ниже и при обращении к фигурам, где:
Фигура 1 иллюстрирует кривые текучести, относящиеся к зависимости напряжения сдвига – напряжения сдвига τ – от скорости сдвига γ• для сшитого биополимера гиалуроновая кислота-мочевина (примеры 1 и 3).
Фигура 2 демонстрирует кривые текучести (анализ с разверткой по амплитуде), относящиеся к зависимости вязкости, выраженной в мПа, от скорости сдвига в соответствии с примером 3;
Фигура 3 демонстрирует кривую текучести, относящуюся к зависимости вязкости η от скорости сдвига γ• для стерилизованного биополимера из примера 4;
Фигура 4 демонстрирует рисунок зависимости модуля упругости (накопления), модуля вязкости (потерь) для полимера от определенных значений относительной деформации: анализ определяет то, что модуль упругости (и, следовательно, характеристики упругости) превалирует над просто модулем вязкости.
Фигура 5 демонстрирует кривую текучести, относящуюся к зависимости напряжения сдвига – напряжения сдвига τ – от скорости сдвига γ• в соответствии с примером 4. Фигура 6 иллюстрирует график при развертке по частоте для продукта, рассматриваемого в примере 4.
Фигура 7 иллюстрирует кривые, относящиеся к зависимости вязкости η от скорости сдвига γ• для лиофилизованного биополимера из примера 5;
Фигура 8 демонстрирует кривую текучести, относящуюся к зависимости напряжения сдвига – напряжения сдвига τ – от скорости сдвига γ• для лиофилизованного биополимера из примера 5.
Фигура 9 иллюстрирует график при развертке по амплитуде для лиофилизованного продукта из примера 5.
Фигура 10 иллюстрирует график при развертке по частоте для лиофилизованного продукта из примера 5.
Подробное описание изобретения
Как это установил заявитель, при применении в качестве сшивателя вещества, физиологически доступного в теле человека, получают биополимер на основе сшитой гиалуроновой кислоты, который является высокосовместимым с тканями организма человека.
В соответствии с одним аспектом изобретения предлагается биосовместимый сшитый биополимер, предназначенный для применения в целях увеличения объема ткани или в качестве кожного наполнителя для улучшения эстетического внешнего вида анатомической особенности отдельного лица, где упомянутый биополимер имеет в своей основе гиалуроновую кислоту, сшитую при применении мочевины.
В соответствии с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение предлагает биополимерный наполнитель для увеличения объема мягкой ткани, включающий гиалуроновую кислоту, сшитую при применении мочевины, и его применение в качестве кожного наполнителя для оказания помощи по предотвращению старения, в особенности старения лица.
В некоторых вариантах осуществления сшитый биополимер на основе гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины, имеет молекулярную массу, заключенную в диапазоне от 100 000 до 20 000 000 дальтонов, от 500 000 до 10 000 000 дальтонов, от 1 000 000 до 6 000 000 дальтонов, обычно от 2 000 000 до 4 000 000 дальтонов.
Обычно гиалуроновая кислота, из которой производится сшитый биополимер изобретения, представляет собой полисахарид, состоящий по существу из чередующихся звеньев глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина, способный удерживать воду и противостоящий воздействию гидростатических напряжений.
В определенных вариантах осуществления исходная глюкуроновая кислота является неиммуногенной и демонстрирует преимущество в виде наличия физиологической приемлемости и совместимости с тканями тела человека.
Сшиватель, использующийся для получения сшитого биополимера изобретения, имеет в своей основе мочевину (карбамид) – органическое соединение, содержащее две аминовые функциональности (-NH2), соединенные вместе с карбонильной функциональной группой (С=О). Мочевина играет ключевую роль в азотистом обмене веществ у многих млекопитающих, представляя собой основное азотсодержащее соединение, встречающееся в моче таких млекопитающих, и имеет вид, подобный виду вещества, не имеющего запаха и цвета, растворимого в воде и по существу нетоксичного. Мочевина, кроме того, характеризуется высокой растворимостью в водной среде вследствие способности образовывать водородные связи с водой.
Сшитый биополимер изобретения может быть получен в результате сшивания гиалуроновой кислоты или ее соли при применении мочевины, предпочтительно в кислотной среде.
Таким образом, в соответствии со вторым аспектом изобретения предлагается способ получения биополимера на основе гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины, включающий стадию полимеризации гиалуроновой кислоты или ее соли при применении мочевины в кислотных условиях.
В определенных условиях окружающей среды гиалуроновая кислота и мочевина могут быть объединены в жидкости на водной основе, где оба компонента являются растворимыми. После этого при растворении в жидкости на водной основе как гиалуроновой кислоты и ее солей, так и мочевины они могут быть сшиты с образованием биополимера изобретения.
Жидкости, подходящие для применения в способе изобретения, включают воду и физиологический раствор.
В общем случае способ изобретения предлагает стадию растворения, где гиалуроновую кислоту или ее соль растворяют в жидкости, обычно воде.
В некоторых вариантах осуществления по окончании стадии растворения гиалуроновая кислота в растворе присутствует в количестве в диапазоне от 2 мг/мл до 120 мг/мл, от 5 до 25 мг/мл, обычно от 7 до 20 мг/мл.
В объеме изобретения термин соль гиалуроновой кислоты обозначает любую растворимую в воде соль гиалуроновой кислоты, такую как, например, натриевая, калиевая или кальциевая соль.
В объеме изобретения термин «биополимер» обозначает физиологически
приемлемый полимер, то есть, совместимый с тканями организма человека.
В определенных вариантах осуществления исходная гиалуроновая кислота или ее соль имеют молекулярную массу, описанную прежде для биополимера на основе гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины, полученного по окончании процесса сшивания.
Способ изобретения, кроме того, включает стадию растворения мочевины в водном растворе, предпочтительно при кислотном значении рН, например, в диапазоне от 3 до 6,8, обычно от 3,5 до 4.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления мочевина в кислотном водном растворе присутствует с концентрацией в диапазоне от 1 до 100 мг/мл, от 3 до 50 мг/мл, обычно от 5 до 25 мг/мл.
На одной последующей стадии способа раствор на основе гиалуроновой кислоты и раствор, которым обычно является кислотный раствор на основе мочевины, располагают в контакте для образования смеси в целях получения биополимера, сшитого при применении связи, относящейся к амидному типу. В соответствии с определенными вариантами осуществления полученную смесь перемешивают для получения биополимера на основе гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины.
Обычно условия проведения реакции способа изобретения, такие как, например, концентрация двух компонентов, значение рН раствора, могут быть подстроены для предотвращения образования комплексов, которые осаждаются из раствора и предотвращают или замедляют сшивание.
Например, массовое соотношение между гиалуроновой кислотой или ее солью и мочевиной в водном растворе или в смеси реакции сшивания может находиться в диапазоне от 0,3 до 10, от 0,8 до 5, от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления полученная смесь характеризуется значением рН в диапазоне от 3 до 6,8, предпочтительно от 3,5 до 4. В некоторых вариантах осуществления для получения кислотного значения рН раствора добавляют кислотный раствор, такой как, например, водный раствор HCl. Концентрация HCl в водном растворе кислоты, в котором растворена мочевина, предпочтительно составляет от 20 до 30% масс. Необязательно в случае демонстрации смесью значения рН за пределами диапазона 3,5-4 может быть добавлен регулятор значения рН, такой как раствор кислоты, например, HCl, или основания, например, NaOH.
В некоторых вариантах осуществления в целях подстраивания значения рН в диапазоне 3,5-4 может быть добавлен буфер, такой как, например, уксусная кислота и ацетат натрия. Как это также обнаружил заявитель, при проведении реакции при кислотном значении рН в диапазоне от 3,5 до 4 добиваются сшивания гиалуроновой кислоты с неожиданно высокой скоростью.
В некоторых вариантах осуществления смесь термостатируется, например, при 35(+/-2)°С в течение 20-24 часов и впоследствии подвергается набуханию для исключения избытка мочевины, присутствующей в растворе.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значение рН полученного продукта находится в диапазоне от 5,5 до 7,5, обычно от 5,5 до 6,8. В случае непопадания значения рН в пределы диапазона 5,5-7,5 он может быть подстроен в результате добавления раствора NaOH при 0,2 моль/л одной или несколькими порциями вплоть до его попадания в пределы желательного диапазона.
В определенных вариантах осуществления по окончании реакции сшивания полученный биосовместимый сшитый биополимер измельчают до получения частиц или гомогенизируют в результате перепускания через сито, характеризующееся подходящим для применения размером пор, например, в диапазоне от 5 до 150 микронов или от 40 до 80 микронов, для получения гидрогеля или инъецируемой суспензии.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления биополимер, вновь полученный в результате проведения реакции полимеризации, имеет форму гидрогеля.
В некоторых вариантах осуществления биосовместимый сшитый биополимер на основе гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины, полученный при применении способа изобретения, стерилизуют или лиофилизуют.
Биосовместимый сшитый биополимер на основе гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины, демонстрирует область применения как в косметической сфере, например, в качестве наполнителя для предотвращения появления морщин или шероховатости кожи, так и в эстетической медицинской сфере, например, в качестве дерматологического наполнителя или для изготовления подкожных имплантатов. Сшитый биополимер изобретения также является подходящим для применения при восстановлении тканей организма человека, которые были удалены после проведения хирургической операции, таким образом, как, например, в случае хирургического удаления ткани молочной железы или липосакции.
В соответствии с одним аспектом изобретения предлагается способ оказания косметической или эстетической или медицинской помощи для улучшения эстетического внешнего вида анатомической особенности области тела отдельного лица, при этом упомянутый способ включает нанесение, инъецирование или имплантирование на ткани биополимера, полученного из гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины. В определенных вариантах осуществления способом является нехирургический способ оказания помощи.
Улучшение эстетического внешнего вида анатомической особенности отдельного лица включает улучшение любого типа эстетического качества, в том числе внешнего вида, тактильного ощущения, в частности, у кожи любого участка тела, такого как, например, лицо, губы, окологлазная область, молочные железы, ягодицы.
В определенных аспектах биополимер, состоящий по существу из гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины, и предназначенный для применения в случае оказания помощи при старении лица, предлагается в особенности при оказании помощи по предотвращению появления мелких морщин, неглубоких морщин, складок или глубоких морщин, связанных со старением лица, где биополимер наносят или инъецируют на мягкой ткани тела человека. В определенных вариантах осуществления биополимер изобретения наносят на кожу или предпочтительно инъецируют или имплантируют в эпидерму, дерму или гиподерму.
Способ изобретения включает имплантирование или инъецирование косметически эффективного количества биосовместимого сшитого биополимера, описанного выше в настоящем документе, в ткань тела человека для улучшения эстетического качества анатомической особенности.
В определенных вариантах осуществления тканью тела человека является мягкая ткань.
В некоторых вариантах осуществления биополимер, инъецированный или имплантированный в ткань тела человека, имеет форму гидрогеля или суспензии.
Настоящее изобретение теперь должно быть описано при обращении к следующим далее примерам, которые предлагаются для целей иллюстрирования и не должны предназначаться для исполнения роли ограничения объема настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
Способ получения гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины, изобретения.
8 г гиалуроната натрия растворяют в 72 г физиологического раствора. Отдельно получают раствор, растворяя 4 г мочевины в 16 г раствора HCl при 0,2 моль/л.
Два полученных раствора перемешивают вплоть до гомогенности конечного раствора; измеряют значение рН, которое должно находиться в диапазоне от 3,5 до 4.
Продукт термостатируют при 35(+/- 2)°С в течение 20-24 часов, после этого избыток мочевины удаляют; сразу после очистки измеряли значение рН полученного продукта, которое заключалось в диапазоне от 5,5 до 7,5.
В случае непопадания значения рН в пределы диапазона 5,5-7,5 его будут подстраивать в результате добавления раствора NaOH при 0,2 моль/л вплоть до его попадания в пределы желательного диапазона.
ПРИМЕР 2
Сравнительный пример получения гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины.
Осуществляли ту же самую методику сшивания из примера 1 при основном катализе, использующем раствор NaOH при 0,2 моль/л.
8 г гиалуроната натрия растворяют в 72 г физиологического раствора. Отдельно получают раствор, растворяя 4 г мочевины в 16 г раствора NaOH при 0,2 моль/л. Два полученных раствора перемешивают вплоть до гомогенности конечного раствора. Продукт, термостатированный при 35(+/- 2)°С в течение 20-24 часов, не сшивается, а вместо этого гидролизуется, что приводит к разрушению молекул гиалуроновой кислоты, в результате чего продукт утрачивает свои вязкоупругие свойства.
ПРИМЕР 3
Физико-химические свойства гиалуроновой кислоты, сшитой при применении мочевины и полученной при применении способа из примера 1.
Характеристики
Полученный продукт, подвергали следующим далее испытаниям.
• Реологический анализ продукта
• Определение вязкости η
• Определение модуля накопления G’ и модуля потерь G’’
• Испытание на прочность при стерилизации
• Испытание на прочность при лиофилизации
Осуществляемые реологические анализы проводили в соответствии со следующими далее режимами:
1. Анализ зависимости вязкости η и напряжения сдвига τ от скорости сдвига γ• при следующих далее параметрах: прямая кривая в 400 сек, состоящая из 50 точек Х 8 сек при скорости сдвига γ• в диапазоне от 1 до 50 1/сек; постоянное растяжение в 120 сек, состоящее из 12 точек Х 10 сек при скорости сдвига γ•, постоянной при 50 1/сек; обратная кривая в 400 сек, состоящая из 50 точек Х 8 сек при скорости сдвига γ• в диапазоне от 50 до 1 1/сек.
2. Анализ с разверткой по амплитуде при следующих далее параметрах: 21 точка при частоте отсчета, установленной прибором, – угловая частота ω, постоянная при 10 рад/сек, при относительной деформации γ, переменной в диапазоне от 0,001 до 100 %.
3. Анализ с разверткой по частоте при следующих далее параметрах: 16 точек при
частоте отсчета, установленной прибором, – относительная деформация γ, постоянная при 0,7 %, при угловой частоте ω, переменной в диапазоне от 0,1 до 100 рад/сек.
Первые анализы проводили в отношении нестерилизованного продукта, из чего следует выявление вязкоупругого поведения при наличии площади гистерезиса. Вместо этого анализ вязкости (фигура 1) демонстрирует то, что полученный продукт является гомогенным, и степень сшивания является однородной внутри продукта при отсутствии комков или агрегатов, как макроскопических, так и микроскопических.
В отношении того же самого образца проводили анализ с разверткой по амплитуде, который, как это продемонстрировано на фигуре 2, демонстрирует то, что превалирует характеристика упругости, при этом данное положение подчеркивается более высокими значениями G’ и отсутствием точки пересечения между кривыми для G’ и G’’.
ПРИМЕР 4
Продукт из примера 1 подвергали терминальной стерилизации при применении автоклава в течение 20 минут при 121°С, после обработки он выглядит менее вязким в сопоставлении с исходным продуктом, но сохраняет некоторые реологические характеристики, которые демонстрируют еще раз то, что превалирует характеристика упругости в сопоставлении с характеристикой рассеивания. Также на графиках, проиллюстрированных на прилагаемой фигуре 4 и относящихся к продукту, подвергнутому стерилизации, продемонстрированы наличие площади гистерезиса и более высокое значение модуля G’ в сопоставлении со значением G’’.
График кривой текучести, относящейся к скорости сдвига γ•, проиллюстрированный на фигуре 5, вместо этого демонстрирует превосходную гомогенность продукта и то, что продукт способен возвращаться к первоначальному статусу даже при воздействии высоких скоростей сдвига γ•.
С другой стороны, анализ с разверткой по частоте, проиллюстрированный на фигуре 6, демонстрирует то, что у продукта уменьшается его полная вязкость |η*| при увеличении угловой частоты ω, что предполагается для вязкоупругого продукта; также необходимо отметить то, что пересечение G’-G’’ имеет место только при очень высоких значениях угловой частоты ω, еще раз демонстрируя то, что стерильный продукт не утрачивает своих упругих свойств.
ПРИМЕР 5
Продукт из примера 1 также является стойким к лиофилизации, собственно говоря, методика исключения воды и последующей регидратации делает возможным получение продукта, демонстрирующего характеристики, подобные тому, что имеет место для продукта, не подвергнутого лиофилизации.
Анализ, проиллюстрированный на фигурах 7 и 8, демонстрирует то, что лиофилизованный продукт все еще характеризуется очень высокими значениями вязкости, демонстрируя способность продукта не разлагаться при лиофилизации. С другой стороны, в отношении напряжения сдвига можно видеть то, что продукт во всей своей целостности остается гомогенным, но имеются области, где степень сшивания является слегка пониженной.
Графики при развертке по амплитуде и развертке по частоте, приведенные на фигурах 9 и 10 в отношении лиофилизованного продукта из примера 1, демонстрируют то, что продукт не подвергается существенному ухудшению качества в его совокупной структуре, но, как это упоминалось выше в настоящем документе, имеет место легкое понижение степени сшивания.
Продукт, кроме того, выглядит легко размазываемым и профилируемым в различных формах в зависимости от целевого варианта применения. Форма, в которой продукт профилируют, сохраняется в процессе лиофилизации, который, как это описывалось прежде, является недеструктивным и способным сохранять основные характеристики тех же самых продуктов.
Claims (18)
1. Способ получения биосовместимого сшитого биополимера, который представляет собой гиалуроновую кислоту, поперечно сшитую с использованием мочевины в качестве перекрестносшивающего агента, включающий стадии:
а) растворения гиалуроновой кислоты или ее соли в воде или в физиологическом растворе;
b) растворения мочевины в водном растворе кислоты;
c) смешивания растворов, полученных на стадиях а) и b), с получением раствора, имеющего рН в диапазоне от 3 до 6,8, для обеспечения поперечного сшивания гиалуроновой кислоты.
2. Способ по п.1, где pH раствора, полученного на стадии с), находится в диапазоне от 3,5 до 4.
3. Способ по п.1, где водный раствор кислоты, в котором растворена мочевина на стадии b), содержит в качестве кислоты HCl, предпочтительно в концентрации от 20 до 30 мас.%.
4. Способ по п.2, где водный раствор кислоты, в котором растворена мочевина на стадии b), содержит в качестве кислоты HCl, предпочтительно в концентрации от 20 до 30 мас.%.
5. Способ по любому из пп.1-4, где соль гиалуроновой кислоты представляет собой натриевую или кальциевую соль.
6. Применение биосовместимого сшитого биополимера, полученного способом по любому из пп.1-5, в качестве кожного наполнителя для увеличения объема ткани для улучшения эстетического вида анатомической особенности субъекта.
7. Применение по п.6, где биополимер имеет молекулярную массу в диапазоне от 100000 до 20000000 Дальтон или от 2000000 до 4000000 Дальтон.
8. Применение по п.6 или 7, где биополимер находится в форме гидрогеля или частиц.
9. Применение по п.6 или 7, где биополимер инъецируют или имплантируют в мягкую ткань тела человека.
10. Применение по п.6, где биополимер вводят в виде имплантата или путем подкожной инъекции в мягкую ткань тела человека для оказания помощи по предотвращению старения, особенно старения лица.
11. Биополимерный наполнитель для увеличения объема мягких тканей, предназначенный для применения в качестве кожного наполнителя для оказания помощи по предотвращению старения, включающий биосовместимый сшитый биополимер, полученный способом по любому из пп.1-5.
12. Биополимерный наполнитель по п.11, который предназначен для применения в качестве кожного наполнителя для оказания помощи по предотвращению старения лица.
13. Косметический способ увеличения объема ткани у субъекта, включающий инъецирование в кожу субъекта биосовместимого сшитого биополимера, полученного способом по любому из пп.1-5.
14. Способ по п.13, который предназначен для предотвращения появления мелких морщин, неглубоких морщин, складок или глубоких морщин, связанных со старением лица субъекта.
15. Применение биосовместимого сшитого биополимера, полученного способом по любому из пп.1-5, в качестве кожного наполнителя для увеличения объема ткани для оказания помощи по предотвращению старения.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001193A ITMI20131193A1 (it) | 2013-07-16 | 2013-07-16 | Acido ialuronico reticolato, processo per la sua preparazione ed applicazioni in ambito estetico |
| ITMI2013A001193 | 2013-07-16 | ||
| PCT/EP2014/065237 WO2015007773A1 (en) | 2013-07-16 | 2014-07-16 | Cross-linked hyaluronic acid, process for the preparation thereof and use thereof in the aesthetic field |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016104977A RU2016104977A (ru) | 2017-08-21 |
| RU2016104977A3 RU2016104977A3 (ru) | 2018-05-30 |
| RU2686738C2 true RU2686738C2 (ru) | 2019-04-30 |
Family
ID=49182370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016104977A RU2686738C2 (ru) | 2013-07-16 | 2014-07-16 | Сшитая гиалуроновая кислота, способ ее получения и применение в эстетической сфере |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10117822B2 (ru) |
| EP (1) | EP3021881B1 (ru) |
| CN (1) | CN105451786B (ru) |
| CA (1) | CA2918003C (ru) |
| CY (1) | CY1119067T1 (ru) |
| ES (1) | ES2632456T3 (ru) |
| IT (1) | ITMI20131193A1 (ru) |
| PT (1) | PT3021881T (ru) |
| RU (1) | RU2686738C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015007773A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3030449A1 (en) * | 2016-08-18 | 2018-02-22 | Prollenium Medical Technologies, Inc. | Hyaluronic acid gel with high average diameter particle size, a consumer package containing the gel and a use thereof |
| IT201600096125A1 (it) * | 2016-09-26 | 2018-03-26 | Ntc Srl | Complesso e composizioni per il trattamento di affezioni oculari e cutanee |
| MA52880A (fr) * | 2018-06-15 | 2021-09-22 | Croma Pharma Ges M B H | Composition d'hydrogel comprenant un polymère réticulé |
| US20220087250A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-24 | Everest Medical Innovation GmbH | Cryoprotective Compositions and Methods for Protection of a Surgical Site During Cryosurgery |
| CN113150187B (zh) * | 2021-05-28 | 2022-03-25 | 杨彦威 | 一种超低分子量质酸钙与脲的络合物及其制备方法与应用 |
| EP4416259A1 (en) * | 2021-10-12 | 2024-08-21 | Episome Biyoteknolojik Urunler Sanayi Ticaret Anonim Sirketi | Cellulose hydrolysis apparatus for use with high solids loading |
| EP4248946A1 (en) | 2022-03-22 | 2023-09-27 | Everest Medical Innovation GmbH | Cryoprotective compositions, surgical kits, and methods for protection of a surgical site during cryosurgery |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2151244A (en) * | 1983-12-15 | 1985-07-17 | Biomatrix Inc | Insolubilized biocompatible hyaluronic acid preparations |
| RU2351367C2 (ru) * | 2003-12-22 | 2009-04-10 | Аника Терапьютикс, Инк. | Композиция со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей |
| WO2012028863A1 (en) * | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Fujifilm Manufacturing Europe Bv | Biocompatible compositions for tissue augmentation |
| RU2456299C2 (ru) * | 2006-11-10 | 2012-07-20 | Стифел Лабораториес, Инк | Поперечносшитая гиалуроновая кислота и способ ее изготовления |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5550112A (en) * | 1992-12-30 | 1996-08-27 | Patent Biopharmaceutics, Inc. | Hyaluronic acid-urea pharmaceutical compositions and uses |
| US5583118A (en) * | 1993-08-04 | 1996-12-10 | Patent Biopharmaceutics, Inc. | Method of treating an anorectal disease using hyaluronic acid-urea pharmaceutical compositions |
| CN1837265A (zh) * | 2006-04-25 | 2006-09-27 | 江南大学 | 一种透明质酸－羧甲基纤维素复合改性的方法 |
-
2013
- 2013-07-16 IT IT001193A patent/ITMI20131193A1/it unknown
-
2014
- 2014-07-16 PT PT147530224T patent/PT3021881T/pt unknown
- 2014-07-16 WO PCT/EP2014/065237 patent/WO2015007773A1/en active Application Filing
- 2014-07-16 RU RU2016104977A patent/RU2686738C2/ru active
- 2014-07-16 ES ES14753022.4T patent/ES2632456T3/es active Active
- 2014-07-16 CA CA2918003A patent/CA2918003C/en active Active
- 2014-07-16 US US14/905,660 patent/US10117822B2/en active Active
- 2014-07-16 EP EP14753022.4A patent/EP3021881B1/en active Active
- 2014-07-16 CN CN201480040305.3A patent/CN105451786B/zh active Active
-
2017
- 2017-07-10 CY CY20171100725T patent/CY1119067T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2151244A (en) * | 1983-12-15 | 1985-07-17 | Biomatrix Inc | Insolubilized biocompatible hyaluronic acid preparations |
| RU2351367C2 (ru) * | 2003-12-22 | 2009-04-10 | Аника Терапьютикс, Инк. | Композиция со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей |
| RU2456299C2 (ru) * | 2006-11-10 | 2012-07-20 | Стифел Лабораториес, Инк | Поперечносшитая гиалуроновая кислота и способ ее изготовления |
| WO2012028863A1 (en) * | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Fujifilm Manufacturing Europe Bv | Biocompatible compositions for tissue augmentation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105451786B (zh) | 2020-06-05 |
| EP3021881A1 (en) | 2016-05-25 |
| EP3021881B1 (en) | 2017-04-12 |
| CA2918003A1 (en) | 2015-01-22 |
| PT3021881T (pt) | 2017-07-21 |
| WO2015007773A1 (en) | 2015-01-22 |
| US10117822B2 (en) | 2018-11-06 |
| CN105451786A (zh) | 2016-03-30 |
| CY1119067T1 (el) | 2018-01-10 |
| RU2016104977A (ru) | 2017-08-21 |
| US20160158140A1 (en) | 2016-06-09 |
| ES2632456T3 (es) | 2017-09-13 |
| RU2016104977A3 (ru) | 2018-05-30 |
| CA2918003C (en) | 2021-11-30 |
| ITMI20131193A1 (it) | 2015-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2686738C2 (ru) | Сшитая гиалуроновая кислота, способ ее получения и применение в эстетической сфере | |
| AU2021221920B2 (en) | Dermal filler compositions | |
| KR102161861B1 (ko) | 잔주름 치료를 위한 진피 필러 조성물 | |
| US11083684B2 (en) | Dermal filler compositions | |
| KR102015676B1 (ko) | 항산화제를 포함하는 피부 충전제 조성물 | |
| DK2753647T3 (en) | COMPOSITIONS OF HYALURONIC ACID AND COLLAGEN-BASED DERMAL FILLER, AND METHODS FOR PREPARING IT | |
| US20240342072A1 (en) | Dermal filler compositions |