ES2637202T3 - Formulaciones a base de ácido hialurónico - Google Patents
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Abstract
Composición de material de relleno de tejidos blandos que comprende: (1) un componente de ácido hialurónico (HA) reticulado que comprende una mezcla reticulada de (i) un primer material de HA de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de entre 0,20 MDa y 0,99 MDa, y (ii) un segundo material de HA de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio de entre 1,0 MDa y 4,0 MDa; en la que: el peso molecular promedio del segundo material de HA de alto peso molecular es al menos dos veces el del primer material de HA de bajo peso molecular; los materiales de HA son ácido hialurónico o una o más sales del mismo; el componente de HA reticulado tiene una concentración de material de HA de entre 15,0 mg/g y 20,0 mg/g; la mezcla reticulada contiene más del 50% p/p del primer material de HA de bajo peso molecular; y la reticulación se logra mediante el uso de un agente de reticulación; y (2) una disolución de HA reticulado que comprende entre 27 mg/g y 33 mg/g de HA sin reticular o una sal del mismo que tiene un peso molecular promedio de entre 1,0 MDa y 4,0 MDa, y que está presente en la composición en una cantidad de al menos el 0,5% p/p y menos del 5,0% p/p; en la que cada peso molecular (PM) promedio se calcula usando la siguiente ecuación: PM >= [η /(9,78 x 10-5)]1,45 en la que η es la viscosidad intrínseca en m3/kg del material de HA, tal como se mide usando el método definido en la Farmacopea Europea (Farm. Eur.), n.º de monografía 1472, 01/2009
Description
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DESCRIPCION
Formulaciones a base de acido hialuronico
La presente invencion se refiere generalmente a materiales de relleno de tejidos blandos inyectables y mas espedficamente, se refiere a materiales de relleno dermicos y subdermicos a base de acido hialuronico que tienen propiedades mejoradas.
La piel se compone de la epidermis y la dermis. Por debajo de estas capas se encuentra la hipodermis, que habitualmente no se clasifica como una capa de la piel. La hipodermis tambien se denomina a menudo capa de grasa subcutanea, o tejido subcutaneo. La epidermis mas externa esta compuesta por epitelio escamoso estratificado con una membrana basal subyacente. No contiene vasos sangumeos, y se nutre por la difusion de la dermis. El tipo principal de celulas que componen la epidermis son los queratinocitos, con melanocitos y celulas de Langerhans tambien presentes. Esta capa de piel es responsable de mantener el agua en el cuerpo e impedir la entrada de otros productos qmmicos y patogenos perjudiciales.
La dermis se encuentra por debajo de la epidermis y contiene varias estructuras incluyendo vasos sangumeos, nervios, folmulos pilosos, musculo liso, glandulas y tejido linfatico. La dermis (o corion) tiene un grosor de normalmente 3-5 mm y es el componente mayoritario de la piel humana. Se compone de una red de tejido conjuntivo, predominantemente fibrillas de colageno que proporcionan soporte y tejido elastico que proporciona flexibilidad. Los tipos de celula principales son fibroblastos, adipocitos (almacenamiento de grasa) y macrofagos. La hipodermis se encuentra por debajo de la dermis. Su proposito es unir la piel al hueso y musculo subyacentes asf como proporcionarle vasos sangumeos y nervios. Se compone de tejido conjuntivo laxo y elastina. Los tipos de celula principales son fibroblastos, macrofagos y adipocitos. La hipodermis contiene el 50% de la grasa corporal. La grasa sirve como amortiguacion y aislamiento para el cuerpo. El acido hialuronico (HA) es una parte de la composicion de la dermis y es un componente mayoritario de la matriz extracelular.
El envejecimiento facial se produce como resultado de varios factores: cambios inherentes dentro de la piel, efectos de la gravedad, actuacion de los musculos faciales sobre la piel (lmeas dinamicas), perdida o desplazamiento de tejido blando y perdida de hueso y perdida de la elasticidad del tejido. La piel envejece cuando la epidermis comienza a volverse mas fina, haciendo que se aplane la zona de union con la dermis. A medida que una persona envejece, el colageno disminuye y los haces de colageno, que dan a la piel turgencia, se vuelven mas sueltos y pierden fuerza. Cuando la piel pierde elasticidad, es menos capaz de resistir el estiramiento. Junto con la gravedad, el estiramiento de los musculos y los cambios en el tejido, la piel comienza a arrugarse. La perdida de agua y la rotura de enlaces entre celulas tambien reducen la funcion de barrera de la piel, lo que puede hacer que el tamano de los poros de la piel aumente.
A medida que una persona envejece, la cara pierde volumen, tejido blando y grasa. El aspecto de los carrillos y pliegues se produce habitualmente por la cafda de los tejidos faciales y el plegamiento de zonas en las que los musculos por debajo estan unidos a la piel. Como parte de la reduccion en el tejido blando, la cara envejecida parece mas hueca.
Mas espedficamente, en diversas zonas faciales, tales como la frente, los ojos, la nariz, la parte media e inferior de la cara, se han documentado bien cambios relacionados con el envejecimiento. En la zona de la frente, la frente y la ceja se descuelgan a lo largo del tiempo, lo que baja las cejas y provoca que la piel del parpado superior se pliegue. Las lmeas de la frente aparecen cuando se intenta sostener las cejas y los parpados para contrarrestar estos cambios. Se sabe bien que los ojos son frecuentemente la primera caractenstica facial en mostrar signos de envejecimiento. Los cambios en la piel alrededor de los ojos se producen antes que en el resto de la cara puesto que la piel es mas fina alrededor de los ojos. La piel aqrn contiene menos glandulas y esta sometida a parpadeo, entrecerrado de los ojos, frotamiento y estiramiento constantes. La parte media de la cara envejece cuando las mejillas comienzan a descolgarse, provocando pliegues nasolabiales. Los pliegues nasolabiales son las lmeas que discurren desde los lados de la nariz hasta las comisuras de la boca. Estos pliegues se han tratado con materiales de relleno faciales. En la zona de la nariz, a medida que una persona envejece, la nariz se alarga. Causas frecuentes de alargamiento son el adelgazamiento del tejido blando y la perdida de elasticidad, lo que provoca el “descolgamiento de la punta” y desenmascaramiento del hueso, creando un nuevo bulto. En la zona inferior de la cara, a medida que envejece la cara, los tejidos faciales descienden. Esto da como resultado las denominadas “lmeas de expresion”.
Los pliegues y lmeas en esta zona se han tratado con materiales de relleno faciales. Mas abajo en la cara, las comisuras de la boca pueden descolgarse y el descenso de los carrillos puede crear pliegues a menudo denominados lmeas de “marioneta”. Ademas, los carrillos se forman cuando las mejillas se hunden alrededor de un punto fijo a lo largo de la mandfbula, donde los musculos faciales se unen al hueso de la mandfbula. Los musculos faciales continuan bajando hasta el cuello como una lamina denominada musculo cutaneo del cuello. Este musculo a menudo se abre en el centro del cuello, creando dos bandas.
Se han usado diversos materiales inyectables para restaurar la perdida de tejido en la cara. En el pasado, se ha
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usado colageno inyectable como material de relleno de tejidos blandos para rellenar arrugas, lmeas y cicatrices en la cara. El colageno es una protema que se produce de manera natural que da soporte a diversas partes del cuerpo incluyendo la piel, los tendones y los ligamentos. Se han usado inyecciones de grasa durante anos para anadir volumen, rellenar arrugas, lmeas y realzar los labios. Las inyecciones de grasa implican tomar grasa de una parte del cuerpo del paciente (abdomen, muslos o nalgas) e inyectarla por debajo de la superficie de la piel.
El acido hialuronico (HA), hoy en dfa uno de los componentes mas frecuentemente usado de materiales de relleno dermicos cosmeticos, se introduce en la piel envejecida para anadir volumen y minimizar las arrugas y lmeas. El acido hialuronico es un polisacarido soluble en agua que se produce de manera natural, espedficamente un glucosaminoglucano, que es un componente principal de la matriz extracelular y se distribuye ampliamente en tejidos animales. La estructura identica del acido hialuronico en todas las especies y tejidos hace que este polisacarido sea una sustancia ideal para su uso como biomaterial en salud y medicina. El acido hialuronico esta presente en muchos lugares en el cuerpo humano. Da volumen a la piel, forma a los ojos y elasticidad a las articulaciones.
Diferente del acido hialuronico derivado de animales, el acido hialuronico no derivado de animales carece de protemas animales. Esto limita el riesgo de transmisiones de enfermedades de base animal o desarrollo de reacciones alergicas a las protemas animales.
El HA, tambien conocido como hialuronano, tiene excelente biocompatibilidad y, al contrario que el colageno, no requiere ninguna prueba cutanea antes de la implantacion. Ademas, el HA tiene la capacidad de unirse a grandes cantidades de agua, haciendolo un voluminizador excelente de tejidos blandos.
El desarrollo de materiales de relleno a base de HA que presentan propiedades in vivo ideales asf como uso quirurgico ideal ha demostrado ser diffcil. Por ejemplo, los materiales de relleno a base de HA que presentan propiedades de estabilidad deseables in vivo, pueden ser tan altamente viscosos que la inyeccion a traves de agujas de calibre fino es diffcil. En cambio, los materiales de relleno a base de HA que se inyectan de manera relativamente facil a traves de agujas de calibre fino a menudo tienen propiedades de estabilidad relativamente inferiores in vivo.
Un metodo para superar este problema es tener un diseno adecuado de materiales de relleno a base de HA reticulado. HA reticulado se forma haciendo reaccionar HA sin reticular con un agente de reticulacion en condiciones de reaccion adecuadas.
Se acepta generalmente que los materiales de relleno dermicos a base de HA que tienen una alta viscosidad, por ejemplo, los que estan altamente reticulados y/o compuestos por HA de alto peso molecular y/o que tienen una alta concentracion de HA tienden a durar mas tiempo en el cuerpo. En cambio, se acepta generalmente que materiales de relleno dermicos a base de HA que tienen una baja viscosidad, por ejemplo, los que estan mas ligeramente reticulados y/o compuestos por HA de bajo peso molecular y/o tienen una baja concentracion de HA, pueden tener una duracion mas corta en el cuerpo. Naturalmente, la inyeccion de un material de alta viscosidad a traves de una aguja es relativamente mas diffcil, y generalmente requiere una aguja de calibre mas pequeno (por ejemplo, 21G, 23G frente a 27G, 30G) que la inyeccion de un material de viscosidad relativamente baja. Se ha demostrado que es diffcil desarrollar una composicion a base de HA que sea tanto facil de inyectar a traves de una aguja de alto calibre (es decir, aguja fina) como que tenga una duracion prolongada en el cuerpo. De manera sorprendente, muchas de las composiciones de larga duracion y altamente inyectables de la presente invencion incluyen un alto porcentaje de HA de relativamente bajo peso molecular a concentraciones relativamente bajas.
La presente invencion aborda estos y otros problemas, proporcionando un material de relleno dermico a base de HA inyectable que tiene una longevidad potenciada y puede extruirse a traves de una aguja fina, siendo, por tanto, mas comodo para el paciente durante la inyeccion y requiriendo menos visitas repetidas al medico.
El documento US-A-2010/0255068 divulga un metodo para producir un material de relleno de tejidos blandos que comprende las etapas de preparar un material de hidrogel reticulado tal como un hidrogel a base de acido hialuronico reticulado, hacer pasar el material de hidrogel reticulado a traves de una malla solamente una vez para formar hilos de hidrogel, y envasar los hilos de hidrogel.
Sumario
La presente invencion se refiere a materiales de relleno de tejidos blandos, por ejemplo, materiales de relleno dermicos y subdermicos, basados en acido hialuronico (HA) y sales farmaceuticamente aceptables de HA, por ejemplo, hialuronato de sodio (NaHA). En algunas realizaciones de la invencion, se proporcionan composiciones a base de HA que incluyen una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un agente anestesico, por ejemplo, pero sin limitarse a, lidocama.
Las presentes composiciones a base de HA son de viscosidad relativamente alta en reposo pero con baja viscosidad bajo alta velocidad de cizalladura, facilitando, por tanto, la inyeccion incluso a traves de una aguja fina (es decir, de alto calibre, por ejemplo 27G, 30G, 31G, 33G), y tienen longevidad potenciada en el cuerpo. Las composiciones
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pueden durar hasta cuatro meses, seis meses, 12 meses o mas, dependiendo de diversos factores tales como donde se introducen las composiciones en el cuerpo. Tambien se proporcionan metodos para preparar tales composiciones a base de HA asf como productos producidos por tales metodos.
Un primer aspecto de la invencion es una composicion de material de relleno de tejidos blandos que comprende:
(1) un componente de acido hialuronico (HA) reticulado que comprende una mezcla reticulada de (i) un primer material de HA de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de entre 0,20 MDa y 0,99 MDa, y (ii) un segundo material de HA de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio de entre 1,0 MDa y
4.0 MDa;
en la que:
el peso molecular promedio del segundo material de HA de alto peso molecular es al menos dos veces el del primer material de HA de bajo peso molecular;
los materiales de HA son acido hialuronico o una o mas sales del mismo;
el componente de HA reticulado tiene una concentracion de material de HA de entre 15,0 mg/g y 20,0 mg/g; la mezcla reticulada contiene mas del 50% p/p del primer material de HA de bajo peso molecular; y la reticulacion se logra mediante el uso de un agente de reticulacion; y
(2) una disolucion de HA reticulado que comprende entre 27 mg/g y 33 mg/g de HA sin reticular y/o una sal del mismo que tiene un peso molecular promedio de entre 1,0 MDa y 4,0 MDa, y que esta presente en la composicion en una cantidad de al menos el 0,5% p/p y menos del 5,0% p/p;
en la que cada peso molecular (PM) promedio se calcula usando la siguiente ecuacion:
PM = h/(9,78 x 10-5)]1,45
en la que ^ es la viscosidad intrmseca en m3/kg del material de HA, tal como se mide usando el metodo definido en la Farmacopea Europea (Farm. Eur.), n.° de monograffa 1472, 01/2009.
El componente de HA reticulado incluye mas del 50%, por ejemplo, al menos el 70% o aproximadamente el 90% en peso del primer HA de bajo peso molecular.
El componente de HA sin reticular es un material de HA de relativamente alto peso molecular y puede estar presente en la composicion en una cantidad de al menos el 0,5% y menos de aproximadamente el 2,0% o menos de aproximadamente el 1,0%, o aproximadamente el 0,95% p/p.
El agente de reticulacion puede ser cualquier agente de reticulacion adecuado, pero en una realizacion particular, el agente de reticulacion se selecciona del grupo que consiste en diglicidil eter de 1,4-butanodiol (BDDE), 1,4-bis(2,3- epoxipropoxi)butano, 1,4-bisglicidiloxibutano, 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno y 1-(2,3-epoxipropil)-2,3- epoxiciclohexano y diglicidil eter de 1,4-butanodiol.
En algunas realizaciones, la composicion comprende ademas al menos un agente activo, por ejemplo, un agente anestesico combinado con dicho componente de HA reticulado.
En determinadas realizaciones espedficas, el componente de HA reticulado tiene una concentracion de HA total de aproximadamente 15,0 mg/g, aproximadamente 17,0 mg/g, aproximadamente 17,5 mg/g o aproximadamente
20.0 mg/g.
Otro aspecto de la invencion es un metodo de produccion de una composicion de material de relleno de tejidos blandos que comprende las etapas de:
preparar un gel de HA reticulado que comprende una mezcla reticulada de (i) un primer material de HA de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de al menos 0,2 MDa y menos de 1,0 MDa, y (ii) un segundo material de HA de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio de entre 1,0 MDa y 4,0 MDa, en el que el peso molecular promedio del segundo material de HA de alto peso molecular es al menos dos veces el del primer material de bajo peso molecular, la mezcla comprende mas del 50% p/p del primer material de HA de bajo peso molecular, y los materiales de HA son acido hialuronico o una o mas sales del mismo;
ajustar la concentracion del material de HA en el gel de HA reticulado hasta entre 15,0 mg/g y 20,0 mg/g;
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preparar una disolucion que comprende HA sin reticular y/o una sal del mismo que tiene un peso molecular promedio de entre 1,0 MDa y 4,0 MDa, estando el HA sin reticular y/o una sal del mismo contenido en la disolucion a una concentracion de entre 27 mg/g y 33 mg/g; y
combinar el gel con la disolucion para formar una composicion que contiene la disolucion en una cantidad de al menos el 0,5% p/p y menos del 5,0% p/p;
en el que cada peso molecular (PM) promedio se calcula usando la siguiente ecuacion:
PM = h/(9,78 x 10-5)]1,45
en la que ^ es la viscosidad intrmseca en m3/kg del material de HA, tal como se mide usando el metodo definido en la Farmacopea Europea (Farm. Eur.), n.° de monograffa 1472, 01/2009.
La composicion puede incluir al menos un agente anestesico combinado con dicho componente de HA reticulado.
En realizaciones de la invencion que incluyen un agente anestesico, el agente puede comprender lidocama. En una realizacion adicional, la cantidad del agente anestesico esta presente a una concentracion de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 5,0% en peso de la composicion. En aun otra realizacion, el agente anestesico esta presente a una concentracion de entre aproximadamente el 0,2% y aproximadamente el 1,0% en peso de la composicion. En una realizacion, el agente anestesico es lidocama y esta presente a una concentracion de aproximadamente el 0,3% en peso de la composicion.
En todavfa otra realizacion, la composicion tiene una viscosidad compleja de entre aproximadamente 50 Pa*s y aproximadamente 450 Pa*s, por ejemplo, cuando se mide a aproximadamente 5 Hz con un reometro usando una geometna de cono/placa (4 cm/2°) a 25°C.
En una realizacion, el componente de HA es un gel, por ejemplo, un gel hidratado, cohesivo.
En otra realizacion, la composicion se esteriliza, por ejemplo, mediante esterilizacion en autoclave, para formar una composicion esterilizada, en la que la composicion esterilizada es estable a temperatura ambiental durante al menos aproximadamente 12 meses, al menos 18 meses, al menos aproximadamente 24 meses o mas.
Definiciones
Se pretende que determinados terminos usados en la memoria descriptiva se refieran a las siguientes definiciones, tal como se detalla a continuacion. Cuando la definicion de los terminos se aleja del significado frecuentemente usado del termino, el solicitante pretende usar las definiciones proporcionadas a continuacion, a menos que se indique espedficamente.
Estable en autoclave o estable frente a la esterilizacion en autoclave tal como se usa en el presente documento describe un producto o composicion que es resistente a la degradacion de manera que el producto o composicion mantiene al menos uno, y preferiblemente todos, de los siguientes aspectos despues de una esterilizacion en autoclave eficaz: aspecto transparente, pH, fuerza de extrusion y/o caractensticas reologicas, concentracion de acido hialuronico (HA), esterilidad, osmolaridad y concentracion de lidocama.
El termino “aproximadamente” en el contexto de valores numericos quiere decir que pueden modificarse valores espedficos en +/-10%. En cuanto a puntos finales de intervalos, el modificador “aproximadamente” quiere decir que el punto final inferior puede reducirse en el 10% y aumentarse el punto final superior en el 10%. Tambien se contempla que cada valor numerico o intervalo divulgado en esta solicitud pueda ser absoluto, es decir, que el modificador “aproximadamente” puede suprimirse.
Todos los numeros que expresan en el presente documento “peso molecular” de HA han de entenderse como indicadores del peso molecular (PM) promedio en Daltons.
El peso molecular de HA se calcula a partir de una medicion de la viscosidad intrmseca usando la siguiente relacion de Mark Houwink:
Viscosidad intrmseca (m3/kg) = 9,78 x 10-5x PM0,690
La viscosidad intrmseca se mide segun el procedimiento definido en la Farmacopea Europea (n.° de monograffa de HA 1472, 01/2009).
HA de alto peso molecular tal como se usa en el presente documento describe un material de HA que tiene un peso molecular en el intervalo de 1,0 millon de Daltons (PM > 106 Da o 1 MDa) a 4,0 MDa. Por ejemplo, el HA de alto peso molecular en las presentes composiciones puede tener un peso molecular en el intervalo de aproximadamente
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1,5 MDa a aproximadamente 3,0 MDa, o el HA de alto peso molecular puede tener un peso molecular de aproximadamente 2,0 MDa. En otro ejemplo, el HA de alto peso molecular puede tener un peso molecular de aproximadamente 3,0 MDa.
HA de bajo peso molecular tal como se usa en el presente documento describe un material de HA que tiene un peso molecular de al menos 200.000 Da (0,2 MDa) a menos de 1,0 MDa, por ejemplo, entre aproximadamente 300.000 Da (0,3 MDa) y aproximadamente 750.000 Da (0,75 MDa), hasta pero sin exceder 0,99 MDa.
Preferiblemente, no hay solapamiento entre la distribucion de peso molecular de los materiales de HA de bajo y alto peso molecular.
Preferiblemente, la mezcla del HA de bajo peso molecular y el HA de alto peso molecular tiene una distribucion de peso molecular bimodal. La mezcla tambien puede tener una distribucion multimodal.
El material de HA de alto meso molecular tiene un peso molecular promedio al menos dos veces el del material de HA de bajo peso molecular. Por ejemplo, la composicion puede incluir un material de HA de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 500.000 Da, y un material de HA de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente, o al menos aproximadamente, 1,0 MDa.
En otro ejemplo, una composicion segun la invencion puede incluir un material de HA de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 800.000 Da, y un material de HA de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente, o al menos aproximadamente, 1,6 MDa.
En un aspecto similar de la invencion, se proporcionan metodos para producir una composicion a base de HA que incluye generalmente las etapas de seleccionar un material de HA de bajo peso molecular y seleccionar un material de HA de alto peso molecular que tiene un peso molecular al menos dos veces tan alto como el peso molecular del material de bajo peso molecular, combinar estos materiales de alto y bajo peso molecular, y reticular estos materiales combinados con un agente de reticulacion adecuado.
Grado de reticulacion tal como se usa en el presente documento se refiere a las zonas de union intermoleculares que unen las moleculas de polfmero de HA individuales, o cadenas de monomero, en una estructura permanente, o tal como se divulga en el presente documento la composicion de material de relleno de tejidos blandos. Ademas, el grado de reticulacion para los propositos de la presente divulgacion se define adicionalmente como la razon en peso en porcentaje del agente de reticulacion con respecto a unidades monomericas de HA dentro de la porcion reticulada de la composicion a base de HA. Se mide mediante la razon en peso de reticulante con respecto a monomeros de HA (reticulante:monomeros de HA).
Cohesivo tal como se usa en el presente documento es la capacidad de una composicion a base de HA para conservar su forma y resistir a la compresion. En algunas realizaciones de la invencion, la cohesividad incluye la capacidad del gel para absorber al menos una vez su peso de agua sin romperse en pequenos trozos de gel. La cohesividad se ve afectada por, entre otros factores, la razon en peso molecular del HA sin reticular inicial, el grado de reticulacion y la cantidad de HA sin reticular residual tras la reticulacion o anadida a la composicion.
Descripcion detallada
La presente divulgacion se refiere generalmente a materiales de relleno de tejidos blandos, por ejemplo, materiales de relleno dermicos y subdermicos inyectables, basados en acidos hialuronicos (HA) y sales farmaceuticamente aceptables de HA, por ejemplo, hialuronato de sodio (NaHA). En un aspecto, las composiciones a base de HA descritas en el presente documento incluyen una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un agente anestesico, por ejemplo, lidocama. Tambien se proporcionan metodos de produccion de estas composiciones.
En un aspecto de la invencion, las composiciones mantienen al menos uno de, o todos de, los siguientes aspectos despues de la esterilizacion en autoclave eficaz y/o almacenamiento prolongado: aspecto transparente, pH para su uso en un paciente, fuerza de extrusion y/o caractensticas reologicas, concentracion de HA, esterilidad, osmolaridad y concentracion de lidocama. Tambien se proporcionan metodos o procedimientos de preparacion de tales composiciones a base de HA asf como productos producidos por tales metodos o procedimientos.
Tal como se usa en el presente documento, acido hialuronico (HA) puede referirse a cualquiera de sus sales de hialuronato, e incluye, pero no se limita a, hialuronato de sodio (NaHA), hialuronato de potasio, hialuronato de magnesio, hialuronato de calcio, y combinaciones de los mismos. Pueden usarse tanto HA como sales farmaceuticamente aceptables del mismo en esta invencion.
Generalmente, la concentracion de HA en las composiciones descritas en el presente documento es preferiblemente de al menos 10 mg/ml y hasta aproximadamente 40 mg/ml.
En determinadas realizaciones, la concentracion de HA en el componente reticulado de las presentes composiciones
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es de aproximadamente 18,0 mg/g, aproximadamente 17,0 mg/g, aproximadamente 16,0 mg/g o aproximadamente
15,0 mg/g. En una realizacion, la concentracion de HA en el componente reticulado es de aproximadamente 17,5 mg/g. En otra realizacion la concentracion de HA en el componente reticulado es de 15,0 mg/g.
Ademas, en realizaciones con anestesicos, la concentracion de uno o mas anestesicos esta en una cantidad eficaz para aliviar el dolor experimentado tras la inyeccion de la composicion. El al menos un anestesico local puede seleccionarse del grupo de ambucama, amolanona, amilocama, benoxinato, benzocama, betoxicama, bifenamina, bupivacama, butacama, butamben, butanilicama, butetamina, butoxicama, carticama, cloroprocama, cocaetileno, cocama, ciclometicama, dibucama, dimetisoquina, dimetocama, diperodon, diciclonina, ecgonidina, ecgonina, cloruro de etilo, etidocama, beta-eucama, euprocina, fenalcomina, formocama, hexilcama, hidroxitetracama, p- aminobenzoato de isobutilo, mesilato de leucinocama, levoxadrol, lidocama, mepivacama, meprilcama, metabutoxicama, cloruro de metilo, mirtecama, naepama, octacama, ortocama, oxetazama, paretoxicama, fenacama, fenol, piperocama, piridocama, polidocanol, pramoxina, prilocama, procama, propanocama, proparacama, propipocama, propoxicama, pseudococama, pirrocama, ropivacama, alcohol salidlico, tetracama, tolicama, trimecama, zolamina, y sales de los mismos. En una realizacion, el al menos un agente anestesico es lidocama, tal como en forma de lidocama HCl. Las composiciones descritas en el presente documento pueden tener una concentracion de lidocama de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 5% en peso de la composicion, por ejemplo, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0% en peso de la composicion. En una realizacion, la composicion tiene una concentracion de lidocama de aproximadamente el 0,3% en peso (% p/p) de la composicion. La concentracion de lidocama en las composiciones descritas en el presente documento puede ser terapeuticamente eficaz, lo que significa que la concentracion es adecuada para proporcionar un beneficio terapeutico sin infligir dano al paciente.
Ademas, se proporciona un metodo de preparacion de una composicion a base de HA en el que el metodo comprende proporcionar una composicion de precursor que incluye un gel a base de HA reticulado de pH sustancialmente neutro y ajustar el pH del gel a un pH de mas de aproximadamente 7,2, por ejemplo, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,0. El metodo comprende ademas la etapa de combinar una disolucion que contiene lidocama, por ejemplo en forma de lidocama HCl, con el gel ligeramente alcalino tras haberse ajustado asf el pH y obtener una composicion a base de HA que incluye lidocama que es estable a la esterilizacion en autoclave.
Otro metodo de preparacion de una composicion a base de HA que contiene una cantidad eficaz de lidocama comprende generalmente las etapas de: proporcionar material de NaHA purificado, por ejemplo, en forma de fibras; hidratar el material; y reticular el material hidratado con un agente de reticulacion adecuado para formar un gel a base de HA reticulado. El metodo comprende ademas las etapas de neutralizar e hinchar el gel, y anadir al gel una disolucion que contiene lidocama, preferiblemente una sal acida de clorhidrato de lidocama, para formar un gel de HA/lidocama. Ademas todavfa, el metodo comprende ademas homogeneizar el gel de HA/lidocama, y anadir una pequena cantidad de una disolucion de HA reticulado. La composicion se envasa entonces en jeringas para su dispensacion. Las jeringas se esterilizan entonces mediante esterilizacion en autoclave a una temperatura y presion eficaces. Segun la presente descripcion, los geles de HA/lidocama envasados y esterilizados presentan una estabilidad potenciada en relacion con composiciones a base de HA que incluyen lidocama que se preparan usando metodos convencionales.
Los presentes productos y composiciones se considera que son esteriles cuando se exponen a temperaturas de al menos aproximadamente 120°C a aproximadamente 130°C y/o presiones de al menos aproximadamente 83 kPa (12 libras por pulgada cuadrada (PSI)) a aproximadamente 138 kPa (20 PSI) durante la esterilizacion en autoclave durante un periodo de al menos aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 15 minutos.
Los presentes productos y composiciones tambien permanecen estables cuando se almacenan durante largos periodos de tiempo a temperatura ambiente. Preferiblemente, las composiciones presentes permanecen estables durante un periodo de al menos aproximadamente dos meses, o al menos aproximadamente seis meses, o al menos aproximadamente 9 meses, o al menos aproximadamente 12 meses, o al menos aproximadamente 24 meses o al menos aproximadamente 36 meses, a temperaturas de al menos aproximadamente 25°C. En una realizacion espedfica, las composiciones son estables a una temperatura de hasta aproximadamente 45°C durante un periodo de al menos dos meses.
El procedimiento de fabricacion incluye, en una realizacion, la etapa inicial de proporcionar materia prima de HA en forma de polvo o fibras de HA secas. La materia prima de HA puede ser HA, sus sales y/o mezclas de los mismos. En una realizacion preferida, el material de HA comprende fibras o polvo de NaHA, por ejemplo, fibras de NaHA de origen bacteriano. En algunos aspectos de la presente descripcion, el material de hA puede derivarse de animales. El material de HA puede ser una combinacion de materias primas que incluyen HA y al menos otro polisacarido, por ejemplo, glucosaminoglucano (GAG).
En un aspecto de la invencion, el material de HA en las composiciones comprende o consiste casi completamente en HA de bajo peso molecular. En algunas realizaciones, casi el 100% del material de HA en las composiciones presentes puede ser HA de bajo peso molecular tal como se definio anteriormente. En otras realizaciones, al menos
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el 50%, al menos aproximadamente el 70% o al menos aproximadamente el 90% del material de HA en las composiciones es HA de bajo peso molecular tal como se definio anteriormente, siendo la porcion de HA restante HA de alto peso molecular.
Los expertos habituales en la tecnica apreciaran que la seleccion de material de HA de alto y bajo peso molecular y sus razones o porcentajes relativos dependen de las caractensticas deseadas, por ejemplo, fuerza de extrusion, modulo elastico, modulo viscoso y angulo de fase expresado como la razon del modulo viscoso con respecto al modulo elastico, y la cohesividad del producto final a base de HA. Para informacion adicional que pueda ser util en la comprension de este y otros aspectos de la presente divulgacion, vease Lebreton, publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0194758.
En una realizacion, las fibras de NaHA puras, secas se hidratan en una disolucion alcalina para producir un gel de NaHA sin reticular. Puede usarse cualquier disolucion alcalina adecuada para hidratar el NaHA en esta etapa, por ejemplo, pero sin limitarse a disoluciones acuosas que contienen hidroxido de sodio (NaOH), hidroxido de potasio (KOH), bicarbonato de sodio (NaHCOa), hidroxido de litio (LiOH), y similares. En otra realizacion, la disolucion alcalina adecuada es una disolucion acuosa que contiene NaOH. El gel alcalino resultante tendra un pH por encima de 7,5. El pH del gel alcalino resultante puede tener un pH mayor de 9, mayor de 10, mayor de 12 o mayor de 13.
La siguiente etapa en el procedimiento de fabricacion implica la etapa de reticulacion del gel de NaHA alcalino, hidratado con un agente de reticulacion adecuado. El agente de reticulacion puede ser cualquier agente que se sabe que es adecuado para la reticulacion de polisacaridos y sus derivados por medio de sus grupos hidroxilo. Los agentes de reticulacion adecuados incluyen pero no se limitan a, diglicidil eter de 1,4-butanodiol (o 1,4-bis(2,3- epoxipropoxi)butano o 1,4-bisglicidiloxibutano, todos los cuales se conocen comunmente como BDDE), 1,2-bis(2,3- epoxipropoxi)etileno y 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano. El uso de mas de un agente de reticulacion o un agente de reticulacion diferente no se excluye del alcance de la presente divulgacion. En un aspecto de la presente divulgacion, los geles de HA descritos en el presente documento se reticulan usando BDDE.
La etapa de reticulacion puede llevarse a cabo usando cualquier medio conocido por los expertos habituales en la tecnica. Los expertos en la tecnica aprecian como optimizar las condiciones de reticulacion segun la naturaleza del HA, y como llevar a cabo la reticulacion hasta un grado optimizado.
En otra realizacion, la reticulacion del HA se logra durante la hidratacion de las fibras de HA, hidratando las fibras de alto y bajo peso molecular en una disolucion alcalina que contiene un agente de reticulacion, por ejemplo, BDDE.
El grado de reticulacion en el componente de HA de las composiciones presentes es de al menos aproximadamente el 1% y es de hasta aproximadamente el 20% de BDDE/Ha, p/p, por ejemplo, entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 12%, por ejemplo, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 5% o aproximadamente el 4%.
Los geles de HA reticulados, hidratados pueden hincharse para obtener la concentracion de HA deseada. Esta etapa puede lograrse neutralizando el gel de Ha reticulado, hidratado, por ejemplo anadiendo una disolucion acuosa que contiene un acido, tal como HCl. Los geles se hinchan entonces en una disolucion de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) durante un tiempo suficiente y a una baja temperatura.
Los geles pueden purificarse ahora por medios convencionales tales como, dialisis frente a un tampon fosfato, o precipitacion con alcohol, para recuperar el material reticulado, para estabilizar el pH del material y para eliminar cualquier agente de reticulacion sin reaccionar. Puede anadirse agua adicional o una disolucion acuosa ligeramente alcalina para llevar la concentracion del HA en la composicion hasta una concentracion deseada. En algunas realizaciones, la concentracion de HA del componente reticulado de las composiciones se ajusta a entre aproximadamente 15 mg/g y aproximadamente 20 mg/g. Por ejemplo, la concentracion de HA de la porcion reticulada de las composiciones puede ajustarse para producir una concentracion de HA de aproximadamente 15 mg/g, aproximadamente 17 mg/g o aproximadamente 20 mg/g.
El pH de los geles de HA purificados, de pH sustancialmente neutro, reticulados se ajusta preferiblemente para provocar que el gel se vuelva ligeramente alcalino de manera que los geles tengan un pH de mas de aproximadamente 7,2, por ejemplo, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,0. Esta etapa puede lograrse mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, anadiendo una cantidad adecuada de NaOH, kOh, NaHCO3 o LiOH diluido, a los geles o cualquier otra molecula alcalina, disolucion y/o composicion de tamponamiento conocida por un experto en la tecnica.
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un anestesico local, por ejemplo, lidocama, tal como lidocama HCl, se anade entonces a los geles de NaHA purificados. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la lidocama HCl se proporciona en una forma de polvo que se solubiliza usando agua para inyeccion (WFI). Los geles se mantienen neutros con un tampon o mediante ajuste con NaOH diluido con el fin de que la composicion de HA/lidocama final tenga un pH sustancialmente neutro deseado. Preferiblemente, las composiciones de material de relleno a base de HA finales que incluyen lidocama tendran una concentracion de lidocama de entre aproximadamente el 0,1% y
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aproximadamente el 5%, por ejemplo, aproximadamente el 2% en peso de la composicion, o en otro ejemplo aproximadamente el 0,3%.
Tras la adicion de la lidocama HCl, o alternativamente, durante la adicion de la lidocama HCl, los geles de HA/lidocama, o composiciones, se homogeneizan preferiblemente para crear geles de HA/lidocama altamente homogeneos que tienen una estabilidad y consistencia deseadas. Preferiblemente, la etapa de homogeneizacion comprende mezclar, agitar o batir los geles con una fuerza de cizalladura controlada obteniendo mezclas sustancialmente homogeneas.
Las composiciones de HA/lidocama reticuladas descritas en el presente documento presentan una viscosidad que depende de las propiedades de la composicion y la presencia de al menos un agente anestesico. La viscosidad de la composicion de HA/lidocama puede ser de desde aproximadamente 50 Pas hasta aproximadamente 450 Pas. En otras realizaciones, la viscosidad puede ser de desde aproximadamente 100 Pas hasta aproximadamente 400 Pas, o desde aproximadamente 150 Pas hasta aproximadamente 350 Pas.
Tras homogeneizar opcionalmente la composicion de HA reticulada, se anade una cantidad de disolucion de HA sin reticular a la composicion.
La disolucion de HA sin reticular anadida tiene una concentracion de HA de entre 27 mg/g y 33 mg/g. El HA en la disolucion sin reticular es un HA de alto peso molecular, que tiene un peso molecular de al menos 1,0 MDa hasta
4.0 MDa, por ejemplo, un peso molecular de aproximadamente 1,2 MDa, aproximadamente 1,4 MDa,
aproximadamente 1,6 MDa, aproximadamente 1,8 MDa, aproximadamente 2,0 MDa, aproximadamente 2,2 MDa
aproximadamente 2,4 MDa, aproximadamente 2,6 MDa, aproximadamente 2,8 MDa, aproximadamente 3,0 MDa,
aproximadamente 3,2 MDa, aproximadamente 3,4 MDa, aproximadamente 3,6 MDa o aproximadamente 3,8. La
disolucion de HA sin reticular se anade al componente de hA reticulado para producir una composicion que contiene la disolucion de HA sin reticular en una cantidad de al menos el 0,5% y menos del 5% p/p.
Tras anadir el gel de HA sin reticular al gel de HA reticulado, las composiciones se introducen en jeringas y se esterilizan. Las jeringas utiles segun la presente descripcion incluyen cualquier jeringa conocida en la tecnica que pueda suministrar composiciones de material de relleno dermico viscosas. Las jeringas tienen generalmente un volumen interno de aproximadamente 0,4 ml a aproximadamente 3 ml, mas preferiblemente de entre aproximadamente 0,5 ml y aproximadamente 1,5 ml o de entre aproximadamente 0,8 ml y aproximadamente 2,5 ml. Este volumen interno esta asociado con un diametro interno de la jeringa que desempena un papel clave en la fuerza de extrusion necesaria para inyectar composiciones de material de relleno dermico de alta viscosidad. Los diametros internos son generalmente de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 9 mm, mas preferiblemente desde aproximadamente 4,5 mm hasta aproximadamente 6,5 mm o desde aproximadamente 4,5 mm hasta aproximadamente 8,8 mm. Ademas, la fuerza de extrusion necesaria para suministrar las composiciones de HA a partir de la jeringa depende del calibre de la aguja. Los calibres de las agujas usadas incluyen generalmente calibres de entre aproximadamente 18G y aproximadamente 40G, mas preferiblemente de aproximadamente 25G a aproximadamente 33G, o desde aproximadamente 25G hasta aproximadamente 30G. Un experto habitual en la tecnica puede determinar las dimensiones correctas de la jeringa y el calibre de la aguja requerido para llegar a un requisito de fuerza de extrusion particular.
Las fuerzas de extrusion presentadas por las composiciones de HA descritas en el presente documento usando las dimensiones de la aguja descritas anteriormente son a velocidades de inyeccion que son comodas para un paciente. Comodo para un paciente se usa para definir una velocidad de inyeccion que no lesiona ni provoca un dolor en exceso en un paciente tras la inyeccion en el tejido blando. Un experto en la tecnica apreciara que comodo tal como se usa en el presente documento incluye no solo la comodidad del paciente, sino tambien la comodidad y capacidad del medico o tecnico medico que inyecta las composiciones de HA. Aunque pueden lograrse determinadas fuerzas de extrusion con las composiciones de HA de la presente descripcion, un experto en la tecnica entiende que fuerzas de extrusion altas pueden conducir a una falta de control durante la inyeccion y que tal falta de control puede dar como resultado dolor adicional para el paciente. Las fuerzas de extrusion de las presentes composiciones de HA/lidocama pueden ser de desde aproximadamente 5 N hasta aproximadamente 20 N, o mas preferiblemente desde aproximadamente 8 N hasta aproximadamente 15 N, cuando se extruyen a 13,5 mm/min en una jeringa de
1.0 ml con una aguja convencional de 30G1/2.
Esterilizacion, tal como se usa en el presente documento, comprende cualquier metodo conocido en la tecnica para destruir o eliminar eficazmente agentes transmisibles, preferiblemente sin alterar o degradar sustancialmente las composiciones de HA/lidocama.
Un metodo de esterilizacion preferible de las jeringas cargadas es mediante autoclave. La esterilizacion en autoclave puede lograrse aplicando una mezcla de calor, presion y humedad a una muestra que necesita esterilizacion. Pueden usarse muchas temperaturas, presiones y tiempos de ciclo de esterilizacion diferentes para esta etapa. Por ejemplo, las jeringas cargadas pueden esterilizarse a una temperatura de al menos aproximadamente 120°C a aproximadamente 130°C o mas. Puede utilizarse o no humedad. La presion aplicada depende en algunas realizaciones de la temperatura usada en el proceso de esterilizacion. El ciclo de esterilizacion puede ser de al
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menos aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos o mas.
Otro metodo de esterilizacion incorpora el uso de una especie gaseosa que se sabe que destruye o elimina agentes transmisibles. Preferiblemente, se usa oxido de etileno como gas de esterilizacion y se sabe en la tecnica que es util en la esterilizacion de productos y dispositivos medicos.
Un metodo de esterilizacion adicional incorpora el uso de una fuente de irradiacion que se sabe en la tecnica que destruye o elimina agentes transmisibles. Se dirige un haz de irradiacion a la jeringa que contiene la composicion de HA, y la longitud de onda de la energfa destruye o elimina los agentes transmisibles no deseados. La energfa preferible util incluye, pero no se limita a luz ultravioleta (UV), irradiacion gamma, luz visible, microondas o cualquier otra longitud de onda o banda de longitudes de onda que destruye o elimina los agentes transmisibles no deseados, preferiblemente sin alterar o degradar sustancialmente la composicion de HA.
EJEMPLO 1 (ejemplo de referencia)
Fabricacion de un material de relleno blando de bajo peso molecular que incluye lidocama
Se hidratan el 90% de polvo o fibras de NaHA que tienen un bajo peso molecular y el 10% de polvo o fibras de NaHA que tienen un alto peso molecular, (razon de alto peso molecular con respecto a bajo peso molecular de 2:1) en una disolucion alcalina, por ejemplo, una disolucion acuosa que contiene NaOH. Se mezcla la mezcla a temperatura ambiental, aproximadamente 23°C, para formar un gel de HA alcalino, sustancialmente homogeneo.
Se diluye un agente de reticulacion, BDDE, en una disolucion acuosa y se anade al gel de HA alcalino. Se homogeneiza la mezcla durante varios minutos.
La mezcla de gel de HA reticulado resultante se calienta entonces a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 3 horas. El material es ahora un gel de HA/BDDE altamente reticulado (aspecto = gel solido). Este gel reticulado se neutraliza entonces con una disolucion acida adecuada. El gel de HA neutralizado se hincha entonces en un tampon fosfato a una temperatura fna, por ejemplo una temperatura de aproximadamente 5°C, para obtener un gel de HA altamente cohesivo. En este ejemplo espedfico, la disolucion de solucion salina tamponada con fosfato contiene agua para inyeccion (WFI), hidrogenofosfato de disodio y dihidrogenofosfato de sodio. Cuando se neutraliza y se hincha, el agua absorbida por el componente de HA reticulado esta en una razon en peso de al menos 1:1, y sin que el gel se rompa en trozos.
El gel de HA hinchado se agita entonces mecanicamente y se carga en membranas de dialisis y se dializa frente a un tampon fosfato. El gel de HA se carga en membranas de dialisis y se dializa frente a un tampon fosfato durante hasta varios dfas con cambios regulares del bano, con el fin de retirar el reticulante sin reaccionar, para estabilizar el pH proximo a la neutralidad (pH=7,2) y para garantizar una osmolaridad apropiada del gel de HA. La osmolaridad del gel de HA resultante es de entre aproximadamente 200 mOsmol y aproximadamente 400 mOsmol, lo mas preferiblemente de aproximadamente 300 mOsmol.
Tras la dialisis, el gel de HA resultante tiene un pH sustancialmente neutro, preferiblemente de aproximadamente 7,2.
Se solubiliza en primer lugar clorhidrato de lidocaina (lidocaina HCl) en forma de polvo en WFI y se filtra a traves de un filtro de 0,2 pm. Se anade la disolucion de NaOH diluida al gel de HA con el fin de alcanzar un pH ligeramente basico (por ejemplo, un pH de entre aproximadamente 7,5 y aproximadamente 8). La disolucion de lidocaina HCl se anade entonces al gel ligeramente basico hasta alcanzar una concentracion deseada final, por ejemplo, una concentracion de aproximadamente el 0,3% (p/p). El pH resultante de la mezcla de HA/lidocama es entonces de aproximadamente 7 y la concentracion de HA es de aproximadamente 24 mg/ml. Se realiza mezclado mecanico con el fin de obtener una homogeneidad apropiada en un reactor convencional equipado con un mecanismo mezclador apropiado.
Se anade una cantidad de gel de HA sin reticular a la mezcla de gel de HA/lidocama. Espedficamente, se hinchan fibras de HA de alto peso molecular en una disolucion de tampon fosfato, con el fin de obtener un gel viscoelastico homogeneo. Este gel de HA sin reticular se anade entonces al gel de HA/lidocama reticulado (por ejemplo, a aproximadamente el 1%, p/p). Entonces se carga el gel resultante en jeringas esteriles listas para llenarse y se esterilizan en autoclave a temperaturas y presiones suficientes para la esterilizacion durante al menos aproximadamente 1 minuto.
Tras la esterilizacion en autoclave, se envasa el producto de HA/lidocama final y se distribuye a los medicos. El producto de HA/lidocama esterilizado en autoclave tiene una viscosidad, cohesividad y fuerza de extrusion que son aceptables. No se encuentra degradacion del producto de gel de HA/lidocama durante las pruebas del producto tras haber pasado el producto varios meses en almacenamiento.
EJEMPLO 2
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Fabricacion de un material de relleno blando de bajo peso molecular de la invencion (sin lidocama)
Se pesan 0,8 g de fibras presecadas de hialuronato de sodio (NaHA) que tienen un peso molecular de aproximadamente 0,2 MDa en un primer receptaculo.
Se pesan 0,2 g de fibras presecadas de NaHA, que tienen un peso molecular de aproximadamente 2,4 MDa, en otro receptaculo.
Se combinan los dos grados diferentes de NaHA.
En un receptaculo separado, se diluye el agente de reticulacion elegido, diglicidil eter de 1,4-butanodiol (BDDE), en una disolucion de hidroxido de sodio al 1%.
Se anaden entonces 6,8 g de la disolucion de BDDE previamente preparada diluida hasta 1/100 a las fibras de NaHA mezcladas, todavfa en el estado solido, y se homogeneiza la mezcla mecanicamente con una espatula. Se mezcla la mezcla durante dos horas a aproximadamente 20°C hasta obtener un gel de HA alcalino, sustancialmente homogeneo.
La mezcla se coloca entonces en un bano de agua caliente a 50°C durante de 2 a 3 horas, con homogeneizacion adicional tras 15 minutos de inmersion.
El polfmero de HA reticulado resultante se sumerge entonces en un tampon fosfato (PB) para estabilizar el pH.
El polfmero de NaHA reticulado hinchado se purifica entonces mediante inmersion en diferentes banos de tampon fosfato para eliminar el agente de reticulacion y HA sin reaccionar.
Se hidrata material de HA seco que tiene un alto peso molecular en 1 litro de agua para obtener un gel de HA sin reticular. Se mezcla un 1% de este gel de HA correspondiente a la cantidad en la composicion final en el gel de HA reticulado para proporcionar una composicion de material de relleno dermico segun la presente invencion.
El hidrogel obtenido se homogeneiza entonces mecanicamente para garantizar la homogeneidad final, y se envasa en jeringas que se esterilizan en un autoclave.
El gel obtenido es una composicion inyectable de larga duracion que usa una aguja de calibre fino (por ejemplo calibre 30 o calibre 33) para mejorar las lmeas de pliegue nasolabial de la cara.
Aunque la invencion se ha descrito e ilustrado con un determinado grado de particularidad, se entiende que la presente divulgacion se ha realizado solo a modo de ejemplo, y que los expertos en la tecnica pueden recurrir a numerosos cambios en la combinacion y disposicion de partes sin apartarse del alcance de la invencion, tal como se reivindica a continuacion en el presente documento.
Claims (8)
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REIVINDICACIONES
Composicion de material de relleno de tejidos blandos que comprende:
(1) un componente de acido hialuronico (HA) reticulado que comprende una mezcla reticulada de (i) un primer material de HA de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de entre 0,20 MDa y 0,99 MDa, y (ii) un segundo material de HA de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio de entre 1,0 MDa y 4,0 MDa;
en la que:
el peso molecular promedio del segundo material de HA de alto peso molecular es al menos dos veces el del primer material de HA de bajo peso molecular;
los materiales de HA son acido hialuronico o una o mas sales del mismo;
el componente de HA reticulado tiene una concentracion de material de HA de entre 15,0 mg/g y 20,0 mg/g; la mezcla reticulada contiene mas del 50% p/p del primer material de HA de bajo peso molecular; y la reticulacion se logra mediante el uso de un agente de reticulacion; y
(2) una disolucion de HA reticulado que comprende entre 27 mg/g y 33 mg/g de HA sin reticular o una sal del mismo que tiene un peso molecular promedio de entre 1,0 MDa y 4,0 MDa, y que esta presente en la composicion en una cantidad de al menos el 0,5% p/p y menos del 5,0% p/p;
en la que cada peso molecular (PM) promedio se calcula usando la siguiente ecuacion:
PM = h/(9,78 x 10-5)]1,45
en la que ^ es la viscosidad intrmseca en m3/kg del material de HA, tal como se mide usando el metodo definido en la Farmacopea Europea (Farm. Eur.), n.° de monograffa 1472, 01/2009.
Composicion segun la reivindicacion 1, en la que el HA sin reticular o una sal del mismo tiene un peso molecular promedio de entre 2,0 MDa y 4,0 MDa.
Composicion segun la reivindicacion 1, en la que el peso molecular promedio del primer material de HA de bajo peso molecular es de entre 0,5 MDa y 0,99 MDa.
Composicion segun la reivindicacion 3, en la que el peso molecular promedio del primer material de HA de bajo peso molecular esta en el intervalo de 720.000-880.000 Da.
Composicion segun la reivindicacion 1, en la que la mezcla reticulada contiene al menos el 70% p/p del primer material de HA de bajo peso molecular.
Composicion segun la reivindicacion 1, en la que el agente de reticulacion se selecciona de diglicidil eter de 1,4-butanodiol (BDDE), 1,4-bis(2,3-epoxipropoxi)butano, 1,4-bisglicidiloxibutano, 1,2-bis(2,3- epoxipropoxi)etileno, 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano y diglicidil eter de 1,4-butanodiol.
Composicion segun la reivindicacion 1, en la que el componente de HA reticulado tiene una concentracion de material de HA en el intervalo de 13,5-16,5 mg/g.
Composicion segun la reivindicacion 1, en la que la disolucion de HA sin reticular esta presente en la composicion en una cantidad de al menos el 0,5% p/p y menos del 1,0% p/p.
Composicion segun la reivindicacion 1, que comprende ademas al menos un agente anestesico combinado con el componente de HA reticulado.
Metodo de produccion de una composicion de material de relleno de tejidos blandos que comprende las etapas de:
preparar un gel de HA reticulado que comprende una mezcla reticulada de (i) un primer material de HA de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de al menos 0,2 MDa y menos de 1,0 MDa, y (ii) un segundo material de HA de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio de entre 1,0 MDa y 4,0 MDa, en el que el peso molecular promedio del segundo material de HA de alto peso molecular es al menos dos veces el del primer material de bajo peso molecular, la mezcla comprende mas del 50% p/p del
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primer material de HA de bajo peso molecular, y los materiales de HA son acido hialuronico o una o mas sales del mismo;
ajustar la concentracion del material de HA en el gel de HA reticulado hasta entre 15,0 mg/g y 20,0 mg/g;
preparar una disolucion que comprende HA sin reticular o una sal del mismo que tiene un peso molecular promedio de entre 1,0 MDa y 4,0 MDa, estando el HA sin reticular o una sal del mismo contenido en la disolucion a una concentracion de entre 27 mg/g y 33 mg/g; y
combinar el gel con la disolucion para formar una composicion que contiene la disolucion en una cantidad de al menos el 0,5% p/p y menos del 5,0% p/p;
en el que cada peso molecular (PM) promedio se calcula usando la siguiente ecuacion:
PM = h/(9,78 x 10-5)]1,45
en la que ^ es la viscosidad intrmseca en m3/kg del material de HA, tal como se mide usando el metodo definido en la Farmacopea Europea (Farm. Eur.), n.° de monograffa 1472, 01/2009.
Metodo segun la reivindicacion 10, en el que la mezcla reticulada comprende mas del 70% p/p del primer material de HA de bajo peso molecular.
Metodo segun la reivindicacion 11, en el que la mezcla reticulada comprende mas del 90% p/p del primer material de HA de bajo peso molecular.
Metodo segun la reivindicacion 10, que comprende ademas la etapa de combinar al menos un agente anestesico con el gel.
Metodo segun la reivindicacion 13, en el que la etapa de combinar al menos un agente anestesico con el gel se realiza antes de la etapa de combinar el gel con la disolucion.
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