IT201800010415A1 - Composizione iniettabile comprendente acido ialuronico e trealosio e uso della detta composizione. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'Invenzione Industriale dal titolo: "Composizione iniettabile comprendente acido ialuronico e trealosio e uso della detta composizione"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una composizione iniettabile in forma di idrogel, comprendente acqua, acido ialuronico e trealosio.
L'acido ialuronico è un polisaccaride naturale molto biocompatibile, presente in tutti i tessuti dell'uomo, ed è uno dei componenti fondamentali dei tessuti connettivi. È distribuito in maniera ubiquitaria nei tessuti e nei fluidi animali, in elevate concentrazioni nei fluidi sinoviali, nell'umore vitreo e nella cute, ed è il principale responsabile della viscosità e dell'attività lubrificante del liquido sinoviale. Nella cartilagine, l'acido ialuronico funge da supporto per l'aggregazione dei proteoglicani e proteine.
L'acido ialuronico è un lungo glicosamminoglicano composto da disaccaridi ripetuti di acido glucuronico e N-acetilglucosammina con elevato peso molecolare ed alta viscosità.
L'acido ialuronico attualmente viene preparato in gel a partire da una polvere in cui è presente sotto forma di sale (sodio ialuronato), ed in tale gel forma miceile di acqua grazie alla propria alta affinità con l'acqua stessa. Si forma quindi un gel cristallino che, iniettato, ottiene una durata prolungata nei tessuti, poiché mantiene la biocompatibilità.
L'acido ialuronico viene utilizzato ad esempio in medicina estetica per aumentare il volume dei tessuti del viso, per correggere rughe, pieghe cutanee, per aumentare il volume delle labbra, e in generale per la correzione degli inestetismi cutanei. Può essere in questo caso iniettato all'interno di una cicatrice o a livello dello strato dermico superficiale per trattamenti cutanei e agire come idratante del derma o anche come riempitivo e quindi antirughe. Questa azione è resa possibile grazie alle proprietà viscoelastiche e idratanti dell'acido ialuronico, che è naturalmente presente nella matrice extracellulare della pelle con la funzione di regolare l'idratazione e l'elasticità. La somministrazione intradermica del dispositivo consente di dare al tessuto una buona quantità di acido ialuronico per contrastare il processo di invecchiamento cutaneo.
In alternativa l'acido ialuronico è utilizzato per somministrazione intrarticolare, nel trattamento dell'osteoartrosi, ad esempio a livello del ginocchio, in cui si trova naturalmente nel liquido sinoviale, di cui è il principale responsabile delle elevate capacità lubrificanti grazie alla propria viscosità. L'acido ialuronico contribuisce a lubrificare l'articolazione e ad attutire gli stress meccanici, e ha quindi contemporaneamente una funzione lubrificante ed una funzione ammortizzante. Inoltre, protegge la cartilagine dalla penetrazione di cellule infiammatorie e dagli enzimi litici che la degradano.
Nelle infiltrazioni intrarticolari il preparato è generalmente costituito da un saie sodico di una frazione di acido ialuronico ad aito peso molecolare e con elevato grado di purezza. La breve emivita di questa molecola a livello articolare, fa escludere che la sua efficacia sia legata semplicemente al ripristino dei livelli fisiologici di acido ialuronico nelle articolazioni osteoartrosiche. Le valutazioni condotte in pazienti affetti da artrosi e da altre artropatie con interessamento del ginocchio, hanno messo in evidenza un'azione che, in linea di massima, esplica un'attività antinfiammatoria delia molecola.
Gli studi di microartroscopia e gli studi ultrastrutturali sulla cartilagine articolare e sulla membrana sinoviale hanno anche dimostrato che nell'uomo vi è una possibile riparazione delle lesioni degenerative articolari successiva all'utilizzo del farmaco per via intrarticolare.
Sia a livello cutaneo sia a livello intrarticolare le composizioni in forma di idrogel con acido ialuronico e trealosio attualmente note si scontrano con il problema tecnico di garantire una buona viscosupplementazione all'articolazione o alla cute e al contempo consentire una agevole estrusione dall'ago della siringa di iniezione. Elevate viscosità dell'idrogel infatti garantiscono buone viscosupplementazioni, ma possono creare problemi in estrusione, dal momento che gli aghi di iniezione presentano tipicamente sezioni molto ridotte. Pertanto, se l'idrogel è troppo viscoso, potrebbe essere necessario imprimere troppa forza durante l'iniezione, generando un rischio maggiore sia di creare microtraumi al paziente, sia eventualmente di rompere la fiala.
Esiste pertanto allo stato dell'arte un'esigenza non soddisfatta di una composizione in forma di idrogel comprendente acido ialuronico e trealosio che garantisca al contempo una buona viscosupplementazione e una facilità di estrusione attraverso l'ago di iniezione.
La presente invenzione risponde a questa esigenza tecnica e supera i limiti sopra esposti relativi alle composizioni attualmente note allo stato dell'arte e mira a costituire una soluzione funzionale e vantaggiosa sia come realizzazione e come impiego.
Questi scopi vengono ottenuti, secondo l'invenzione, prevedendo una composizione iniettabile in forma di idrogel, comprendente acqua, acido ialuronico e trealosio, in cui il detto acido ialuronico comprende sodio ialuronato a medio peso molecolare compreso tra 800 KDa e 2000 KDa, preferibilmente tra 1200 KDa e 1500 KDa, e sodio ialuronato a basso peso molecolare inferiore a 700 KDa, preferibilmente compreso tra 200 KDa e 400 KDa.
La miscela di acido ialuronico a medio peso molecolare e a basso peso molecolare consente di avere un'elevata concentrazione di acido ialuronico nella composizione, per una aumentata viscosupplementazione, garantendo al contempo un'estrusione facilitata all'idrogel.
Secondo un esempio esecutivo, l'acido ialuronico è previsto in una percentuale in peso compresa tra 1,6% e 3%.
Secondo un perfezionamento, il detto acido ialuronico è costituito dal detto sodio ialuronato a medio peso molecolare in una percentuale in peso compresa tra 70% e 90% e dal detto sodio ialuronato a basso peso molecolare in una percentuale in peso compresa tra 10% e 30%.
In un ulteriore esempio esecutivo, il trealosio è previsto in una percentuale in peso compresa tra 0,5% e 5%.
In un esempio esecutivo la viscosità della composizione è di almeno 70000 cP. Questo valore è adatto sia per la viscosupplementazione intra rticolare sia per un uso intradermico.
Il trealosio è un disaccaride composto da due molecole di glucosio, caratterizzato da elevata capacità di ritenzione idrica.
Nella composizione il trealosio è un eccipiente funzionale atto a proteggere l'acido ialuronico, rallentando la sua degradazione. In particolare, il trealosio rende meno attaccabile l'acido ialuronico dagli agenti esterni, ad esempio dal calore, consentendo di mantenere le caratteristiche di viscosupplementazione nel tempo. Prove sperimentali hanno dimostrato che in una composizione senza trealosio l'acido ialuronico viene degradato da una ialuronidasi standard al 50% dopo un'ora; al contrario, con una presenza di trealosio nelle percentuali sopra descritte, l'acido ialuronico dopo un'ora rimane inalterato.
Grazie a questa protezione dell'acido ialuronico nel tempo il prodotto finito acquisisce quindi maggiore stabilità.
Prove sperimentali hanno inoltre evidenziato che, grazie all'azione del trealosio, dopo quasi 2 anni, la viscosità dell'idrogel diminuisce solo di circa il 5%, in particolare da 84231 cP a 80123 cP nelle composizioni analizzate.
Il trealosio inoltre agisce a protezione dell’acido ialuronico in fase di sterilizzazione e, una volta somministrato il prodotto, esercita un'importante attività antiinfiammatoria nel paziente.
La composizione può inoltre vantaggiosamente comprendere eccipienti per garantirne la stabilità e la funzionalità.
In una forma esecutiva, è compreso cloruro di sodio. Ciò consente di regolare l'osmolarità della composizione.
In un'ulteriore forma esecutiva, è compreso un sistema tampone. Tale sistema tampone può essere di qualsiasi tipo adatto.
Preferibilmente il sistema tampone comprende sodio fosfato bibasico e sodio fosfato monobasico.
Il sistema tampone in alternativa può essere composto da altri sali, ad esempio i sali equivalenti di potassio, ossia potassio fosfato bibasico e potassio fosfato monobasico.
In un'ulteriore variante, il sistema tampone può essere un tampone citrato, comprendente acido citrico e sodio citrato.
Il tampone può essere previsto in tutte le sue forme di idratazione.
Secondo un esempio esecutivo, il detto sodio fosfato bibasico è in stato di idratazione anidro e/o diidrato e/o dodecaidrato e il detto sodio fosfato monobasico è in stato di idratazione anidro e/o diidrato.
Similmente, tali stati di idratazione possono essere previsti nei casi sopra citati di sistema tampone comprendente sali di potassio o di sistema tampone citrato.
È possibile inoltre prevedere amminoacidi nella composizione.
In questo caso, il trealosio agisce anche a protezione degli aminoacidi eventualmente aggiunti al prodotto.
Vantaggiosamente la composizione ha aspetto di gel trasparente, condizione importante per il controllo visivo delle siringhe.
Oggetto della presente invenzione è inoltre l'uso della composizione sopra descritta in una iniezione intrarticolare per aumentare le capacità lubrificanti del liquido sinoviale dell'articolazione.
Oggetto della presente invenzione è inoltre l'uso della composizione sopra descritta in una iniezione intradermica per la correzione degli inestetismi cutanei. La composizione ha un effetto idratante sulla pelle e dona turgore, poiché agisce all'interno degli strati del derma, aumentando il volume e ottenendo un effetto correttivo delle imperfezioni della pelle.
Queste ed altre caratteristiche dell'invenzione ed i vantaggi che ne derivano appariranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata di una forma esecutiva di realizzazione, preferita tra le vantaggiose e varie forme di realizzazione dell'invenzione, illustrata a semplice titolo esemplificativo, pertanto non limitativo, con riferimento alla tabella sotto riportata,
Componente Percentuale in peso Acqua per iniettabili 95,620
Trealosio 1,000
Sodio ialuronato 2,500
Sodio Cloruro 0,700
Sodio Fosfato Bibasico 0,150
Sodio Fosfato Monobasico 0,030
In questa forma esecutiva di realizzazione il sodio ialuronato è costituito all'80% in peso da sodio ialuronato a medio peso molecolare e al 20% in peso da sodio ialuronato a basso peso molecolare.
Con i valori di percentuale in peso indicati nella tabella, la viscosità totale dell'idrogel rimane molto soddisfacente per quanto riguarda la viscosupplemetazione, ma è ridotta a vantaggio dell'estrusione dall'ago di iniezione. Ciò si verifica in quanto la presenza dell'acido ialuronico a basso peso molecolare offre un contributo ridotto alla viscosità finale. La composizione suddetta presenta le seguenti caratteristiche fisiche, microbiologiche e chimiche:
· pH: 6,50 - 7,50
• osmolalità: 270 - 400 mOsm/Kg
• densità: 1.000 - 1.015 g/cm<3>
• aspetto: gel trasparente
• viscosità: almeno 70000 cP
• titolo: concentrazione massima di 25 mg/ml (questa concentrazione deve essere adatta per entrambi gli usi, intradermico e intrarticolare).
• Sterile
• Endotossine <5 EU / mL
Da quanto precedentemente esposto è pertanto evidente che l'invenzione non è limitata alle forme esecutive testé descritte ed illustrate a semplice titolo di esempi non limitativi, ma potrà essere variata e modificata, nel suo complesso e nei singoli particolari, soprattutto costruttivamente, a seconda delle specifiche esigenze e convenienze di produzione e d'impiego, nell'ambito degli equivalenti tecnici e funzionali, senza per questo abbandonare il principio informatore sopra esposto ed a seguito rivendicato.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1) Composizione iniettabile in forma di idrogel, comprendente acqua, acido ialuronico e trealosio, caratterizzata dal fatto che il detto acido ialuronico comprende sodio ialuronato a medio peso molecolare compreso tra 800 KDa e 2000 KDa, preferibilmente tra 1200 KDa e 1500 KDa, e sodio ialuronato a basso peso molecolare inferiore a 700 KDa, preferibilmente compreso tra 200 KDa e 400 KDa.
- 2) Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui l'acido ialuronico è previsto in una percentuale in peso compresa tra 1,6% e 3%.
- 3) Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il trealosio è previsto in una percentuale in peso compresa tra 0,5% e 5%.
- 4) Composizione secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, in cui il detto acido ialuronico è costituito dal detto sodio ialuronato a medio peso molecolare in una percentuale in peso compresa tra 70% e 90% e dal detto sodio ialuronato a basso peso molecolare in una percentuale in peso compresa tra 10% e 30%.
- 5) Composizione secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, in cui è compreso cloruro di sodio.
- 6) Composizione secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, in cui è compreso un sistema tampone comprendente sodio fosfato bibasico e sodio fosfato monobasico.
- 7) Composizione secondo la rivendicazione 6 in cui il detto sodio fosfato bibasico è in stato di idratazione anidro e/o diidrato e/o dodecaidrato e il detto sodio fosfato monobasico è in stato di idratazione anidro e/o diidrato.
- 8) Uso della composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 7 in una iniezione intrarticolare in una articolazione per aumentare le capacità lubrificanti del liquido sinoviale dell'articolazione.
- 9) Uso della composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 7 in una iniezione intradermica per la correzione degli inestetismi cutanei.
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