ITMI20132116A1 - Associazione di glicosamminoglicani e ciclodestrine - Google Patents
Associazione di glicosamminoglicani e ciclodestrineInfo
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Description
DESCRIZIONE dell’invenzione avente per titolo:
“Associazione di glicosamminoglicani e ciclodestrine”
Riassunto dell’invenzione
L’invenzione ha per oggetto una associazione iniettabile di due specifici glicosamminoglicani, acido ialuronico e condroitin solfato, con ciclodestrine e l’uso dell’associazione nel trattamento di patologie inerenti all’apparato scheletrico, in particolare nel trattamento intraarticolare, come pure nel trattamento intradermico.
Contesto dell’invenzione
I glicosamminoglicani sono una famiglia di polisaccaridi formata dalla ripetizione di un acido uronico, acido glucuronico o iduronico, un 1→4 or β 1→3 legati ad un residuo di esosammina, glucosammina o galattosammina. I residui di esosammina e di acido uronico possono essere solfatati in modo vario. Nella famiglia dei glicosamminoglicani oltre all’eparin solfato ed all’eparan solfato, sono inclusi anche l’acido ialuronico ed il condroitin solfato. Dal punto di vista fisiologico, i glicosamminoglicani sono organizzati in proteoglicani, formati da un nucleo proteico a cui il glicosamminoglicano è legato da una regione di collegamento. Queste strutture hanno un ruolo di controllo di reazioni biochimiche mediante la captazione ed il rilascio di proteine e di fattori di crescita (J.F. Kennedy, C. A. White, Bioactive Carbohydrates, 1983, Ellis Horwood Ltd, 211-227).
In particolare, il condroitin solfato è localizzato nelle cartilagini e nella porzione epiteliale della mucosa gastrica o nell’urotelio. Alle cartilagini esso conferisce la caratteristica di elasticità e ne controlla la resistenza, mentre nella mucosa e nell’epitelio protegge l’epitelio stesso dall’aggressione acida nel caso dell’epitelio gastrico e dal potassio nel caso dell’urotelio. Nelle patologie in cui la quantità di condroitin solfato è bassa come ad esempio la gastrite o la cistite interstiziale la somministrazione di condroitin solfato aiuta a mitigare l’infiammazione e i danni correlati dovuti al basso contenuto di condroitin solfato.
Il condroitin solfato è formato dalla ripetizione disaccaridica contenente acido glucuronico β 1→3 legato a galattosammina che è solfatata o in posizione 4 o in posizione 6. Nella stessa molecola sono presenti gruppi sia di ChSA che di ChSC. Occasionalmente possono essere presenti anche piccole quantità di disaccaridi disolfatati e non solfatati nella catena polisaccaridica.
L’acido ialuronico è un glicosamminoglicano non solfatato formato da una sequenza lineare disaccaridica di acido glucuronico 1-3 legato a N-acetilglucosammina.
L’acido ialuronico è molto diffuso nei tessuti epiteliale e connettivo, ad esempio, ma non solo, nella pelle e nelle cartilagini.
È noto l’impiego di associazioni di condroitin solfato e acido ialuronico nella rigenerazione di cartilagini articolari danneggiate, ad esempio da osteoartrite.
È anche noto l’uso intradermico di acido ialuronico e/o condroitin solfato come riempitivo dei tessuti molli e delle mucose, ad esempio come “filler” nei trattamenti medico-estetici.
I trattamenti di cui sopra sono efficaci ma presentano lo svantaggio di dover essere ripetuti molto frequentemente perché i componenti iniettati vengono velocemente riassorbiti dell’organismo che li riceve.
Scopi dell’invenzione
È uno scopo dell’invenzione fornire una associazione di principi attivi utile per la somministrazione intradermica e intraarticolare, che porti a risultati efficaci e duraturi nel tempo.
È un ulteriore scopo dell’invenzione l’uso dell’associazione dell’invenzione per il trattamento di patologie osteoscheletriche, in particolare intraarticolari.
È un ulteriore scopo dell’invenzione l’uso dell’associazione dell’invenzione per il trattamento medico-estetico, in particolare come “filler” per i tessuti molli e le mucose.
Descrizione dell’invenzione
Così, secondo uno dei suoi aspetti l’invenzione ha per oggetto una associazione farmaceutica che consiste in acido ialuronico, condroitin solfato e almeno una ciclodestrina.
A meno che non altrimenti specificato, nella presente descrizione i termini “acido ialuronico” e “condroitin solfato” si riferiscono, ciascuno indipendentemente, all’acido ialuronico ed al condroitin solfato come tali o in forma di un loro sale farmaceuticamente accettabile ad esempio, e secondo una forma di realizzazione preferita, in forma di sale di sodio.
L’acido ialuronico e il condroitin solfato, come sopra definiti, sono noti alla tecnica e, secondo la presente invenzione, possono essere di qualsiasi origine, ad esempio anche di origine biotecnologica e/o fermentativa.
Secondo una forma di realizzazione preferita, l’acido ialuronico non è di origine animale. Sempre secondo una forma di realizzazione preferita l’acido ialuronico ha un peso molecolare medio compreso tra 100.000 Da e 5.000.000 Da, vantaggiosamente tra 500.000 Da e 3.000.000 Da, preferibilmente da circa 1.000.000 Da e 2.500.000 Da, ad esempio, 1.000.000 Da o ancor più preferibilemente intorno a 2.000.000 Da.
Per il condroitin solfato il peso molecolare medio non è critico e generalmente va da 5.000 a 100.000, vantaggiosamente da 10.000 Da a 50.000 Da, ancor più preferibilmente da 10.000 Da a 40.000 Da; altri pesi molecolari possono comunque essere impiegati.
L’espressione “almeno una ciclodestrina” definisce qui una famiglia di oligosaccaridi ciclici naturali formati da 6, 7 o 8 unità glicosidiche uniti tra loro e chiuse ad anello. Le ciclodestrine sono dei composti commercialmente disponibili e diffusamente utilizzate in ambito farmaceutico.
Il termine “ciclodestrina”, come qui usato, indica una qualsiasi ciclodestrina e comprende anche i derivati di ciclodestrine, ad esempio i derivati polisolfati, come quelli descritti in EP1301192, o i derivati idrossipropilici che presentano una migliore tollerabilità quando utilizzati per via parenterale ad esempio per via iniettabile.
Delle ciclodestrine utilizzabili secondo la presente invenzione sono le beta-ciclodestrine, ad esempio l’idrossipropil-beta-ciclodestrina.
Salvo che non sia diversamente indicato, nella presente descrizione i rapporti tra i componenti dell’associazione sono sempre espressi in rapporti peso/peso (p/p).
Nell’associazione dell’invenzione, i rapporti reciproci tra i componenti acido ialuronico e condroitin solfato sono vantaggiosamente circa 1:1, p/p. Tale rapporto è definito sulla base del peso dell’acido ialuronico e del condroitin solfato come tali. Pertanto, anche quando i componenti sono utilizzati in forma salificata, le loro quantità saranno calcolate in modo tale da mantenere il rapporto p/p dei due componenti sopra indicato.
Sempre secondo l’invenzione, il componente ciclodestrina è presente nell’associazione vantaggiosamente in quantità inferiore. Vantaggiosamente, il rapporto in peso dei tre componenti acido ialuronico/condroitin solfato/ciclodestrina, vantaggiosamente idrossipropilbeta-ciclodestrina, è di circa 1/1/0,5.
Così, una associazione rappresentativa dell’invenzione comprende sodio ialuronato/condroitin solfato sodico/ciclodestrina in un rapporto di 1/1/0,5.
L’associazione dell’invenzione può essere usata in trattamenti, curativi e profilattici, intradermici e intraarticolari.
Ad esempio, mediante il trattamento intraarticolare, l’associazione può essere utilizzata come agente fisico-meccanico di visco-supplementazione, come sostitutivo del liquido sinoviale nelle articolazioni affette da artropatia degenerativa o meccanica che causa dolori o mobilità ridotta, oppure come attivatore di processi di riparazione tissutale a livello della cartilagine articolare.
Mediante il trattamento intradermico, l’associazione può essere utilizzata come agente riempitivo dei tessuti molli e delle mucose, cioè come “biorivitalizzante” e/o “filler” per riempire rughe e linee d’espressione, ridefinire il profilo e donare volume alle labbra o altre parti del viso e del corpo.
Tali usi e metodi di trattamento costituiscono un ulteriore aspetto della presente invenzione. Per il suo uso secondo l’invenzione l’associazione è preferibilmente formulata in composizioni farmaceutiche per uso intra-articolare e intra-dermico, in particolare in composizioni liquide sterili adatte alle dette somministrazioni. Tali composizioni costituiscono un ulteriore aspetto dell’invenzione.
Tali composizioni sono preparate secondo le tecniche note all’esperto del ramo, ad esempio sciogliendo i componenti dell’associazione in un liquido adatto per la somministrazione intraarticolare e intra-dermica, vantaggiosamente in una soluzione fisiologica tamponata, ad esempio con di cloruro di sodio, eventualmente aggiungendo eccipienti ed additivi convenzionali, quali ad esempio stabilizzanti, tamponi ecc.
Tali composizioni saranno, per ovvie necessità di somministrazione, preparate in modo sterile o comunque sterilizzate prima del loro utilizzo. Le composizioni verranno poi iniettate nell’uomo o nell’animale (ad esempio nei mammiferi come cani, cavalli, ecc).
Secondo una forma di realizzazione preferita, le composizioni dell’invenzione contengono dall’1 al 4 % di acido ialuronico (come tale o in forma di un suo sale farmaceuticamente accettabile), dall’1 al 4 % di condroitin solfato (come tale o in forma di un suo sale farmaceuticamente accettabile) e dallo 0,5 al 2% di almeno una ciclodestrina, vantaggiosamente di idrossipropil-beta-ciclodestrina.
Secondo una forma di realizzazione vantaggiosa dell’invenzione, le composizioni dell’invenzione sono liquide e contengono circa il 2 % (p/v, quindi 40 mg) di acido ialuronico (come tale o in forma di un suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente sale di sodio), circa il 2 % (p/v, quindi 40 mg) di condroitin solfato (come tale o in forma di un suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente sale di sodio) e circa l’1% (p/v, quindi 20 mg) di almeno una ciclodestrina, preferibilmente di idrossipropil-beta-ciclodestrina.
Le quantità dei componenti dell’associazione nella composizione dell’invenzione sono fornite in peso/volume di composizione liquida, e si riferiscono sempre al peso dei componenti non salificati.
Secondo una forma di realizzazione preferita, le composizioni dell’invenzione sono contenute in una siringa pronta all’uso, vantaggiosamente in una siringa da 2 ml contenente circa il 2 % (p/v, quindi 40 mg) di acido ialuronico (come tale o in forma di un suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente sale di sodio), circa il 2 % (p/v, quindi 40 mg) di condroitin solfato (come tale o in forma di un suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente sale di sodio) e circa l’1% (p/v, quindi 20 mg) di almeno una ciclodestrina, preferibilmente idrossipropil-beta-ciclodestrina.
Delle composizioni preferite dell’invenzione conterranno, oltre all’associazione e all’acqua per preparazioni iniettabili, anche uno o più componenti additivi, ad esempio scelti tra cloruro di sodio apirogeno, sodio fosfato bibasico e sodio fosfato monobasico.
Quando le composizioni dell’invenzione sono utilizzate per la somministrazione intraarticolare, esse possono comprendere anche altri principi attivi, quali gli agenti antiinfiammatori, ad esempio scelti tra i farmaci antiinfiammatori non-steroidei e i farmaci antiinfiammatori steroidei (cortisonici).
In virtù delle svariate proprietà benefiche del metilsulfonil metano, questo componente può altresì essere aggiunto alle composizioni dell’invenzione destinate all’uso intra-articolare. Delle composizioni rappresentative dell’invenzione sono riportate in dettaglio nella sezione sperimentale della presente descrizione.
Rispetto alle composizioni note comprendenti solo acido ialuronico e/o condroitin solfato, l’associazione dell’invenzione fornisce il vantaggio di permanere più a lungo nel sito in cui viene iniettata. La presenza della ciclodestrina permette infatti di rallentare il riassorbimento degli altri due componenti dell’associazione da parte dell’organismo trattato. Si comprende così che è necessario iniettare meno frequentemente le composizioni comprendenti l’associazione migliorando notevolmente la compliance del soggetto trattato.
Gli esempi che seguono sono riportati a scopo esclusivamente illustrativo e in nessun modo limitativo dell’invenzione.
Sezione sperimentale
Esempio 1
Esempio preferito di composizione secondo l’invenzione
2 ml di composizione liquida sterile contengono:
- 40 mg di sodio ialuronato per preparazioni iniettabili (PM medio 2.000.000 Da) - 40 mg di condroitin solfato sodico per preparazioni iniettabili
- 20 mg di idrossipropil-beta-ciclodestrina
- 17,85 mg di cloruro di sodio apirogeno
- 0,33 mg di sodio fosfato bibasico anidro
- 0,09 mg di sodio fosfato monobasico diidrato
- acqua per preparazioni iniettabili qb a 2 ml
Esempio 2
Esempio di composizione secondo l’invenzione
2 ml di composizione liquida sterile contengono:
- 30 mg di sodio ialuronato per preparazioni iniettabili (PM medio 2.000.000 Da) - 30 mg di condroitin solfato sodico per preparazioni iniettabili
- 15 mg di idrossipropil-beta-ciclodestrina
- 17,85 mg di cloruro di sodio apirogeno
- 0,33 mg di sodio fosfato bibasico anidro
- 0,09 mg di sodio fosfato monobasico diidrato
- acqua per preparazioni iniettabili qb a 2 ml
Esempio 3
Esempi di composizione secondo l’invenzione
2 ml di composizione liquida sterile contengono:
- 50 mg di sodio ialuronato per preparazioni iniettabili (PM medio 2.000.000 Da) - 50 mg di condroitin solfato sodico per preparazioni iniettabili
- 25 mg di idrossipropil-beta-ciclodestrina
- 17,85 mg di cloruro di sodio apirogeno
- 0,33 mg di sodio fosfato bibasico anidro
- 0,09 mg di sodio fosfato monobasico diidrato
- acqua per preparazioni iniettabili qb a 2 ml
Esempio 4
STEP1: Sviluppo metodologico per la definizione della metodica da utilizzare per la valutazione della degradazione dell’acido ialuronico
Trattamento enzimatico dell’acido ialuronico con ialuronidasi a 37°C a tempi diversi. Dosaggio dei prodotti di degradazione tramite il Saggio di Morgan-Elson.
La reazione è stata bloccata tramite aggiunta di tetra borato, scaldata fino ad ebollizione per 5 minuti. Dopo raffreddamento tramite aggiunta di DMAB (p-metilaminobenzaldeide), dopo 1 ora di incubazione, si ha sviluppo colorimetrico proporzionale alla quantità di acido ialuronico degradato misurabile spettrofotometricamente.
La quantificazione dell’acido ialuronico è stata verificata prima e dopo il trattamento con una seconda metodica analitica a conferma dei risultati ottenuto
Analisi in HPLC-UV con colonna specifica Nucleogel (Macherey-nagel GFC 300.8) STEP2: Valutazione della stabilità dell’acido ialuronico
Sono state allestite 3 diverse miscele contenenti acido ialuronico in ambiente sterile:
a) Acido ialuronico da solo
b) Acido ialuronico condroitin solfato
c) Acido ialuronico condroitin solfato ciclodestrine polisolfato
È stata quindi valutata la stabilità delle miscele nei confronti della degradazione enzimatica a diversi tempi.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Associazione farmaceutica che consiste in acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile, condroitin solfato o un suo sale farmaceuticamente accettabile e almeno una ciclodestrina.
- 2. Associazione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che l’acido ialuronico ha un peso molecolare medio compreso tra 100.000 Da e 5.000.000 Da.
- 3. Associazione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che l’acido ialuronico ha un peso molecolare medio compreso tra 500.000 Da e 3.000.000 Da.
- 4. Associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzata dal fatto che l’acido ialuronico e il condroitin solfato sono in forma dei loro sali di sodio.
- 5. Associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzata dal fatto che detta almeno una ciclodestrina è scelta tra la beta-ciclodestrina e l’idrossipropilbeta-ciclodestrina.
- 6. Associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzata dal fatto che il rapporto reciproco tra i componenti acido ialuronico e condroitin solfato è vantaggiosamente 1:1 (p/p).
- 7. Associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, caratterizzata dal fatto che il rapporto in peso tra tre componenti acido ialuronico/condroitin solfato/ciclodestrina è di 1/1/0,5 (p/p).
- 8. Associazione secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto che consiste in sodio ialuronato/condroitin solfato sodico/beta-ciclodestrina in un rapporto di 1/1/0,5 (p/p).
- 9. Associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, per il suo uso nel trattamento o nella prevenzione della degenerazione delle cartilagini e delle affezioni artrosiche o artritiche.
- 10. Associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, come agente riempitivo dei tessuti molli e delle mucose.
- 11. Composizione farmaceutica in forma di soluzione liquida iniettabile, che comprende l’associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in combinazione con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che comprende dall’1 al 4 % (p/v) di acido ialuronico (come tale o in forma di un suo sale farmaceuticamente accettabile), dall’1 al 4 % (p/v) di condroitin solfato (come tale o in forma di un suo sale farmaceuticamente accettabile) e dallo 0,5 al 2% (p/v) di almeno una ciclodestrina.
- 13. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12, caratterizzata dal fatto che comprende circa il 2 % (p/v) di acido ialuronico (come tale o in forma di un suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente sale di sodio), circa il 2 % (p/v) di condroitin solfato (come tale o in forma di un suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente sale di sodio) e circa l’1% (p/v) di almeno una ciclodestrina.
- 14. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 13, caratterizzata dal fatto che è contenuta in una siringa pronta all’uso.
- 15. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 14, caratterizzata dal fatto che la detta ciclodestrina è l’idrossipropil-beta-ciclodestrina.
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