IT201900017387A1 - Idrogelo a base di zinco gluconato ed esteri dell’acido ialuronico - Google Patents
Idrogelo a base di zinco gluconato ed esteri dell’acido ialuronico Download PDFInfo
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Description
Titolo
IDROGELO A BASE DI ZINCO GLUCONATO ED ESTERI DELL? ACIDO IALURONICO Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“IDROGELO A BASE DI ZINCO GLUCONATO ED ESTERI DELL’ACIDO IALURONICO”
La presente invenzione riguarda un idrogelo contenente zinco gluconato ed esteri dell’acido ialuronico, un procedimento per la sua preparazione, composizioni che lo contengono e l’uso dell’idrogelo e delle sue composizioni in campo farmaceutico, cosmetico o come dispositivi medici topici o iniettabili.
Stato dell’arte dell’invenzione
Lo zinco è un oligoelemento essenziale per l’organismo. È coinvolto in meccanismi di modulazione di citochine proinfiammatorie e ha attività di “radical scavenger” nei confronti delle specie reattive all’ossigeno (Reactive Oxigen Species, ROS) [A.S. Prasad, Frontiers in Nutrition, 2014, Vol. 1 pagg. 1-10]. Ha un ruolo importante in patologie, quali le osteoartritiche, dove vi è una massiccia produzione di radicali liberi, inoltre sono stati riscontrati livelli bassi di zinco in pazienti affetti da tale patologia [A. Mierzecki, Biol Trace Elem. Res., 2011, 143, pagg. 854-862]. Lo zinco gluconato [WO 2016/141946] viene impiegato grazie alle sue proprietà antibatteriche e al suo effetto nell’accelerare il processo di guarigione delle ferite. Lo zinco viene prevalentemente somministrato per via orale, assorbito a livello dell’intestino e velocemente sequestrato, a livello plasmatico, dalle proteine; ha un turnover molto veloce e non si accumula nell’organismo [M. Jarosz, Inflammopharmacol, 2017, 25, pagg. 11-24].
L’acido ialuronico è un glicosamminoglicano costituito da unità ripetitive di acido glucuronico e N-acetilglucosammina legati tra di loro, alternativamente, da legami glicosidici β1→4 e β1→3. È un elemento essenziale del tessuto connettivo ed è anche presente nel liquido sinoviale, nell’umor vitreo e nel cordone ombelicale.
L’acido ialuronico estere lipoato o estere lipoato e formiato è un derivato estereo in cui i gruppi idrossilici dell’acido ialuronico sono esterificati con residui dell’acido lipoico o lipoico e formico, con diverso grado di sostituzione (D.S.). Per D.S. si intende il numero di ossidrili impegnati in un legame estereo con residui lipoato o lipoato e formiato per unità ripetitiva disaccaridica di acido ialuronico. L’acido ialuronico estere lipoato e formiato è noto avere proprietà antiinfiammatorie, antiossidanti e dermoprotettive (WO2009080220) e inoltre ne è stato riportato l’uso in ambito tricologico (WO2012080223).
L’acido lipoico (o acido tiottico) è una molecola naturale, isolata nel fegato dei mammiferi, che agisce da cofattore essenziale per molte reazioni enzimatiche, tra cui la trasformazione di piruvato in Acetil-CoA nel ciclo di Krebs. L’acido lipoico nell’organismo regola la produzione di vitamine antiossidanti, C ed E, e il glutatione. Ha inoltre un’attività di “radical scavenger” a livello di tessuti lipidici. Ha un’elevata affinità per i metalli con i quali forma complessi stabili non solubili in acqua [J. Fuchs “Lipoic acid in health and disease”]. L’affinità dell’acido lipoico per i metalli di transizione, in particolare lo zinco, permette di ottenere un sistema in grado di prolungare la permanenza del metallo nell’organismo e quindi di espletare le sue positive attività biologiche a livello di attività anti infiammatoria e di assorbimento di radicali liberi. Tuttavia, la scarsa solubilità in acqua di questo complesso rende tale impiego molto difficile.
Scopo della presente invenzione è di rendere disponibile un sistema particolarmente idoneo alla veicolazione dello zinco e caratterizzato da proprietà viscoelastiche ottimali per applicazioni topiche ed iniettabili (mesodermiche, subdermiche e intraarticolari) utili in campo cosmetico, farmaceutico o nei dispositivi medici.
Descrizione dell’invenzione
Oggetto della presente invenzione è un idrogelo contenente:
- acido ialuronico esterificato sui gruppi idrossilici liberi con acido lipoico oppure con acido lipoico e acido formico, o un suo sale farmaceuticamente accettabile;
- zinco gluconato.
L’utilizzo di un carrier fortemente idrofilico quale l’acido ialuronico o un suo sale, modificato mediante l’introduzione di residui lipoato, ed eventualmente residui di formiato, con reazione di esterificazione a livello delle funzioni ossidriliche, costituisce il sistema ideale per la formazione di un complesso tra il residuo lipoico e lo zinco che sia solubile in solvente acquoso. L’assenza del residuo carbossilico dell’acido lipoico, normalmente coinvolto nella formazione del complesso con il metallo, in quanto impegnato nell’esterificazione a livello degli ossidrili dell’acido ialuronico, viene ovviata utilizzando il sale tra zinco e acido gluconico. Il gruppo carbossilico dell’acido ialuronico non è coinvolto e così viene mantenuta inalterata la solubilità in acqua.
Secondo l’invenzione, l’acido ialuronico esterificato ha preferibilmente un peso molecolare compreso tra 1 kDa e 4x10<3 >kDa.
Secondo una realizzazione preferita, il numero di residui di acido lipoico per unità disaccaridica GlcNAc-GlcUA dell’acido ialuronico è compreso tra 0,01 e 0,5, mentre il numero di residui di acido formico - sempre per unità disaccaridica GlcNAc-GlcUA di acido ialuronico - è compreso tra 0 e 0,1.
Secondo un’ulteriore realizzazione preferita, la quantità in peso di zinco gluconato varia da 0,1 a 25 in peso rispetto al sodio ialuronato lipoato o al sodio ialuronato lipoato e formiato.
L’acido ialuronico esterificato è preferibilmente sotto forma di sale farmacologicamente accettabile, più preferibilmente sale sodico.
Le caratteristiche e la preparazione degli esteri lipoico e formico dell’acido ialuronico sono descritti in WO2009/080220, qui integralmente incorporato per riferimento. Per quanto riguarda la sintesi viene fatto particolare riferimento alle pagine 5–riga 20 fino a pagina 7-riga 5 e agli esempi 1-5 di WO2009/080220.
Un altro aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione dell’idrogelo comprendente la miscelazione in acqua dell’acido ialuronico esterificato o di un suo sale e dello zinco gluconato, fino a ottenimento di una soluzione viscosa che viene successivamente mantenuta in condizioni di riposo per un intervallo di tempo variabile da 1 a 48 ore, durante il quale si ha la formazione della soluzione viscoelastica tipica di un idrogelo. Il procedimento può inoltre comprendere un passaggio di sterilizzazione dell’idrogelo. In una modalità di realizzazione preferita, la miscelazione dei prodotti viene effettuata ad una temperatura tra 20°C e 30°C.
Un altro aspetto dell’invenzione riguarda un idrogelo ottenuto mediante il procedimento sopra descritto.
Ulteriori aspetti dell’invenzione riguardano una composizione farmaceutica, cosmetica, integratore o un dispositivo medico contenente l’idrogelo qui descritto, eventualmente in combinazione con composti o sostanze aventi attività biologica quali anestetici e in particolare la lidocaina.
La composizione o il dispositivo sono in forma o configurazione idonea alla somministrazione o all’applicazione dell’idrogelo per via topica, oftalmica o iniettabile, in particolare intradermica, mesodermica e intrarticolare. Per applicazioni topiche l’idrogelo viene preferibilmente formulato come emulsione olio in acqua (O/A) o acqua in olio (A/O), gel, schiuma, o unguento.
Gli usi dell’idrogelo sono correlati alla presenza di diverse componenti biologicamente attive: oltre alle attività di ripristino e mantenimento, tipiche del sodio ialuronato, si abbinano le proprietà antiossidanti dell’acido lipoico e le diverse attività biologiche dello zinco gluconato, in termini di (i) interazioni con proteine, in particolare tioneine (Antioxidant-like properties of Zinc In Activated Andothelial Cells. Hennig B and McClain GJ, Journal of the American College of Nutrition, 18(2):152–158. 1999) ed enzimi, quali la 5-α-riduttasi (Effect of a topical erythromycin-zinc formulation on sebum delivery. Evaluation by combined photometric-multi-step samplings with Sebutape. Pierard GE and Pierard-Franchimont C, Clinical and Experimental Dermatology, 18(5):410-413. 1993); (ii) attività antiirritativa e azione di riduzione dello stress ossidativo (Antioxidant-like properties of Zinc In Activated Andothelial Cells. Hennig B and McClain GJ, Journal of the American College of Nutrition, 18(2):152–158. 1999).
In particolare le composizioni impiegabili come dispositivi medici topici possono essere utilizzate per il trattamento di: disturbi cutanei quali acne, attraverso la riduzione della produzione di sebo grazie all’attività modulatoria dello zinco gluconato a livello della 5-α-riduttasi; eritemi e ustioni grazie alla presenza combinata di agenti antiirritativi quali il sodio ialuronato estere lipoato e zinco gluconato.
L’idrogelo e le composizioni oggetto del brevetto possono avere applicazioni oftalmiche grazie alle caratteristiche viscoelastiche ed umettanti dell’acido ialuronico e antiossidanti dell’acido lipoico.
Le caratteristiche reologiche dell’idrogelo, in particolare la reversibilità della sua struttura viscoelastica al termine dell’imposizione dello sforzo unite alle proprietà antiossidanti, lubrificanti e rigeneranti dei suoi componenti, rendono l’idrogelo secondo l’invenzione estremamente utile in dispositivi medici iniettabili come “dermal filler” o per visco-supplementazione a livello delle articolazioni. Pertanto, l’idrogelo e le relative composizioni possono essere vantaggiosamente somministrati per via iniettabile nella capsula articolare o a livello del derma dove svolgono un’azione protettiva. In aggiunta, la peculiare struttura molecolare del polisaccaride in cui sono presenti residui lipoato legati via legame estereo alla catena polimerica, abbinata all’interazione di tali residui con lo zinco gluconato che crea il sistema viscoelastico, modificano la struttura tridimensionale del polimero rendendola più resistente all’attacco enzimatico da parte della ialuronidasi rispetto ad un reticolo costituito da mere interazioni di tipo covalente tipico dei sistemi ora disponibili sul mercato.
Inoltre, l’idrogelo e le relative composizioni trovano impiego in campo cosmetico grazie alla combinazione delle caratteristiche emollienti ed idratanti della componente polimerica con le caratteristiche lenitive e rigeneranti della combinazione tra zinco e acido lipoico. In particolare gli usi cosmetici sono destinati al trattamento della cute stressata dall’invecchiamento (antiageing) o da fattori esterni (antipollutant).
Gli idrogeli possono essere inoltre impiegati in applicazioni di medicina estetica o nella mesoterapia.
Per le applicazioni e gli usi qui previsti, gli idrogeli possono essere utilizzati in combinazione con sostanze quali lidocaina, vitamine e amminoacidi.
Gli esempi che seguono illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
ESEMPI
Metodi
Strumentazione utilizzata:
• spettrometro VARIAN VNMR 500 MHz equipaggiato con una sonda multinucleare “reverse” da 5 mm munita di gradiente z per la determinazione del grado di sostituzione (D.S.);
• Reometro Anton Paar MCR 301 equipaggiato con piatti paralleli (diametro 25 mm, satinati) termostatati a 25°C.
Grado di Sostituzione (D.S.)
La valutazione quantitativa del grado di sostituzione in esteri lipoico sul derivato di acido ialuronico è stata ottenuta mediante spettroscopia NMR. Gli spettri <1>H NMR sono stati effettuati in D2O mediante uno spettrometro VARIAN VNMR 500 MHz equipaggiato con una sonda multinucleare “reverse” da 5 mm munita di gradiente z. Le analisi sono state condotte termostatando la sonda di misura a 298°K.
La valutazione quantitativa del D.S. in estere lipoico viene eseguita dopo idrolisi esaustiva con NaOD direttamente in tubo NMR.
Lo spettro <1>H NMR dell’idrolizzato permette l’integrazione dei segnali attribuibili all’acido lipoico (protoni metilenici e metinici) e quelli attribuibili all’acido ialuronico (due protoni anomerici); il loro rapporto determina il grado di sostituzione.
Determinazione dei moduli elastico e viscoso mediante analisi reologica.
L’analisi reologica dei gel e stata condotta mediante reometro Anton Paar MCR 301 equipaggiato con piatti paralleli (diametro 25 mm, satinati) termostatati a 25°C.
Per ogni gel è stato registrato lo spettro meccanico in oscillatorio (Stress sweep) a frequenza costante di 1 Hz che ha permesso la determinazione del modulo elastico G’ e del modulo viscoso G” (unità di misura Pa); per alcuni gel è stata registrata anche la curva di flusso che misura la viscosità η (unità di misura Pa*s) al variare dello sforzo applicato.
Esempio 1: Sintesi di sodio ialuronato lipoato e formiato (MW: 1500 kDa; DSlip: 0.4; DSfor:0.02)
In un reattore da 1 litro s’introducono 100 ml di formammide e 5 g di HANa con peso molecolare di 1500 kDa. La miscela viene termostatata a 95°C e mantenuta sotto agitazione a temperatura costante per 1 h, fino a quando il polimero non è completamente disciolto. Quindi si abbassa la temperatura fino a 25°C e si mantiene la miscela sotto agitazione per una notte.
Il giorno dopo la temperatura viene portata a 40°C e di seguito si aggiungono il carbonato di sodio (Na2CO3-264 mg) e dopo 0.5 h una soluzione di lipoil-imidazolide in acetone (24,0 g; 20) in circa 1,5 h. La miscela viene lasciata sotto agitazione per 0,5 h alla stessa temperatura. Si spegne la termostatazione e si spegne la reazione per aggiunta di 40 ml acqua acida e il prodotto viene isolato per precipitazione con acetone e successiva filtrazione sottovuoto.
Il grezzo di reazione è purificato attraverso diversi lavaggi con acetone e metanolo ognuno seguito da una filtrazione sottovuoto. Il precipitato viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente per circa 17 h.
10 mg di campione sono stati solubilizzati in 0,9 ml di acqua deuterata (D2O) e trasferiti in un tubo NMR.
Gli spettri NMR, dopo l'idrolisi degli esteri lipoici e formici mediante aggiunta di NaOD (idrossido di sodio deuterato), mostrano DS di 0,4 in lipoico e DS di 0,02 in formico.
Esempio 2: Sintesi di sodio ialuronato lipoato e formiato (MW: 300 kDa; DSlip: 0.5; DSfor:0.03)
In un reattore da 1 litro s’introducono 100 ml di formammide e 10,05 g di HANa con peso molecolare di 300 kDa. La miscela viene termostatata a 95°C e mantenuta sotto agitazione a temperatura costante per 1 h, fino a quando il polimero non è completamente disciolto. Quindi si abbassa la temperatura fino a 25°C e si mantiene la miscela sotto agitazione per una notte.
Il giorno dopo la temperatura viene portata a 40°C e di seguito si aggiungono il carbonato di sodio (Na2CO3-528 mg) e dopo 0.5 h una soluzione di lipoilimidazolide in acetone (25,0 g; 20) in circa 1,5 h. La miscela viene lasciata sotto agitazione per 0,5 h alla stessa temperatura. Si spegne la reazione per aggiunta di 80 ml acqua acida e il prodotto viene isolato per precipitazione con acetone e successiva filtrazione sottovuoto.
Il grezzo di reazione è purificato attraverso diversi lavaggi con acetone e metanolo ognuno seguito da una filtrazione sottovuoto. Il precipitato viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente per circa 6 h.
10 mg di campione sono stati solubilizzati in 0,9 ml di acqua deuterata (D2O) e trasferiti in un tubo NMR.
Gli spettri NMR, dopo l'idrolisi degli esteri lipoici e formici mediante aggiunta di NaOD (idrossido di sodio deuterato), mostrano DS di 0,5 in lipoico e DS di 0,03 in formico.
Esempio 3: Sintesi di sodio ialuronato lipoato e formiato (MW: 50 kDa; DSlip: 0.5; DSfor:0.03)
In un reattore da 1 litro s’introducono 100 ml di formammide e 10,0 g di HANa con peso molecolare di 50 kDa. La miscela viene termostatata a 95°C e mantenuta sotto agitazione a temperatura costante per 1 h, fino a quando il polimero non è completamente disciolto. Quindi si abbassa la temperatura fino a 25°C e si mantiene la miscela sotto agitazione per una notte.
Il giorno dopo si porta la temperatura a 40°C e di seguito si aggiungono il carbonato di sodio (Na2CO3-500 mg) e dopo 0.5 h una soluzione di lipoil-imidazolide in DMSO (20,0 g; 20) in circa 1,5 h. La miscela viene lasciata sotto agitazione per 0,5 h alla stessa temperatura. Si spegne la reazione per aggiunta di 40 ml acqua acida e il prodotto viene isolato per precipitazione con acetone e successiva filtrazione sottovuoto.
Il grezzo di reazione è purificato attraverso diversi lavaggi con acetone e metanolo ognuno seguito da una filtrazione sottovuoto. Il precipitato viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente per circa 18 h.
10 mg di campione sono stati solubilizzati in 0,9 ml di acqua deuterata (D2O) e trasferiti in un tubo NMR.
Gli spettri NMR, dopo l'idrolisi degli esteri lipoici e formici mediante aggiunta di NaOD (idrossido di sodio deuterato), mostrano DS di 0,5 in lipoico e DS di 0,03 in formico.
Esempio 4: Sintesi di sodio ialuronato lipoato e formiato (MW: 1500 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.02)
In un reattore da 1 litro s’introducono 200 ml di formammide e 10,0 g di HANa con peso molecolare di 1500 kDa. La miscela viene termostatata a 95°C e mantenuta sotto agitazione a temperatura costante per 1 h, fino a quando il polimero non è completamente disciolto. Quindi si abbassa la temperatura fino a 25°C e si mantiene la miscela sotto agitazione per una notte.
Il giorno dopo si porta la temperatura a 40°C e di seguito si aggiungono il carbonato di sodio (Na2CO3-527 mg) e dopo 0.5 h una soluzione di lipoil-imidazolide in acetone (47,2 g; 20) in circa 1,75 h. La miscela viene lasciata sotto agitazione per 0,5 h alla stessa temperatura. Si spegne la reazione per aggiunta di 80 ml acqua acida e il prodotto viene isolato per precipitazione con acetone e successiva filtrazione sottovuoto.
Il grezzo di reazione è purificato attraverso diversi lavaggi con acetone e metanolo ognuno seguito da una filtrazione sottovuoto. Il precipitato viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente per circa 18 h.
10 mg di campione sono stati solubilizzati in 0,9 ml di acqua deuterata (D2O) e trasferiti in un tubo NMR.
Gli spettri NMR, dopo l'idrolisi degli esteri lipoici e formici mediante aggiunta di NaOD (idrossido di sodio deuterato), mostrano DS di 0,3 in lipoico e DS di 0,02 in formico.
Esempio 5: Sintesi di sodio ialuronato lipoato e formiato (MW: 300 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.01)
In un reattore da 1 litro s’introducono 160 ml di formammide e 8 g di HANa con peso molecolare di 300 kDa. La miscela viene termostatata a 95°C e mantenuta sotto agitazione a temperatura costante per 1,5 h, fino a quando il polimero non è completamente disciolto. Quindi si abbassa la temperatura fino a 25°C e si mantiene la miscela sotto agitazione per una notte.
Il giorno dopo si aggiungono il carbonato di sodio (Na2CO3-400 mg) e dopo 0.5 h una soluzione di lipoil-imidazolide in acetone (15 g; 20) in circa 1,75 h. La miscela viene lasciata sotto agitazione per 1 h alla stessa temperatura. Si spegne la reazione per aggiunta di 16 ml acqua acida e il prodotto viene isolato per precipitazione con acetone e successiva filtrazione sottovuoto.
Il grezzo di reazione è purificato attraverso diversi lavaggi con acetone e metanolo ognuno seguito da una filtrazione sottovuoto. Il precipitato viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente per circa 18 h.
10 mg di campione sono stati solubilizzati in 0,9 ml di acqua deuterata (D2O) e trasferiti in un tubo NMR.
Gli spettri NMR, dopo l'idrolisi degli esteri lipoici e formici mediante aggiunta di NaOD (idrossido di sodio deuterato), mostrano DS di 0,3 in lipoico e DS di 0,01 in formico.
Esempio 6: Sintesi di sodio ialuronato lipoato e formiato (MW: 50 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.01)
In un pallone a 3 colli da 500 ml s’introducono 30 ml di formammide e 3 g di HANa con peso molecolare di 50 kDa. La miscela viene termostatata a 95°C e mantenuta sotto agitazione a temperatura costante per 1 h, fino a quando il polimero non è completamente disciolto. Quindi si abbassa la temperatura fino a 25°C e si mantiene la miscela sotto agitazione per una notte.
Il giorno dopo si porta la temperatura a 40°C e di seguito si aggiungono il carbonato di sodio (Na2CO3-150 mg) e dopo 0.5 h una soluzione di lipoil-imidazolide in DMSO (15,0 g; 20) in circa 1,5 h. La miscela viene lasciata sotto agitazione per 0,5 h alla stessa temperatura. Si spegne la reazione per aggiunta di 10 ml acqua acida e il prodotto viene isolato per precipitazione con acetone e successiva filtrazione sottovuoto.
Il grezzo di reazione è purificato attraverso diversi lavaggi con acetone e metanolo ognuno seguito da una filtrazione sottovuoto. Il precipitato viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente per circa 18 h.
10 mg di campione sono stati solubilizzati in 0,9 ml di acqua deuterata (D2O) e trasferiti in un tubo NMR.
Gli spettri NMR, dopo l'idrolisi degli esteri lipoici e formici mediante aggiunta di NaOD (idrossido di sodio deuterato), mostrano DS di 0,3 in lipoico e DS di 0,01 in formico.
Esempio 7: Sintesi di sodio ialuronato lipoato e formiato (80 MW 1500 kDa: 20 MW 300 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.02)
In un reattore da 1 litro s’introducono 100 ml di formammide e poi 4 g di HANa con peso molecolare di 1500 kDa e 1 g di HANa con peso molecolare di 300 kDa. La miscela viene termostatata a 90°C e mantenuta sotto agitazione a temperatura costante per 1 h, fino a quando il polimero non è completamente disciolto. Quindi si abbassa la temperatura fino a 25°C si mantiene la miscela sotto agitazione per una notte.
Il giorno dopo si porta la temperatura a 40°C e di seguito si aggiungono il carbonato di sodio (Na2CO3-264 mg) e dopo 0.5 h una soluzione dilipoil-imidazolide in acetone (31,5 g; 20) in circa 1,5 h. La miscela viene lasciata sotto agitazione per 0,5 h alla stessa temperatura. Si spegne la reazione per aggiunta di 40 ml acqua acida e il prodotto viene isolato per precipitazione con acetone e successiva filtrazione sottovuoto.
Il grezzo di reazione è purificato attraverso diversi lavaggi con acetone e metanolo ognuno seguito da una filtrazione sottovuoto. Il precipitato viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente per circa 19 h.
10 mg di campione sono stati solubilizzati in 0,9 ml di acqua deuterata (D2O) e trasferiti in un tubo NMR.
Gli spettri NMR, dopo l'idrolisi degli esteri lipoici e formici mediante aggiunta di NaOD (idrossido di sodio deuterato), mostrano DS di 0,3 in lipoico e DS di 0,02 in formico.
Esempio 8: Sintesi di sodio ialuronato lipoato e formiato (20 MW 1500 kDa: 80 MW 300 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.02)
In un reattore da 1 litro s’introducono 100 ml di formammide e poi 1 g di HANa con peso molecolare di 1500 kDa e 4 g di HANa con peso molecolare di 300 kDa. La miscela viene termostatata a 95°C e mantenuta sotto agitazione a temperatura costante per 1 h, fino a quando il polimero non è completamente disciolto. Quindi si abbassa la temperatura fino a 25°C e si mantiene la miscela sotto agitazione per una notte.
Il giorno dopo si porta la temperatura a 40°C e di seguito si aggiungono il carbonato di sodio (Na2CO3-264 mg) e dopo 0.5 h una soluzione di lipoil-imidazolide in acetone (31,5 g; 20) in circa 2,5 h. Si spegne la reazione per aggiunta di 40 ml acqua acida e il prodotto viene isolato per precipitazione con acetone e successiva filtrazione sottovuoto.
Il grezzo di reazione è purificato attraverso diversi lavaggi con acetone e metanolo ognuno seguito da una filtrazione sottovuoto. Il precipitato viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente per circa 19 h.
10 mg di campione sono stati solubilizzati in 0,9 ml di acqua deuterata (D2O) e trasferiti in un tubo NMR.
Gli spettri NMR, dopo l'idrolisi degli esteri lipoici e formici mediante aggiunta di NaOD (idrossido di sodio deuterato), mostrano DS di 0,3 in lipoico e DS di 0,02 in formico.
Esempio 9: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; MW: 1500 kDa; DSlip: 0.4; DSfor:0.02; Zn 0.1 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile e 4,6 mg di Zinco Gluconato e 0,9 g di NaCl, si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 1. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe. Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax= 68000 Pa*s; G’: 399,6 Pa; G”: 88,7 Pa.
Alcune siringhe vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave (121°C; 15’). Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax= 42000 Pa*s; G’: 98,1 Pa; G”: 29,7 Pa.
Esempio 10: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; MW: 300 kDa; DSlip: 0.5; DSfor:0.03; Zn 0.1 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile e 4,5 mg di Zinco Gluconato e 0,9 g di NaCl, si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 2. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe. Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: G’: 117,9; Pa; G”: 33,1 Pa.
Alcune siringhe vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave (121°C; 15’). Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax= 200000 Pa*s; G’: 134,3 Pa; G”: 7,7 Pa.
Esempio 11: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; MW: 50 kDa; DSlip: 0.5; DSfor:0.03; Zn 0.1 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile e 4,5 mg di Zinco Gluconato e 0,9 g di NaCl, si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 3. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe.
Esempio 12: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; MW: 1500 kDa; DSlip: 0.4; DSfor:0.02; Zn 0.2 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 9,1 mg di Zinco Gluconato e 0,9 g di NaCl, si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 1. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe.
Alcune siringhe vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave (121°C; 15’). Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax= 40000 Pa*s; G’: 46,8 Pa; G”: 12,6 Pa.
Esempio 13: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; MW: 300 kDa; DSlip: 0.5; DSfor:0.03; Zn 0.2 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 9,1 mg di Zinco Gluconato e 0,9 g di NaCl, si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 2. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe.
Esempio 14: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (MW: 50 kDa; DSlip: 0.5; DSfor:0.03; Zn 0.2 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 9,2 mg di Zinco Gluconato e 0,9 g di NaCl, si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 3. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe.
Esempio 15: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; MW: 1500 kDa; DSlip: 0.4; DSfor:0.02; Zn 0.15 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 6,8 mg di Zinco Gluconato e 0,9 g di NaCl; si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 1. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe.
Alcune siringhe vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave (121°C; 15’). Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax= 16500 Pa*s; G’: 17,9 Pa; G”: 6,3 Pa.
Esempio 16: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; 50:50; MW: 1500 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; MW: 300 kDa; DSlip: 0.5; DSfor:0.03; Zn 0.1 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 4,6 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl, e 0.3 g di lidocaina. Si aggiungono alla miscela 1 g di campione dell’esempio 4 e 1 g del campione dell’esempio 2. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe, queste vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave (121°C; 15’). Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax= 2400 Pa*s; G’: 19,6 Pa; G”: 5,5 Pa.
Esempio 17: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; 20:80; MW: 1500 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; MW: 300 kDa; DSlip: 0.5; DSfor:0.03; Zn 0.1 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 4,6 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl, e 0.3 g di lidocaina. Si aggiungono alla miscela 0.4 g di campione dell’esempio 4 e 1,6 g del campione dell’esempio 2. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe, queste vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave (121°C; 15’). Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax= 57.500 Pa*s; G’: 53,4 Pa; G”: 5,7 Pa.
Esempio 18: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; 50:50; MW: 1500 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; MW: 300 kDa; DSlip: 0.5; DSfor:0.03; Zn 0.2 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 9,2 mg di Zinco Gluconato e 0,9 g di NaCl. Si aggiungono alla miscela 1 g di campione dell’esempio 4 e 1 g del campione dell’esempio 2. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe, queste vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave.
Esempio 19: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; Zn 0.2 mM) In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 9,1 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl, e 0.3 g di lidocaina. Si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 8. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe, queste vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave (121°C; 15’). Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax: 1800 Pa*s; G’: 6,0 Pa; G”: 5,2 Pa.
Esempio 20: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (80:20 MW: 1500 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; MW: 300 kDa; DSlip: 0.5; DSfor:0.03; Zn 0.1 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 4,5 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl, e 0.3 g di lidocaina. Si aggiungono alla miscela 1.6 g di campione dell’esempio 4 e 0.4 g del campione dell’esempio 2. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe.
Esempio 21: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; Zn 0.2 mM) In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 9,2 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl, e 0.3 g di lidocaina. Si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 7. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe
Esempio 22: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (4 w/V; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; Zn 0.2mM) In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 9,2 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl, e 0.3 g di lidocaina. Si aggiungono alla miscela 4 g del campione dell’esempio 7. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe, queste vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave (121°C; 15’). Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax=58800 Pa*s; G’: 118,1 Pa; G”: 40,0 Pa.
Esempio 23: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (6 w/V; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; Zn 0.2 mM) In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 9,2 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl, e 0.3 g di lidocaina. Si aggiungono alla miscela 6 g del campione dell’esempio 7. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe, queste vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave (121°C; 15’). Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax=60000 Pa*s; G’: 184,2 Pa; G”: 81,2 Pa.
Esempio 24: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (4 w/V; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; Zn 0.2 mM) In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 9,2 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl, e 0.3 g di lidocaina. Si aggiungono alla miscela 4 g di campione dell’esempio 8. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe, queste vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave (121°C; 15’). Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax=57000 Pa*s; G’: 122,9 Pa; G”: 35,4 Pa.
Esempio 25: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (6 w/V; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; Zn 0.2 mM) In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 9,2 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl, e 0.3 g di lidocaina. Si aggiungono alla miscela 6 g di campione dell’esempio 8. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe, queste vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave (121°C; 15’). Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax=170000 Pa*s; G’: 283,0 Pa; G”: 84,3 Pa.
Esempio 26: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; 80:20 MW: 1500 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; MW: 300 kDa; DSlip: 0.5; DSfor:0.03; Zn 0.5 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 22,5 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl, e 0.3 g di lidocaina. Si aggiungono alla miscela 1.6 g di campione dell’esempio 4 e 0.4 g del campione dell’esempio 2. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe.
Esempio 27: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; MW: 300 kDa; DSlip: 0.5; DSfor:0.03; Zn 10 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 455 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl. Si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 2. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe. Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax: 200000 Pa*s; G’: 314 Pa; G”: 29 Pa.
Alcune siringhe vengono sottoposte ad un ciclo sterilizzante in autoclave (121°C; 15’). Si ottiene un gel con le seguenti caratteristiche: ηmax= 130000 Pa*s; G’: 106,5 Pa; G”: 9,9 Pa.
Esempio 28: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; MW: 1500 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; Zn 0,5 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 22,5 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl. Si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 4. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe.
Esempio 29: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; MW: 1500 kDa; DSlip: 0.4; DSfor:0.02; Zn 0,5 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 22,5 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl. Si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 1. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe
Esempio 30: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; MW: 50 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.01; Zn 0,1 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 4,5 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl. Si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 6. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe.
Esempio 31: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; MW: 1500 kDa; DSlip: 0.3; DSfor:0.02; Zn 0,1 mM)
In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile 4,5 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl. Si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 4. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe.
Esempio 32: Sintesi di sodio ialuronato lipoato (MW: 1500 kDa; DSlip: 0.45; DSfor:0.0)
In un reattore da 1 litro s’introducono 200 ml di formammide e poi 5 g di HANa con peso molecolare di 1500 kDa. La miscela viene termostatata a 75°C e mantenuta sotto agitazione a temperatura costante per 1 h, fino a quando il polimero non è completamente disciolto. Quindi si abbassa la temperatura fino a 25°C si mantiene la miscela sotto agitazione per una notte.
Il giorno dopo si porta la temperatura a 40°C e di seguito si aggiungono il carbonato di sodio (Na2CO3-660 mg) e dopo 0.5 h una soluzione di lipoil-imidazolide in acetone (46,9 g; 20) in circa 1,5 h. La miscela viene lasciata sotto agitazione per 0,5 h alla stessa temperatura. Si spegne la reazione per aggiunta di 40 ml acqua acida e si isola il prodotto per precipitazione con acetone e successiva filtrazione sottovuoto.
Il grezzo di reazione è purificato attraverso diversi lavaggi con acetone e metanolo ognuno seguito da una filtrazione sottovuoto. Il precipitato viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente per circa 19 h.
10 mg di campione sono stati solubilizzati in 0,9 ml di acqua deuterata (D2O) e trasferiti in un tubo NMR.
Gli spettri NMR, dopo l'idrolisi degli esteri lipoici e formici mediante aggiunta di NaOD (idrossido di sodio deuterato), mostrano DS di 0,45 in lipoico e DS 0,0 in formico.
Esempio 33: preparazione di idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; DSlip: 0.3; DSfor:0.0; Zn 0.2 mM) In un pallone da 200 ml s’introducono 100 ml di acqua iniettabile, 9,2 mg di Zinco Gluconato, 0,9 g di NaCl, e 0.3 g di lidocaina. Si aggiungono alla miscela 2 g di campione dell’esempio 32. Il sistema è mescolato con un ultraturrax.
Dopo la centrifugazione la miscela viene erogata in siringhe.
Esempio 34: degradazione enzimatica di un idrogelo contenente sodio ialuronato lipoato e formiato complesso di zinco gluconato (2 w/V; MW: 1500 kDa; DSlip: 0.4; DSfor:0.02; Zn 0.1 mM) e di un idrogelo commerciale a base di sodio ialuronato reticolato con BDDE
La resistenza alla degradazione enzimatica di un idrogelo preparato come indicato nell’ esempio 9 (siringa contenente 2 ml di gel 2 w/V; MW: 1500 kDa; DSlip: 0.4; DSfor:0.02; Zn 0.1 mM, sterilizzata mediante ciclo termico 121°C per 15’) è stata valutata seguendo la cinetica di degradazione mediante misurazione della diminuzione del modulo elastico (G’) nel tempo. 0.5 ml di gel sono stati estrusi dalla
Claims (7)
- siringa direttamente sul piatto inferiore del reometro ed il modulo elastico G’ valutato a frequenza (1 Hz) e sforzo costante (1Pa) alla temperatura di 25°C. La cinetica di degradazione viene eseguita aggiungendo ai 0.5 ml di gel 50 µl di una soluzione di hyaluronidasi testicolare bovina in tampone acetato 30mM pH 5.5 (attività 1500 U/ml). Si valuta il calo del modulo elastico G’ nel tempo indicativo del taglio delle catene polimeriche e per confronto viene eseguita una cinetica di degradazione nelle medesime condizioni sperimentali utilizzando un comune idrogelo reticolato con BDDE (1,4-butanediol diglycidyl ether) reperibile sul mercato in siringa da 1ml alla concentrazione del 2 in tampone fosfato salino pH 7. Come parametro di confronto viene preso il modulo elastico dopo 60 minuti dall’aggiunta della hyaluronidasi; indicato come G’60. Nella tabella 1 seguente sono riportati i valori di G’ misurati e viene espressa la resistenza alla degradazione enzimatica come del modulo elastico residuo dopo 60’ rispetto al modulo iniziale. Tabella 1RIVENDICAZIONI 1. Idrogelo contenente: - acido ialuronico esterificato sui gruppi idrossilici liberi con acido lipoico oppure acido lipoico e acido formico, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, e - zinco gluconato.
- 2. Idrogelo secondo la rivendicazione 1, in cui l’acido ialuronico ha un peso molecolare compreso tra 1 kDa e 4x10<3 >kDa.
- 3. Idrogelo secondo le rivendicazioni 1-2, in cui il numero di residui di acido lipoico per unità disaccaridica GlcNAc-GlcUA dell’acido ialuronico è compreso tra 0,01 e 0,5.
- 4. Idrogelo secondo le rivendicazioni 1-3, in cui il numero di residui di acido formico per unità disaccaridica GlcNAc-GlcUA dell’acido ialuronico è compreso tra 0 e 0,1.
- 5 Idrogelo secondo le rivendicazioni 1-4, in cui il sale dell’acido ialuronico esterificato è sale sodico.
- 6. Idrogelo secondo le rivendicazioni 1-5, in cui la quantità di zinco gluconato varia da 0,1 a 25 in peso rispetto al sodio ialuronato lipoato o al sodio ialuronato lipoato e formiato.
- 7. Procedimento per la preparazione di un idrogelo secondo le rivendicazioni 1-6, che comprende le seguenti fasi: (a) miscelazione in acqua di zinco gluconato e di acido ialuronico esterificato o di un suo sale, fino a ottenimento di una soluzione viscosa; (b) mantenimento della soluzione ottenuta in (a) in condizioni di riposo per un intervallo di tempo variabile da 1 a 48 ore.
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