JP2022550111A - グルコン酸亜鉛およびヒアルロン酸エステルをベースとするヒドロゲル - Google Patents
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Abstract
グルコン酸亜鉛およびヒアルロン酸エステルを含有するヒドロゲル、その調製方法、それを含有する組成物、ならびに医薬および化粧品分野における、または局所または注射可能な医療デバイスとしてのヒドロゲルおよびその組成物の使用が開示される。【選択図】なし
Description
本発明は、グルコン酸亜鉛およびヒアルロン酸エステルを含有するヒドロゲル、その調製方法、それを含有する組成物、ならびに医薬および化粧品分野における、または局所または注射可能な医療デバイスとしてのヒドロゲルおよびその組成物の使用に関する。
亜鉛は、身体に不可欠な微量元素である。これは、炎症誘発性サイトカイン調節機構に関与し、活性酸素種(ROS)に対してラジカルスカベンジャー活性を示す[A.S.Prasad、Frontiers in Nutrition,2014、Vol.1 pp.1-10]。フリーラジカルの大量産生を伴う変形性関節症などの疾患に重要な役割を果たしており、当該疾患に罹患している患者では亜鉛濃度の低値が認められている[A.Mierzecki.Biol Trace Elem. Res.,2011,143.pp.854-862]。グルコン酸亜鉛[WO 2016/141946]は、その抗菌特性および創傷治癒過程を促進するその効果のために使用される。亜鉛は通常、経口的に投与され、腸で吸収され、タンパク質によって血漿中に迅速に隔離され;非常に速い代謝回転を有し、体内に蓄積しない[M.Jarosz,InflamMopharmacol,2017,25.pp.11-24]。
ヒアルロン酸はグルクロン酸とN-アセチルグルコサミンの繰り返し単位からなるグリコサミノグリカンであり、グリコシド結合β1→4とβ1→3を介して結合している。結合組織の必須元素であり、滑液、硝子体液および臍帯にも存在する。
WO2009/098127は、ヒアルロン酸亜鉛またはグルコン酸亜鉛などの糖亜鉛塩をマトリックス中に分散させた、亜鉛送達のための生体適合性注射用製品を開示している。この製品は、医療用デバイスにおいて、または例えばしわ、関節炎および炎症の処置のための医薬または化粧用調製物において使用され得る。
ヒアルロン酸リポ酸エステル、またはヒアルロン酸リポ酸/ギ酸エステルは、ヒアルロン酸のヒドロキシル基が異なる置換度(DS)で、リポ酸、またはリポ酸およびギ酸の残基でエステル化されているエステル誘導体である。DSは、ヒアルロン酸の繰り返し二糖ユニット当たりのリポ酸またはリポ酸/ギ酸残基とのエステル結合に関与するヒドロキシルの数を意味する。ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸エステルは、抗炎症性、抗酸化性および皮膚保護性を有することが知られており(WO2009080220)、トリコロジー分野におけるその使用も報告されている(WO2012080223)。
リポ酸(またはチオクチン酸)は哺乳動物肝臓において単離された天然分子であり、これは、クレブスサイクルにおけるピルビン酸のアセチル-CoAへの変換を含む、多くの酵素反応に必須の補因子として作用する。体内のリポ酸は、抗酸化ビタミンCおよびE、ならびにグルタチオンの産生を支配する。それはまた、脂質組織においてラジカルスカベンジャー活性を示す。それは金属に対して高い親和性を有し、それと安定な水不溶性複合体を形成する[J.Fuchs、健康および疾病でのリポ酸]。遷移金属、特に亜鉛に対するリポ酸の親和性は、体内での金属の滞留時間を延長する系の調製、および抗炎症活性およびフリーラジカル吸収に関するその好ましい生物学的活性の性能を可能にする。しかしながら、この錯体の低い水溶性は、前記使用を非常に困難にする。
本発明の目的は亜鉛を送達するのに特に好適であり、化粧品および医薬品分野または医療装置において有用である局所および注射(中胚葉、皮下および関節内)用途に最適な粘弾性を特徴とする系を提供することである。
本発明の目的は、以下を含むヒドロゲルである:
- 遊離ヒドロキシル基上でリポ酸、またはリポ酸およびギ酸でエステル化されたヒアルロン酸、またはその薬学的に許容される塩;および
- グルコン酸亜鉛。
- 遊離ヒドロキシル基上でリポ酸、またはリポ酸およびギ酸でエステル化されたヒアルロン酸、またはその薬学的に許容される塩;および
- グルコン酸亜鉛。
ヒドロキシル官能基のレベルでエステル化反応を伴っての、リポ酸残基および任意選択でギ酸残基を導入することによって修飾された、ヒアルロン酸またはその塩などの強親水性担体の使用は、水性溶媒に可溶なリポ残基と亜鉛との間の複合体の形成のための理想的な系を構成する。ヒアルロン酸ヒドロキシルのレベルでのエステル化に関与するので、金属との錯体の形成に通常関与するリポ酸のカルボキシル残基の不在は、亜鉛とグルコン酸との間の塩を使用することによって回避される。ヒアルロン酸カルボキシル基は含まれないので、水溶性は変化しないままである。
エステル化ヒアルロン酸は、好ましくは1kDa~4×103kDaの範囲の分子量を有する。
好ましい実施形態によれば、ヒアルロン酸のGlcNAc-GlcUA二糖単位当たりのリポ酸残基の数は0.01~0.5の範囲であり、ヒアルロン酸のGlcNAc-GlcUA二糖単位当たりのギ酸残基の数は0~0.1の範囲である。
さらなる好ましい実施形態によれば、グルコン酸亜鉛の量は、ヒアルロン酸リポ酸ナトリウムまたはヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムに対して0.1~25重量倍である。
エステル化ヒアルロン酸は、好ましくは薬理学的に許容される塩、より好ましくはナトリウム塩の形態をとる。
ヒアルロン酸リポ酸およびギ酸エステルの特性および調製は、WO2009/080220に記載されており、これは参照のために完全に本明細書に組み込まれる。合成に関しては、WO2009/080220の5頁、20~7行、5行および実施例1~5を特に参照されたい。
本発明の別の態様はヒドロゲルの製造方法に関し、この方法は、エステル化ヒアルロン酸またはその塩とグルコン酸亜鉛との水中で、粘性溶液が得られ、その後、1~48時間の範囲の時間で放置され、その間、ヒドロゲルに典型的な粘弾性溶液が形成されるまで、混合することを含む。本方法はまた、ヒドロゲル滅菌工程を含むことができる。好ましい実施形態において、生成物は、20℃~30℃の範囲の温度で混合される。
本発明の別の態様は、上記の方法によって得られるヒドロゲルに関する。
本発明のさらなる局面は本明細書中に記載されるヒドロゲルを含み、任意選択で、麻酔剤、特にリドカインなどの生物学的活性を有する化合物または物質と組み合わされた、医薬または化粧品組成物、サプリメント、または医療デバイスに関する。
組成物またはデバイスは、ヒドロゲルの局所的、眼科的または注射可能な投与または適用、特に皮内、中胚葉または関節内投与に適した形態または構成を有する。局所適用のために、ヒドロゲルは、好ましくは水中油型(O/W)または油中水型(W/O)エマルジョン、またはゲル、発泡体、もしくは未添加剤として処方される。
ヒドロゲルの使用は、種々の生物学的活性成分の存在と相関する;ヒアルロン酸ナトリウムに典型的な修復および維持活性が(i)タンパク質、特にチオネイン(活性化内皮細胞における亜鉛の抗酸化様特性)との相互作用に関して、リポ酸の抗酸化特性およびグルコン酸亜鉛の種々の生物学的活性と組み合わされる;Hennig BおよびMcClain GJ,Journal of American College of Nutrition,18(2):152-158.1999)、5-α-レダクターゼ(皮脂送達に対する局所エリスロマイシン-亜鉛製剤の効果、Sebutapeによる複合光度測定の-マルチ-ステップ・サンプリングによる評価、Pierard GE およびPierard-Franchimont C,Clinical and Experimental Dermatology,18(5):410-4131993);(ii)抗刺激活性および酸化ストレスの減少(活性化内皮細胞での亜鉛の酸化防止剤のような特性、Hennig B and McClain GJ、Journal of American College of Nutrition、18(2):152-158.1999)。
特に、局所医療デバイスとして使用可能な組成物は、5-α-レダクターゼに対するグルコン酸亜鉛の調節活性による皮脂産生を減少させることによって、座瘡のような皮膚障害;ヒアルロン酸リポ酸ナトリウムエステルおよびグルコン酸亜鉛のような抗刺激剤の組み合わせの存在による発疹および火傷を処置するために使用され得る。
本特許が関連するヒドロゲルおよび組成物は、ヒアルロン酸の粘弾性および湿潤特性、ならびにリポ酸の抗酸化特性のために、眼科用途を有することができる。
ヒドロゲルのレオロジー特性、特に、力を加えた後のその粘弾性構造の可逆性はその成分の抗酸化剤、潤滑剤および再生特性と組み合わされて、本発明によるヒドロゲルを、皮膚充填剤としての注射可能な医療デバイスにおいて、または関節における粘増強のために、非常に有用にする。したがって、ヒドロゲルおよび対応する組成物は有利には注射経路によって関節包または真皮に投与することができ、そこで保護作用を行う。さらに、ポリマー鎖にエステル結合を介して結合したリポエート残基を含有する多糖類の特別な分子構造は粘弾性系を作り出すグルコン酸亜鉛との前記残基の相互作用と組み合わされて、ポリマーの三次元構造を改変し、現在市販されている系に典型的な単なる共有結合相互作用からなる架橋よりも、ヒアルロニダーゼによる酵素攻撃に対してより抵抗性にする。
さらに、ヒドロゲルおよび対応する組成物はポリマー成分の皮膚軟化剤および保湿特性、ならびに亜鉛およびリポ酸の組み合わせの鎮静および再生特性の組み合わせのために、化粧品分野で使用することができる。特に、化粧品用途は、老化(老化防止剤)または外部因子(汚染防止剤)によってストレスを受けた皮膚の治療を意図している。
ヒドロゲルはまた、美容医学用途またはメソセラピーにおいて使用され得る。
本明細書中に特定される適用および使用のために、ヒドロゲルは、リドカイン、ビタミンおよびアミノ酸のような物質と組み合わせて使用され得る。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する。
方法
使用機器:
-置換度(DS)を測定するためのz勾配を有する5mM多核逆プローブを備えたVARIAN VNMR 500MHz分光計;
-平行プレート(直径25mM、サテン仕上げ)を装備し、25℃まで温度調整するアントンパール社のMCR 301レオメーター。
使用機器:
-置換度(DS)を測定するためのz勾配を有する5mM多核逆プローブを備えたVARIAN VNMR 500MHz分光計;
-平行プレート(直径25mM、サテン仕上げ)を装備し、25℃まで温度調整するアントンパール社のMCR 301レオメーター。
置換度(DS)
ヒアルロン酸誘導体上のリポエステルにおける置換度をNMR分光法により定量した。1H NMRスペクトルは、z勾配を有する5mM多核リバースプローブを装備したVARIAN VNMR 500MHz分光計を用いて、D2O中で行った。試験は、測定プローブを298°Kにサーモスタットすることによって行った。
リポ酸エステル中のDSの定量は、NMRチューブ中でNaODを直接用いて徹底的に加水分解した後に行った。
ヒアルロン酸誘導体上のリポエステルにおける置換度をNMR分光法により定量した。1H NMRスペクトルは、z勾配を有する5mM多核リバースプローブを装備したVARIAN VNMR 500MHz分光計を用いて、D2O中で行った。試験は、測定プローブを298°Kにサーモスタットすることによって行った。
リポ酸エステル中のDSの定量は、NMRチューブ中でNaODを直接用いて徹底的に加水分解した後に行った。
加水分解物の1H NMRスペクトルは、リポ酸(メチレンプロトンおよびメタンプロトン)に起因するシグナルおよびヒアルロン酸(2つのアノマープロトン)に起因するシグナルの積分を可能にし、それらの比率は、置換の程度を決定する。
レオロジー試験による弾性率および粘性率の測定
ゲルのレオロジー試験は、25℃に温度調節された平行プレート(直径25mM、サテン仕上げ)を備えたAnton Paar MCR 301レオメーターを用いて行った。
ゲルのレオロジー試験は、25℃に温度調節された平行プレート(直径25mM、サテン仕上げ)を備えたAnton Paar MCR 301レオメーターを用いて行った。
振動モード(応力掃引)における各ゲルについて、弾性率G’および粘度率G"(測定単位Pa)の決定を可能にする1Hzの一定周波数で機械的スペクトルを記録した;いくつかのゲルについて、適用された力の変動に対する粘度η(測定単位Pa*s)を測定する流動曲線も記録した。
実施例1:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウム(MW:1500kDa、DSlip:0.4、DSfor:0.02)の合成
100mLのホルムアミドおよび1500kDaの分子量を有する5gのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を95℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
100mLのホルムアミドおよび1500kDaの分子量を有する5gのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を95℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
翌日、温度を40℃に上げ、次に炭酸ナトリウム(Na2CO3-264mg)を添加し、0.5時間後、アセトン中のリポイル-イミダゾリド(24.0g;20%)を約1.5時間で添加する。混合物を同じ温度で0.5時間撹拌し続ける。サーモスタットのスイッチを切って、40mLの酸性水を添加することによって反応を停止させ、生成物をアセトンでの沈殿およびその後の真空濾過によって単離する。
粗反応生成物をアセトンおよびメタノールで数回洗浄し、それぞれ真空濾過することによって精製する。沈殿物を真空下、室温で約17時間乾燥させる。
試料10mgを重水(D2O)0.9mLに溶解し、NMR試験管に移す。
NaOD(重水素化水酸化ナトリウム)を添加することによるリポ酸およびギ酸エステルの加水分解後、NMRスペクトルは、リポ酸中0.4およびギ酸中0.02のDSを示した。
NaOD(重水素化水酸化ナトリウム)を添加することによるリポ酸およびギ酸エステルの加水分解後、NMRスペクトルは、リポ酸中0.4およびギ酸中0.02のDSを示した。
実施例2:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウム(MW:300kDa、DSlip:0.5、DSfor:0.03)の合成
100mLのホルムアミドおよび300kDaの分子量を有する10.05gのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を95℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
100mLのホルムアミドおよび300kDaの分子量を有する10.05gのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を95℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
翌日、温度を40℃に上げ、次に炭酸ナトリウム(Na2CO3-528mg)を添加し、0.5時間後、アセトン中のリポイル-イミダゾリド(25.0g;20%)を約1.5時間で添加する。混合物を同じ温度で0.5時間撹拌し続ける。80mLの酸性水を添加することによって反応を停止させ、生成物をアセトンで沈殿させ、続いて真空濾過することによって単離する。
粗反応生成物をアセトンおよびメタノールで数回洗浄し、それぞれ真空濾過することによって精製する。沈殿物を真空下、室温で約6時間乾燥させる。
試料10mgを重水(D2O)0.9mLに溶解し、NMR試験管に移す。
NaOD(重水素化水酸化ナトリウム)を添加することによるリポ酸およびギ酸エステルの加水分解後、NMRスペクトルは、リポ酸中で0.5およびギ酸中で0.03のDSを示した。
NaOD(重水素化水酸化ナトリウム)を添加することによるリポ酸およびギ酸エステルの加水分解後、NMRスペクトルは、リポ酸中で0.5およびギ酸中で0.03のDSを示した。
実施例3:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウム(MW:50kDa;DSlip:0.5、DSfor:0.03)の合成
100mLのホルムアミドおよび50kDaの分子量を有する10.0gのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を95℃で温度調節し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
100mLのホルムアミドおよび50kDaの分子量を有する10.0gのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を95℃で温度調節し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
翌日、温度を40℃に上げ、次に炭酸ナトリウム(Na2CO3-500mg)を添加し、0.5時間後にリポイル-イミダゾリドのDMSO溶液(20.0g;20%)を約1.5時間で添加する。混合物を同じ温度で0.5時間撹拌し続ける。40mLの酸性水を添加することによって反応を停止させ、生成物をアセトンで沈殿させ、続いて真空濾過することによって単離する。
粗反応生成物をアセトンおよびメタノールで数回洗浄し、それぞれ真空濾過することによって精製する。沈殿物を真空下、室温で約18時間乾燥させる。
試料10mgを重水(D2O)0.9mLに溶解し、NMR試験管に移す。
NaOD(重水素化水酸化ナトリウム)を添加することによるリポ酸およびギ酸エステルの加水分解後、NMRスペクトルは、リポ酸中で0.5およびギ酸中で0.03のDSを示した。
実施例4:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウム(MW:1500kDa;DSlip:0.3、DSfor:0.02)の合成
200mLのホルムアミドおよび1500kDaの分子量を有する10.0gのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を95℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
200mLのホルムアミドおよび1500kDaの分子量を有する10.0gのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を95℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
翌日、温度を40℃に上げ、次に炭酸ナトリウム(Na2CO3-527mg)を添加し、0.5時間後、アセトン中のリポイル-イミダゾリド(47.2g;20%)を約1.75時間で添加する。混合物を同じ温度で0.5時間撹拌し続ける。80mLの酸性水を添加することによって反応を停止させ、生成物をアセトンで沈殿させ、続いて真空濾過することによって単離する。
粗反応生成物をアセトンおよびメタノールで数回洗浄し、それぞれ真空濾過することによって精製する。
沈殿物を真空下、室温で約18時間乾燥させる。試料10mgを重水(D2O)0.9mLに溶解し、NMR試験管に移す。
NaOD(重水素化水酸化ナトリウム)を添加することによるリポ酸およびギ酸エステルの加水分解後、NMRスペクトルは、リポ酸中で0.3およびギ酸中で0.02のDSを示した。
実施例5:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウム(MW:300kDa、DSlip:0.3、DSfor:0.01)の合成
160mLのホルムアミドおよび8gの分子量300kDaのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を95℃に温度調節し、ポリマーが完全に溶解するまで一定温度で1.5時間撹拌し続ける。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
160mLのホルムアミドおよび8gの分子量300kDaのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を95℃に温度調節し、ポリマーが完全に溶解するまで一定温度で1.5時間撹拌し続ける。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
翌日、炭酸ナトリウム(Na2CO3-400mg)を添加し、0.5時間後、アセトン(15g;20%)中のリポイル-イミダゾリドの水溶液を約1.75時間で添加する。混合物を同じ温度で1時間撹拌し続ける。16mLの酸性水を添加することによって反応を停止させ、生成物をアセトンで沈殿させ、続いて真空濾過することによって単離する。
粗反応生成物をアセトンおよびメタノールで数回洗浄し、それぞれ真空濾過することによって精製する。沈殿物を真空下、室温で約18時間乾燥させる。
試料10mgを重水(D2O)0.9mLに溶解し、NMR試験管に移す。
NaOD(重水素化水酸化ナトリウム)を添加することによるリポ酸およびギ酸エステルの加水分解後、NMRスペクトルは、リポ酸中で0.3およびギ酸中で0.01のDSを示した。
実施例6:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウム(MW:50kDa;DSlip:0.3、DSfor:0.01)の合成
30mLのホルムアミドおよび3gの50kDaの分子量を有するHANaを500mLの3つ口フラスコに導入する。混合物を95℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
30mLのホルムアミドおよび3gの50kDaの分子量を有するHANaを500mLの3つ口フラスコに導入する。混合物を95℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
翌日、温度を40℃に上げ、次に炭酸ナトリウム(Na2CO3-150mg)を添加し、0.5時間後にリポイル-イミダゾリドのDMSO溶液(15.0g;20%)を約1.5時間で添加する。混合物を同じ温度で0.5時間撹拌し続ける。10mLの酸性水を添加することによって反応を停止させ、生成物をアセトンで沈殿させ、続いて真空濾過することによって単離する。
粗反応生成物をアセトンおよびメタノールで数回洗浄し、それぞれ真空濾過することによって精製する。沈殿物を真空下、室温で約18時間乾燥させる。
試料10mgを酸化重水素(D2O)0.9mLに溶解し、NMR試験管に移す。
NaOD(重水素化水酸化ナトリウム)を添加することによるリポ酸およびギ酸エステルの加水分解後、NMRスペクトルは、リポ酸中で0.3およびギ酸中で0.01のDSを示した。
実施例7:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウム(80MW 1500kDa:20MW300kDa;DSlip:0.3、DSfor:0.02)の合成
100mLのホルムアミド、続いて4gの分子量1500kDaのHANaおよび1gの分子量300kDaのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を90℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
100mLのホルムアミド、続いて4gの分子量1500kDaのHANaおよび1gの分子量300kDaのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を90℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
翌日、温度を40℃に上げ、次に炭酸ナトリウム(Na2CO3-264mg)を添加し、0.5時間後、アセトン中のリポイル-イミダゾリド(31.5g;20%)を約1.5時間で添加する。混合物を同じ温度で0.5時間撹拌し続ける。40mLの酸性水を添加することによって反応を停止させ、生成物をアセトンで沈殿させ、続いて真空濾過することによって単離する。
粗反応生成物をアセトンおよびメタノールで数回洗浄し、それぞれ真空濾過することによって精製する。沈殿物を真空下、室温で約19時間乾燥させる。
試料10mgを重水(D2O)0.9mLに溶解し、NMR試験管に移す。
NaOD(重水素化水酸化ナトリウム)を添加することによるリポ酸およびギ酸エステルの加水分解後、NMRスペクトルは、リポ酸中で0.3およびギ酸中で0.02のDSを示した。
実施例8:ヒアルロン酸リポ酸ナトリウム/ギ酸ナトリウム(20MW1500kDa:80MW 300kDa;DSlip:0.3、DSfor:0.02)の合成
100mLのホルムアミド、続いて1gの分子量1500kDaのHANaおよび4gの分子量300kDaのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を95℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
100mLのホルムアミド、続いて1gの分子量1500kDaのHANaおよび4gの分子量300kDaのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を95℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
翌日、温度を40℃に上げ、次に炭酸ナトリウム(Na2CO3-264mg)を添加し、0.5時間後、アセトン中のリポイル-イミダゾリド(31.5g;20%)を約2.5時間で添加する。40mLの酸性水を添加することによって反応を停止させ、生成物をアセトンで沈殿させ、続いて真空濾過することによって単離する。
粗反応生成物をアセトンおよびメタノールで数回洗浄し、それぞれ真空濾過することによって精製する。沈殿物を真空下、室温で約19時間乾燥させる。
試料10mgを酸化重水素(D2O)0.9mLに溶解し、NMR試験管に移す。
NaOD(重水素化水酸化ナトリウム)を添加することによるリポ酸およびギ酸エステルの加水分解後、NMRスペクトルは、リポ酸中で0.3およびギ酸中で0.02のDSを示した。
実施例9:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;MW:1500kDa;DSlip:0.4、DSfor:0.02;Zn0.1mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、4.6mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例1のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、4.6mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例1のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax=68000Pa*s;G':399.6Pa;G":88.7Pa。
いくつかのシリンジは、オートクレーブ中で滅菌サイクルを受ける(121℃;15分)。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax=42000Pa*s;G':98.1Pa;G":29.7Pa。
実施例10:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;MW:300kDa;DSlip:0.5;DSfor:0.03;Zn0.1mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、4.5mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例2のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、4.5mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例2のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。以下の特性を有するゲルが得られる:G':117.9;Pa;G”:33.1Pa。
いくつかのシリンジは、オートクレーブ中で滅菌サイクルを受ける(121℃;15分)。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax=200000Pa*s;G':134.3Pa;G":7.7Pa。
実施例11:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;MW:50kDa; DSlip:0.5;DSfor:0.03;Zn0.1mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、4.5mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例3のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、4.5mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例3のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。
実施例12:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;MW:1500kDa;DSlip:0.4;DSfor:0.02;Zn0.2mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、9.1mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例1のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、9.1mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例1のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。
いくつかのシリンジは、オートクレーブ中で滅菌サイクルを受ける(121℃;15分)。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax=40000Pa*s;G’:46.8Pa;G":12.6Pa。
実施例13:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;MW: 300kDa;DSlip:0.5;DSfor:0.03;Zn0.2mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、9.1mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例2のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、9.1mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例2のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。
実施例14:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(MW:50kDa;DSlip:0.5;DSfor:0.03;Zn=0.2mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例3のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例3のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。
実施例15:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;MW:1500kDa;DSlip:0.4;DSFOR:0.02;Zn0.15mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、6.8mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例1のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、6.8mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例1のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。
いくつかのシリンジは、オートクレーブ中で滅菌サイクルを受ける(121℃;15分)。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax=16500Pa*s;G’:17.9Pa;G":6.3Pa。
実施例16:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;50:50;MW:1500kDa;DSlip:0.3;DSfor:0.02;+MW:300kDa;DSlip:0.5;DSfor:0.03;Zn0.1mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、4.6mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入し、1gの実施例4の試料および1gの実施例2の試料を混合物に添加する。
100mLの注射用水、4.6mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入し、1gの実施例4の試料および1gの実施例2の試料を混合物に添加する。
この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物を注射器に分配し、これをオートクレーブ中で滅菌サイクルにかける(121℃;15分)。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax=2400Pa*s;G':19.6Pa;G":5.5Pa。
実施例17:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;20:80;MW:1500kDa;DSlip:0.3;DSfor:0.02;+MW:300kDa;DSlip:0.5;DSfor:0.03;Zn0.1mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、4.6mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例4のサンプル0.4gおよび実施例2のサンプル1.6gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、4.6mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例4のサンプル0.4gおよび実施例2のサンプル1.6gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物を注射器に分配し、これをオートクレーブ中で滅菌サイクルにかける(121℃;15分)。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax=57,500Pa*s;G':53.4Pa;G":5.7Pa。
実施例18:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;50:50;MW:1500kDa;DSlip:0.3;DSfor:0.02;+MW:300kDa; DSlip:0.5;DSfor:0.03;Zn0.2mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例4の試料1gおよび実施例2の試料1gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入し、実施例4の試料1gおよび実施例2の試料1gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物を注射器に分配し、これをオートクレーブ中で滅菌サイクルにかける。
実施例19:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;DSlip:0.3;DSfor:0.02;Zn0.2mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、9.1mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例8のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、9.1mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例8のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物を注射器に分配し、これをオートクレーブ中で滅菌サイクルにかける(121℃;15分)。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax:1800Pa*s;G':6.0Pa;G":5.2Pa。
実施例20:ヒアルロン酸ナトリウムリポ酸塩/ギ酸亜鉛グルコン酸塩複合体(80:20MW:1500kDa;DSlip:0.3;DSfor:0.02;+MW:300kDa; DSlip:0.5;DSfor:0.03;Zn0.1mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、4.5mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例4のサンプル1.6gおよび実施例2のサンプル0.4gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、4.5mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例4のサンプル1.6gおよび実施例2のサンプル0.4gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。
実施例21:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;DSlip:0.3;DSfor:0.02;Zn0.2mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例7のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例7のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
実施例22:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(4w/V;DSlip:0.3;DSfor:0.02;Zn0.2mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例7のサンプル4gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例7のサンプル4gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物を注射器に分配し、これをオートクレーブ中で滅菌サイクルにかける(121℃;15分)。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax=58800Pa*s;G':118.1Pa;G":40.0Pa。
実施例23:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(6w/V;DSlip:0.3;DSfor:0.02; Zn0.2mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例7のサンプル6gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例7のサンプル6gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物を注射器に分配し、これをオートクレーブ中で滅菌サイクルにかける(121℃;15分)。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax=60000Pa*s;G':184.2Pa;G":81.2Pa。
実施例24:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(4w/V;DSlip:0.3;DSfor:0.02;Zn0.2mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例8のサンプル4gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例8のサンプル4gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物を注射器に分配し、これをオートクレーブ中で滅菌サイクルにかける(121℃;15分)。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax=57000Pa*s;G':122.9Pa;G”:35.4Pa。
実施例25:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(6w/V;DSlip:0.3;DSfor:0.02;Zn0.2mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例8のサンプル6gを混合物に添加する。このシステムをUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例8のサンプル6gを混合物に添加する。このシステムをUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物を注射器に分配し、これをオートクレーブ中で滅菌サイクルにかける(121℃;15分)。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax=170000Pa*s;G’:283.0Pa;G”:84.3Pa。
実施例26:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;80:20MW:1500kDa;DSlip:0.3;DSfor:0.02;+MW:300kDa;DSlip:0.5;DSfor:0.03;Zn0.5mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、22.5mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例4のサンプル1.6gおよび実施例2のサンプル0.4gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、22.5mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例4のサンプル1.6gおよび実施例2のサンプル0.4gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。
実施例27:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;MW:300kDa;DSlip:0.5;DSfor:0.03;Zn10mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、455mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入する。実施例2のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、455mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入する。実施例2のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax:200000Pa*s;G':314Pa;G":29Pa。
いくつかのシリンジは、オートクレーブ中で滅菌サイクルを受ける(121℃;15分)。以下の特性を有するゲルが得られる:ηmax=130000Pa*s;G':106.5Pa;G":9.9Pa。
実施例28:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;MW:1500kDa;DSlip:0.3;DSfor:0.02;Zn0.5mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、22.5mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入する。実施例4のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、22.5mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入する。実施例4のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。
実施例29:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;MW:1500kDa;DSlip0.4;DSfor:0.02;Zn0.5mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、22.5mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入する。実施例1のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、22.5mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入する。実施例1のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。
実施例30:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;MW:50kDa;DSlip:0.3;DSfor:0.01;Zn0.1mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、4.5mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入する。実施例6のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、4.5mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入する。実施例6のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。
実施例31:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;MW:1500kDa;DSlip:0.3;DSfor:0.02;Zn0.1mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、4.5mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入する。実施例4のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、4.5mgのグルコン酸亜鉛および0.9gのNaClを200mLフラスコに導入する。実施例4のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。
実施例32:ヒアルロンアルホウトソード(MW:1500kDa;DSlip:0.45;DSfor:0.0)の合成
200mLのホルムアミドおよび1500kDaの分子量を有する5gのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を75℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
200mLのホルムアミドおよび1500kDaの分子量を有する5gのHANaを1リットルの反応器に導入する。混合物を75℃で温度調整し、ポリマーが完全に溶解するまで、一定温度で1時間撹拌下に維持する。次いで、温度を25℃に下げ、混合物を一晩撹拌下に維持する。
翌日、温度を40℃に上げ、次に炭酸ナトリウム(Na2CO3-660mg)を添加し、0.5時間後、アセトン中のリポイル-イミダゾリド(46.9g;20%)を約1.5時間で添加する。混合物を同じ温度で0.5時間撹拌し続ける。40mLの酸性水を添加することによって反応を停止させ、生成物をアセトンで沈殿させ、続いて真空濾過することによって単離する。
粗反応生成物をアセトンおよびメタノールで数回洗浄し、それぞれ真空濾過することによって精製する。沈殿物を真空下、室温で約19時間乾燥させる。
試料10mgを重水(D2O)0.9mLに溶解し、NMR試験管に移す。
NaOD(重水素化水酸化ナトリウム)を添加することによるリポ酸およびギ酸エステルの加水分解後、NMRスペクトルは、リポ酸中で0.45のDSおよびギ酸中で0.0のDSを示した。
実施例33:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;DSlip:0.3;DSfor:0.0;Zn0.2mM)を含むヒドロゲルの調製
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例32のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
100mLの注射用水、9.2mgのグルコン酸亜鉛、0.9gのNaClおよび0.3gのリドカインを200mLフラスコに導入する。実施例32のサンプル2gを混合物に添加する。この系をUltra-turraxで混合する。
遠心分離後、混合物をシリンジに分配する。
実施例34:ヒアルロン酸リポ酸/ギ酸ナトリウムグルコン酸亜鉛複合体(2w/V;MW:1500kDa;DSlip:0.4;DSfor:0.02;Zn0.1mM)を含むヒドロゲル、およびBDDEで架橋されたヒアルロン酸ナトリウムに基づく市販のヒドロゲルの酵素分解
実施例9に示されるようにして調製されたヒドロゲル(121℃で15分間の熱処理周期によって滅菌された、2mLのゲル2w/v;MW:1500kDa;DSlip:0.4 DSfor:0.02;Zn0.1mMを含む注射器)の酵素分解に対する耐性を、経時的な弾性率(G’)の減少を測定することによって分解速度論に従って評価した。ゲル0.5mLをシリンジからレオメーターの下側プレート上に直接押し出し、弾性率G’を25℃の温度で一定周波数(1Hz)および力(1Pa)で評価した。分解速度論は、30mM酢酸緩衝液pH5.5(活性1500U/mL)中のウシ精巣ヒアルロニダーゼの溶液50μlをゲル0.5mLに添加することによって行った。
ポリマー鎖の切断を示す時間にわたる弾性率G’の減少を評価し、破壊速度論を、比較目的のために、市販のBDDE(1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル)で架橋された一般的なヒドロゲルを用いて、リン酸緩衝生理食塩水(pH7)中2%の濃度の1mLシリンジ中で、同じ実験条件下で行った。G’60として示されたヒアルロニダーゼの追加後60分の弾力性の係数を比較パラメータとして使用した。以下の表1はG’の測定値を示し、初期弾性率と比較した、60分後の酵素分解および残留弾性率に対する耐性を特定する。
実施例9に示されるようにして調製されたヒドロゲル(121℃で15分間の熱処理周期によって滅菌された、2mLのゲル2w/v;MW:1500kDa;DSlip:0.4 DSfor:0.02;Zn0.1mMを含む注射器)の酵素分解に対する耐性を、経時的な弾性率(G’)の減少を測定することによって分解速度論に従って評価した。ゲル0.5mLをシリンジからレオメーターの下側プレート上に直接押し出し、弾性率G’を25℃の温度で一定周波数(1Hz)および力(1Pa)で評価した。分解速度論は、30mM酢酸緩衝液pH5.5(活性1500U/mL)中のウシ精巣ヒアルロニダーゼの溶液50μlをゲル0.5mLに添加することによって行った。
ポリマー鎖の切断を示す時間にわたる弾性率G’の減少を評価し、破壊速度論を、比較目的のために、市販のBDDE(1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル)で架橋された一般的なヒドロゲルを用いて、リン酸緩衝生理食塩水(pH7)中2%の濃度の1mLシリンジ中で、同じ実験条件下で行った。G’60として示されたヒアルロニダーゼの追加後60分の弾力性の係数を比較パラメータとして使用した。以下の表1はG’の測定値を示し、初期弾性率と比較した、60分後の酵素分解および残留弾性率に対する耐性を特定する。
Claims (15)
- - リポ酸により、またはリポ酸およびギ酸によりその遊離ヒドロキシル上でエステル化されているヒアルロン酸、またはその薬学的に許容される塩、および
- グルコン酸亜鉛、
を含有するヒドロゲル。 - 前記ヒアルロン酸が、1kDa~4×103kDaの範囲の分子量を有する、請求項1に記載のヒドロゲル。
- ヒアルロン酸のGlcNAc-GlcUA二糖単位当たりのリポ酸残基の数が0.01~0.5の範囲である請求項1~2のいずれかに記載のヒドロゲル。
- ヒアルロン酸のGlcNAc-GlcUA二糖単位当たりのギ酸残基の数が0~0.1の範囲である請求項1~3のいずれかに記載のヒドロゲル。
- エステル化ヒアルロン酸塩がナトリウム塩である請求項1~4のいずれかに記載のヒドロゲル。
- グルコン酸亜鉛の量が、ヒアルロン酸リポ酸ナトリウム、またはヒアルロン酸リポ酸およびギ酸ナトリウムの0.1重量%~25重量%の範囲である請求項1~5のいずれかに記載のヒドロゲル。
- 以下の工程、
(a) 粘稠な溶液が得られるまで、グルコン酸亜鉛とエステル化ヒアルロン酸またはその塩との水中で混合する工程;および
(b) (a)で得られた粘性溶液を1~48時間放置する工程、
を含む、請求項1~6のいずれかに記載のヒドロゲルの調製方法。 - ヒドロゲルの滅菌をさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記水中での混合が、20℃~30℃の範囲の温度で行われる、請求項7に記載の方法。
- 請求項7~9のいずれかに記載の方法によって得られるヒドロゲル。
- 必要に応じて生物学的に活性な化合物と組み合わせて、請求項1~6および10のいずれかに記載のヒドロゲルを含む、医薬若しくは化粧品組成物または医療デバイス。
- 前記化合物が、リドカイン、ビタミンおよびアミノ酸から選択される、請求項11に記載の組成物またはデバイス。
- 眼への適用;注射可能な投与、特に皮内、中胚葉内、関節内または眼内注射;および眼への投与から選択される局所投与に適した形態である請求項11~12に記載の組成物。
- 皮膚疾患、特にざ瘡、紅斑および熱傷の治療において、または関節炎症の治療において使用するための、請求項1~6および10のいずれかに記載のヒドロゲルまたは請求項11~13のいずれかに記載の組成物。
- 皮膚の傷を治療するための、または老化防止剤もしくは汚染防止剤としての、請求項1~6および10のいずれかに記載のヒドロゲルの使用、または請求項11~13のいずれかに記載の組成物の使用。
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