CN114502134A - 基于葡萄糖酸锌和透明质酸酯的水凝胶 - Google Patents

基于葡萄糖酸锌和透明质酸酯的水凝胶 Download PDF

Info

Publication number
CN114502134A
CN114502134A CN202080068524.8A CN202080068524A CN114502134A CN 114502134 A CN114502134 A CN 114502134A CN 202080068524 A CN202080068524 A CN 202080068524A CN 114502134 A CN114502134 A CN 114502134A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogel
mixture
lipoate
hyaluronic acid
formate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080068524.8A
Other languages
English (en)
Inventor
M·马斯特罗多纳托
L·斯图奇
A·塞奇
F·皮科蒂
R·基亚尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Benazir Pharmaceuticals
Original Assignee
Benazir Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Benazir Pharmaceuticals filed Critical Benazir Pharmaceuticals
Publication of CN114502134A publication Critical patent/CN114502134A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/042—Gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/27—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/91—Injection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明公开了含有在它的游离羟基用硫辛酸或用硫辛酸和甲酸酯化的透明质酸或其药学上可接受的盐和葡萄糖酸锌的水凝胶，本发明还公开了水凝胶的制备方法，含有它的组合物，以及所述水凝胶及其组合物在药物和化妆品领域或作为局部或可注射医用装置的用途。

Description

基于葡萄糖酸锌和透明质酸酯的水凝胶
本发明涉及含有葡萄糖酸锌和透明质酸酯的水凝胶、其制备方法、含有它的组合物，以及所述水凝胶及其组合物在药物和化妆品领域或作为局部或可注射医用装置的用途。
背景技术
锌是人体必需的微量元素。参与促炎细胞因子调节机制，并对活性氧(ROS)表现出自由基清除剂活性[A.S.Prasad，Frontiers in Nutrition，2014，1，第1-10页]。锌在涉及大量自由基产生的骨关节炎等疾病中起着重要作用，并且在患有上述疾病的患者中发现锌水平较低[A.Mierzecki，Biol Trace Elem.Res.，2011，143，854-862页]。葡萄糖酸锌[WO2016/141946]因其抗菌性质和加速伤口愈合过程的作用而被使用。锌通常经口施用，在肠道吸收，并在血浆中被蛋白迅速隔离；它的周转速度非常快，不会在体内累积[M.Jarosz，InframmoPharmacol，2017，25，第11-24页]。
透明质酸是一种糖胺聚糖，由葡萄糖醛酸和N-乙酰葡萄糖胺的重复单元组成，或者通过糖苷键β1→4和β1→3键合在一起的。它是结缔组织的基本成分，也存在于滑液、玻璃体液和脐带中。
WO2009/098127公开了含有分散在基质中的糖锌盐、例如透明质酸锌或葡萄糖酸锌的锌递送的生物相容的可注射产品。所述产品可用于医用装置或药物或化妆品制剂，例如用于皱纹、关节炎和炎症的治疗。
透明质酸硫辛酸酯或硫辛酸酯/甲酸酯是一种酯衍生物，其中透明质酸的所述羟基以不同取代度(DS)被硫辛酸基团或硫辛酸和甲酸酯化。DS是指每个透明质酸重复双糖单元中与硫辛酸酯或硫辛酸酯/甲酸酯残基形成酯键的羟基数。众所周知，透明质酸硫辛酸酯/甲酸酯具有抗炎、抗氧化和皮肤保护性质(WO2009080220)，其在毛发学领域的应用也有报道(WO2012080223)。
硫辛酸(lipoic acid)(或硫辛酸(thioctic acid)是一种在哺乳动物肝脏中分离出来的天然分子，在许多酶促反应中起着必不可少的辅助因子的作用，包括在Krebs循环中将丙酮酸转化为乙酰辅酶A。体内的硫辛酸控制抗氧化维生素C和E以及谷胱甘肽的生成。它在所述脂质组织中也表现出自由基清除剂活性。它对金属有很高的亲和力，与金属形成稳定的水不溶性配合物[J.Fuchs“Lipoic acid in health and disease”]。硫辛酸对过渡金属尤其是锌的亲和力允许其制备成延长金属在体内滞留时间的系统，在抗炎活性和自由基吸收方面表现出良好的生物活性。然而，这种复合物的低水溶性使上述用途非常困难。
本发明的目的是提供一种特别适用于递送锌的系统，其特征在于具有最佳的粘弹性，适用于在化妆品和制药领域或医用装置中的局部和可注射(中胚层、皮下和关节内)应用。
发明详述
本发明的目的是水凝胶，其包含：
-在游离羟基上与硫辛酸或硫辛酸和甲酸酯化的透明质酸或其药学上可接受的盐；
-葡萄糖酸锌。
使用强亲水性载体，例如透明质酸或其盐，通过引入硫辛酸残基和任选甲酸残基进行修饰，并在羟基官能团水平上进行酯化反应，构成了在硫辛酸残基和锌之间形成可溶于水性溶剂的复合物的理想系统。由于硫辛酸没有羧酸残基，通常参与与金属形成复合物，在透明质酸羟基水平上参与酯化反应，因此通常与金属形成络合物有关的硫辛酸羧基残基的缺失可通过使用锌和葡萄糖酸之间的盐来避免。由于不涉及透明质酸羧基，水溶度保持不变。
根据本发明的酯化透明质酸优选具有介于1kDa-4x103 kDa之间的分子量。
根据优选的实施方案，透明质酸的每个GlcNAc-GlcUA二糖单元的硫辛酸残基的数量在0.01-0.5，而同样每个GlcNAc-GlcUA二糖单元的甲酸残基的数量为0-0.1。
根据另一优选实施方案，与透明质酸钠硫辛酸酯或透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯相比，葡萄糖酸锌的量在0.1-25重量范围内。
酯化的透明质酸优选为药理学上可接受的盐的形式，更优选为钠盐。
WO2009/080220中描述了透明质酸硫辛酸酯和甲酸酯的特性和制备，其全文并入本文以供参考。关于合成，请特别参考WO2009/080220的第5页、第20行至第7行、第5行和实施例1-5。
本发明的另一方面涉及制备水凝胶的方法，所述方法包括在水中混合酯化的透明质酸或其盐和葡萄糖酸锌，直到获得粘性溶液，随后静置1-48h，形成水凝胶典型的粘弹性溶液。所述方法还可包括水凝胶灭菌步骤。在优选实施方案中，所述产品在20℃-30℃的温度下混合。
本发明的另一方面涉及通过上述方法获得的水凝胶。
本发明的另外方面涉及含有本文所述水凝胶的药物或化妆品组合物、补充剂或医用装置，其任选地与具有生物活性的化合物或物质(例如麻醉剂，尤其是利多卡因)组合。
所述组合物或装置具有适于水凝胶局部、眼用或注射施用或涂布的形式或构造，尤其是皮内、中胚层或关节内施用。对于局部应用，水凝胶优选配制为水包油(O/W)或油包水(W/O)乳液、或凝胶、泡沫或软膏。
水凝胶的用途与各种生物活性成分的存在相关；透明质酸钠的典型恢复和维护活性与硫辛酸的抗氧化性能和葡萄糖酸锌的各种生物活性结合在一起，表现在(i)与蛋白质的相互作用，特别是硫蛋白，(Antioxidant-like properties of Zinc In ActivatedEndothelial Cells(活化内皮细胞中锌的抗氧化性质，Hennig B和McClain GJ，Journalof the American College of Nutrition，18(2)：152-158。1999)和酶，如5-α-还原酶(Effect of a topical erythromycin-zinc formulation on sebumdelivery.Evaluation by combined photometric-multi-step samplings withSebutape.(局部红霉素锌制剂对皮脂递送的影响。通过结合皮脂酸的光度法多步取样进行评估。Pierard GE和Pierard Franchimont C，Clinical and Experimental Dermatology，18(5)：410-413。1993)；(ii)抗刺激活性和减少氧化应激(Antioxidant-Iike propertiesof Zinc In Activated Endothelial Cells(活化内皮细胞中锌的抗氧化样性质)，HennigB和McClain GJ，Journal of the American College of Nutrition，，18(2)：152-158。1999)。
具体地，可用作局部医用装置的组合物通过葡萄糖酸锌对5-α-还原酶的活性调节而减少皮脂生成，可用于治疗皮肤疾病，例如痤疮；可由于抗刺激剂组合如透明质酸钠硫辛酸酯和葡萄糖酸锌，治疗皮疹和烧伤。
由于透明质酸的粘弹性和润湿特性以及硫辛酸的抗氧化特性，本专利所涉及的水凝胶和组合物可具有眼科应用。
水凝胶的流变特性，尤其是其粘弹性结构在施加力后的可逆性，与其成分的抗氧化性、润滑剂和再生特性相结合，使得本发明的水凝胶作为真皮填充剂在可注射医用装置中极其有用，或者在关节处补充粘液。因此，所述水凝胶和相应的组合物可以通过注射途径有利地施用至关节囊或真皮中，在其中它们发挥保护作用。此外，所述多糖的特殊分子结构(含有硫辛酸残基通过酯键键合到聚合物链上)与所述残基与葡萄糖酸锌的相互作用相结合，创建了粘弹性系统，改变了所述聚合物的三维结构，使其比仅由共价相互作用组成的交联更能抵抗透明质酸酶的酶攻击，后者是目前市场上常见系统。
此外，由于聚合物成分的润肤和保湿特性以及锌和硫辛酸组合的舒缓和再生特性的结合，所述水凝胶和相应的组合物可用于化妆品领域。具体地，所述化妆品用途旨在治疗因衰老(抗衰老剂)或外部因素(抗污染剂)而受到应激的皮肤。
所述水凝胶也可用于美容医学应用或中胚层疗法。
对于本文指定的应用和用途，所述水凝胶可与利多卡因、维生素和氨基酸等物质结合使用。
以下实施例更详细地说明了本发明。
实施例
方法
使用的仪器：
·瓦里安VNMR 500MHz光谱仪，配备5mm多核反向探头，z梯度用于测定取代度(DS)；
·Anton Paar MCR 301流变仪，配备平行板(直径25mm，缎面)恒温至25℃。
取代度(DS)
通过NMR光谱对透明质酸衍生物的硫辛酯取代度进行定量。用配有z梯度的5mm多核反向探针的瓦里安VNMR 500MHz光谱仪在D2O中进行1H NMR谱研究。将测量探针恒温至298°K进行试验。
硫辛酸酯中DS的定量是在NMR管中直接用NaOD彻底水解后进行的。
水解产物的1H NMR谱允许分别进行硫辛酸(亚甲基和次甲基质子)和透明质酸(两个异聚质子)的信号归属；它们的比例决定了取代度。
通过流变学测试测定弹性模量和粘性模量。
使用配备有恒温至25℃平行板(直径25mm，缎面)的Anton Paar MCR 301流变仪进行凝胶的流变学测试。
在1Hz的恒定频率下，以振荡模式(应力扫描)记录每个凝胶的机械光谱，从而测定弹性模量G′和粘度模量G”(测量单位Pa)；还记录了一些凝胶的流动曲线，所述曲线测量了施加力变化时的粘度η(测量单位Pa＊s)。
实施例1：透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯(分子量：1500kDa；DSlip：0.4；DSfor：0.02)的合成
将100ml甲酰胺和5g分子量为1500kDa的HANa引入1升反应器中。将所述混合物恒温至95℃，并在恒温下搅拌1h，直到聚合物完全溶解。将温度降至25℃，并在搅拌下保持混合物过夜。
次日，温度升至40℃；然后加入碳酸钠(Na2CO3-264mg)，0.5h后，在约1.5h内加入脂酰咪唑在丙酮(24.0g；20％)中的溶液。在相同温度下搅拌混合物0.5h。关闭恒温器，加入40ml酸性水终止反应，并通过丙酮沉淀、随后真空过滤分离产物。
反应粗品用丙酮和甲醇洗涤数次纯化，每次洗涤后均真空过滤。沉淀在室温下真空干燥约17h。
将10mg样品溶解在0.9ml的氘代水(D2O)中，并转移到NMR试管中。
通过加入NaOD(氘代氢氧化钠)水解硫辛酸酯和甲酸酯后，NMR光谱显示硫辛酸的DS为0.4，甲酸的DS为0.02。
实施例2：透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯(分子量：300kDa；DSlip：0.5；DSfor：0.03)的合成
将100ml甲酰胺和10.05g分子量为300kDa的HANa引入1升反应器中。将混合物恒温至95℃，并在恒温下搅拌1h，直到聚合物完全溶解。温度降至25℃，并保持混合物在搅拌下过夜。
次日，温度上升到40℃；加入碳酸钠(Na2CO3-528mg)，并在0.5h后，在约1.5h内加入脂酰咪唑在丙酮(25.0g；20％)中的溶液。将混合物在相同温度下搅拌0.5h。加入80ml酸性水终止反应，并通过丙酮沉淀，随后真空过滤分离产物。
反应粗品用丙酮和甲醇洗涤数次纯化，每次洗涤后均真空过滤。沉淀在室温下真空干燥约6h。
将10mg样品溶解在0.9ml的氘代水(D2O)中，并转移到NMR试管中。
加入NaOD(氘代氢氧化钠)水解硫辛酸酯和甲酸酯后，NMR光谱显示硫辛酸的DS为0.5，甲酸的DS为0.03。
实施例3：透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯(分子量：50kDa；DSlip：0.5；DSfor：0.03)的合成
将100ml甲酰胺和10.0g分子量为50kDa的HANa引入1升反应器中。将混合物恒温至95℃，并在恒温下搅拌1h，直到聚合物完全溶解。温度降至25℃，并在搅拌下保持混合物过夜。
次日，温度上升到40℃；然后加入碳酸钠(Na2CO3-500mg)，0.5h后，在约1.5h内加入脂酰咪唑在二甲基亚砜(20.0g；20％)中的溶液。在相同温度下搅拌混合物0.5h。加入40ml酸性水使反应停止，并通过丙酮沉淀，随后真空过滤分离产物。
反应粗品用丙酮和甲醇洗涤数次纯化，每次洗涤后均真空过滤。沉淀在室温下真空干燥约18h。
将10mg样品溶解在0.9ml的氘代水(D2O)中，并转移到NMR试管中。
加入NaOD(氘代氢氧化钠)水解硫辛酸酯和甲酸酯后，NMR光谱显示硫辛酸的DS为0.5，甲酸的DS为0.03。
实施例4：透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯(分子量：1500kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.02)的合成
将200ml甲酰胺和10.0g分子量为1500kDa的HANa引入1升反应器中。将混合物恒温至95℃，并在恒温下搅拌1h，直到聚合物完全溶解。然后将温度降至25℃，并在搅拌下保持混合物过夜。
次日，将温度上升到40℃；然后加入碳酸钠(Na2CO3-527mg)，0.5h后，在约1.75h内加入脂酰咪唑在丙酮(47.2g；20％)中的溶液。在相同温度下搅拌混合物0.5h。加入80ml酸性水来终止反应，并通过丙酮沉淀，随后真空过滤分离产物。
反应粗品用丙酮和甲醇洗涤数次纯化，每次洗涤后均真空过滤。沉淀在室温下真空干燥约18h。
将10mg样品溶解在0.9ml的氘代水(D2O)中，并转移到NMR试管中。
加入NaOD(氘代氢氧化钠)水解硫辛酸酯和甲酸酯后，NMR光谱显示硫辛酸的DS为0.3，甲酸的DS为0.02。
实施例5：透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯(分子量：300kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.01)的合成
将160ml甲酰胺和8g分子量为300kDa的HANa引入1升反应器中。将混合物恒温至95℃，恒温搅拌1.5h，直到聚合物完全溶解。然后将温度降至25℃，并在搅拌下保持混合物过夜。
次日，加入碳酸钠(Na2CO3-400mg)，0.5h后，在约1.75h内加入脂酰咪唑在丙酮中的溶液(15g；20％)。在相同温度下搅拌混合物1h。加入16ml酸性水来终止反应，并通过丙酮沉淀，随后真空过滤分离产物。
反应粗品用丙酮和甲醇洗涤数次纯化，每次洗涤后均真空过滤。沉淀在室温下真空干燥约18h。
将10mg样品溶解在0.9ml的氘代水(D2O)中，并转移到NMR试管中。
通过加入NaOD(氘代氢氧化钠)水解硫辛酸酯和甲酸酯后，NMR光谱显示硫辛酸的DS为0.3，甲酸的DS为0.01。
实施例6：透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯(分子量：50kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.01)的合成
将30ml甲酰胺和3g分子量为50kDa的HANa引入500ml三颈烧瓶中。将混合物恒温至95℃，恒温下搅拌1h，直到聚合物完全溶解。将温度降至25℃，并在搅拌下保持混合物过夜。
次日，温度上升到40℃；加入碳酸钠(Na2CO3-150mg)，0.5h后，在约1.5h内加入脂酰咪唑在二甲基亚砜(15.0g；20％)中的溶液。在相同温度下搅拌混合物0.5h。加入10ml酸性水来终止反应，并通过丙酮沉淀，随后真空过滤分离产物。
反应粗品用丙酮和甲醇洗涤数次纯化，每次洗涤后均真空过滤。沉淀在室温下真空干燥约18h。
将10mg样品溶解在0.9ml的氘代水(D2O)中，并转移到NMR试管中。
加入NaOD(氘代氢氧化钠)水解硫辛酸酯和甲酸酯后，NMR光谱显示硫辛酸的DS为0.3，甲酸的DS为0.01。
实施例7：透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯(80MW 1500kDa：20MW 300kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.02)的合成
将100ml甲酰胺、之后4g分子量1500kDa和1g分子量为300kDa的HANa引入1升反应器中。将混合物恒温至90℃，恒温搅拌1h，直到聚合物完全溶解。将温度降至25℃，并在搅拌下保持混合物过夜。
次日，温度上升到40℃；然后加入碳酸钠(Na2CO3-264mg)，0.5h后，在约1.5h内加入脂酰咪唑在丙酮(31.5g；20％)中的溶液。在相同温度下搅拌混合物0.5h。加入40ml酸性水使反应停止，并通过丙酮沉淀，随后真空过滤分离产物。
反应粗品用丙酮和甲醇洗涤数次纯化，每次洗涤后均真空过滤。沉淀在室温下真空干燥约19h。
将10mg样品溶解在0.9ml的氘代水(D2O)中，并转移到NMR试管中。
加入NaOD(氘代氢氧化钠)水解硫辛酸酯和甲酸酯后，NMR光谱显示硫辛酸的DS为0.3，甲酸的DS为0.02。
实施例8：透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯(20MW 1500kDa：80MW 300kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.02)的合成
将100ml甲酰胺和1g分子量1500kDa和4g分子量300kDa的HANa引入1升反应器中。将混合物恒温至95℃，并恒温搅拌1h，直到聚合物完全溶解。将温度降至25℃，并在搅拌下保持混合物过夜。
次日，将温度上升到40℃；加入碳酸钠(Na2CO3-264mg)，0.5h后，在约2.5h内加入脂酰咪唑在丙酮(31.5g；20％)中的溶液。加入40ml酸性水使反应停止，并通过丙酮沉淀，随后真空过滤分离产物。
反应粗品用丙酮和甲醇洗涤数次纯化，每次洗涤后均真空过滤。沉淀在室温下真空干燥约19h。
将10mg样品溶解在0.9ml的氘代水(D2O)中，并转移到NMR试管中。
加入NaOD(氘代氢氧化钠)水解硫辛酸酯和甲酸酯后，NMR光谱显示硫辛酸的DS为0.3，甲酸的DS为0.02。
实施例9：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；MW：1500kDa；DSlip：0.4；DSfor：0.02；Zn 0.1mM)水凝胶的制备
将100ml可注射水、4.6mg葡萄糖酸锌和0.9g NaCl引入200ml烧瓶中，并将2g实施例1的样品加至混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。获得具有以下特性的凝胶：ηmax＝68000Pa＊s；G′：399.6Pa；G”：88.7Pa。
一些注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环(121℃；15min)。获得具有以下特性的凝胶：ηmax＝42000Pa＊s；G′：98.1Pa；G”：29.7Pa。
实施例10：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；MW：300kDa；DSlip：0.5；DSfor：0.03；Zn 0.1mM)水凝胶的制备
将100ml可注射水、4.5mg葡萄糖酸锌和0.9g NaCl引入200ml烧瓶中，并将2g实施例2的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。获得具有以下特征的凝胶：G′：117.9；PaG”：33.1Pa。
一些注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环(121℃；15min)。获得具有以下特性的凝胶：ηmax＝200000Pa＊s；G′：134.3Pa；G”：7.7Pa。
实施例11：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；MW：50kDa；DSIip：0.5；DSfor：0.03；Zn 0.1mM)水凝胶的制备将100ml可注射水、4.5mg葡萄糖酸锌和0.9gNaCl引入200ml烧瓶中，并将2g实施例3的样品加入到混合物中。将系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
实施例12：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；MW：1500kDa；DSlip：0.4；DSfor：0.02；Zn 0.2mM)水凝胶的制备
将100ml可注射水、9.1mg葡萄糖酸锌和0.9g NaCl引入200ml烧瓶中，并将2g实施例1的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
一些注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环(121℃；15min)。获得具有以下特性的凝胶：ηmax＝40000Pa＊s；G′：46.8Pa；G”：12.6Pa。
实施例13：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；MW：300kDa；DSlip：0.5；DSfor：0.03；Zn 0.2mM)水凝胶的制备
将100ml可注射水、9.1mg葡萄糖酸锌和0.9g NaCl引入200ml烧瓶中，并将2g实施例2的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
实施例14：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(MW：50kDa；DSlip：0.5；DSfor：0.03；Zn0.2mM)水凝胶的制备
将100ml可注射水、9.2mg葡萄糖酸锌和0.9g NaCl引入200ml烧瓶中，并将2g实施例3的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
实施例15：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；MW：1500kDa；DSlip：0.4；DSfor：0.02；Zn 0.15mM)水凝胶的制备
将100ml可注射水、6.8mg葡萄糖酸锌和0.9g NaCl引入200ml烧瓶中，并将2g实施例1的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
一些注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环(121℃；15min)。获得具有以下特性的凝胶：ηmax＝16500Pa＊s；G′：17.9Pa；G“：6.3Pa。
实施例16：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；50：50；MW：1500kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.02；+MW：300kDa；DSlip：0.5；DSfor：0.03；Zn 0.1mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、4.6mg葡萄糖酸锌、0.9g氯化钠和0.3g利多卡因注入200ml烧瓶中。将1g实施例4的样品和1g实施例2的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中，注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环(121℃；15min)。获得具有以下特性的凝胶：ηmax＝2400Pa＊s；G′：19.6Pa；G“：5.5Pa。
实施例17：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；20：80；MW：1500kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.02；+MW：300kDa；DSlip：0.5；DSfor：0.03；Zn 0.1mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、4.6mg葡萄糖酸锌、0.9g氯化钠和0.3g利多卡因注入200ml烧瓶中。向混合物中加入0.4g实施例4的样品和1.6g实施例2的样品。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中，注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环(121℃；15min)。获得具有以下特性的凝胶：ηmax＝57500Pa＊s；G′：53.4Pa；G“：5.7Pa。
实施例18：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2W/V；50：50；MW：1500kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.02；+MW：300kDa；DSlip：0.5；DSfor：0.03；Zn 0.2mm)水凝胶的制备
将100ml注射用水、9.2mg葡萄糖酸锌和0.9g氯化钠注入200ml烧瓶中。将1g实施例4的样品和1g实施例2的样品加入混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中，注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环。
实施例19：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2W/V；DSlip：0.3；DSfor：0.02；Zn 0.2mm)水凝胶的制备
将100ml注射用水、9.1mg葡萄糖酸锌、0.9g氯化钠和0.3g利多卡因注入200ml烧瓶中。将2g实施例8的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中，注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环(121℃；15min)。获得具有以下特性的凝胶：ηmax：1800Pa＊s；G′：6.0Pa；G“：5.2Pa。
实施例20：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(80：20MW：1500kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.02；+MW：300kDa；DSlip：0.5；DSfor：0.03；Zn 0.1mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、4.5mg葡萄糖酸锌、0.9g氯化钠和0.3g利多卡因加入200ml烧瓶中。向混合物中加入1.6g实施例4的样品和0.4g实施例2的样品。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
实施例21：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；DSlip：0.3；DSfor：0.02；Zn 0.2mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、9.2mg葡萄糖酸锌、0.9g氯化钠和0.3g利多卡因加入200ml烧瓶中。将2g实施例7的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
实施例22：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(4w/V；DSlip：0.3；DSfor：0.02；Zn 0.2mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、9.2mg葡萄糖酸锌、0.9g氯化钠和0.3g利多卡因加入200ml烧瓶中。将4g实施例7的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中，注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环(121℃；15min)。获得具有以下特性的凝胶：ηmax＝58800Pa＊s；G′：118.1Pa；G”：40.0Pa。
实施例23：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(6w/V；DSlip：0.3；DSfor：0.02；Zn 0.2mM)的水凝胶的制备
将100ml注射用水、9.2mg葡萄糖酸锌、0.9g氯化钠和0.3g利多卡因加入200ml烧瓶中。将6g实施例7的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中，注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环(121℃；15min)。获得具有以下特性的凝胶：ηmax＝60000Pa＊s；G′：184.2Pa；G”：81.2Pa。
实施例24：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(4w/V；DSlip：0.3；DSfor：0.02；Zn 0.2mM)的水凝胶的制备
将100ml注射用水、9.2mg葡萄糖酸锌、0.9g氯化钠和0.3g利多卡因加入200ml烧瓶中。将4g实施例8的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中，注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环(121℃；15min)。获得具有以下特性的凝胶：ηmax＝57000Pa＊s；G′：122.9Pa；G”：35.4Pa。
实施例25：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(6w/V；DSlip：0.3；DSfor：0.02；Zn 0.2mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、9.2mg葡萄糖酸锌、0.9g氯化钠和0.3g利多卡因加入200ml烧瓶中。将6g实施例8的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中，注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环(121℃；15min)。获得具有以下特性的凝胶：ηmax＝170000Pa＊s；G′：283.0Pa；G”：84.3Pa。
实施例26：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；80：20MW：1500kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.02；+MW：300kDa；DSlip：0.5；DSfor：0.03；Zn 0.5mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、22.5mg葡萄糖酸锌、0.9g氯化钠和0.3g利多卡因注入200ml烧瓶中。向混合物中加入1.6g实施例4的样品和0.4g实施例2的样品。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
实施例27：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；MW：300kDa；DSlip：0.5；DSfor：0.03；Zn 10mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、455mg葡萄糖酸锌和0.9g氯化钠注入200ml烧瓶中。将2g实施例2的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。获得具有以下特性的凝胶：ηmax：200000Pa＊s；G′：314Pa；G“：29Pa。
一些注射器在高压灭菌器中进行灭菌循环(121℃；15min)。获得具有以下特性的凝胶：ηmax＝130000Pa＊s；G，：106.5Pa；G，，：9.9Pa。
实施例28：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；MW：1500kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.02；Zn 0.5mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、22.5mg葡萄糖酸锌和0.9g氯化钠注入200ml烧瓶中。将2g实施例4的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
实施例29：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；MW：1500kDa；DSlip：0.4；DSfor：0.02；Zn 0.5mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、22.5mg葡萄糖酸锌和0.9g氯化钠注入200ml烧瓶中。将2g实施例1的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
实施例30：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；MW：50kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.01；Zn 0.1mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、4.5mg葡萄糖酸锌和0.9g氯化钠注入200ml烧瓶中。将2g实施例6的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
实施例31：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；MW：1500kDa；DSlip：0.3；DSfor：0.02；Zn 0.1mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、4.5mg葡萄糖酸锌和0.9g氯化钠注入200ml烧瓶中。将2g实施例4的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
实施例32：透明质酸钠硫辛酸酯(分子量：1500kDa；DSlip：0.45；DSfor：0.0)的合成
将200ml甲酰胺和5g分子量为1500kDa的HANa引入1升反应器。混合物恒温至75℃，并在恒温下搅拌1h，直到聚合物完全溶解。然后将温度降至25℃，将混合物保持搅拌下过夜。
次日，温度上升到40℃；加入碳酸钠(Na2CO3-660mg)，0.5h后，在约1.5h内加入脂酰咪唑在丙酮中的溶液(46.9g；20％)。在相同温度下搅拌混合物0.5h。加入40ml酸性水使反应停止，并通过丙酮沉淀，随后真空过滤分离产物。
反应粗品用丙酮和甲醇洗涤数次纯化，每次洗涤后均真空过滤。沉淀在室温下真空干燥约19h。
将10mg样品溶解在0.9ml的氘代水(D2O)中，并转移到NMR试管中。
加入NaOD(氘代氢氧化钠)水解硫辛酸酯和甲酸酯后，NMR光谱显示硫辛酸的DS为0.45，甲酸的DS为0.0。
实施例33：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；DSlip：0.3；DSfor：0.0；Zn 0.2mM)水凝胶的制备
将100ml注射用水、9.2mug葡萄糖酸锌、0.9g氯化钠和0.3g利多卡因加入200ml烧瓶中。将2g实施例32的样品加入到混合物中。所述系统用Ultra-turrax混合。
离心后，将所述混合物分配到注射器中。
实施例34：含有透明质酸钠硫辛酸酯/甲酸酯葡萄糖酸锌复合物(2w/V；MW：1500kDa；DSlip：0.4；DSfor：0.02；Zn 0.1mM)水凝胶和基于与BDDE交联的透明质酸钠的市售水凝胶的酶降解
如实施例9所示制备的水凝胶(含有2ml凝胶2w/v的注射器；MW：1500kDa；DSlip：0.4；DSfor：0.02；Zn 0.1mM，通过121℃的热循环灭菌15min)对酶降解的抗性，根据降解动力学进行评估，方法是通过测量整个过程中弹性模量(G′)的经时降低。将0.5ml凝胶从注射器中直接挤出到流变仪的下板上，在25℃的温度下，以恒定频率(1Hz)和力(1Pa)评估弹性模量G’。将50μl牛睾丸透明质酸酶溶液加入30mM醋酸盐缓冲液pH 5.5(活性1500U/ml)的0.5mL凝胶中，进行分解动力学测定。评估指征聚合物链断裂的弹性模量G′经时降低情况，为了比较的目的，在相同试验条件下进行了降解动力学测定，使用市场上出售的BDDE(1，4-丁二醇二缩水甘油醚)交联的普通水凝胶，在1ml注射器中pH7磷酸盐缓冲盐水中2％浓度。加入透明质酸酶60min后的弹性模量(表示为G′60)用作比较参数。下表1显示了G′的测量值，具体说明了与初始模量相比，60min后的酶降解抗性和残余弹性模量。
表1
水凝胶2 G’<sub>0</sub>[Pa] G’<sub>60</sub>[Pa】 残余G’
实施例9 95 38 41
与BDDE交联的市售品 79 7 9

Claims (15)

1.水凝胶，其包含：
-在其游离羟基上用硫辛酸或硫辛酸和甲酸酯化的透明质酸酯或其药学上可接受的盐，和
-葡萄糖酸锌。
2.根据权利要求1的水凝胶，其中所述透明质酸具有1kDa-4x103kDa的分子量。
3.根据权利要求1-2的水凝胶，其中所述透明质酸的每GlcNAc GlcUA二糖单位的硫辛酸残基数为0.01-0.5。
4.根据权利要求1-3的水凝胶，其中所述透明质酸的每GlcNAc GIcUA二糖单位的甲酸残基数为0-0.1。
5.根据权利要求1-4的水凝胶，其中所述酯化的透明质酸盐为钠盐。
6.根据权利要求1-5的水凝胶，其中葡萄糖酸锌的量为透明质酸钠硫辛酸酯或透明质酸钠硫辛酸酯和甲酸酯重量的0.1％-25％。
7.根据权利要求1-6的水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：
(a)将葡萄糖酸锌和酯化的透明质酸或其盐在水中混合，直到获得粘性溶液；
(b)将(a)中获得的粘性溶液静置1-48小时。
8.根据权利要求7的方法，其还包含所述水凝胶的灭菌。
9.根据权利要求7的方法，其中在20℃-30℃在水中进行所述的混合。
10.通过权利要求7-9的方法获得的水凝胶。
11.含有权利要求1-6和10的水凝胶的药物或化妆品组合物或医用装置，其任选地与生物活性化合物组合。
12.根据权利要求11的组合物或装置，其中所述化合物选自利多卡因、维生素和氨基酸。
13.根据权利要求11-12的组合物，其是适于局部施用的形式，所述局部施用选自眼部应用；可注射施用，尤其是皮内、中胚层、关节内或眼内注射；和眼科施用。
14.根据权利要求1-6和10的水凝胶或根据权利要求11-13的组合物，其用于皮肤障碍的治疗，尤其是痤疮、红斑和烧伤，或用于关节炎症的治疗。
15.根据权利要求1-6和10的水凝胶或根据权利要求11-13的组合物用于治疗皮肤瑕疵或作为抗衰老剂或抗污染剂的用途。
CN202080068524.8A 2019-09-27 2020-09-25 基于葡萄糖酸锌和透明质酸酯的水凝胶 Pending CN114502134A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102019000017387 2019-09-27
IT102019000017387A IT201900017387A1 (it) 2019-09-27 2019-09-27 Idrogelo a base di zinco gluconato ed esteri dell’acido ialuronico
PCT/EP2020/076840 WO2021058715A1 (en) 2019-09-27 2020-09-25 Hydrogel based on zinc gluconate and hyaluronic acid esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114502134A true CN114502134A (zh) 2022-05-13

Family

ID=69469055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080068524.8A Pending CN114502134A (zh) 2019-09-27 2020-09-25 基于葡萄糖酸锌和透明质酸酯的水凝胶

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20220287947A1 (zh)
EP (1) EP4037635A1 (zh)
JP (1) JP2022550111A (zh)
KR (1) KR20220070499A (zh)
CN (1) CN114502134A (zh)
AU (1) AU2020354515A1 (zh)
BR (1) BR112022005459A2 (zh)
CA (1) CA3152462A1 (zh)
IL (1) IL291510A (zh)
IT (1) IT201900017387A1 (zh)
MX (1) MX2022003685A (zh)
WO (1) WO2021058715A1 (zh)
ZA (1) ZA202204665B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009098127A1 (fr) * 2008-02-07 2009-08-13 Keysan Consulting Produits injectables biocompatibles a liberation de zinc et/ou de sel de saccharide sous forme de zinc et leurs utilisations
US20100255097A1 (en) * 2007-12-21 2010-10-07 Sigea S.R.L. Polysaccharide derivatives of lipoic acid, and their preparation and use as skin cosmetics and medical devices
CN103347487A (zh) * 2010-12-15 2013-10-09 西格亚有限公司 糖胺聚糖硫辛酸酯在毛发学领域中的用途
CN105358186A (zh) * 2013-06-11 2016-02-24 安特易斯有限公司 交联透明质酸的方法，制备可注射水凝胶的方法，得到的水凝胶，得到的水凝胶的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9125892B2 (en) * 2014-02-03 2015-09-08 George D. Petito Composition for reduced scar formation of wounds
DK178786B1 (en) 2015-03-11 2017-02-06 Dantrace-Danfeed Ivs Use of zinc and copper gluconate in the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100255097A1 (en) * 2007-12-21 2010-10-07 Sigea S.R.L. Polysaccharide derivatives of lipoic acid, and their preparation and use as skin cosmetics and medical devices
WO2009098127A1 (fr) * 2008-02-07 2009-08-13 Keysan Consulting Produits injectables biocompatibles a liberation de zinc et/ou de sel de saccharide sous forme de zinc et leurs utilisations
CN103347487A (zh) * 2010-12-15 2013-10-09 西格亚有限公司 糖胺聚糖硫辛酸酯在毛发学领域中的用途
CN105358186A (zh) * 2013-06-11 2016-02-24 安特易斯有限公司 交联透明质酸的方法，制备可注射水凝胶的方法，得到的水凝胶，得到的水凝胶的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FABRIZIO PICOTTI EDC.: "Hyaluronic acid lipoate: Synthesis and physicochemical properties", 《CARBOHYDRATE POLYMERS》 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL291510A (en) 2022-05-01
KR20220070499A (ko) 2022-05-31
CA3152462A1 (en) 2021-04-01
ZA202204665B (en) 2023-11-29
BR112022005459A2 (pt) 2022-08-30
JP2022550111A (ja) 2022-11-30
IT201900017387A1 (it) 2021-03-27
MX2022003685A (es) 2022-04-25
AU2020354515A1 (en) 2022-05-12
US20220287947A1 (en) 2022-09-15
EP4037635A1 (en) 2022-08-10
WO2021058715A1 (en) 2021-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175661B1 (da) Polysaccharidestere
EP0161887B1 (en) Crosslinked hyaluronic acid and its use
EP2643029B1 (en) Preparation and/or formulation of proteins cross-linked with polysaccharides
EP1270599B1 (en) Salmon-origin chondroitin sulfate
US8530450B2 (en) Mixed butyric-formic esters of acid polysaccharides, and their preparation and use as skin cosmetics
US8202986B2 (en) Branched hyaluronic acid and method of manufacture
EP2814848B1 (en) Partially depolymerized glycosaminoglycan silver and gold salts
CN114502134A (zh) 基于葡萄糖酸锌和透明质酸酯的水凝胶
Ahmadian et al. Preparation and in vivo toxicity study of allantoin incorporated hyaluronic acid-L-cysteine oral solution: A future treatment for mucositis
KR102226724B1 (ko) 물리적 반응에 의한 히알루론산 하이드로겔의 제조 방법
US20210260244A1 (en) Fatty acid-grafted hyaluronic acid, dermal filler formulations comprising same, process for preparation and use thereof
AU2008329154B2 (en) Mixed butyric-formic esters of acid polysaccharides, and their preparation and use as skin cosmetics
WO2024057154A1 (en) Process for conjugation of hyaluronic acid and conjugates of hyaluronic acid so obtained
EP3142749A1 (en) Viscosupplement composition comprising ulvan for treating arthritis
Abdallah Extraction of bioactives from marine by-products using Deep Eutectic Solvents for Dry Eye Disease treatment
MXPA06008467A (en) Esters of hyaluronic acid with rhein, process for their preparation and compositions comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination