FR3006689A1 - Procede de reticulation de l'acide hyaluronique; procede de preparation d'un hydrogel injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydroget obtenu - Google Patents

Procede de reticulation de l'acide hyaluronique; procede de preparation d'un hydrogel injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydroget obtenu Download PDF

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Abstract

La présente invention a pour objet : - un procédé de réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles - un procédé de préparation d'un hydrogel injectable obtenu selon ledit procédé de réticulation - un hydrogel obtenu selon ledit procédé de réticulation l'utilisation de l'hydrogel obtenu selon ledit procédé de réticulation dans les domaines de l'esthétique et de la médecine

Description

La présente invention a pour objet : un procédé de réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles un procédé de préparation d'un hydrogel injectable obtenu selon ledit procédé de réticulation un hydrogel obtenu selon ledit procédé de réticulation - l'utilisation de l'hydrogel obtenu selon ledit procédé de réticulation dans les domaines de l'esthétique et de la médecine L'acide hyaluronique est un polysaccharide formé par la répétition d'une unité disaccharidique composée d'acide D-glucuronique et de N-acétylglucosamine. Sa structure est linéaire et sans spécificité d'espèce. L'acide hyaluronique est largement distribué dans les organismes vivants humains et animaux, dans lesquels il joue de nombreuses fonctions biologiques comme par exemple le contrôle du taux d'hydratation ou la maintenance de la viscoélasticité de fluides ou de tissus. On le retrouve notamment en concentration élevée dans le liquide synovial, le corps vitreux de l'oeil et dans le derme. Un être humain de 70 kg possède environ 15 g d'acide hyaluronique dont la moitié est contenue dans la peau et cette quantité diminue avec le vieillissement. Les hydrogels d'acide hyaluronique sont connus et utilisés dans de larges domaines de l'esthétique et de la médecine depuis de nombreuses années. Ces gels sont, notamment, couramment injectés : - dans les yeux, au cours de chirurgies ophtalmologiques, afin de maintenir l'espace intra- oculaire et protéger les tissus de l'oeil - dans les articulations, en cas d'arthrose, pour supplémenter le liquide synovial déficient et restaurer temporairement les propriétés chondroprotectrices dudit liquide biologique - dans ou sous la peau, afin de combler des rides ou d'augmenter le volume de certaines zones du visage ou du corps L'acide hyaluronique possède une demi-vie faible dans les organismes vivants (moins de 1 semaine). Dans le cas de nombreuses applications en esthétique et en médecine, les hydrogels injectables administrés contiennent de l'acide hyaluronique stabilisé par réticulation, ce qui permet de considérablement augmenter la durée de vie (encore appelée rémanence) de ce polysaccharide in vivo et donc la durée d'efficacité du produit injecté. Ainsi, grâce à cette modification par réticulation, un hydrogel à base d'acide hyaluronique réticulé a par exemple la capacité de combler des rides sur une période de plusieurs mois. Afin d'augmenter la rémanence in vivo d'un hydrogel injectable à base d'acide hyaluronique, l'homme de l'art sait qu'il peut augmenter le taux de réticulation de l'acide hyaluronique; mais cette modification de la molécule engendre une augmentation de la viscosité du gel et donc des difficultés à l'extruder à travers une aiguille et, par suite, à injecter ce gel dans la zone souhaitée par le praticien. Cela implique nécessairement : - soit de limiter le taux de réticulation de l'acide hyaluronique et, par conséquent, la rémanence du gel in vivo, dans le but de conserver une force d'éjection satisfaisante soit d'utiliser des aiguilles de plus gros diamètre afin de pouvoir diminuer la force d'éjection nécessaire pour extruder le gel à travers cette aiguille, ce qui génère une douleur plus importante pour le patient traité mais également un traumatisme plus important (ecchymose, rougeur, inflammation, oedème, ...) au niveau de la zone d'injection.
De nombreuses solutions ont été proposées pour surmonter ce problème, en cherchant à mettre à disposition des formulations injectables possédant des propriétés de rémanence et de viscosité appropriées et donc des niveaux d'extrusion satisfaisants du gel à travers une aiguille. On peut citer par exemple : les formulations à base de particules d'acide hyaluronique réticulé. Différents procédés de préparation ont été décrits afin d'obtenir ce type de formulation. C'est le cas de la demande WO 97/04012 - les formulations à base d'acide hyaluronique réticulé contenant des densités différentes de réticulation issues d'un procédé de préparation spécifique décrit dans la demande WO 2005/085329 - les formulations à base d'acide hyaluronique réticulé contenant des mélanges de gels réticulés non co-réticulés entre eux, c'est-à-dire non liés les uns aux autres par des liaisons covalentes. Ces formulations sont obtenues selon un procédé de préparation spécifique décrit dans la demande FR 2 924 615 - les formulations à base d'acide hyaluronique réticulé, constituées de particules d'acide hyaluronique réticulé qui sont co-réticulées à une matrice d'acide hyaluronique réticulé. Ces formulations sont préparées selon la demande EP 2 011 816 Ces solutions ne sont malgré tout pas pleinement satisfaisantes. La demande WO 97/04012 décrit un procédé de fabrication spécifique permettant d'obtenir des produits à base de polysaccharides (pouvant être l'acide hyaluronique) sous la forme de particules. Les gels particulaires à base d'acide hyaluronique réticulé, également appelés « gels biphasiques » dans la littérature, sont caractérisés par la présence de particules de diamètre compris entre environ 200 micromètres et plus de 1000 micromètres, dispersées dans une solution d'acide hyaluronique non réticulé qui permet de faciliter l'injection par un phénomène de lubrification. Ces gels ne sont pas totalement satisfaisants dans la mesure où l'extrusion du gel à travers une aiguille est irrégulière, en particulier avec les produits qui contiennent des particules de diamètre important ; où la solution à base d'acide hyaluronique non réticulé jouant le rôle de vecteur est rapidement résorbée in vivo, ce qui implique une perte au moins partielle de l'effet souhaité (notamment une perte de comblement dans les jours qui suivent l'injection pour des produits qui ont vocation à faire du volume); et enfin où le profil de sécurité des produits est moins bon (c'est-à-dire un taux d'effets secondaires plus important) qu'avec un gel à base d'acide hyaluronique ne contenant pas de particules susceptibles de favoriser une réponse à corps étranger et/ou de générer des migrations de ces particules sous l'action mécanique de la zone traitée. La demande WO 2005/085329 décrit un procédé de fabrication spécifique qui est caractérisé par une étape d'amorçage de la réticulation d'une quantité déterminée d'au moins un polymère (pouvant être l'acide hyaluronique), puis par l'ajout d'une quantité supplémentaire de polymère (pouvant être l'acide hyaluronique) de masse moléculaire supérieure à 500 000 Da en solution avec dilution du mélange réactionnel de manière à diminuer la concentration globale du polymère en solution tout en poursuivant la réaction de réticulation. Cette solution ne permet pas d'avoir une réticulation efficace de l'acide hyaluronique. En effet, l'ajout d'une quantité supplémentaire de polymère s'accompagne par une dilution, et donc une diminution de la concentration en acide hyaluronique, du mélange réactionnel. Les probabilités de rencontre entre les chaînes d'acide hyaluronique et le réticulant sont donc réduites et la réaction de réticulation peu performante. La demande FR 2 924 615 décrit un procédé de fabrication caractérisé par le mélange homogène de x polymères (pouvant être de l'acide hyaluronique) identiques ou différents, réticulés préalablement à leur mélange. On entend par mélange une juxtaposition de x polymères sans création de liaisons covalentes entre ceux-ci. Cette solution n'est pas complètement satisfaisante car les polymères ne sont pas liés les uns aux autres et, par conséquent, le gel ainsi obtenu peut se dissocier au sein de la zone injectée, notamment sous l'action du stress mécanique qui peut y être très important. On peut par exemple citer le cas d'un produit injecté dans les lèvres dans le but de créer du volume ; les lèvres étant soumises à de fortes sollicitations mécaniques. L'action mécanique subie peut générer une migration du gel implanté et donc des effets secondaires au niveau de la zone traitée mais également autour de cette zone. La demande EP 2 011 816 concerne des gels injectables de polysaccharides (pouvant être de l'acide hyaluronique) comprenant au moins un premier gel de polysaccharide fortement réticulé sous forme de particules, et au moins un second gel de polysaccharide faiblement réticulé formant une matrice; ledit au moins premier gel étant lié par liaisons de covalence audit au moins second gel. Contrairement aux produits issus de la demande WO 97/04012, les particules fortement réticulées sont liées à la matrice de polysaccharide faiblement réticulée; la migration des particules est donc fortement limitée avec cette solution. Toutefois, cette solution comprend des particules de polysaccharide, qui de plus sont fortement réticulées. Le risque d'une réponse à corps étranger est donc important du fait de la nature particulaire du produit et du haut niveau de réticulation de ces particules (l'acide hyaluronique est donc significativement modifié, favorisant ainsi une non reconnaissance de la molécule par l'organisme). La présente invention permet de résoudre ces différents inconvénients en proposant un nouveau procédé de réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, procédé qui permet l'obtention d'un hydrogel caractérisé notamment par : - une bonne capacité à être extrudé à travers des aiguilles et donc à pouvoir être injecté de manière aisée par un praticien dans la zone à traiter sans impliquer des douleurs et un traumatisme important pour le patient - des propriétés viscoélastiques remarquables grâce à la structure spécifique de l'hydrogel obtenu, ce qui offre la possibilité de proposer au praticien un produit possédant des propriétés mécaniques/rhéologiques particulières permettant de répondre à ses attentes pour traiter la zone souhaitée, en respectant son anatomie, les mécanismes physiologiques qui la régissent et, si applicable, les propriétés mécaniques/rhéologiques requises qui lui permettront de corriger la déficience constatée une capacité à s'implanter de manière appropriée dans les tissus de la zone à traiter du fait de la structure spécifique de l'hydrogel obtenu - une sécurité renforcée de l'hydrogel obtenu du fait d'une meilleure capacité à ne pas se dissocier au sein de la zone traitée et donc à ne pas migrer vers d'autres zones voisines ou plus éloignées, notamment sous l'action des contraintes mécaniques - une structure complexe de la matrice de l'hydrogel obtenu, que l'on pourrait caractériser comme étant « poly-structurée », permettant ainsi d'optimiser la libération contrôlée de substances actives et/ou de biologiques lorsque cela est applicable - une rémanence optimisée de l'hydrogel obtenu afin de prolonger l'efficacité du traitement esthétique ou thérapeutique, permettant ainsi de limiter le nombre d'administrations par actes médicaux ou chirurgicaux A cet effet, l'invention a pour objet un nouveau procédé de réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, comprenant au moins les étapes consistant à : a) Préparer une première phase aqueuse d'acide hyaluronique, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, partiellement réticulé, caractérisée par : - l'ajout d'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, dans une solution aqueuse afin d'obtenir une concentration Cl d'acide hyaluronique - l'ajout d'une quantité Q1 d'agent réticulant - l'obtention d'une réticulation partielle de l'acide hyaluronique en contrôlant la température T1 et la durée tl de la réaction de réticulation b) Préparer au moins une deuxième phase aqueuse d'acide hyaluronique et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, partiellement réticulé, caractérisée par : - l'ajout d'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, dans une solution aqueuse afin d'obtenir une concentration C2 d'acide hyaluronique l'ajout d'une quantité Q2 d'agent réticulant - l'obtention d'une réticulation partielle de l'acide hyaluronique en contrôlant la température T2 et la durée t2 de la réaction de réticulation c) Ajouter au moins la deuxième phase d'acide hyaluronique partiellement réticulée dans la première phase, puis réaliser un mélange de ces au moins 2 phases en ajoutant éventuellement une quantité supplémentaire Qm d'agent réticulant d) Poursuivre la réticulation du mélange préalablement effectué en contrôlant la température Tm et la durée tm de la réaction de réticulation La réaction de réticulation du mélange est ensuite stoppée, avantageusement par dilution avec une solution aqueuse et/ou par élimination de l'agent réticulant n'ayant pas réagi en réalisant une purification. Le procédé de réticulation selon l'invention consiste donc à mélanger au cours de la réticulation au moins 2 phases aqueuses d'acide hyaluronique, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, qui ont déjà partiellement réticulé, puis de poursuivre la réaction de réticulation afin de lier ces au moins 2 phases par des liaisons covalentes. On entend par « partiellement réticulé » le fait que les au moins 2 phases aqueuses d'acide hyaluronique, contenant éventuellement d'autres polymères biocompatibles, possèdent encore des sites réactionnels disponibles au niveau des chaînes de polymère et susceptibles de réagir avec un réticulant pour réticuler/ponter de nouvelles chaînes d'acide hyaluronique et/ou d'autres polymères biocompatibles. Selon un mode de réalisation de l'invention, la deuxième phase aqueuse d'acide hyaluronique partiellement réticulé possède un taux partiel de réticulation supérieur à celui de la première phase aqueuse d'acide hyaluronique partiellement réticulé. Cette particularité permet de faciliter le mélange de la deuxième phase plus fortement réticulée au sein de la première phase. On entend par « taux partiel de réticulation » le niveau de réticulation de la phase juste avant son mélange; le niveau de réticulation n'étant que partiel car il va encore évoluer avec la poursuite de la réticulation lors du mélange des phases. Ce niveau de réticulation peut être déterminé pour chaque phase considérée en mesurant expérimentalement le taux de réticulation et en le comparant au taux de réticulation maximum théorique (qui peut être calculé en faisant le rapport du nombre de moles de réticulant introduit et du nombre de moles de motifs de polymère ayant la capacité de réticuler). Selon un mode de réalisation de l'invention, la concentration C2 en acide hyaluronique est supérieure ou égale à la concentration Cl. Cette particularité permet de faciliter le mélange de la deuxième phase plus fortement concentrée au sein de la première phase mais également d'obtenir un gonflement plus important de la deuxième phase au sein de la première (l'acide hyaluronique ayant la capacité de gonfler dans l'eau et ceci d'autant plus que sa concentration est importante). Cela permet alors de favoriser un « encastrement » stérique maximum par enchevêtrement des chaînes de polymères de la deuxième phase au sein de la première mais également de favoriser la réaction de réticulation qui va lier les chaînes de polymère de la première et de la deuxième phases, du fait d'une plus grande proximité physique de ces chaînes et donc d'une meilleure efficacité de la réaction de pontage de ces chaînes. Selon un mode de réalisation de l'invention, la quantité en agent réticulant Q2 est supérieure ou égale à la quantité Q1, afin d'obtenir un taux partiel de réticulation supérieur pour la deuxième phase que pour la première phase. Selon un mode de réalisation de l'invention, la température de réticulation T2 est supérieure ou égale à la température T1, afin d'obtenir un taux partiel de réticulation supérieur pour la deuxième phase que pour la première. La température de réticulation Tm, elle, est supérieure à T2 afin de maximiser l'efficacité de la réaction de réticulation permettant de lier la première et la deuxième phases par des liaisons covalentes. Selon un mode de réalisation de l'invention, la durée de réticulation t2 est supérieure ou égale à la durée t1, afin d'obtenir un taux partiel de réticulation supérieur pour la deuxième phase que pour la première. La durée de réticulation tm, elle, peut être supérieure ou égale mais également inférieure aux durées t1 et t2. Cette durée tm est dépendante de la température Tm choisie pour réaliser la réticulation du mélange des au moins 2 phases. Lors de la réalisation du mélange, les masses de la première et de la deuxième phases peuvent être égales ou différentes. En fonction des propriétés que l'on souhaite conférer à l'hydrogel obtenu selon la présente invention, il conviendra lors du mélange de favoriser la présence d'une phase par rapport à l'autre et donc de mettre une masse plus importante de cette phase par rapport à l'autre. Ainsi, on peut dire que, d'un point de vue mécanique/rhéologique, la phase qui a le taux de réticulation le plus élevé confère au gel selon l'invention des propriétés d'élasticité et de rémanence supérieures par rapport à la phase qui a un taux de réticulation moins élevé. En revanche, la phase qui a le taux de réticulation le moins élevé confère une force d'éjection plus faible à cette phase et donc une utilisation plus facile du produit à injecter. Avec l'hydrogel selon l'invention, on observe donc une synergie dans les propriétés résultantes en termes de caractéristiques mécaniques/rhéologiques, de rémanence et d'injectabilité. Cette synergie est obtenue du fait de l'optimisation des 2 paramètres qui agissent réciproquement l'un sur l'autre: le faible taux de réticulation de l'une des phases favorisent une meilleure injectabilité ainsi que la cohésion et la flexibilité globale de l'hydrogel et défavorisent la rémanence et l'élasticité alors que le fort taux de réticulation favorise la rémanence, un caractère viscoélastique davantage prononcé en faveur de l'élasticité et a contrario défavorise l'injectabilité, la cohésion et la flexibilité. Cette synergie permet donc d'allier les avantages de chacune des différentes phases constitutives en minimisant leurs inconvénients, tout en évitant les inconvénients décrits préalablement avec les compositions contenant des particules de polymère réticulé. L'optimisation des proportions de chaque phase réticulée au sein de l'hydrogel permet donc d'obtenir un produit facilement injectable permettant de répondre aux différents besoins exprimés pour des traitements en esthétique ou en médecine en termes d'injectabilité, de propriétés mécaniques/rhéologiques et de rémanence. Selon un mode de réalisation de l'invention, la réticulation du mélange des différentes phases partiellement réticulées est stoppée en réalisant une purification afin d'éliminer le réticulant résiduel n'ayant pas réagi. Cette purification est effectuée selon des techniques bien connues par l'homme de l'art comme par exemple par bains de dialyse ou par lavage par flux d'eau continu. On choisit de préférence la purification par dialyse en utilisant une solution iso-osmolaire et possédant un pH adapté. A l'issue de la réaction de réticulation du mélange des différentes phases partiellement réticulées et avant l'étape de purification du gel, il peut être avantageux de neutraliser le gel obtenu, selon les procédés standards connus dans le domaine, et par exemple par ajout d'un acide lorsque la réticulation a été conduite en milieu basique, et par ajout d'une base lorsque la réticulation a été conduite en milieu acide. L'invention traite de la réticulation de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, et en particulier ses sels acceptables d'un point de vue physiologique comme les sels de sodium, calcium, zinc, potassium, avantageusement le sel de sodium. L'acide hyaluronique peut être d'origine animale ou obtenu par fermentation bactérienne. Il peut avoir une masse moléculaire de quelques daltons à plusieurs millions de daltons, avantageusement d'environ 0.1 à 4 millions de daltons. L'invention traite également de la réticulation d'autres polymères biocompatibles, en association avec l'acide hyaluronique. Ces polymères, d'origine naturelle ou synthétique, doivent posséder des fonctions chimiques leur permettant de réticuler et ils doivent être biocompatibles afin de pouvoir être mis en contact avec des fluides ou des tissus biologiques. On peut citer par exemple les polymères de la famille des polysaccharides, les polyesters, les polyanhydrides, les polyphosphazenes, les poly-E-caprolactone, les acides polylactiques et leurs dérivés, les acides polyvinyliques, les polyacrylamides, la N-Vinyl pyrrolidone et les polymères acryliques et dérivés biologiquement acceptables.
Les réactions de réticulation sont effectuées en solutions aqueuses dans un milieu acide ou basique, avantageusement en milieu basique possédant un pH compris de préférence entre 8 et 13. Les valeurs de pH de ces solutions peuvent être identiques ou différentes.
Les agents réticulants qui interviennent dans les différentes réactions de réticulation peuvent être identiques ou différents. Ce sont généralement des réticulants bi- ou poly-fonctionnels de différents types et ils peuvent par exemple être sélectionnés parmi la divinylsulfone, les époxy biou poly-fonctionnels, les carbodiimides et le formaldéhyde. On choisit de préférence les agents de la famille des époxy bi- ou poly-fonctionnels et notamment le 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE), le diépoxy-octane ou le 1,2-bis-(2,3-époxypropyl)-2,3-éthylène. On préfère tout particulièrement utiliser le BDDE pour chacune des réactions de réticulation à réaliser. Les températures de réticulation sont généralement comprises entre environ 15°C et 60°C. Elles sont avantageusement inférieures à 35°C pour la réticulation des phases partiellement réticulées et supérieures à 45°C pour la réticulation du mélange des différentes phases partiellement réticulées. Les durées de réticulation sont généralement de plusieurs heures, avantageusement de plus de 1h jusqu'à environ 12h. La réticulation du mélange des différentes phases partiellement réticulées est effectuée préférentiellement avec 2 phases, mais elle peut également être réalisée avec plus de 2 phases possédant des taux partiels de réticulation différents. Les proportions pondérales de chaque phase partiellement réticulée dans le mélange à réticuler peuvent fortement varier en fonction notamment de la composition exacte choisie, des taux partiels de réticulation des différentes phases considérées et des propriétés finales visées. En général, dans le mélange, la proportion pondérale de la phase qui possède le taux partiel de réticulation le plus élevé est compris entre environ 0.1 et 99.9%, ou encore entre environ 5 et 95%, ou encore entre 10 et 90%, ou encore entre 20 et 80%, ou encore entre 30 et 70%, ou encore entre 40 et 60%, ou encore entre 45 et 55% de la masse totale des différentes phases du mélange.
Le procédé de réticulation selon l'invention est différent de ceux décrits dans l'art antérieur. Aucun de ces procédés n'implique une réticulation consistant à mélanger au cours de la réticulation au moins 2 phases aqueuses d'acide hyaluronique, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, qui ont déjà partiellement réticulé, puis à poursuivre la réaction de réticulation afin de lier ces au moins 2 phases par des liaisons covalentes.
Les documents de l'art antérieur considérés comme étant les plus proches de la présente invention sont les suivants : - La demande WO 97/04012 décrit un procédé de réticulation spécifique d'un polysaccharide pouvant être l'acide hyaluronique; procédé comprenant les étapes : o de mise en solution aqueuse du polysaccharide o de l'amorçage de la réaction de réticulation par ajout d'un agent réticulant o de l'introduction de conditions stériques défavorables à la réaction de réticulation, ces conditions étant préférentiellement une dilution du mélange réactionnel au cours de la réticulation o de la réintroduction de conditions stériques favorables à la réaction de réticulation, ces conditions étant préférentiellement une concentration du mélange réactionnel par évaporation afin de terminer la réaction de réticulation Contrairement à la présente invention, cette demande ne fait pas intervenir le mélange de différentes phases d'acide hyaluronique partiellement réticulées au cours de la réticulation. D'autre part, la présente invention n'est pas caractérisée par l'apport de conditions stériques défavorables (comme une dilution) puis favorables (comme une évaporation) au cours de la réaction de réticulation : la réticulation selon l'invention est effectuée dans des conditions favorables afin d'en optimiser le rendement. La demande WO 2005/085329 décrit un procédé de réticulation spécifique qui est caractérisé par : o une étape d'amorçage de la réticulation d'une quantité déterminée d'au moins un polymère o l'ajout d'une quantité supplémentaire de polymère de masse moléculaire supérieure à 500 000 Da en solution, avec dilution du mélange réactionnel de manière à diminuer la concentration globale du polymère en solution tout en poursuivant la réaction de réticulation. Contrairement à la présente invention, cette demande ne fait pas intervenir le mélange de différentes phases d'acide hyaluronique partiellement réticulées au cours de la réticulation. Cette demande fait intervenir un ajout de polymère au cours de la réaction de réticulation, mais ce polymère n'a pas subi de réticulation préalable, partielle ou totale. D'autre part, contrairement à la présente invention, cet ajout de polymère s'accompagne impérativement d'une dilution du mélange réactionnel ayant pour impact d'apporter des conditions stériques défavorables et donc une poursuite de la réaction de réticulation peu performante. La demande FR 2 924 615 décrit un procédé de préparation d'un hydrogel caractérisé par le mélange homogène de x polymères identiques ou différents, réticulés préalablement à leur mélange. Contrairement à la présente invention, cette demande ne fait pas intervenir le mélange de différentes phases d'acide hyaluronique partiellement réticulées au cours de la réticulation. Les x polymères, préalablement réticulés et dont la réaction de réticulation a été stoppée pour chacun d'entre eux, sont mélangés afin d'obtenir une simple juxtaposition de ces x polymères sans création de liaisons covalentes : il n'y a pas de réticulation entre ces différents polymères. La demande EP 2 011 816 décrit un procédé de préparation d'un hydrogel comprenant les étapes : o de préparation de particules d'un premier polysaccharide fortement réticulé selon les techniques de broyage connu par l'homme du métier afin d'obtenir des particules de granulométrie souhaitée o de mise en suspension de ces particules o de l'ajout d'au moins un second polysaccharide o de réticulation dudit au moins second polysaccharide jusqu'à un taux de réticulation X2 pour obtenir au moins un second polysaccharide faiblement réticulé et co-réticulation dudit au moins second polysaccharide faiblement réticulé avec lesdites particules Contrairement à cette demande, la présente invention ne fait pas intervenir de particules au cours de la réticulation. Il n'y a aucune étape de broyage susceptible de générer des particules d'acide hyaluronique réticulé avant ou pendant la réaction de réticulation : o pour les phases partiellement réticulées, avant mélange de ces phases pour poursuite de la réticulation o pour le mélange des phases partiellement réticulées, au cours de la poursuite de la réticulation et jusqu'à la fin de la réaction de réticulation L'invention concerne également un procédé de préparation d'un hydrogel injectable constitué par de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, réticulé selon le procédé de réticulation préalablement décrit. Ce procédé de préparation est caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes successives suivantes : - réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, selon le procédé de réticulation préalablement décrit - purification du mélange à l'aide d'une solution iso-osmolaire et possédant un pH adapté homogénéisation du mélange avec éventuellement l'ajout d'un ou plusieurs autres polymères biocompatibles et/ou d'une ou plusieurs substances susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme comme des substances actives - dégazage et/ou lyophilisation optionnels - conditionnement en seringue ou en flacon ou tout autre contenant hermétique stérilisation De manière avantageuse, l'hydrogel injectable selon l'invention est conditionné en seringues, puis il est stérilisé selon tout moyen connu en soi, et préférentiellement par autoclavage, pour une utilisation directe et/ou commercialisation. L'invention concerne également un hydrogel obtenu selon le procédé de réticulation préalablement décrit. Cet hydrogel est constitué au moins d'acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, caractérisé par un mélange de plusieurs phases d'acide hyaluronique réticulé possédant des taux de réticulation différents, lesdites phases étant liées les unes aux autres par des liaisons covalentes. L'hydrogel selon l'invention possède une bonne capacité à être extrudé à travers des aiguilles et donc à pouvoir être injecté de manière aisée par un praticien au niveau de la zone à traiter sans impliquer des douleurs et un traumatisme important pour le patient. Cet avantage est le fruit de la matrice complexe « poly-structurée » issue du procédé de réticulation selon l'invention, qui permet de favoriser une meilleure injectabilité du fait de la lubrification induite par la présence au sein du produit d'une phase possédant un taux de réticulation plus faible. Du fait de sa caractéristique « poly-structurée », l'hydrogel selon l'invention possède des propriétés mécaniques/rhéologiques de viscoélasticité (c'est-à-dire de viscosité et d'élasticité) remarquables. La présence au sein de l'hydrogel selon l'invention d'au moins 2 phases dans des proportions égales ou différentes, et avec des taux de réticulation différents, permet de répondre de manière optimale aux besoins des praticiens pour traiter la zone souhaitée, en respectant son anatomie, les mécanismes physiologiques qui la régissent et, si applicable, les propriétés mécaniques/rhéologiques requises qui lui permettront de corriger la déficience constatée (par exemple, une forte élasticité pour créer du volume au niveau d'une pommette). L'hydrogel selon l'invention possède une bonne capacité à se « bio-implanter » dans les tissus. Sa matrice « poly-structurée » apporte une grande flexibilité qui permet une infiltration optimisée du produit dans les tissus permettant ainsi de limiter le traumatisme post-injection et donc de limiter des effets secondaires comme la douleur au niveau de la zone injectée mais également la réaction inflammatoire qui fait suite à toute injection. La structure spécifique de l'hydrogel, caractérisée par le fait que les différentes phases sont liées les unes aux autres par des liaisons covalentes, permet également de renforcer la sécurité de l'implant administré en améliorant la capacité du produit à ne pas se dissocier et donc à migrer vers d'autres zones voisines ou plus éloignées, notamment sous l'action des contraintes mécaniques de la zone traitée. La matrice « poly-structurée » de l'hydrogel permet également d'avoir des phases possédant un taux de réticulation élevé tout en conservant un produit injectable, ce qui induit une meilleure rémanence de l'hydrogel et donc un prolongement de l'efficacité du traitement esthétique ou thérapeutique, mais encore de limiter le nombre d'administrations par actes médicaux ou chirurgicaux. Le haut niveau de sécurité de l'implant issu de la présente invention, couplé à sa structure complexe spécifique lui conférant notamment des propriétés mécaniques/rhéologiques et de biointégration pouvant être adaptées et optimisées en fonction de la zone à traiter, en fait un produit de choix pour la libération contrôlée et/ou retardée d'une ou plusieurs substances susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme et notamment des substances actives et/ou des biologiques comme des cellules, des plaquettes enrichies, des gènes, des fragments d'ADN ou des facteurs de croissance. La présence de différentes phases au sein du produit, phases possédant des taux de réticulation mais également des concentrations en polymère différents, donne la possibilité d'avoir des libérations de ces substances à des temps différents et donc ainsi d'optimiser le profil de relargage et d'action d'une ou plusieurs principes actifs ou composés d'origine biologique pour un traitement local ou général.
L'hydrogel selon l'invention est avantageusement implanté par injection dans les tissus et/ou les fluides des organismes vivants humains ou animaux. L'hydrogel selon l'invention peut également être utilisé sous forme non injectable. Dans ce cas, le praticien implante le produit stérile issu de la présente invention en le déposant au niveau de la zone à traiter à l'aide des instruments médicaux et/ou chirurgicaux appropriés. L'hydrogel selon l'invention peut aussi être utilisé dans des compositions à usage topique, selon une formulation appropriée, par exemple sur la peau, les cheveux, les ongles, la cornée de l'oeil, les dents, les lèvres, les muqueuses internes ou externes et les plaies. Dans ce cas, il pourra contenir tous les composés susceptibles d'apporter un ou plusieurs bénéfices à la zone à traiter, comme par exemple des vitamines, des antioxydants, des molécules hydratantes, des protéines, des substances actives à action pharmacologique ou non, des biologiques comme des cellules, des plaquettes enrichies, des gènes, des fragments d'ADN ou des facteurs de croissance, des colorants, des pigments, des molécules odorantes ou des molécules aromatiques. Ces composés sont soient dispersés dans l'hydrogel, soient greffés à un ou plusieurs des polymères de l'hydrogel, soient contenus/encapsulés dans un autre matériau lui-même dispersé au sein de l'hydrogel. Selon un aspect de l'invention, la concentration totale de l'hydrogel en acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, est comprise entre 0.01 et 50 mg/ml, de préférence entre 1 et 35 mg/ml, avantageusement entre 8 et 30 mg/ml.
Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention est lyophilisé de manière partielle ou totale afin d'obtenir un semi-solide ou une poudre. Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention contient une ou plusieurs substances actives d'origine naturelle ou synthétique à action pharmacologique ou non, comme par exemple les antioxydants, les anti-inflammatoires, les antiseptiques, les antibactériens, les antifongiques, les anticancéreux, les anesthésiques locaux, les protéines, les hormones, seuls ou en combinaison. Ces substances actives sont soient dispersées dans l'hydrogel, soient greffées à un ou plusieurs des polymères de l'hydrogel, soient contenues/encapsulées dans un autre matériau lui-même dispersé au sein de l'hydrogel. Dans ce dernier cas, à titre d'exemple, on pourra citer l'encapsulation d'une substance active, comme un anti-inflammatoire, dans des microsphères à base d'un polymère dérivé de l'acide polylactique ou du poly-E-caprolactone.
Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention contient de la lidocaïne dispersée au sein de sa matrice réticulée. Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention contient un ou plusieurs composés d'origine biologique comme des cellules, des plaquettes enrichies, des gènes, des fragments d'ADN ou des facteurs de croissance. Ces composés sont préférentiellement dispersés dans l'hydrogel, mais ils peuvent également être greffés à un ou plusieurs des polymères de l'hydrogel ou contenus/encapsulés dans un autre matériau lui-même dispersé au sein de l'hydrogel. Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention contient des polymères qui sont dispersés au sein de la matrice réticulée de l'hydrogel. On peut citer par exemple les polymères de la famille des polysaccharides, les polyesters, les polyanhydrides, les polyphosphazenes, les poly-a-caprolactone, les acides polylactiques et leurs dérivés, les acides polyvinyliques, les polyacrylamides, la N-Vinyl pyrrolidone et les polymères acryliques et dérivés biologiquement acceptables. Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention contient des substances minérales qui sont dispersées au sein de la matrice réticulée de l'hydrogel. On peut citer par exemple l'hydroxyapatite ou les phosphates tricalciques comme le R tricalcium phosphate. Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention est mélangé avec une ou plusieurs autres substances, préférentiellement stériles, susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme, juste avant son administration chez le patient. Le mélange est alors effectué par l'utilisateur final, c'est-à-dire par un praticien ou par du personnel habilité, selon une méthode appropriée utilisant un ou plusieurs dispositif de mélange permettant de réaliser un mélange satisfaisant et de conserver la stérilité si nécessaire. On peut par exemple citer le mélange par l'utilisateur final de l'hydrogel selon l'invention et d'un ou plusieurs composés comme des substances actives, des biologiques ou des substances minérales : - en réalisant des allers-retours entre deux contenants (l'un rempli de l'hydrogel selon l'invention et l'autre rempli du composé à disperser dans l'hydrogel), ces contenants pouvant être par exemple des seringues - en extrudant simultanément le contenu de deux contenants (l'un rempli de l'hydrogel selon l'invention et l'autre rempli du composé à disperser dans l'hydrogel) pour réunir les différents composés et/ou les mélanger dans un autre contenant avant administration chez le patient L'invention concerne également l'utilisation de l'hydrogel obtenu selon le procédé de réticulation préalablement décrit pour des applications esthétiques ou thérapeutiques. Les bénéfices apportés par la présente invention rendent possible l'utilisation de l'hydrogel obtenu selon le procédé de réticulation préalablement décrit pour de nombreuses applications en esthétique et en médecine et notamment pour celles déjà intensivement décrites dans la littérature pour l'acide hyaluronique (Volpi N, Schiller J, Stem R, Soltés L; Role, metabolism, chemical modifications and applications of hyaluronan ; Curr. Med. Chem., 2009: 16(14) :1718 45). L'hydrogel selon l'invention est donc utilisé pour des applications esthétiques ou thérapeutiques, chez l'Homme ou chez l'animal. Il est avantageusement implanté dans l'organisme du patient par injection mais il peut également être implanté sous forme non injectable et, dans ce cas, il est déposé au niveau de la zone à traiter par un praticien à l'aide des instruments médicaux et/ou chirurgicaux appropriés. Enfin, il peut être utilisé par application topique. L'hydrogel selon l'invention est notamment utilisé pour : - combler des volumes - générer des espaces au sein de certains tissus, favorisant ainsi leur fonctionnement optimal - remplacer des liquides physiologiques ou des tissus déficients - stimuler ou favoriser la régénération des tissus - hydrater et protéger des tissus délivrer des substances susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme et notamment des substances actives et/ou des biologiques A titre d'exemple, on peut citer les utilisations de l'hydrogel dans les cas suivants : la formulation d'une composition implantable en intradermique ou en sous-cutané pour l'amélioration de la qualité de la peau, ou le comblement des rides ou la restauration des volumes du visage (pommettes, menton, lèvres, nez, ...) ou du corps - la formulation d'une composition cosmétique ou cosméceutique ayant pour objectif d'hydrater et/ou d'apporter des composés de différentes natures à l'organisme comme des vitamines, des antioxydants, des molécules hydratantes, des substances actives, des biologiques, des colorants, des pigments, des molécules odorantes ou des molécules aromatiques la formulation d'une composition topique en ophtalmologie par exemple pour l'hydratation de la cornée sur le long terme - la formulation d'une composition topique ou implantable à usage dentaire par exemple pour combler des poches parodontales et/ou pour stimuler la régénération des tissus autour de la dent - la formulation d'une composition implantable en intra-oculaire, notamment pour des applications au cours de la chirurgie de la cataracte, du glaucome, de la presbytie ou du vitré - la formulation de compositions implantables en intra-articulaire pour des applications en orthopédie ou en rhumatologie notamment dans le cadre de la viscosupplémentation du liquide synovial déficient pour le traitement de l'arthrose mais également de la reconstruction osseuse ou de la régénération du cartilage la formulation d'une composition implantable en urologie pour des applications dans le traitement de l'incontinence urinaire ou fécale - la formulation d'une composition topique ou implantable utilisée en médecine ou chirurgie générale dans le cadre du traitement de la fibrose ou pour améliorer la cicatrisation des plaies la formulation d'une composition pharmaceutique topique ou implantable permettant la libération retardée et/ou contrôlée de substances actives et/ou de biologiques pour différentes applications médicales EXEMPLES L'invention va maintenant être illustrée, de manière non limitative, par les exemples suivants. Le hyaluronate de sodium, l'hydroxypropylméthylcellulose, le chlorhydrate de lidocaine, le (3 tricalcium phosphate et l'ensemble des autres composés utilisés dans les exemples possèdent un haut niveau de pureté. L'injectabilité des gels préparés est déterminée par la mesure de la force nécessaire (en Newton) pour éjecter le gel contenu dans une seringue type, à travers une aiguille donnée, à une vitesse de 13 mm/min.
Les propriétés rhéologiques des gels sont mesurées à 25°C à l'aide d'un rhéomètre à contrainte imposée (TA AR2000) et d'une géométrie cône/plan 4 cm-2°.
Exemple 1: Préparation d'un gel 1 selon l'invention a) Préparation de la phase partiellement réticulée A On pèse 0.87 g d'une poudre de hyaluronate de sodium (NaHA), de masse moléculaire environ égale à 1.2 MDa, avec un taux d'humidité de 7.6%, auxquels on ajoute 6.5 g d'une solution aqueuse de NaOH à 0.25 N. L'hydratation de la poudre dure 1h30, avec une homogénéisation manuelle régulière à la spatule. 0.12 g d'une solution de 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE) dilué au 1/5ème dans la soude 0.25 N sont ajoutés au milieu réactionnel, suivi d'une homogénéisation mécanique de 15 minutes avant immersion dans un bain thermostaté à 30°C pendant 1h.
Soit A la phase partiellement réticulée obtenue. b) Préparation de la phase partiellement réticulée B On pèse 2.15 g d'une poudre de hyaluronate de sodium (NaHA), de masse moléculaire environ égale à 1.2 MDa, avec un taux d'humidité de 7.6%, auxquels on ajoute 13 g d'une solution aqueuse de NaOH à 0.25 N. L'hydratation de la poudre dure 1h30, avec une homogénéisation manuelle régulière à la spatule. 1.15 g d'une solution de 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE) dilué au 1/5ème dans la soude 0.25 N sont ajoutés au milieu réactionnel, suivi d'une homogénéisation mécanique de 15 minutes avant immersion dans un bain thermostaté à 30°C pendant 1h.
Soit B la phase partiellement réticulée obtenue. c) Réunion des phases partiellement réticulées A et B et poursuite de la réticulation On ajoute la phase partiellement réticulée B dans la phase partiellement réticulée A et on effectue un mélange mécanique de 15 minutes à température ambiante avant immersion dans un bain thermostaté à 50°C pendant 2h.
Le réticulat est neutralisé à pH=7.3 dans une solution de tampon phosphate contenant du HCI, puis il est dialysé pendant 24h avec une solution de tampon phosphate afin d'éliminer le BDDE n'ayant pas réagi. Après homogénéisation mécanique pendant 30 minutes, on obtient un gel 1 possédant une concentration en hyaluronate de sodium de 18 mg/ml. Exemple 2 : Caractérisation du gel 1 de l'exemple 1 On introduit le gel 1 dans une seringue en verre de 1 ml et on mesure la force nécessaire pour l'extruder à travers une aiguille de 27G 1/2, à la vitesse de 13 mm/min. La valeur moyenne obtenue est égale à 19 N. Dans un but de comparaison : - on prépare un gel A' sur la base de la phase partiellement réticulée A en diluant cette phase avec une solution de tampon phosphate jusqu'à obtenir une concentration en hyaluronate de sodium de 18 mg/ml - on prépare un gel B' sur la base de la phase partiellement réticulée B en diluant cette phase avec une solution de tampon phosphate jusqu'à obtenir une concentration en hyaluronate de sodium de 18 mg/ml on prépare un gel A" sur la base de la phase partiellement réticulée A mais laissée en immersion dans un bain thermostaté à 50°C pendant 2h au lieu de 1h à 30°C, puis en diluant cette phase avec une solution de tampon phosphate jusqu'à obtenir une concentration en hyaluronate de sodium de 18 mg/ml - on prépare un gel B" sur la base de la phase partiellement réticulée B mais laissée en immersion dans un bain thermostaté à 50°C pendant 2h au lieu de 1h à 30°C, puis en diluant cette phase avec une solution de tampon phosphate jusqu'à obtenir une concentration en hyaluronate de sodium de 18 mg/ml on mélange mécaniquement chacun de ces gels A', B', A" et B" pendant 30 minutes, puis on les introduit dans des seringues en verre de 1 ml et on mesure la force nécessaire pour les extruder à travers une aiguille de 27G1/2, à la vitesse de 13 mm/min. On obtient :30 Gel testé Force d'éjection (N) 1 19 A' 5 B' 16 A" 11 B" 29 On constate que : les réactions de réticulation sont bien partielles pour les phases A et B. En effet, les forces d'éjection de A" et B" sont respectivement supérieures à A' et B', prouvant que les gels A" et B" sont plus réticulés que A' et B' le gel 1 selon l'invention possède une force d'éjection inférieure à celle du gel B", donc il possède une meilleure injectabilité que ce gel qui n'a pas subi le procédé de réticulation selon l'invention On mesure également les propriétés rhéologiques de viscoélasticité G' et G" à 0.7 Hz du gel 1. Gel testé G' (0.7 Hz) en Pa G" (0.7 Hz) en Pa 1 512 74 Exemple 3 : Préparation d'un gel 2 selon l'invention a) Préparation de la phase partiellement réticulée C On pèse 0.45 g d'une poudre de hyaluronate de sodium (NaHA), de masse moléculaire environ 15 égale à 1.2 MDa, avec un taux d'humidité de 7.6%, auxquels on ajoute 0.45 g d'hydroxypropylmethylcellulose (environ 4000 cP, 2% dans l'eau, à 20°C), avec un taux d'humidité de 5.2%, et 6.5 g d'une solution aqueuse de NaOH à 0.25 N. L'hydratation de la poudre dure 1h30, avec une homogénéisation manuelle régulière à la spatule. 0.12 g d'une solution de 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE) dilué au 1/Sème dans la soude 0.25 N 20 sont ajoutés au milieu réactionnel, suivi d'une homogénéisation mécanique de 15 minutes avant immersion dans un bain thermostaté à 25°C pendant 1h30. 10 b) Préparation de la phase partiellement réticulée D On pèse 2.77 g d'une poudre de hyaluronate de sodium (NaHA), de masse moléculaire environ égale à 1.2 MDa, avec un taux d'humidité de 7.6%, auxquels on ajoute 19 g d'une solution aqueuse de NaOH à 0.25 N.
L'hydratation de la poudre dure 1h30, avec une homogénéisation manuelle régulière à la spatule. 0.82 g d'une solution de 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE) dilué au 1/sème dans la soude 0.25 N sont ajoutés au milieu réactionnel, suivi d'une homogénéisation mécanique de 15 minutes avant immersion dans un bain thermostaté à 25°C pendant 1h30. c) Réunion des phases partiellement réticulées C et D et poursuite de la réticulation On ajoute la phase partiellement réticulée D dans la phase partiellement réticulée C et on effectue un mélange mécanique de 15 minutes à température ambiante avant immersion dans un bain thermostaté à 50°C pendant 2h. Le réticulat est neutralisé à pH=7.3 dans une solution de tampon phosphate contenant du HCI, puis il est dialysé pendant 24h avec une solution de tampon phosphate afin d'éliminer le BDDE n'ayant pas réagi. Après homogénéisation mécanique pendant 30 minutes, on obtient un gel 2 possédant une concentration en hyaluronate de sodium de 20 mg/ml. Exemple 4 : Préparation d'une formulation injectable 1 selon l'invention Dans 50% de la masse de gel 2 obtenu à l'exempte 3, on ajoute 0.3% en masse d'une poudre de chlorhydrate de lidocaïne et on effectue une homogénéisation mécanique pendant 15 minutes. Le gel ainsi obtenu est introduit dans des seringues en verre de 1 ml, puis ces seringues sont stérilisées à l'autoclave à 121°C pendant 20 minutes.
Exemple 5 : Préparation d'une formulation injectable 2 selon l'invention Dans 50% de la masse de gel 2 obtenu à l'exemple 3, on ajoute 30% en masse d'une poudre de 5 tricalcium phosphate et on effectue une homogénéisation mécanique pendant 15 minutes.
Le gel ainsi obtenu est introduit dans des seringues en verre de 1 ml, puis ces seringues sont stérilisées à l'autoclave à 121°C pendant 20 minutes. Exemple 6 : Caractérisation de la formulation injectable 1 de l'exemple 4 La formulation stérile obtenue dans l'exemple 4 est facilement injectable à travers une aiguille fine de 27G1/2. Le pH et l'osmolarité de cette formulation sont physiologiques : - pH = 7.2 - Osmolarité = 317 mOsm/kg H20 Les caractérisations rhéologiques donnent un module élastique G' de 195 Pa et un Tan6 de 0.26 à la fréquence de 0.7 Hz. Il est important de noter que ces caractéristiques rhéologiques sont tout à fait compatibles avec une injection dans le derme ou en sous-cutané. Dans 2 flacons F1 et F2 de 10 ml contenant 8 ml d'eau purifiée, on introduit : - 1 ml du gel Restylane® (Galderma Q-Med, Uppsala, Suède) dans F1; Restylane® est un produit à base d'acide hyaluronique réticulé à 20 mg/ml connu depuis plus de 10 ans en médecine esthétique 1 ml de la formulation injectable 1 dans F2 On agite manuellement F1 et F2 pendant 5 secondes. Après 10 secondes supplémentaires, on constate que le produit Restylane® s'est complétement dissocié dans l'eau (suspension de particules d'acide hyaluronique réticulé dans l'eau), ce qui n'est pas le cas de la formulation injectable 1 qui est toujours sous la forme d'un gel dans l'eau. Le niveau de cohésivité de la formulation injectable 1 est donc bien supérieur à celui du produit Restylane®.25

Claims (4)

  1. REVENDICATIONS1 - Procédé de réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, comprenant au moins les étapes consistant à : a) Préparer une première phase aqueuse d'acide hyaluronique et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, partiellement réticulé, caractérisée par : - l'ajout d'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, dans une solution aqueuse afin d'obtenir une concentration Cl d'acide hyaluronique - l'ajout d'une quantité 01 d'agent réticulant - la réalisation d'une réticulation partielle de l'acide hyaluronique en contrôlant la température T1 et la durée tl de la réaction de réticulation b) Préparer au moins une deuxième phase aqueuse d'acide hyaluronique et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, partiellement réticulé, caractérisée par : - l'ajout d'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, dans une solution aqueuse afin d'obtenir une concentration C2 d'acide hyaluronique l'ajout d'une quantité Q2 d'agent réticulant - la réalisation d'une réticulation partielle de l'acide hyaluronique en contrôlant la température T2 et la durée t2 de la réaction de réticulation c) Ajouter au moins la deuxième phase d'acide hyaluronique partiellement réticulée dans la première phase, puis réaliser un mélange de ces au moins 2 phases en ajoutant éventuellement une quantité supplémentaire Qm d'agent réticulant d) Poursuivre la réticulation du mélange préalablement effectué en contrôlant la température Tm et la durée tm de la réaction de réticulation
  2. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la deuxième phase aqueuse d'acide hyaluronique partiellement réticulée possède un taux partiel de réticulation supérieur à celui de la première phase aqueuse d'acide hyaluronique partiellement réticulée
  3. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que la concentration C2 en acide hyaluronique est supérieure ou égale à la concentration Cl
  4. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la quantité en agent réticulant Q2 est supérieure ou égale à la quantité Q1 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la température de réticulation T2 est supérieure ou égale à la température T1, et que la température de réticulation 5 Tm est supérieure à la température T2 6- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la durée de réticulation t2 est supérieure ou égale à la durée t1 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les masses respectives de la première et de la deuxième phases aqueuses d'acide hyaluronique partiellement réticulées sont égales ou différentes 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la réticulation du mélange est stoppée par dilution avec une solution aqueuse et/ou par élimination de l'agent réticulant n'ayant pas réàgi en effectuant une purification réalisée par dialyse 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que les réticulations sont effectuées par action d'un ou plusieurs agents réticulants polyfonctionnels choisis par exemple dans le groupe des époxy bi- ou poly-fonctionnels, de la divinylsulfone, des carbodiimides ou du formaldéhyde 10 - Procédé de préparation d'un hydrogel injectable caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes successives suivantes : réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 - purification du mélange à l'aide d'une solution iso-osmolaire et possédant un pH adapté - homogénéisation du mélange avec éventuellement l'ajout d'un ou plusieurs autres polymères biocompatibles et/ou d'une ou plusieurs substances susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme comme des substances actives - dégazage et/ou lyophilisation optionnels conditionnement en seringue ou en flacon ou tout autre contenant hermétique - stérilisation11 - Hydrogel obtenu selon la revendication 10, constitué au moins d'acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, caractérisé par un mélange de plusieurs phases d'acide hyaluronique réticulé possédant des taux de réticulation différents, lesdites phases étant liées les unes aux autres par des liaisons covalentes 12 - Hydrogel selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il peut comprendre une ou plusieurs substances actives à action pharmacologique ou non, comme par exemple les antioxydants, les anti-inflammatoires, les antiseptiques, les antibactériens, les antifongiques, les anti-cancéreux, les protéines, les hormones, les anesthésiques locaux comme la lidocaïne, les biologiques, seuls ou en combinaison 13 - Kit comprenant un hydrogel selon l'une des revendications 11 à 12, conditionné en seringues stériles 14 - Utilisation de l'hydrogel selon l'une des revendications 11 à 12, pour la préparation d'une composition pour des applications esthétiques ou thérapeutiques - Utilisation de l'hydrogel selon la revendication 14, pour la formulation d'une composition 15 implantable en intradermique ou en sous-cutané pour l'amélioration de la qualité de la peau ou le comblement des rides ou la restauration des volumes du visage ou du corps, pour la formulation d'une composition cosmétique ou cosméceutique, pour la formulation d'une composition topique ou intra-oculaire pour des applications en ophtalmologie, pour la formulation d'une composition topique ou implantable pour des applications en dentaire, pour la formulation d'une composition intra-articulaire pour des applications en orthopédie ou en rhumatologie, pour la formulation d'une composition implantable en urologie pour des applications dans le traitement de l'incontinence, pour la formulation d'une composition topique ou implantable utilisée en médecine ou chirurgie générale dans le cadre du traitement de la fibrose ou pour améliorer la cicatrisation des plaies, pour la formulation d'une composition pharmaceutique topique ou implantable permettant la libération retardée et/ou contrôlée de substances actives pour différentes applications médicales
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