WO2018220283A1 - Composition injectable sterile contenant de l'acide hyaluronique reticule et de l'articaine - Google Patents

Composition injectable sterile contenant de l'acide hyaluronique reticule et de l'articaine Download PDF

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Bénédicte Vincente TAUZIN
Samuel Gavard Molliard
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Kh Medtech Sarl
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Definitions

  • the subject of the present invention is: a sterile injectable composition in the form of a hydrogel containing crosslinked hyaluronic acid, or one of its salts, and articaine, or one of its salts,
  • Hyaluronic acid is a polysaccharide formed by the repetition of a disaccharide unit composed of D-glucuronic acid and N-acetylglucosamine. Its structure is linear and without species specificity.
  • Hyaluronic acid is widely distributed in human and animal living organisms, in which it plays many biological functions such as the control of the hydration rate or the maintenance of the viscoelasticity of fluids or tissues. It is found especially in high concentration in the synovial fluid, the vitreous body of the eye and in the dermis. A 70 kg human has about 15 g of hyaluronic acid, half of which is contained in the skin and this quantity decreases with aging.
  • Hyaluronic acid hydrogels are known and used in broad areas of aesthetics and medicine for many years. These gels are, in particular, commonly injected: in the eyes, during ophthalmological surgeries, in order to maintain the intra-ocular space and protect the tissues of the eye
  • Hyaluronic acid has a low half-life in living organisms (less than 1 week). In many applications in aesthetics and medicine, it is injected in patients in its native form, that is to say, it is not crosslinked and / or chemically modified.
  • Cross-linking makes it possible to considerably increase the life (also known as remanence) of hyaluronic acid in vivo, but it also makes it possible to modify its mechanical and rheological properties, in particular by making it more elastic, which then makes it possible to increase its capacity. to create volume once injected into the desired tissues.
  • a hydrogel based on crosslinked hyaluronic acid for example the ability to fill wrinkles over a period of several months.
  • Cross-linked hyaluronic acid injections are generally accompanied by a sensation of pain in the patient being treated during the practitioner's administration of the product.
  • lidocaine in cross-linked hyaluronic acid-based gels has significantly improved the comfort of treated patients (pain reduction) compared with does not contain lidocaine, which makes it incontestably today the reference solution on the market of filling products ⁇ in aesthetics.
  • the key role played by cross-linked hyaluronic acid in the fields of aesthetics and medicine (several million injections made each year worldwide), one skilled in the art constantly seeks to improve safety and performance of injectable products based on crosslinked hyaluronic acid.
  • the present invention specifically aims to provide a sterile injectable hydrogel based on hyaluronic acid, or one of its salts, and a local anesthetic, articaine, to improve safety and performance compared to products.
  • current injectables based on acid - Hyaluronic acid containing lidocaine for uses in the fields of aesthetics and medicine.
  • the present invention discloses a solution for significantly improving the safety level of injectables based on crosslinked hyaluronic acid by providing a composition involving, under the specific conditions of the invention, the articaine, instead of lidocaine, a local anesthetic with a toxicological profile significantly more interesting than that of lidocaine (anesthetic more) rapidly metabolized by the body in comparison with lidocaine, no metabolite with high toxicity as in the case of lidocaine, ...), but also to offer a composition with a better clinical performance (time required to benefit from the onset of the shorter anesthetic effect, power and action time of the anesthetic greater than that ⁇ lidocaine, ).
  • the present invention relates, according to a first aspect, to a new sterile injectable aqueous composition in the form of a hydrogel, containing at least crosslinked hyaluronic acid, or a salt thereof, and a local anesthetic, articaine, or one of its salts.
  • the composition contains hyaluronic acid or one of its salts, and in particular its physiologically acceptable salts such as the sodium, calcium, zinc and potassium salts, advantageously the sodium salt. sodium.
  • Hyaluronic acid can be of animal origin or obtained by bacterial fermentation. It may have a molecular weight of a few daltons to several million daltons, preferably about 0.01 to 5 million daltons, more preferably about 0.1 to 3.5 million daltons.
  • the composition may be based on a derivative of hyaluronic acid, that is to say based on a molecule obtained by modifying chemically, or by any other route, the molecule of hyaluronic acid.
  • the total concentration of hyaluronic acid, or one of its salts is between 0.001 and 70 mg / ml, between 0.01 and 50 mg / ml, between 1 and 40 mg / ml, between 5 and 35 mg / ml, between 8 and 33 mg / ml, between 9 and 30 mg / ml, between 10 and 29 mg / ml, between 11 and 28 mg / ml, between 12 and 27 mg / ml, between 13 and 26.5 mg / ml, ml, advantageously between 14 and 26 mg / ml.
  • the hyaluronic acid contained in the composition is crosslinked, totally or partially, preferentially according to the crosslinking techniques described in the prior art.
  • the crosslinking agent (s) involved in the crosslinking may be identical or different. These are generally bi- or poly-functional crosslinking agents of different types and they may for example be selected from divinylsulfone, bi- or poly-functional epoxies, carbodiimides and formaldehyde.
  • the agents of the bi- or polyfunctional epoxy family are preferably chosen, in particular 1,4-butanedioldiglycidyl ether (BDDE), diepoxy-octane or 1,2-bis (2,3-epoxypropyl) -2. , 3-ethylene. It is most preferred to use BDDE.
  • the crosslinking temperatures are generally between about 15 ° C. and 60 ° C. and the crosslinking times are generally several hours, advantageously more than 1 hour until about 24 hours.
  • the crosslinking agent used for bridging the hyaluronic acid chains is a molecule generally having a significant level of toxicity.
  • the residual BDDE content in the finished product, after sterilization must be less than or equal to 10 ppm, preferably less than or equal to 5.
  • the residual concentration of BDDE must be less than or equal to 10 ppm, preferably less than or equal to 5 ppm, more preferably lower than or 2 ppm, to obtain a composition with a maximum level of safety.
  • the hyaluronic acid is totally or partially crosslinked.
  • the composition according to the invention advantageously comprises more than 80% by weight of hyaluronic acid in crosslinked form and less than 20% by weight of hyaluronic acid in the 1 uncrosslinked form.
  • the mass fraction of hyaluronic acid in the non-crosslinked form is less than or equal to 15% of the total mass of hyaluronic acid in the finished product.
  • the composition has water as the main ingredient, hence the term aqueous composition or hydrogel for the novel composition according to the invention.
  • the mass in water in the composition according to the invention is greater than 51% of the total mass, advantageously greater than 60% of the total mass, advantageously greater than 70% of the total mass, advantageously greater than 75% of the total mass, advantageously greater than at 80% of the total mass, advantageously greater than 85% of the total mass.
  • a buffer solution is advantageously used in particular to better control the pH and osmolarity of the formulation throughout its shelf life. For example, use may be made of a buffer based on sodium chloride and phosphate ions.
  • the sterile injectable composition advantageously has a physiological osmolarity, that is to say an osmolarity of between 200 and 400 mOsm / kg.
  • a physiological osmolarity that is to say an osmolarity of between 200 and 400 mOsm / kg.
  • the pH of the sterile injectable composition according to the invention is greater than or equal to 6.2 and less than or equal to 7.8.
  • the composition contains the local anesthetic articaine, or one of its salts, whatever the enantiomeric form.
  • articaine hydrochloride is the form used, in particular because of its good solubility in water and therefore in the aqueous composition according to the invention.
  • the concentration of articaine is homogeneous within the hydrogel and it is between 0.1 and 50 mg / ml (ie between 0.01% and 5% by weight), preferably between 1 and 50 mg / ml (either between 0.1% and 5% by weight), even more preferably between 2 and 45 mg / ml (ie, between 0.2% and 4.5% by weight).
  • the composition is sterile. It is sterilized according to the techniques described in the prior art. It is advantageously sterilized with heat, preferably with moist heat (also called steam autoclaving).
  • sterilization with moist heat is performed at a temperature higher than 100 e C, preferably greater than 110 ° C, preferably above 120 ° C.
  • the sterilization time can range from a few seconds to several minutes.
  • wet heat sterilization cycles may be mentioned: 121 ° C. for 20 minutes or 125 ° C. for 7 minutes or 127 ° C. for 4 minutes or 130 ° C. for 3 minutes.
  • the heat sterilization is advantageously selected because it gives a high level of sterility to the chosen composition, which makes it possible to aim for a high level of safety for the treated patient.
  • the residual crosslinking concentration is low in the product.
  • the residual concentration of BDDE after sterilization must be less than or equal to 10 ppm to strongly limit the degradation of articaine in the sterile injectable composition according to the invention. .
  • the pH of the composition must be greater than or equal to 6.0. Indeed, as described above, a pH below 6.0 induces a significant degradation of the biophysical properties of the crosslinked hyaluronic acid hydrogel and more, a pH below this same value catalyzes a degradation of articaine during the sterilization process of the composition; catalysis undesirable that continues during storage during the shelf life of the product and therefore generates a product that is not stable over time.
  • pH very probably plays a major role in the molecular interactions between hyaluronic acid and articaine within the composition under the specific conditions of the invention, in particular by impacting the dense network of hydrogen bonds which exist between these 2 molecules and which ensure their stability during the process of preparation of the sterile injectable composition according to the invention but also during the period of expiry of the composition.
  • the sterile injectable composition under the conditions of the invention, is stable during storage of the composition at room temperature.
  • the stability of the key parameters of the sterile injectable composition according to the invention shows that the composition is entirely compatible with an expiry time of 18 to 36 months, as is currently the case for products based on cross-linked hyaluronic acid containing lidocaine anesthetic.
  • the composition is injectable. It is preferably packaged in a syringe or in a vial, so that it can be easily administered through a needle or cannula.
  • the injectable sterile composition based on crosslinked hyaluronic acid is preferably in the form of a so-called monophasic hydrogel rather than in the form of a so-called biphasic hydrogel.
  • the sterile injectable composition based on crosslinked hyaluronic acid has elasticity G 'at 0.7 Hz advantageously between 10 Pa and 900 Pa, preferably' between 20 Pa and 700 Pa, preferably between 30 Pa and 500 Pa, more preferably between 50 Pa and 400 Pa.
  • the composition according to the invention contains one or more active substances of natural or synthetic origin with pharmacological or non-pharmacological action, such as, for example, anti-inflammatories, antiseptics, antibacterials, antifungals, anticancer drugs, proteins, hormones, fatty acids, biologically acceptable lipids, alone or in combination.
  • active substances are either dispersed in the hydrogel, either grafted to one or more of the hydrogel polymers, or contained / encapsulated in liposomes / niosomes dispersed in the hydrogel, either contained / encapsulated in another material itself dispersed within the hydrogel.
  • the composition according to the invention contains one or more compounds of biological origin such as cells, enriched platelets, genes, DNA fragments or growth factors. These compounds are preferably dispersed in the hydrogel, but they can also be grafted to one or more of the hydrogel polymers or contained / encapsulated in liposomes / niosomes dispersed in the hydrogel or; contained / encapsulated in another material itself dispersed within the hydrogel.
  • the composition according to the invention contains polymers which are dispersed within the crosslinked matrix of the hydrogel.
  • Polysaccharides, polyesters, polyanhydrides, polyphosphazenes, poly- ⁇ -caprolactones, polylactic acids and their derivatives, polyvinyl acids, polyacrylamides, N-vinylpyrrolidone and the like may be mentioned, for example acrylic polymers and biologically acceptable derivatives.
  • the composition according to the invention contains mineral substances which are dispersed within the crosslinked matrix of the hydrogel. For example, hydroxyapatite or tricalcium phosphates such as ⁇ -tricalcium phosphate may be mentioned.
  • composition according to the invention is mixed with one or
  • the mixing is then carried out by the end user, that is to say by a practitioner or by authorized personnel, according to an appropriate method using one or more mixing devices for mixing. satisfactory and maintain sterility.
  • the end-user mixture of the hydrogel according to the invention and one or more compounds such as fatty acids, lipids, active substances, biologicals or mineral substances can be mentioned: -return between two containers (one filled with the hydrogel according to the invention and the other filled with the compound to be dispersed in the hydrogel), these containers being for example syringes
  • novel sterile injectable composition disclosed in the present invention aims to significantly improve the safety and the performance / clinical efficacy of injectables based on crosslinked hyaluronic acid with local anesthetic, in particular by providing the following benefits around the anesthetic effect.
  • Articaine has an ability to anesthetize faster and higher potency than lidocaine.
  • lidocaine has a metabolite (which incidentally is also a raw material lidocaine synthesis impurity finding therefore naturally in the finished product based on hyaluronic acid crosslinked ⁇ containing the anesthetic) 2, 6-dimethylaniline (DMA), with significant toxicity to the body (carcinogenic molecule).
  • DMA 6-dimethylaniline
  • articaine is also considered as a molecule having a duration longer one action with respect to the lidocaine as shown in the highest rate of protein binding of articaine (95%) compared to lidocaine (65% ). This advantage is relevant in relation to aesthetic and medical indications so that the effect on pain reduction will continue over a longer period post injection compared to the solution currently in use with the d-based products.
  • the molecule is more stable in the composition based on crosslinked hyaluronic acid according to the invention than in a physiological solution.
  • This advantage is key because it is imperative to have the best possible stability for an active ingredient such as articaine, whether for reasons of product safety, but also for reasons relating to the regulatory requirements of products containing this type of product. pharmaceutical substance.
  • the pH of the composition according to the invention plays a major role both on the stability (and the solubility) of articaine and on the stability of hyaluronic acid crosslinked, whether during the preparation process (and more particularly during the sterilization process) that during storage of the composition at room temperature
  • the crosslinking agent used to bridge the hyaluronic acid chains must be in the form of minute traces in the sterile finished product (less than 10 ppm in the case of BDDE) - without wishing to be bound to an explanation, it is assumed that the epoxide functions of the residual BDDE in the gel react with the reactive functions of articaine thus inducing instability of the active ingredient), which implies removing it according to methods known to those skilled in the art (in particular by dialysis) ⁇ before sterilization, so as not to catalyze a degradation of articaine during the heat sterilization process but also during storage at room temperature of the composition according to the invention
  • articaine in a cross-linked hyaluronic acid gel has a negligible influence on its rheology before sterilization, but a significant difference becomes observable after sterilization of the hydrogel with heat.
  • articaine does not allow to obtain a heat-sterilized hydrogel which has a higher elasticity (compared to a reference gel containing no anesthetic) as is the case with lidocaine, but on the contrary, a lower elasticity.
  • the duration of heat sterilization is shorter, which makes it possible to generate fewer small molecular masses of hyaluronic acid (hyaluronic acid being sensitive to heat, the latter involving cuts of chains proportional to the duration); exposure to temperature) known to be pro-inflammatory and therefore likely to cause adverse effects in the treated patient
  • the duration of heat sterilization is shorter which allows to lessen the hyaluronic acid uncrosslinked (more fragile than the crosslinked hyaluronic acid) contained in the composition and acting as a lubricant vis-à-vis the 'hyaluronic acid crosslinked, which then makes it possible to obtain products that are easier to extrude through a fine needle and therefore easier for the practitioner to use
  • the sterile injectable composition according to the invention is stable (process and storage) and entirely compatible with an expiry period of 18 to 36 months at room temperature and this, in the absence of a stabilizer such as a polyol in the formulation (solution described in the prior art for improving the stability of a composition based on hyaluronic acid)
  • the articaine release kinetics for the composition according to the invention is equivalent (as fast) to that of a product based on crosslinked hyaluronic acid with lidocaine and despite the higher lipophilicity of articaine by relative to lidocaine
  • the crosslinked hyaluronic acid due to its high viscosity, also keeps articaine at the site (injection so that the anesthetic effect is focused / localized to this site (in order to have anesthesia the most targeted and the most effective possible.)
  • the molecule of articaine because of its antioxidant capacity, is able to "protect" the cross-linked hyaluronic acid of the treated area within the first hours after the injection (ie during the period for which the free radicals are released by the body is the strongest), by capturing free radicals (which are not therefore more able to degrade hyaluronic acid by cutting its chains) and by limiting the inflammation of the surrounding tissues (inflammation which generates' including free radicals), this in order to allow hyaluronic acid to be less altered as soon as possible. the beginning of the implantation and therefore to have a longer remanence in the tissues.
  • the present invention relates, according to a second of its aspects, to a process for preparing the new sterile injectable composition described above.
  • the process for preparing the composition according to the invention is characterized by the following successive stages: a) preparation of a hydrogel based on crosslinked hyaluronic acid, or one of its salts; b) addition of articaine in the hydrogel with mixing operation
  • Step (a) generally begins with the dissolution of the hyaluronic acid and then with its crosslinking, using a crosslinking agent, and it generally ends with the purification of the hydrogel obtained.
  • step of crosslinking of hyaluronic acid is meant the step of bridging the hyaluronic acid chains to each other by covalent bonds.
  • step of crosslinking hyaluronic acid begins when the crosslinking agent is brought into contact with hyaluronic acid and ends when the person skilled in the art considers that the reaction kinetics of bridging the hyaluronic acid by the crosslinking agent has reached a negligible level.
  • the purification of the hydrogel allows to remove the undesirable molecules of the prepared gel and in particular the crosslinking residues, following the crosslinking.
  • This purification is carried out according to the techniques well known to those skilled in the art, for example by dialysis baths, by washing by continuous water flow or by precipitation.
  • Step (b) consists in adding articaine (or one of its salts, and in particular articaine hydrochloride) in the previously prepared crosslinked hyaluronic acid hydrogel.
  • This addition may be carried out according to, for example, one of the following 2 solutions: the articaine is added in powder form in the gel and then a mixture is made (during and / or after the addition) so that the molecule is homogeneous in the freeze
  • the articaine is added in the gel in the form of an aqueous solution containing the active ingredient and then a mixture is made (during and / or after the addition) so that the ; molecule either homogeneous in the gel
  • a base NaOH, KOH, (7) can be added to the gel in order to obtain the desired pH, knowing that the pH of the composition sterile injectable according to the invention must not exceed 7.9.
  • This addition of a base is advantageously in the form of an aqueous solution and it is preferentially done at the same time as the addition of articaine and / or after the addition of articaine in the hydrogel.
  • This addition of articaine is accompanied by a mixing operation intended to homogenize the active ingredient (and the base) within the hydrogel.
  • the mixing can be done during the addition and / or after the addition.
  • the mixing operation is carried out by techniques well known to those skilled in the art, for example by mechanical mixing within a mixing tank.
  • the mixing can be carried out at a temperature above ambient temperature and / or under pressure and / or under ultrasound in order to optimize the homogenization of the composition.
  • Step (c) involves sterilizing the composition by techniques well known to those skilled in the art; the sterilization being advantageously carried out with moist heat by autoclaving.
  • An advantageous method according to the invention for the manufacture of a sterile aqueous injectable composition according to the invention comprises at least the following stages: preparation of an aqueous solution of hyaluronic acid
  • the present invention relates, according to a third of its aspects, the use in humans or animals of the new sterile aqueous injectable composition described above, for aesthetic or therapeutic applications.
  • the sterile injectable aqueous composition according to the invention is especially used to: fill volumes
  • hydrogel in the following cases: the formulation of an injectable composition intradermally, in the mucous membranes or subcutaneously for the improvement of the quality of the skin or the filling of 'wrinkles and restore facial volume (cheekbones, chin, lips, nose, ...) or body
  • an injectable composition for dental use for example to fill periodontal pockets and / or to stimulate tissue regeneration around the tooth
  • an injectable composition in intraocular especially for applications in the surgery of cataract, glaucoma, presbyopia or vitreous 1
  • the formulation of an injectable composition for intraarticular applications orthopedics or rheumatology particularly in the context of the viscosupplementation of synovial fluid deficient for the treatment of osteoarthritis but also bone reconstruction or cartilage regeneration the formulation of an injectable composition in urology for applications in the treatment urinary or faecal incontinence
  • the present invention relates, according to a fourth of its aspects, a method of treatment in humans or animals, by injecting the sterile injectable composition described above to: fill volumes
  • the method of treatment consisting in improving the quality of the skin and / or filling of wrinkles or hollows and / or restore volumes (cheekbones, chin, lips, nose, ...) in the face and / or the body (scars, breasts, buttocks, genitals, ...) at human injection (advantageously with a needle and / or a cannula) intradermally and / or in the mucous membranes and / or in the subcutaneous tissues, the sterile injectable composition described above.
  • Sodium hyaluronate, lidocaine hydrochloride, articaine hydrochloride and all other compounds used in the following examples have a high level of purity.
  • the phosphate buffer solution used has the following composition: 8.5 g of NaCl, 0.041 g of NaH 2 PO 4 dihydrate, 0.292 g of Na 2 HPO 4 dihydrate in 1 liter of water for injection.
  • the concentration of articaine in the gels is measured by HPLC-UV and the residual BDDE concentration in the gels is measured by HPLC-S.
  • the rheological properties (measurement of the elastic modulus G ') of the gels are measured at 25 ° C using an imposed stress rheometer (TA AR2000) and a 4 cm-2 ° cone / plane geometry with a gap 1000 micrometers.
  • NaHA sodium hyaluronate
  • the gel is manually mixed with a spatula for 10 minutes.
  • REF1 be the gel thus obtained.
  • the hyaluronic acid concentration of REF1 is 16.8 mg / ml.
  • In 60.0 g of REF1 gel is added 2.5 g of an articaine hydrochloride powder and the gel is manually mixed with the spatula for 10 minutes.
  • REF1A be the gel with articaine thus obtained.
  • GEL1AA In a fraction of the gel GEL1AA, a solution of 0.2 N NaOH is added again until a pH of 7.9 is obtained. The gel is manually mixed with a spatula for 10 minutes. Let GEL1BB be the gel thus obtained.
  • GEL1BB In a fraction of the GEL1BB gel, a solution of 0.2 N NaOH is again added until a pH of 8.2 is obtained. The gel is manually mixed with a spatula for 10 minutes. Let GEL1CC be the gel thus obtained.
  • the GEL1AA, GEL1BB and GEL1CC gels are packaged in 1 ml plastic syringes and then autoclaved at 121 ° C for 20 minutes.
  • GELIC the sterilized gels respectively from GEL1AA, GEL1BB and GEL1CC.
  • the pH values of the GELIA, GELIB and GELIC gels after sterilization are respectively equal to 7.3, 7.9 and 8.1.
  • GEL1DD gel In a fraction of the GEL1DD gel, a 0.2 N solution of HCl is again added until a pH of 5.3 is obtained. The gel is manually mixed with a spatula for 10 minutes. Let GEL1EE be the gel thus obtained.
  • a phosphate buffer solution is also prepared with 40 mg / ml articaine hydrochloride with a pH of 6.2 before sterilization (ie TP-AA the prepared solution) and a pH of 5.3 (ie TP-BB the prepared solution).
  • GEL1DD gel according to the invention
  • GEL1EE sterilized gels from GELIDD and GELIEE
  • TP-A and TP-B sterilized solutions from TP-AA and TP-BB.
  • the pH of the GEL1D and GELIE gels after sterilization are respectively equal to 6.0 and 4.9.
  • the pH values of TP-A and TP-B solutions after sterilization are respectively equal to 6.1 and 4.9.
  • concentrations of articaine before or after sterilization of the following products are measured by HPLC-UV:
  • the GELIE gel at pH 4.9, has an extremely fluid consistency with respect to all other sterile or non-sterile compositions tested.
  • a pH below 6.0 of a formulation based on crosslinked hyaluronic acid and articaine seems to catalyze a degradation of the crosslinked hyaluronic acid network which generates a loss of the viscoelastic properties of the composition.
  • a sodium hyaluronate (NaHA) powder with a molecular mass of approximately 1.7 MDa, are weighed at a moisture content of 4.9%, to which 89.0 g of a 0.25 N aqueous solution of NaOH are added. Hydration of the powder lasts 30 minutes, with regular manual homogenization with a spatula. 4.12 g of a solution of 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) diluted l / 5 th in 0.25 N sodium hydroxide are added to the reaction mixture, followed by mechanical homogenization for 15 minutes before immersion in a bath thermostated at 50 ° C for 2h30.
  • BDDE 1,4-butanediol diglycidyl ether
  • the gel is allowed to swell for 24 hours at room temperature in this solution and, at the end of this time, it is homogenized manually with a spatula for 10 minutes before purifying it by dialysis under conditions A (for a fraction of the gel to be purified) or under conditions B (for the other fraction of the gel to be purified):
  • a solution of articaine hydrochloride in phosphate buffer is added to obtain an articaine concentration of 3 mg / ml in the gel and the gel is manually mixed with the spatula for 10 minutes. 0.2 N sodium NaOH solution is then added until a pH of 7.4 is obtained. The gel is manually mixed with a spatula for 10 minutes.
  • GEL2AA be the gel thus obtained.
  • a BDDE doping is carried out in the gel: 50 ppm of BDDE are added to the gel and a manual mixing with a spatula of 10 minutes is carried out.
  • GEL2AA-DOP be the gel thus obtained.
  • a solution containing 3 mg / ml of lidocaine hydrochloride in phosphate buffer is added to obtain a lidocaine concentration of 3 mg / ml in the gel and the gel is manually mixed with the spatula for 10 minutes. . 0.2 N sodium NaOH solution is then added until a pH of 7.4 is obtained. The gel is manually mixed with a spatula for 10 minutes. Let GEL2BB be the gel thus obtained.
  • REF2B1B a volume (equivalent to that of the sodium hydroxide for the GEL2AA, GEL2BB and GEL2CC gels) of a phosphate buffer solution is added and the gel is manually mixed with the spatula for 10 minutes.
  • REF2B1B be the gel thus obtained.
  • GEL2AA, GEL2AA-DOP, GEL2BB, GEL2CC and REF2B1B gels are packaged in 1 ml plastic syringes and then sterilized by autoclaving at 125 ° C for 9 minutes.
  • GEL2A and GEL2C gels according to the invention
  • GEL2A-DOP, GEL2B, REF2B1 sterilized gels respectively from GEL2AA, GEL2CC, GEL2AA-DOP, GEL2BB and REF2B1B.
  • the pH of the gels GEL2A, GEL2B and GEL2C after sterilization are respectively equal to 7.3, 7.3 and 7.4.
  • the residual BDDE concentration is measured by HPLC-MS for GEL2A, GEL2C and GEL2A-DOP gels. It is 9.4 ppm for the GEL2A gel, 1.2 ppm for the GEL2C gel and 56.7 ppm for the GEL2A-DOP gel.
  • concentrations of articaine after sterilization of the following products are measured by HPLC-UV:
  • the composition according to the invention with articaine has a lower elasticity than the corresponding composition without anesthetic
  • Heat sterilization therefore plays a major role in the structure of the product obtained with the sterile injectable composition according to the invention.
  • this lower elasticity obtained in the case of the composition according to the invention is surprising because it goes against the behavior (described in the prior art and confirmed in the present example) of products based on ⁇ crosslinked hyaluronic acid with lidocaine.
  • This specific behavior makes it possible to aim for shorter sterilization times with the sterile injectable composition according to the invention, which presents multiple interests such as:
  • Example 7 Evaluation of the Stability during Storage at Room Temperature of the Sterile Injectable Composition According to the Invention
  • the stability during storage at ambient temperature of the GEL2C gel with articaine according to the invention (prepared in Example 4) is compared with that of the gel GEL2B with lidocaine.
  • GEL2B gels with lidocaine and GEL2C with articaine according to the invention have an equivalent loss of elasticity.
  • This low loss of elasticity highlights the stability of the injectable composition according to the invention and the possibility of aiming for expiry periods of between 18 months and 36 months (as is currently the case with the products based on cross-linked hyaluronic acid containing lidocaine on the market).
  • a release study of the active ingredient articaine was performed with the injectable composition GEL2C according to the invention.
  • the dosages of articaine were made by HPLC-UV.
  • articaine in the injectable composition according to the invention is released very rapidly (as quickly as lidocaine), and this characteristic is entirely compatible with ability to rapidly anesthetize the patient at the treated area during injection and immediate post injection.

Abstract

La présente invention a pour objet: une composition injectable stérile sous forme d'hydrogel contenant de l'acide hyaluronique réticulé, ou l'un de ses sels, et de l'articaïne, ou l'un de ses sels, un procédé de préparation de ladite composition injectable stérile l'utilisation de ladite composition injectable stérile dans les domaines de l'esthétique et de la médecine.

Description

COMPOSITION INJECTABLE STERILE CONTENANT DE L'ACIDE HYALURONIQUE RETICULE ET DE L'ARTICAINE
La présente invention a pour objet : - une composition injectable stérile sous forme d'hydrogel contenant de l'acide hyaluronique réticulé, ou l'un de ses sels, et de l'articaïne, ou l'un de ses sels,
un procédé de préparation de ladite composition injectable stérile
l'utilisation de ladite composition injectable stérile dans les domaines de l'esthétique et de la médecine L'acide hyaluronique est un polysaccharide formé par la répétition d'une unité disaccharidique composée d'acide D-glucuronique et de N-acétylglucosamine. Sa structure est linéaire et sans spécificité d'espèce. L'acide hyaluronique est largement distribué dans les organismes vivants humains et animaux, dans lesquels il joue de nombreuses fonctions biologiques comme par exemple le contrôle du taux d'hydratation ou le maintien de la viscoélasticité de fluides ou de tissus. On le retrouve notamment en concentration élevée dans le liquide synovial, le corps ' vitreux de l'oeil et dans le derme. Un être humain de 70 kg possède environ 15 g d'acide hyaluronique dont la moitié est contenue dans la peau et cette quantité diminue avec le vieillissement.
Les hydrogels d'acide hyaluronique sont connus et utilisés dans de larges domaines de l'esthétique et de la médecine depuis de nombreuses années. Ces gels sont, notamment, couramment injectés : dans les yeux, au cours de chirurgies ophtalmologiques, afin de maintenir l'espace intra- i oculaire et protéger les tissus de l'œil
dans les articulations, en cas d'arthrose, pour supplémenter le liquide synovial déficient et restaurer temporairement les propriétés chondroprotectrices dudit liquide biologique dans ou sous la peau, afin de combler des rides ou d'augmenter le volume de certaines, zones du visage ou du corps
L'acide hyaluronique possède une demi-vie faible dans les organismes vivants (moins de 1 semaine). Dans de nombreuses applications en esthétique et en médecine, il est injecté chez les patients sous sa forme native, c'est-à-dire qu'il n'est pas réticulé et/ou modifié chimiquement.
Pour d'autres applications, il est administré chez les patients sous une forme stabilisée par réticulation. La réticulation permet de considérablement augmenter la durée de vie (encore appelée rémanence) de l'acide hyaluronique in vivo, mais elle permet également de modifier ses propriétés mécaniques et rhéologiques en le rendant notamment plus élastique, ce qui permet alors d'accroître sa capacité à créer du volume une fois injecté dans les tissus souhaités. Ainsi, t grâce à cette modification par réticulation, un hydrogel à base d'acide hyaluronique réticulé a par exemple la capacité de combler des rides sur une période de plusieurs mois. Les injections d'acide hyaluronique réticulé s'accompagnent généralement d'une sensation de douleur chez le patient traité au cours de l'administration du produit par le praticien. En effet, le fait d'injecter un hydrogel avec une viscosité importante dans les tissus (derme, tissus sous- cutanés, ...) ou dans les fluides corporels (liquide synovial, humeur aqueuse, ...) induit la plupart du temps une douleur d'un niveau allant de faible à moyen au cours de la procédure d'injection et dans les minutes qui suivent cette procédure. Afin de limiter cette douleur, et en particulier dans ' le cadre des actes à visée esthétique, la plupart des produits injectables à base d'acide hyaluronique réticulé (JUVEDERM®, RESTYLANE®, BELOTE RO®, ...) pour comblement des rides possèdent aujourd'hui de la lidocaïne (un anesthésiant local), et plus précisément du chlorhydrate de lidocaïne à la concentration de 0.3% (3 mg/ml). Comme démontré dans différentes études · cliniques au cours des 10 dernières années, l'adjonction de lidocaïne dans les gels à base d'acide hyaluronique réticulé a permis de considérablement améliorer le confort des patients traités (réduction de la douleur) par rapport à des produits ne contenant pas de lidocaïne, ce qui en fait incontestablement aujourd'hui la solution référence sur le marché des produits de comblement · en esthétique. Compte tenu du rôle clé que joue l'acide hyaluronique réticulé dans les domaines de l'esthétique et de la médecine (plusieurs millions d'injections effectuées chaque année à travers le monde), l'homme de l'art cherche constamment à améliorer la sécurité et la performance des produits ' injectables à base d'acide hyaluronique réticulé.
La présente invention vise précisément à proposer un hydrogel injectable stérile à base d'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et d'un anesthésiant local, l'articaïne, afin d'améliorer la sécurité et la performance par rapport aux produits injectables actuels à base d'acide - hyaluronique réticulé contenant de la lidocaïne, pour des utilisations dans les domaines de l'esthétique et de la médecine.
Ainsi, dans ce contexte, la présente invention divulgue une solution permettant d'améliorer significativement le niveau de sécurité des produits injectables à base d'acide hyaluronique réticulé en proposant une composition faisant intervenir, dans les conditions spécifiques de l'invention, de l'articaïne, au lieu de la lidocaïne, un anesthésiant local possédant un profil toxicologique significativement plus intéressant que celui de la lidocaïne (anesthésiant plus ] rapidement métabolisé par l'organisme en comparaison de la lidocaïne, pas de métabolite à forte toxicité comme dans le cas de la lidocaïne, ...), mais permettant également d'offrir une composition avec une meilleure performance clinique (temps nécessaire pour bénéficier du début de l'effet anesthésiant plus court, puissance et temps d'action de l'anesthésiant supérieurs à celui < de la lidocaïne, ...). Ces avantages majeurs, ainsi que bien d'autres mis en avant et démontrés dans cette description, font de cette nouvelle composition injectable stérile une solution de choix pour permettre des injections d'acide hyaluronique réticulé avec anesthésiant possédant une meilleure performance mais également un meilleur niveau de sécurité pour les millions de * patients traités chaque année avec ce type de produits.
Ainsi, la présente invention concerne, selon un premier de ses aspects, une nouvelle composition aqueuse injectable stérile sous forme d'hydrogel, contenant au moins de l'acide hyaluronique réticulé, ou l'un de ses sels, et un anesthésiant local, l'articaïne, ou l'un de ses sels. Selon l'invention, la composition contient de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, et en particulier ses sels acceptables d'un point de vue physiologique comme les sels de sodium, calcium, zinc, potassium, avantageusement le sel de sodium. L'acide hyaluronique peut être d'origine animale ou obtenu par fermentation bactérienne. Il peut avoir une masse moléculaire de quelques daltons à plusieurs millions de daltons, avantageusement d'environ 0.01 à 5 millions de daltons, encore avantageusement d'environ 0.1 à 3.5 millions de daltons.
Selon un aspect de l'invention, la composition peut être à base d'un dérivé de l'acide hyaluronique, c'est-à-dire à base d'une molécule obtenue en modifiant par voie chimique, ou par toute autre voie, la molécule d'acide hyaluronique.
Selon l'invention, la concentration totale en acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, est comprise entre 0.001 et 70 mg/ml, entre 0.01 et 50 mg/ml, entre 1 et 40 mg/ml, entre 5 et 35 mg/ml, entre 8 et 33 mg/ml, entre 9 et 30 mg/ml, entre 10 et 29 mg/ml, entre 11 et 28 mg/ml, entre 12 et 27 mg/ml, entre 13 et 26.5 mg/ml, avantageusement entre 14 et 26 mg/ml. Selon l'invention, l'acide hyaluronique contenu dans la composition est réticulé, totalement ou partiellement, préférentiellement selon les techniques de réticulation décrites dans l'art antérieur. Le ou les agents réticulants qui interviennent dans la réticulation peuvent être identiques ou différents. Ce sont généralement des réticulants bi- ou poly-fonctionnels de différents types et ils peuvent par exemple être sélectionnés parmi la divinylsulfone, les époxy bi- ou poly-fonctionnels, les carbodiimides et le formaldéhyde. On choisit de préférence les agents de la famille des époxy bi- ou poly-fonctionnels et notamment le 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE), le diépoxy-octane ou le l,2-bis-(2,3-époxypropyl)-2,3-éthylène. On préfère tout ' particulièrement utiliser le BDDE. Les températures de réticulation sont généralement comprises entre environ 15°C et 60°C et les durées de réticulation sont généralement de plusieurs heures, avantageusement de plus de lh jusqu'à environ 24h.
Il est important de noter que le réticulant utilisé pour le pontage des chaînes d'acide hyaluronique est une molécule possédant en général un niveau de toxicité non négligeable. Le réticulant résiduel après réticulation (= celui n'ayant pas réagit avec le HA) doit être éliminé au maximum au cours de la purification de l'hydrogel (généralement par dialyse dans une solution physiologique) de manière à avoir une composition injectable possédant le meilleur niveau de sécurité possible i pour le patient. Dans le cas du BDDE cité précédemment, il a été montré dans le cadre des études réalisées par les inventeurs que la teneur en BDDE résiduelle dans le produit fini, après stérilisation, doit être inférieure ou égale à 10 ppm, préférentiellement inférieure ou égale à 5 ppm, encore préférentiellement inférieure ou égale à 2 ppm, pour limiter au maximum la ; dégradation de l'articaïne au cours du process de préparation de la composition injectable stérile. Ainsi, dans le cas d'un produit injectable stérile à base d'acide hyaluronique réticulé au BDDE selon l'invention, la concentration résiduelle en BDDE doit être inférieure ou égale à 10 ppm, préférentiellement inférieure ou égale à 5 ppm, encore préférentiellement inférieure ou égale à 2 ' ppm, pour obtenir une composition avec un niveau de sécurité maximal.
Selon l'invention, l'acide hyaluronique est totalement ou partiellement réticulé. Ainsi, la composition selon l'invention comprend avantageusement plus de 80% en masse d'acide hyaluronique sous la forme réticulée et moins de 20% en masse d'acide hyaluronique sous la 1 forme non réticulée. De manière préférentielle, la fraction massique d'acide hyaluronique sous la forme non réticulée est inférieure ou égale à 15% de la masse totale d'acide hyaluronique dans le produit fini.
Selon l'invention, la composition a pour ingrédient majoritaire l'eau, d'où le qualificatif de composition aqueuse ou d'hydrogel pour la nouvelle composition selon l'invention. La masse en eau dans la composition selon l'invention est supérieure à 51% de la masse totale, avantageusement supérieure à 60% de la masse totale, avantageusement supérieure à 70% de la masse totale, avantageusement supérieure à 75% de la masse totale, avantageusement supérieure à 80% de la masse totale, avantageusement supérieure à 85% de la masse totale. Une solution tampon est avantageusement utilisée notamment pour mieux contrôler le pH et l'osmolarité de la formulation tout au long de sa durée de péremption. On peut par exemple citer l'utilisation d'un tampon à base de chlorure de sodium et d'ions phosphates.
Selon l'invention, la composition injectable stérile possède avantageusement une osmolarité physiologique, c'est-à-dire une osmolarité comprise entre 200 et 400 mOsm/kg. II est important de préciser que les études des inventeurs ont mis en évidence que le pH de l'hydrogel selon l'invention est un élément très important de la composition. En effet, il a été montré que, pour un pH inférieur à 6.0, une dégradation importante des propriétés biophysiques ' de l'hydrogel (cas de l'élasticité du gel avec le module élastique G') est observée lors de l'étape de stérilisation du produit. D'autre part, il a également été montré que, pour un pH supérieur à 7.9, des particules blanches sont observées dans le produit fini alors qu'aucune de ces particules (identifiées comme étant de l'articaïne) n'est observée pour un pH inférieur ou égal à 7.9. Ainsi, ' dans le cas de la présente invention, un pH supérieur ou égal à 6.0 et inférieur ou égal à 7.9 est requis afin d'avoir un produit avec le meilleur niveau de sécurité et de performance. Avantageusement, le pH de la composition injectable stérile selon l'invention est supérieur ou égal à 6.2 et inférieur ou égal à 7.8. '
Selon l'invention, la composition contient l'anesthésiant local articaïne, ou l'un de ses sels, quelque soit la forme énantiomérique. De manière avantageuse, le chlorhydrate d'articaïne est la forme utilisée, notamment du fait de sa bonne solubilité dans l'eau et donc dans la composition aqueuse selon l'invention. Selon l'invention, la concentration en articaïne est homogène au sein de l'hydrogel et elle est comprise entre 0.1 et 50 mg/ml (soit entre 0.01% et 5% en masse), préférentiellement entre 1 et 50 mg/ml (soit entre 0.1% et 5% en masse), encore préférentiellement entre 2 et 45 mg/ml (soit ; entre 0.2% et 4.5% en masse). Dans le cas d'injections pour des applications en esthétique, elle est avantageusement fixée à 3 mg/ml (soit 0.3% en masse), c'est-à-dire à une concentration égale à la concentration en anesthésiant fixée pour les produits injectables à base d'acide hyaluronique réticulé contenant de la lidocaïne. Dans le cas d'applications en médecine, par exemple dans le cas de chirurgie dentaire, elle peut avantageusement être fixée à 4% (soit 40 mg/ml). Les études des inventeurs ont également permis de mettre en évidence que, tout comme dans le cas de la lidocaïne dans un hydrogel d'acide hyaluronique réticulé, l'articaïne est à l'état libre dans la composition injectable stérile selon l'invention (c'est-à-dire que la molécule d'articaïne est non liée de manière covalente à l'acide hyaluronique) et que cet anesthésiant local est en mesure- d'être libéré rapidement de l'hydrogel (= cinétique de libération équivalente à celle de la lidocaïne, ce qui est surprenant car la plus forte liposolubilité de l'articaïne par rapport à la lidocaïne devrait induire une libération plus lente de la molécule) pour agir au plus vite au niveau des tissus environnants sur le site d'implantation, après injection chez le patient traité.
Selon l'invention, la composition est stérile. Elle est stérilisée selon les techniques décrites dans l'art antérieur. Elle est avantageusement stérilisée à la chaleur, préférentiellement à la chaleur humide (également appelée autoclavage à la vapeur).
De manière préférée, la stérilisation à la chaleur humide est effectuée à une température supérieure à 100eC, avantageusement supérieure à 110°C, avantageusement supérieure à 120°C. De manière générale, la durée de stérilisation peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. On peut citer par exemple les cycles de stérilisation à la chaleur humide suivants : 121°C ' pendant 20 minutes ou 125°C pendant 7 minutes ou 127°C pendant 4 minutes ou encore 130°C pendant 3 minutes.
Il est important de noter que la stérilisation à la chaleur est avantageusement sélectionnée car elle octroie notamment un très haut niveau de stérilité à la composition choisie, ce qui permet alors de viser un haut niveau de sécurité pour le patient traité.
Les études des inventeurs ont permis de mettre en évidence que la molécule d'articaïne est stable, c'est-à-dire non dégradée thermiquement, au cours du process de stérilisation à la chaleur ' de la composition selon l'invention dès lors que :
- la concentration en réticulant résiduelle est faible dans le produit. Dans le cas du BDDE, il a été prouvé dans ces études que la concentration résiduelle en BDDE après stérilisation doit être inférieure ou égale à 10 ppm pour limiter de manière forte la dégradation de l'articaïne dans la · composition injectable stérile selon l'invention.
- le pH de la composition doit être supérieur ou égal à 6.0. En effet, comme décrit précédemment, un pH inférieur à 6.0 induit une dégradation importante des propriétés biophysiques de l'hydrogel d'acide hyaluronique réticulé et de plus, un pH inférieur à cette même valeur catalyse une ' dégradation de l'articaïne au cours du process de stérilisation de la composition ; catalyse indésirable qui se poursuit au cours du stockage pendant la durée de péremption du produit et donc qui génère un produit n'étant pas stable au cours du temps.
Sans vouloir se lier à une explication, le pH joue très probablement un rôle majeur dans les interactions moléculaires entre l'acide hyaluronique et l'articaïne au sein de la composition dans les conditions spécifiques de l'invention, notamment en impactant le réseau dense de liaisons hydrogènes qui existent entre ces 2 molécules et qui assurent leur stabilité au cours du process de préparation de la composition injectable stérile selon l'invention mais également au cours de la , durée de péremption de la composition.
Dans ce cadre, il est à noter que les études des inventeurs ont permis de montrer que la composition injectable stérile, dans les conditions de l'invention, est stable au cours du stockage de la composition à température ambiante. Ainsi, la stabilité des paramètres clés de la ' composition injectable stérile selon l'invention montre que la composition est tout à fait compatible avec une durée de péremption de 18 à 36 mois, comme c'est actuellement le cas pour des produits à base d'acide hyaluronique réticulé contenant l'anesthésiant lidocaïne. Selon l'invention, la composition est injectable. Elle est préférentiellement conditionnée dans une seringue ou dans un vial, afin de pouvoir être facilement administrée à travers une aiguille ou une canule.
Selon l'invention, la composition stérile injectable à base d'acide hyaluronique réticulé est préférentiellement sous la forme d'un hydrogel dit monophasique plutôt que sous la forme d'un hydrogel dit biphasique.
Selon l'invention, la composition stérile injectable à base d'acide hyaluronique réticulé possède une élasticité G' à 0.7 Hz avantageusement comprise entre 10 Pa et 900 Pa, préférentiellement ' entre 20 Pa et 700 Pa, préférentiellement entre 30 Pa et 500 Pa, encore préférentiellement entre 50 Pa et 400 Pa. Selon un aspect de l'invention, la composition selon l'invention contient une ou plusieurs substances actives d'origine naturelle ou synthétique à action pharmacologique ou non, comme par exemple les anti-inflammatoires, les antiseptiques, les antibactériens, les antifongiques, les anticancéreux, les protéines, les hormones, les acides gras, les lipides biologiquement acceptables, seuls ou en combinaison. Ces substances actives sont soit dispersées dans l'hydrogel, : soit greffées à un ou plusieurs des polymères de l'hydrogel, soit contenues/encapsulées dans des liposomes/niosomes dispersés dans l'hydrogel, soit contenues/encapsulées dans un autre matériau lui-même dispersé au sein de l'hydrogel.
Selon un aspect de l'invention, la composition selon l'invention contient un ou plusieurs composés d'origine biologique comme des cellules, des plaquettes enrichies, des gènes, des fragments d'ADN ou des facteurs de croissance. Ces composés sont préférentiellement dispersés dans l'hydrogel, mais ils peuvent également être greffés à un ou plusieurs des polymères de l'hydrogel ou contenus/encapsulés dans des liposomes/niosomes dispersés dans l'hydrogel ou ; contenus/encapsulés dans un autre matériau lui-même dispersé au sein de l'hydrogel.
Selon un aspect de l'invention, la composition selon l'invention contient des polymères qui sont dispersés au sein de la matrice réticulée de l'hydrogel. On peut citer par exemple les polymères de la famille des polysaccharides, les polyesters, les polyanhydrides, les polyphosphazenes, les ' poly-e-caprolactones, les acides polylactiques et leurs dérivés, les acides polyvinyliques, les polyacrylamides, la N-vinyl pyrrolidone et les polymères acryliques et dérivés biologiquement acceptables. Selon un aspect de l'invention, la composition selon l'invention contient des substances minérales qui sont dispersées au sein de la matrice réticulée de l'hydrogel. On peut citer par exemple l'hydroxyapatite ou les phosphates tricalciques comme le β tricalcium phosphate.
Selon un aspect de l'invention, la composition selon l'invention est mélangée avec une ou
ι plusieurs autres substances, préférentiellement stériles, susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme, juste avant son administration chez le patient. Le mélange est alors effectué par l'utilisateur final, c'est-à-dire par un praticien ou par du personnel habilité, selon une méthode appropriée utilisant un ou plusieurs dispositifs de mélange permettant de réaliser un mélange . satisfaisant et de conserver la stérilité. On peut par exemple citer le mélange par l'utilisateur final de l'hydrogel selon l'invention et d'un ou plusieurs composés comme des acides gras, des lipides, des substances actives, des biologiques ou des substances minérales : en réalisant des allers-retours entre deux contenants (l'un rempli de l'hydrogel selon l'invention et l'autre rempli du composé à disperser dans l'hydrogel), ces contenants pouvant être par exemple des seringues
en extrudant simultanément le contenu de deux contenants (l'un rempli de l'hydrogel selon l'invention et l'autre rempli du composé à disperser dans l'hydrogel) pour réunir ; les différents composés et/ou les mélanger dans un autre contenant avant administration chez le patient La nouvelle composition injectable stérile divulguée dans la présente invention a pour objectif d'améliorer significativement la sécurité et la performance/efficacité clinique des produits injectables à base d'acide hyaluronique réticulé avec anesthésiant local en procurant notamment les bénéfices suivants autour de l'effet anesthésiant recherché : ' l'articaïne possède une capacité à anesthésier plus rapide et une puissance plus élevée que la lidocaïne. Cela s'explique par le pKa plus faible de l'articaïne (pKa = 7.8) par rapport à la lidocaïne (pKa = 7.9), mais également par une plus forte liposolubilité de l'articaïne (49.5%) par rapport à la lidocaïne (2.9%) (s'expliquant en particulier par la présence d'un groupement thiophène sur la molécule d'articaïne et la capacité de faire davantage de liaisons hydrogènes intermoléculaires). Ce point constitue un avantage considérable pour améliorer le confort patient au cours de la procédure de traitement. En effet, sur une , procédure d'injection d'un acide hyaluronique réticulé d'une durée d'environ 10 à 20 minutes en général, il est clé pour le patient comme pour son praticien de pouvoir bénéficier de l'effet anesthésiant au plus tôt au cours de l'injection, ceci afin que l'acte se passe dans les meilleures conditions possibles
l'articaïne possède un plus faible niveau de cytotoxicité que la lidocaïne (clé pour une meilleure sécurité tant au niveau local qu'au niveau général) comme cela est par exemple décrit dans la publication de Malet et al., The comparative cytotoxic effects of différent local anesthetics on a human neuroblastoma cell line, Anesth analg, 120(3):589-96, 2015 ■ l'articaïne est plus rapidement métabolisé (= temps d'élimination plus court) par l'organisme probablement du fait de la présence d'une liaison ester au niveau de la molécule. Cette propriété est majeure vis-à-vis du profil de sécurité du produit car elle permet de réduire le risque de toxicité systémique de l'articaïne chez le patient traité l'articaïne ne possède pas de métabolites toxiques et cette caractéristique constitue un avantage considérable par rapport à la lidocaïne. En effet, la lidocaïne possède un métabolite (qui est d'ailleurs également une impureté de synthèse de la matière première lidocaïne se retrouvant par conséquent naturellement dans le produit fini à base d'acide■ hyaluronique réticulé contenant l'anesthésiant), la 2,6-diméthylaniline (DMA), possédant une toxicité importante vis-à-vis de l'organisme (molécule carcinogène).
Le fait de ne pas posséder un métabolite toxique comme la DMA mais également le fait d'avoir un temps d'élimination plus court dans l'organisme représentent des bénéfices ; absolument considérables vis-à-vis de la sécurité au profit de l'articaïne par rapport à la lidocaïne. Ces éléments expliquent en très grande partie la raison pour laquelle l'articaïne est couramment injectée à 4% pour réaliser des anesthésies locales nécessitant une forte diminution de la douleur (cas des chirurgies dentaires) alors que la lidocaïne n'est généralement pas recommandée et utilisée à une concentration supérieure à 2% pour les mêmes applications cliniques.
Ces bénéfices peuvent par exemple permettre :
- soit de réduire la quantité d'anesthésiant articaïne nécessaire par rapport à la lidocaïne pour avoir le même effet anesthésiant (et ainsi réduire les potentiels effets secondaires de l'anesthésiant comme par exemple moins de rougeurs en post injection) ' ' - soit d'augmenter l'efficacité clinique de l'anesthésie par l'articaïne en comparaison de la lidocaïne si la même concentration/dose en anesthésiant est utilisée pour les 2 principes actifs
l'articaïne est également considérée comme étant une molécule possédant une durée 1 d'action plus longue par rapport à la lidocaïne comme le montre le plus fort taux de liaisons protéiques de l'articaïne (95%) par rapport à la lidocaïne (65%). Cet avantage est pertinent par rapport aux indications visées en esthétique et en médecine afin que l'effet sur la diminution de la douleur se poursuive sur une durée plus longue en post injection ' par rapport à la solution actuellement en vigueur avec les produits à base d'acide hyaluronique utilisant de la lidocaïne
D'autre part, les études effectuées par les inventeurs ont permis de montrer les différents éléments surprenants suivant au regard de la composition injectable stérile selon l'invention :
- au cours de la stérilisation à la chaleur par autoclave de l'articaïne, la molécule est plus stable dans la composition à base d'acide hyaluronique réticulé selon l'invention que dans une solution physiologique. Cet avantage est clé car il est impératif d'avoir la meilleure stabilité possible pour ' un principe actif comme l'articaïne, que ce soit pour des raisons de sécurité produit, mais également pour des raisons relatives aux exigences réglementaires des produits contenant ce type de substance pharmaceutique. Sans vouloir se lier à une explication, on peut supposer que l'acide hyaluronique joue un rôle de stabilisant pour l'articaïne en créant avec le principe actif un ' réseau dense de liaisons hydrogènes, ce qui participe notamment à stabiliser la liaison ester de la molécule (= la liaison la plus fragile de la molécule articaïne dans l'environnement aqueux de la composition selon l'invention)
- comme discuté auparavant, le pH de la composition selon l'invention joue un rôle majeur aussi bien sur la stabilité (et la solubilité) de l'articaïne que sur la stabilité de l'acide hyaluronique réticulé, que ce soit lors du process de préparation (et plus particulièrement lors du process de stérilisation) que lors du stockage de la composition à température ambiante
- le réticulant utilisé pour ponter les chaînes d'acide hyaluronique doit être à l'état d'infimes traces dans le produit fini stérile (moins de 10 ppm dans le cas du BDDE - sans vouloir se lier à une explication, on suppose que les fonctions époxydes du BDDE résiduel dans le gel réagissent avec les fonctions réactives de l'articaïne induisant ainsi une instabilité du principe actif), ce qui implique de le retirer selon les méthodes connues par l'homme de l'art (en particulier par dialyse)■ avant stérilisation, afin de ne pas catalyser une dégradation de l'articaïne au cours du process de stérilisation à la chaleur mais également au cours du stockage à température ambiante de la composition selon l'invention
- l'ajout d'articaïne dans un gel d'acide hyaluronique réticulé a une influence négligeable sur sa rhéologie avant stérilisation mais une différence significative devient observable après stérilisation de l'hydrogel à la chaleur. D'autre part, contrairement à ce que pourrait attendre l'homme de l'art sur la base de ce qui est décrit dans l'art antérieur avec la lidocaïne et plus généralement avec les anesthésiants locaux de la classe des amino-amides, l'articaïne ne permet ' pas d'obtenir un hydrogel stérilisé à la chaleur qui possède une plus forte élasticité (par rapport à un gel référence ne contenant pas d'anesthésiant) comme c'est le cas avec la lidocaïne, mais au contraire, une plus faible élasticité. Cette propriété spécifique obtenue avec un gel selon l'invention contenant de l'articaïne fournit les avantages importants suivants : - la durée de stérilisation à la chaleur pour obtenir les propriétés rhéologiques souhaitées est plus courte, ce qui est un point très positif dans le cadre de la production industrielle de ce type de composition (cycle de stérilisation plus court = meilleure productivité et coût de fabrication inférieur)
- la durée de stérilisation à la chaleur est plus courte ce qui permet de générer moins de petites masses moléculaires d'acide hyaluronique (l'acide hyaluronique étant sensible à la chaleur, celle-ci impliquant des coupures de chaînes proportionnelles à la durée - d'exposition à la température) connues pour être pro-inflammatoires et donc susceptibles de créer des effets indésirables chez le patient traité
- la durée de stérilisation à la chaleur est plus courte ce qui permet de moins altérer l'acide hyaluronique non réticulé (plus fragile que l'acide hyaluronique réticulé) contenu dans la composition et jouant un rôle de lubrifiant vis-à-vis de l'acide hyaluronique réticulé, ce qui permet alors d'obtenir des produits plus faciles à extruder à travers une aiguille fine et donc plus faciles à utiliser par le praticien
- cette différence de comportement de la composition selon l'invention lors d'une stérilisation à la chaleur (= temps de stérilisation plus court) permet néanmoins d'obtenir des propriétés rhéologiques/mécaniques (cas des modules viscoélastiques G' et G") et de cohésivité tout à fait similaires à celles d'une composition à base d'acide hyaluronique réticulé contenant de la lidocaïne dès lors que la durée de stérilisation est adaptée de ; manière appropriée (= durée de stérilisation plus courte qu'avec un produit à base d'acide hyaluronique réticulé contenant de la lidocaïne avec une durée de stérilisation exacte dépendant des propriétés biophysiques spécifiques visées). Ces propriétés sont décrites comme étant clés dans la littérature pour la sécurité et la performance clinique d'un ; produit injectable à base d'acide hyaluronique réticulé (par exemple, Sundaram et al., Plast Reconst Surg, 2013,132:5S-21S). Ce point est particulièrement intéressant car il offre la possibilité de fournir aux praticiens des produits injectables avec articaïne possédant des propriétés similaires à celles déjà connues actuellement avec les produits contenant ' de la lidocaïne, et donc ayant vocation à traiter les mêmes indications, tout en visant une meilleure sécurité et performance clinique.
- la composition injectable stérile selon l'invention est stable (process et stockage) et tout à fait compatible avec une durée de péremption de 18 à 36 mois à température ambiante et ceci, en l'absence d'un stabilisant comme un polyol dans la formulation (solution décrite dans l'art antérieur pour améliorer la stabilité d'une composition à base d'acide hyaluronique)
- la cinétique de libération de l'articaïne pour la composition selon l'invention est équivalente ' (aussi rapide) à celle d'un produit à base d'acide hyaluronique réticulé avec lidocaïne et ceci malgré la plus forte liposolubilité de l'articaïne par rapport à la lidocaïne D'autre part, il est intéressant de mettre en évidence la synergie suivante relative à la composition injectable stérile selon l'invention : dans les conditions de l'invention, l'acide hyaluronique réticulé stabilise l'articaïne au cours du process de préparation de la composition mais également lors de son stockage (comme décrit précédemment). L'acide hyaluronique réticulé, de par sa forte viscosité, permet également de maintenir l'articaïne au niveau du site ( d'injection afin que l'effet anesthésiant soit focalisé/localisé au niveau de ce site (ceci afin d'avoir une anesthésie la plus ciblée et la plus efficace possible). La molécule d'articaïne, elle, de par sa capacité antioxydante, est ainsi en mesure de « protéger » l'acide hyaluronique réticulé au niveau de la zone traitée dans les premières heures suivant l'injection (c'est-à-dire pendant la période pour laquelle l'émission de radicaux libres par l'organisme est la plus forte), en captant des radicaux libres (qui ne sont donc plus en mesure de dégrader l'acide hyaluronique en coupant ses chaînes) et en limitant l'inflammation des tissus environnants (inflammation qui génère ' notamment des radicaux libres), ceci afin de permettre à l'acide hyaluronique d'être moins altéré dès le début de l'implantation et donc d'avoir une plus longue rémanence dans les tissus.
La présente invention concerne, selon un deuxième de ses aspects, un procédé de préparation de la nouvelle composition injectable stérile décrite précédemment.
Le procédé de préparation de la composition selon l'invention se caractérise par les étapes successives suivantes : a) préparation d'un hydrogel à base d'acide hyaluronique réticulé, ou l'un de ses sels b) ajout de l'articaïne dans l'hydrogel avec opération de mélange
c) stérilisation
L'étape (a) débute généralement par la mise en solution de l'acide hyaluronique puis par sa réticulation, à l'aide d'un réticulant, et elle se termine généralement par la purification de l'hydrogel obtenu.
On entend par étape de réticulation de l'acide hyaluronique, l'étape permettant de ponter les chaînes d'acide hyaluronique les unes aux autres par des liaisons covalentes. De manière ' générale, l'étape de réticulation de l'acide hyaluronique commence lorsque le réticulant est mis en contact avec l'acide hyaluronique et se termine lorsque l'homme de l'art considère que la cinétique de réaction de pontage des chaînes d'acide hyaluronique par le réticulant a atteint un niveau négligeable.
La purification de l'hydrogel, elle, permet de retirer les molécules indésirables du gel préparé et en particulier les résidus de réticulant, suite à la réticulation. Cette purification est effectuée selon les techniques bien connues par l'homme de l'art comme par exemple par bains de dialyse, par lavage par flux d'eau continu ou par précipitation.
La préparation d'un hydrogel à base d'acide hyaluronique réticulé est effectuée avantageusement selon les méthodes décrites dans l'art antérieur. On pourra par exemple citer les demandes WO 97/04012, WO 2004/092222, WO 2005/085329 et WO 2009/071697 pour la fabrication d'un ' hydrogel à base d'acide hyaluronique réticulé. L'étape (b) consiste à ajouter l'articaïne (ou l'un de ses sels, et en particulier le chlorhydrate d'articaïne) dans l'hydrogel à base d'acide hyaluronique réticulé préalablement préparé.
Cet ajout peut être effectué selon par exemple l'une des 2 solutions suivantes : l'articaïne est ajoutée sous forme de poudre dans le gel puis un mélange est effectué (pendant et/ou après l'ajout) afin que la molécule soit homogène dans le gel
l'articaïne est ajoutée dans le gel sous forme d'une solution aqueuse contenant le principe actif puis un mélange est effectué (pendant et/ou après l'ajout) afin que la ; molécule soit homogène dans le gel
Il est important de noter que, dans le cadre de cet ajout d'articaïne, une base (NaOH, KOH, ...) peut être ajoutée dans le gel afin d'obtenir le pH souhaité, en sachant que le pH de la composition injectable stérile selon l'invention ne doit pas excéder 7.9. Cet ajout d'une base se fait ' avantageusement sous la forme d'une solution aqueuse et il se fait préférentiellement en même temps que l'ajout de l'articaïne et/ou après l'ajout de l'articaïne dans l'hydrogel.
Cet ajout d'articaïne s'accompagne d'une opération de mélange ayant vocation à homogénéiser le principe actif (et la base) au sein de l'hydrogel. Le mélange peut se faire pendant l'ajout et/ou après l'ajout.
L'opération de mélange est effectuée par les techniques bien connues par l'homme de l'art comme par exemple par mélange mécanique au sein d'une cuve de mélange.
Le mélange peut être effectué à une température supérieure à la température ambiante et/ou sous pression et/ou sous ultra-sons afin d'optimiser l'homogénéisation de la composition.
L'étape (c) consiste à stériliser la composition par les techniques bien connues par l'homme de ' l'art; la stérilisation étant avantageusement réalisée à la chaleur humide par autoclavage.
Un procédé avantageux selon l'invention pour la fabrication d'une composition aqueuse stérile injectable selon l'invention comprend au moins les étapes suivantes : - préparation d'une solution aqueuse d'acide hyaluronique
réticulation de l'acide hyaluronique
purification de l'hydrogel, par exemple par dialyse dans une solution physiologique ajout de l'articaïne dans l'hydrogel avec opération de mélange
conditionnement en seringues
- stérilisation La présente invention concerne, selon un troisième de ses aspects, l'utilisation chez l'homme ou chez l'animal de la nouvelle composition aqueuse stérile injectable décrite précédemment, pour des applications esthétiques ou thérapeutiques.
La composition aqueuse stérile injectable selon l'invention est notamment utilisée pour : - combler des volumes
générer des espaces au sein de certains tissus, favorisant ainsi leur fonctionnement optimal
remplacer des liquides physiologiques ou des tissus déficients
stimuler ou favoriser la régénération des tissus
- hydrater et protéger des tissus
délivrer des substances susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme et notamment des substances actives et/ou des biologiques
A titre d'exemple, on peut citer les utilisations de l'hydrogel dans les cas suivants : la formulation d'une composition injectable en intradermique, dans les muqueuses ou en sous-cutané pour l'amélioration de la qualité de la peau ou le comblement des ' rides ou la restauration des volumes du visage (pommettes, menton, lèvres, nez, ...) ou du corps
la formulation d'une composition injectable à usage dentaire par exemple pour combler des poches parodontales et/ou pour stimuler la régénération des tissus ' autour de la dent
la formulation d'une composition injectable en intra-oculaire, notamment pour des applications au cours de la chirurgie de la cataracte, du glaucome, de la presbytie ou du vitré 1 la formulation d'une composition injectable en intra-articulaire pour des applications en orthopédie ou en rhumatologie, notamment dans le cadre de la viscosupplémentation du liquide synovial déficient pour le traitement de l'arthrose mais également de la reconstruction osseuse ou de la régénération du cartilage la formulation d'une composition injectable en urologie pour des applications dans le traitement de l'incontinence urinaire ou fécale
- la formulation d'une composition injectable utilisée en médecine ou chirurgie générale dans le cadre du traitement de la fibrose ou pour améliorer la cicatrisation des plaies la formulation d'une composition pharmaceutique injectable permettant la libération contrôlée de substances actives et/ou de biologiques pour différentes applications médicales
La présente invention concerne, selon un quatrième de ses aspects, une méthode de traitement chez l'humain ou chez l'animal, par injection de la composition injectable stérile décrite précédemment pour : combler des volumes
générer des espaces au sein de certains tissus, favorisant ainsi leur fonctionnement optimal
- remplacer des liquides physiologiques ou des tissus déficients
stimuler ou favoriser la régénération des tissus
hydrater et protéger des tissus
délivrer des substances susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme et notamment des substances actives et/ou des biologiques A titre d'exemple, on peut considérer la méthode de traitement consistant à améliorer la qualité de la peau et/ou à combler des rides ou des creux et/ou à restaurer des volumes (pommettes, menton, lèvres, nez, ...) au niveau du visage et/ou au niveau du corps (cicatrices, seins, fesses, parties génitales,...) chez l'humain par injection (avantageusement avec une aiguille et/ou une canule) en intradermique et/ou dans les muqueuses et/ou dans les tissus sous-cutanés, de la composition injectable stérile décrite précédemment.
EXEMPLES
L'invention va maintenant être illustrée, de manière non limitative, par les exemples suivants.
Le hyaluronate de sodium, le chlorhydrate de lidocaïne, le chlorhydrate d'articaïne et l'ensemble dés autres composés utilisés dans les exemples suivants possèdent un haut niveau de pureté.
La solution de tampon phosphate utilisée possède la composition suivante : 8.5 g de NaCI, 0.041 g , de NaH2P04 dihydrate, 0.292 g de Na2HP04 dihydrate dans 1 litre d'eau pour préparation injectable.
La concentration en articaïne dans les gels est mesurée par HPLC-UV et la concentration en BDDE résiduel dans les gels est mesurée par HPLC- S. Les propriétés rhéologiques (mesure du module élastique G') des gels sont mesurées à 25"C à l'aide d'un rhéomètre à contrainte imposée (TA AR2000) et d'une géométrie cône/plan 4 cm-2° avec un entrefer de 1000 micromètres.
Exemple 1 : Préparation des gels GEL1A et GEL1B selon l'invention et du gel GEL1C (comparatif)
On pèse 1.27 g d'une poudre de hyaluronate de sodium (NaHA), de masse moléculaire environ égale à 1.5 Da, avec un taux d'humidité de 8.2%, auxquels on ajoute 12.9 g d'une solution aqueuse de NaOH à 0.25 N. L'hydratation de la poudre dure lh30, avec une homogénéisation manuelle régulière à la spatule. 0.39 g d'une solution de 1,4-butanedioldiglycidyléther (BODE) dilué au i/5ème dans la soude 0.25 N sont ajoutés au milieu réactionnel, suivi d'une homogénéisation mécanique de 15 minutes avant immersion dans un bain thermostaté à 50°C pendant 2h30. On ajoute une solution de tampon phosphate contenant du HCI dans le réticulat ; obtenu afin d'obtenir un pH=7.3 et une concentration en acide hyaluronique égale à 25 mg/ml. On laisse le gel gonfler pendant 24h à température ambiante dans cette solution et, à la fin de ce temps, on l'homogénéise manuellement à la spatule pendant 10 minutes avant de le purifier par dialyse pendant 24h en utilisant une membrane à base de cellulose (seuil de rétention = 10000 - Da) dans une solution de tampon phosphate. On mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. Soit REF1 le gel ainsi obtenu. La concentration en acide hyaluronique de REF1 est de 16.8 mg/ml. Dans 60.0 g de gel REF1, on ajoute 2.5 g d'une poudre de chlorhydrate d'articaïne et on mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. Soit REF1A, le gel avec articaïne ainsi obtenu.
Dans une fraction du gel RE FIA, on ajoute une solution de soude NaOH à 0.2 N jusqu'à obtenir un pH de 7.4. On mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. Soit GEL1AA, le gel ainsi obtenu.
Dans une fraction du gel GEL1AA, on ajoute à nouveau une solution de NaOH à 0.2 N jusqu'à obtenir un pH de 7.9. On mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. Soit GEL1BB, le gel ainsi obtenu.
Dans une fraction du gel GEL1BB, on ajoute à nouveau une solution de NaOH à 0.2 N jusqu'à obtenir un pH de 8.2. On mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. Soit GEL1CC, le gel ainsi obtenu. Les gels GEL1AA, GEL1BB et GEL1CC sont conditionnés en seringues plastiques de 1 ml puis stérilisés à l'autoclave à 121°C pendant 20 minutes. Soit GELIA et GELIB (= gels selon l'invention) et GELIC, les gels stérilisés issus respectivement de GEL1AA, GEL1BB et GEL1CC.
Les pH des gels GELIA, GELIB et GELIC après stérilisation sont respectivement égaux à 7.3, 7.9 et 8.1.
Exemple 2 : Observation au microscope des gels GELIA et GELIB selon l'invention et du gel GELIC (comparatif)
Une observation au microscope optique (grossissement X35) de GELIA, GELIB et GELIC (préparés à l'exemple 1) montre que les 2 compositions injectables stériles GELIA et GELIB selon l'invention ne possèdent pas de particules blanches dans l'hydrogel à base d'acide hyaluronique réticulé (qui est transparent) alors que la composition GELIC, qui est en dehors du périmètre de l'invention car possédant un pH supérieur ou égal à 7.9, possède des particules blanches identifiées comme · étant des particules d'articaïne.
Exemple 3 : Stabilité de l'articaïne dans les gels GELIA et GEL1D selon l'invention, dans un gel GEL1E (comparatif) et dans une solution physiologique sans acide hyaluronique (comparatif)
Dans une fraction du gel REF1A préparé dans l'exemple 1, on ajoute une solution de HCI à 0.2 N jusqu'à obtenir un pH de 6.2. On mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. Soit GEL1DD, le gel ainsi obtenu.
Dans une fraction du gel GEL1DD, on ajoute à nouveau une solution de HCI à 0.2 N jusqu'à obtenir un pH de 5.3. On mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. Soit GEL1EE, le gel ainsi obtenu.
On prépare également une solution de tampon phosphate avec 40 mg/ml de chlorhydrate d'articaïne avec un pH de 6.2 avant stérilisation (soit TP-AA la solution préparée) et un pH de 5.3 (soit TP-BB la solution préparée).
Les gels GEL1DD, GEL1EE et les solutions TP-AA, TP-BB sont conditionnés en seringues plastiques de 1 ml puis stérilisés à l'autoclave à 121°C pendant 20 minutes. Soit GEL1D (= gel selon l'invention) et GELIE, les gels stérilisés issus de GELIDD et GELIEE, et TP-A et TP-B, les solutions stérilisées issues de TP-AA et TP-BB.
Les pH des gels GEL1D et GELIE après stérilisation sont respectivement égaux à 6.0 et 4.9.
Les pH des solutions TP-A et TP-B après stérilisation sont respectivement égaux à 6.1 et 4.9. Les concentrations en articaïne avant ou après stérilisation des produits suivants (préparés à l'exemple 1 et dans cet exemple) sont mesurées par HPLC-UV :
Figure imgf000020_0001
Les dosages ci-dessus démontrent que l'articaïne est stable dans la composition injectable selon l'invention au cours du process de stérilisation.
Ces dosages montrent également que : - le pH joue un rôle important dans la stabilité de l'articaïne au cours de la stérilisation. Un pH inférieur à 6.0 (en dehors du périmètre de la présente invention) implique une dégradation de l'articaïne comme le prouve la concentration plus faible en articaïne (après stérilisation par rapport à la valeur avant stérilisation) mais également l'augmentation des aires relatives aux pics des produits de dégradation de l'articaïne. - l'acide hyaluronique réticulé, dans les conditions de l'invention, joue un rôle protecteur vis-à-vis de la dégradation thermique de l'articaïne en comparaison d'une solution de tampon phosphate ne contenant pas d'acide hyaluronique
Il est également important de noter que le gel GELIE, à pH égal à 4.9, a une consistance extrêmement fluide par rapport à l'ensemble des autres compositions stériles ou non stériles testées. En plus de catalyser une dégradation du principe actif articaïne, un pH inférieur à 6.0 d'une formulation à base d'acide hyaluronique réticulé et d'articaïne semble catalyser une dégradation du réseau d'acide hyaluronique réticulé ce qui génère une perte des propriétés viscoélastiques de la composition.
Exemple 4 : Préparation des gels GEL2A et GEL2C selon l'invention et des gels GEL2B et REF2B1 (comparatif)
On pèse 9.97 g d'une poudre de hyaluronate de sodium (NaHA), de masse moléculaire environ égale à 1.7 MDa, avec un taux d'humidité de 4.9%, auxquels on ajoute 89.0 g d'une solution aqueuse de NaOH à 0.25 N. L'hydratation de la poudre dure lh30, avec une homogénéisation manuelle régulière à la spatule. 4.12 g d'une solution de 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE) dilué au l/5ème dans la soude 0.25 N sont ajoutés au milieu réactionnel, suivi d'une homogénéisation mécanique de 15 minutes avant immersion dans un bain thermostaté à 50°C pendant 2h30. On ajoute une solution de tampon phosphate contenant du HCI dans le réticulat ' obtenu afin d'obtenir un pH=7.3 et une concentration en acide hyaluronique égale à 30 mg/ml. On laisse le gel gonfler pendant 24h à température ambiante dans cette solution et, à la fin de ce temps, on l'homogénéise manuellement à la spatule pendant 10 minutes avant de le purifier par dialyse soit dans les conditions A (pour une fraction du gel à purifier) soit dans les conditions B (pour l'autre fraction du gel à purifier) suivantes :
- conditions A : soit pendant 24h en utilisant une membrane à base de cellulose (seuil de rétention = 10000 Da) dans une solution de tampon phosphate
- conditions B : soit pendant 48h en utilisant une membrane à base de cellulose (seuil de rétention = 10000 Da) dans une solution de tampon phosphate
Soit REF2A et REF2B, les gels purifiés par dialyse respectivement pendant 24h et 48h, tous deux ramenés à une concentration en acide hyaluronique de 24.5 mg/ml, puis mélangés à la spatule pendant 10 minutes chacun.
Dans une fraction du gel REF2A, on ajoute une solution de chlorhydrate d'articaïne dans du tampon phosphate pour obtenir une concentration en articaïne de 3 mg/ml dans le gel et on mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. On ajoute ensuite une solution de soude NaOH à 0.2 N jusqu'à obtenir un pH de 7.4. On mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. Soit GEL2AA, le gel ainsi obtenu. Dans une fraction du gel GEL2AA, un dopage au BDDE est réalisé dans le gel : 50 ppm de BDDE sont ajoutés au gel et un mélange manuel à la spatule de 10 minutes est effectué. Soit GEL2AA- DOP, le gel ainsi obtenu.
Dans une fraction du gel REF2B, on ajoute une solution à 3 mg/ml de chlorhydrate de lidocaïne dans du tampon phosphate pour obtenir une concentration en lidocaïne de 3 mg/ml dans le gel et on mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. On ajoute ensuite une solution de soude NaOH à 0.2 N jusqu'à obtenir un pH de 7.4. On mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. Soit GEL2BB, le gel ainsi obtenu.
Dans une fraction du gel REF2B, on ajoute une solution à 3 mg/ml de chlorhydrate d'articaïne dans du tampon phosphate pour obtenir une concentration en articaïne de 3 mg/ml dans le gel et on mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. On ajoute ensuite une solution de soude NaOH à 0.2 N jusqu'à obtenir un pH de 7.4. On mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. Soit GEL2CC, le gel ainsi obtenu.
Les volumes de solution de soude introduits étant équivalents pour les 3 formulations, on en déduit que GEL2AA, GEL2BB et GEL2CC ont des concentrations en acide hyaluronique identiques.
Dans une fraction du gel REF2B, on ajoute un volume (équivalent à celui de la soude pour les gels GEL2AA, GEL2BB et GEL2CC) d'une solution de tampon phosphate et on mélange manuellement le gel à la spatule pendant 10 minutes. Soit REF2B1B, le gel ainsi obtenu.
Les gels GEL2AA, GEL2AA-DOP, GEL2BB, GEL2CC et REF2B1B sont conditionnés en seringues plastiques de 1 ml puis stérilisés à l'autoclave à 125°C pendant 9 minutes. Soit GEL2A et GEL2C (= gels selon l'invention) et GEL2A-DOP, GEL2B, REF2B1 les gels stérilisés issus respectivement de GEL2AA, GEL2CC, GEL2AA-DOP, GEL2BB et REF2B1B.
Les pH des gels GEL2A, GEL2B et GEL2C après stérilisation sont respectivement égaux à 7.3, 7.3 et 7.4.
Exemple 5 : Influence de la concentration résiduelle en BDDE sur la stabilité de l'articaïne dans la composition injectable stérile selon l'invention
La concentration résiduelle en BDDE est mesurée par HPLC-MS pour les gels GEL2A, GEL2C et' GEL2A-DOP. Elle est de 9.4 ppm pour le gel GEL2A, de 1.2 ppm pour le gel GEL2C et de 56.7 ppm pour le gel GEL2A-DOP. Les concentrations en articaïne après stérilisation des produits suivants (préparés à l'exemple 4) sont mesurées par HPLC-UV :
Figure imgf000023_0001
Les dosages ci-dessus démontrent que l'articaïne est stable dans la composition injectable selon l'invention au cours du process de stérilisation. Ces dosages montrent également que la concentration en BDDE résiduelle dans la composition injectable stérile joue un rôle important dans la stabilité de l'articaïne au cours de la stérilisation (mais également au cours du stockage, même si ce fait n'est pas illustré dans le présent exemple). Une concentration résiduelle en BDDE supérieure à 10 ppm catalyse une dégradation de - l'articaïne comme le prouve la concentration plus faible en articaïne (après stérilisation par rapport à la valeur avant stérilisation pour le gel dopé au BDDE) mais également l'augmentation des aires relatives aux pics des produits de dégradation de l'articaïne.
Exemple 6 : Influence de l'articaïne versus lidocaïne sur les propriétés rhéologiques dans la composition injectable stérile selon l'invention
Les modules élastiques G' à 0.7 Hz avant et après stérilisation des produits suivants (préparés à l'exemple 4) sont mesurés par rhéologie :
Figure imgf000023_0002
Les mesures d'élasticité G' ci-dessus montrent que :
- les 3 produits testés possèdent une rhéologie équivalente avant stérilisation - par contre, après stérilisation, contrairement à un produit avec lidocaïne, la composition selon l'invention avec articaïne possède une élasticité inférieure à la composition correspondante sans anesthésiant
La stérilisation à la chaleur joue donc un rôle majeur dans la structure du produit obtenu avec la composition injectable stérile selon l'invention.
Comme décrit précédemment, cette plus faible élasticité obtenue dans le cas de la composition selon l'invention est surprenante car elle va à l'opposé du comportement (décrit dans l'art antérieur et confirmé dans le présent exemple) de produits à base d'acide hyaluronique réticulé■ avec lidocaïne. Ce comportement spécifique permet de viser des durées de stérilisation plus courtes avec la composition injectable stérile selon l'invention, ce qui présente de multiples intérêts comme :
- une meilleure productivité et un coût de fabrication inférieur, intéressants dans le cas d'une production industrielle
- un apport de chaleur requis pour obtenir les propriétés rhéologiques souhaitées inférieur, ce qui est grandement bénéfique à la stabilité de l'articaïne, à l'apparition de petites masses moléculaires d'acide hyaluronique considérées comme pro- ' inflammatoires, ou encore à la facilité d'extrusion de la composition à travers une aiguille ou une canule.
Il est intéressant de noter qu'un essai complémentaire a été effectué en stérilisant la composition GEL2CC à 125°C pendant 7 minutes au lieu de 9 minutes (comme dans l'exemple 4). Avec cet essai complémentaire, on constate qu'on obtient une composition injectable stérile selon l'invention possédant une élasticité G' à 0.7 Hz égale à 181 Pa, c'est-à-dire équivalente à celle de la composition GEL2B à base d'acide hyaluronique réticulé et de lidocaïne de l'art antérieur. Cet essai montre ainsi que malgré la différence de comportement (= dégradation du gel différente lors de la stérilisation à la chaleur) de la composition injectable selon l'invention, il est possible de retrouver des propriétés rhéologiques équivalentes à celle d'une composition référence de l'art antérieur, c'est-à-dire d'une composition à base d'acide hyaluronique réticulé et de lidocaïne. >
Exemple 7 : Evaluation de la stabilité au cours du stockage à température ambiante de la composition injectable stérile selon l'invention La stabilité au cours du stockage à température ambiante du gel GEL2C avec articaïne selon l'invention (préparé à l'exemple 4) est comparée à celle du gel GEL2B avec lidocaïne.
Figure imgf000025_0001
On constate qu'après 9 mois à température ambiante, les gels GEL2B avec lidocaïne et GEL2C avec articaïne selon l'invention ont une perte équivalente d'élasticité. Cette faible perte d'élasticité met en avant la stabilité de la composition injectable selon l'invention et la possibilité de viser des durées de péremption comprises entre 18 mois et 36 mois (comme c'est actuellement le cas avec les produits à base d'acide hyaluronique réticulé contenant de la lidocaïne présents sur le marché).
Exemple 8 : Etat libre de l'articaïne dans la composition injectable selon l'invention
Une étude de libération du principe actif articaïne a été effectuée avec la composition injectable GEL2C selon l'invention.
La méthodologie suivie pour réaliser cette étude de cinétique de relargage in vitro est celle de la publication de Mondon et al., Influence of the Macro- and/or Microstructure of Cross-Linked Hyaluronic Acid Hydrogels on the Release of Two Mode! Drugs. J Glycobiol 5: 119., 2016.
Les dosages de l'articaïne ont été réalisés par HPLC-UV.
Les résultats obtenus dans cette étude montrent que le profil de libération de l'articaïne est tout à fait comparable à celui obtenu et publié pour la lidocaïne (dans un gel à base de HA réticulé) dans ' l'article de Mondon et al. On constate effectivement une forte libération de l'articaïne dans les premières minutes suivant le début de l'étude de relargage et l'intégralité de l'articaïne est libéré du gel selon l'invention après quelques heures, tout comme c'est le cas avec la lidocaïne dans un gel de l'art antérieur.
Ainsi, malgré la plus forte liposolubilité de l'articaïne par rapport à la lidocaïne, l'articaïne dans la composition injectable selon l'invention est libérée très rapidement (aussi rapidement que la lidocaïne), et cette caractéristique est tout à fait compatible avec une capacité à anesthésier rapidement le patient au niveau de la zone traitée au cours de l'injection et en post injection immédiat.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composition aqueuse injectable stérile sous forme d'hydrogel comprenant au moins de l'acide hyaluronique réticulé, ou l'un de ses sels, et de l'articaïne, ou l'un de ses sels, caractérisée en ce que : o la proportion massique en eau est supérieure à 51% de la masse totale o la concentration en acide hyaluronique réticulé, ou l'un de ses sels, est inférieure à 70 m g/ml
o la concentration en articaïne, ou l'un de ses sels, est inférieure à 50 mg/ml o le pH est supérieur ou égal à 6.0 et inférieur ou égal à 7.9
2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, est le hyaluronate de sodium
3 - Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que l'articaïne, ou l'un de ses sels, est le chlorhydrate d'articaïne 4 - Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition est' stérilisée à la chaleur humide
5 - Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le pH est supérieur ou égal à 6.2 et inférieur ou égal à 7.8
6 - Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, est réticulé en utilisant un réticulant bi- ou poly-fonctionnel
7 - Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, est réticulé en utilisant le 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE)
8 - Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la concentration résiduelle en 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE) est inférieure ou égale à 10 ppm 9 - Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la concentration résiduelle en 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE) est inférieure ou égale à 2 ppm
10 - Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la concentration en acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, est comprise entre 9 et 30 mg/ml 11 Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la masse moléculaire de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, est comprise entre 0.01 et 5 millions de daltons
12 - Composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la composition contient de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, non réticulé
13 - Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la proportion massique en eau est supérieure à 80% de la masse totale
14 - Composition selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que la concentration en articaïne, ou l'un de ses sels, est supérieure à 0.1 mg/ml 15 - Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que la concentration en articaïne, ou l'un de ses sels, est égale à 3 mg/ml
16 - Composition selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que la concentration en articaïne, ou l'un de ses sels, est égale à 40 mg/ml
17 - Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que l'articaïne, ou l'un de ses sels, est à l'état libre dans la composition
18 - Composition selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que la composition est stable lors de son stockage à température ambiante sur une période pouvant aller de 18 à 36 mois
19 - Composition selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que son élasticité G' à 0.7 Hz est comprise entre 10 Pa et 900 Pa
20 - Procédé de préparation d'une composition aqueuse stérile injectable possédant un pH compris entre 6.0 et 7.9, comprenant au moins de l'acide hyaluronique réticulé, ou l'un de ses sels, et de l'articaïne, ou l'un de ses sels, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes successives suivantes : a) préparation d'un hydrogel à base d'acide hyaluronique réticulé, ou l'un de ses sels b) ajout de l'articaïne, ou l'un de ses sels, dans l'hydrogel avec opération de mélange c) stérilisation
21 - Procédé de préparation selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes successives suivantes : préparation d'une solution aqueuse d'acide hyaluronique
réticulation de l'acide hyaluronique
purification de l'hydrogel, par exemple par dialyse dans une solution physiologique ajout de l'articaïne dans l'hydrogel avec opération de mélange
- conditionnement en seringues
stérilisation
22 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 20 à 21, caractérisé en ce que l'ajout d'articaïne dans la composition est effectué sous forme de poudre
23 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 20 à 22, caractérisé en ce que l'ajout d'articaïne dans la composition est effectué sous forme d'une solution aqueuse
24 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 20 à 23, caractérisé en ce que l'ajout d'articaïne dans la composition s'accompagne également de l'ajout d'une base, en même temps que l'ajout d'articaïne et/ou après l'ajout d'articaïne dans l'hydrogel, ceci afin d'obtenir un pH inférieur ou égal à 7.9 de la composition injectable stérile 25 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 20 à 24, caractérisé en ce que la stérilisation est effectuée à l'autoclave
26 - Utilisation de la composition selon l'une des revendications 1 à 19 pour des applications esthétiques
27 - Composition selon l'une des revendications 1 à 19, pour utilisation dans le cadre d'un traitement thérapeutique
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