WO2014199022A1 - Procede de reticulation de l'acide hyaluronique; procede de preparation d'un hydrogel injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydrogel obtenu - Google Patents

Procede de reticulation de l'acide hyaluronique; procede de preparation d'un hydrogel injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydrogel obtenu Download PDF

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Tauzin Bénédicte Vincente
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Definitions

  • PROCESS FOR CROSSLINKING HYALURONIC ACID PROCESS FOR PREPARING AN INJECTABLE HYDROGEL; HYDROGEL OBTAINED; USE OF HYDROGEL OBTAINED
  • the subject of the present invention is a process for crosslinking hyaluronic acid, or one of its salts, and possibly other biocompatible polymers.
  • Hyaluronic acid is a polysaccharide formed by the repetition of a disaccharide unit composed of D-glucuronic acid and N-acetylglucosamine. Its structure is linear and without species specificity. Hyaluronic acid is widely distributed in human and animal living organisms, in which it plays many biological functions such as the control of the hydration rate u the maintenance of viscoelasticity of fluids or tissues. It is found especially in high concentration in the synovial fluid, the vitreous body of the eye and in the dermis. A 70 kg human has about 15 g of hyaluronic acid, half of which is contained in the skin and this quantity decreases with aging.
  • Hyaluronic acid hydrogels are known and used in broad areas of aesthetics and medicine for many years. These gels are, in particular, commonly injected: in the eyes, during ophthalmological surgeries, in order to maintain the intraocular space and protect the tissues of the eye
  • Hyaluronic acid has a low half-life in living organisms (less than 1 week).
  • the injectable hydrogels administered contain stabilized hyaluronic acid crosslinking, which allows to significantly increase the life (also called remanence) of this polysaccharide in vivo and therefore the duration efficacy of the injected product. So, thanks to this modification by crosslinking, a hydrogel based on crosslinked hyaluronic acid has for example the ability to fill wrinkles over a period of several months.
  • crosslinked hyaluronic acid formulations containing mixtures of crosslinked gels not co-crosslinked with each other, that is to say not bound to each other by covalent bonds. These formulations are obtained according to a specific preparation process described in application FR 2 924 615
  • crosslinked hyaluronic acid based formulations of crosslinked hyaluronic acid particles which are co-crosslinked to a crosslinked hyaluronic acid matrix are co-crosslinked to a crosslinked hyaluronic acid matrix.
  • the application WO 97/04012 describes a specific manufacturing process for obtaining products based on polysaccharides (which may be hyaluronic acid) in the form of particles.
  • Crosslinked hyaluronic acid-based particulate gels also known as "biphasic gels" in the literature, are characterized by the presence of particles of diameter between about 200 micrometers and more than 1000 micrometers, dispersed in a non-hyaluronic acid solution. reticulated which facilitates the injection by a phenomenon of lubrication.
  • the application WO 2005/085329 describes a specific manufacturing process which is characterized by a step of initiating the crosslinking of a determined quantity of at least one polymer (which may be hyaluronic acid), and then adding an additional quantity of polymer (possibly hyaluronic acid) with a molecular mass of greater than 500 000 Da in solution with dilution of the reaction mixture so as to reduce the overall concentration of the polymer in solution while continuing the crosslinking reaction.
  • This solution does not allow effective cross-linking of hyaluronic acid.
  • the addition of an additional amount of polymer is accompanied by a dilution, and therefore a decrease in the concentration of hyaluronic acid, of the reaction mixture. The probability of encounter between the hyaluronic acid chains and the crosslinking agent is therefore reduced and the crosslinking reaction is inefficient.
  • the application FR 2 924 615 describes a manufacturing process characterized by the homogeneous mixture of x polymers (which may be hyaluronic acid) identical or different, crosslinked prior to their mixing.
  • x polymers which may be hyaluronic acid
  • mixing is meant a juxtaposition of x polymers without creating covalent bonds therebetween.
  • This solution is not completely satisfactory because the polymers are not bonded to each other and, therefore, the resulting gel can to dissociate within the injected zone, in particular under the action of the mechanical stress which can be very important there.
  • the mechanical action undergone can generate a migration of the implanted gel and therefore side effects at the level of the treated area but also around this area.
  • Application EP 2,011,816 relates to injectable gels of polysaccharides (which may be hyaluronic acid) comprising at least a first highly crosslinked polysaccharide gel in the form of particles, and at least one second low-crosslinked polysaccharide gel forming a matrix; said at least first gel being covalently bonded to said at least second gel.
  • polysaccharides which may be hyaluronic acid
  • the highly crosslinked particles are bound to the polysaccharide matrix which is poorly crosslinked; migration of particles is therefore greatly limited with this solution.
  • this solution comprises polysaccharide particles, which in addition are highly crosslinked. The risk of a foreign body response is therefore important because of the particulate nature of the product and the high level of crosslinking of these particles (hyaluronic acid is therefore significantly modified, thus favoring non-recognition of the molecule by the organization).
  • the present invention makes it possible to solve these various drawbacks by proposing a new crosslinking process for hyaluronic acid, or one of its salts, and possibly other biocompatible polymers, a process which makes it possible to obtain a hydrogel characterized in particular by by: a good ability to be extruded through needles and thus to be easily injected by a practitioner into the area to be treated without involving pain and significant trauma to the patient
  • the subject of the invention is a new process for crosslinking hyaluronic acid, or one of its salts, and possibly other biocompatible polymers, comprising at least the steps of: a) Preparing a first aqueous phase of hyaluronic acid, and optionally other biocompatible polymers, partially crosslinked, characterized by:
  • hyaluronic acid or one of its salts, and optionally other biocompatible polymers, in an aqueous solution in order to obtain a Cl concentration of hyaluronic acid
  • hyaluronic acid or one of its salts, and optionally other biocompatible polymers, in an aqueous solution in order to obtain a concentration C2 of hyaluronic acid
  • the crosslinking process according to the invention therefore consists in mixing during the crosslinking at least 2 aqueous phases of hyaluronic acid, and possibly other biocompatible polymers, which have already partially crosslinked, and then to continue the crosslinking reaction in order to bind these at least 2 phases by covalent bonds.
  • partially crosslinked means that the at least 2 aqueous phases of hyaluronic acid, optionally containing other biocompatible polymers, still have reaction sites available at the level of the polymer chains and capable of reacting with a crosslinking agent to crosslink. / bridge new chains of hyaluronic acid and / or other biocompatible polymers.
  • crosslinking process according to the invention does not involve adding crosslinked particles of hyaluronic acid, or one of its salts, or any other polymer, during the steps of said method of crosslinking, that is to say during steps a, b, c and d described above.
  • the crosslinking process according to the invention therefore does not make it possible to co-crosslink crosslinked particles with a hyaluronic acid gel.
  • the second aqueous phase of partially crosslinked hyaluronic acid has a partial level of crosslinking greater than that of the first aqueous phase of partially crosslinked hyaluronic acid. This feature allows to facilitate the mixing of the second phase more strongly crosslinked within the first phase.
  • partial rate of crosslinking the level of crosslinking of the phase just before mixing with another phase; the level of crosslinking being only partial because it will still evolve with the continuation of the crosslinking during the mixing of the phases.
  • This level of crosslinking can be determined for each phase considered by experimentally measuring the degree of crosslinking and comparing it to the theoretical maximum crosslinking rate (which can be calculated by the ratio of the number of moles of crosslinking agent introduced and the number of moles of polymer units having the ability to crosslink).
  • the concentration C2 of hyaluronic acid is greater than or equal to the concentration Cl.
  • This feature makes it possible to facilitate the mixing of the second phase, which is more highly concentrated within the first phase, but also to obtain a greater swelling of the second phase within the first (hyaluronic acid having the ability to swell in water and this especially as its concentration is important).
  • This then makes it possible to promote a maximum steric "embedding" by entangling the polymer chains of the second phase within the first but also to promote the crosslinking reaction which will bind the polymer chains of the first and second phases. because of a greater physical proximity of these chains and therefore a better efficiency of the bridging reaction of these chains.
  • the amount of crosslinking agent Q2 is greater than or equal to the quantity Ql, in order to obtain a higher partial crosslinking rate for the second phase than for the first phase.
  • the crosslinking temperature T2 is greater than or equal to the temperature T1, in order to obtain a higher partial crosslinking rate for the second phase than for the first.
  • the crosslinking temperature Tm it is greater than T2 to maximize the effectiveness of the crosslinking reaction to bind the first and second phases by covalent bonds.
  • the crosslinking time t2 is greater than or equal to the duration tl, in order to obtain a higher partial crosslinking rate for the second phase than for the first one.
  • the duration of crosslinking tm it can be greater or equal but also less than the times tl and t2. This time tm is dependent on the temperature Tm chosen to achieve the crosslinking of the mixture of the at least two phases.
  • the masses of the first and second phases may be equal or different.
  • the phase which has the highest degree of crosslinking gives the gel according to the invention superior elasticity and remanence properties compared with the phase which has a lower crosslinking rate.
  • the phase which has the lowest level of crosslinking confers a lower ejection force on this phase and therefore an easier use of the product to be injected.
  • the crosslinking of the mixture of the various partially crosslinked phases is stopped by carrying out a purification in order to remove the residual unreacted crosslinking agent.
  • This purification is carried out according to techniques well known to those skilled in the art, for example by dialysis baths or by continuous water flow washing. Dialysis purification is preferably selected using an iso-osmolar solution and having a suitable pH.
  • the invention relates to the crosslinking of hyaluronic acid or one of its salts, and in particular its physiologically acceptable salts such as the sodium, calcium, zinc and potassium salts, advantageously the sodium salt.
  • Hyaluronic acid can be of animal origin or obtained by bacterial fermentation. It may have a molecular weight of a few daltons to several million daltons, preferably about 0.1 to 4 million daltons.
  • the invention also relates to the crosslinking of other biocompatible polymers, in combination with hyaluronic acid.
  • These polymers of natural or synthetic origin, must have chemical functions that allow them to crosslink and they must be biocompatible in order to be put in contact with fluids or biological tissues.
  • Polysaccharide polymers, polyesters, polyanhydrides, polyphosphazenes, poly- ⁇ -caprolactones, polylactic acids and their derivatives, acids may be mentioned, for example polyvinyl, polyacryiamides, N-vinyl pyrrolidone and acrylic polymers and biologically acceptable derivatives.
  • the crosslinking reactions are carried out in aqueous solutions in an acidic or basic medium, advantageously in a basic medium having a pH of preferably between 8 and 13.
  • the pH values of these solutions may be identical or different.
  • the crosslinking agents which are involved in the various crosslinking reactions may be identical or different. These are generally bi- or poly-functional crosslinking agents of different types and they may for example be selected from divinylsulfone, bi- or poly-functional epoxies, carbodiimides and formaldehyde.
  • the agents of the bi- or polyfunctional epoxy family are preferably chosen, in particular 1,4-butanedioldiglycidyl ether (BDDE), diepoxy-octane or 1,2-bis (2,3-epoxypropyl) -2. , 3-ethylene. It is particularly preferred to use the BDDE for each of the crosslinking reactions to be carried out.
  • the crosslinking temperatures are generally between about 15 ° C and 60 ° C. They are advantageously less than 35 ° C. for the crosslinking of the partially crosslinked phases and greater than 45 ° C. for the crosslinking of the mixture of the different partially crosslinked phases.
  • the crosslinking times are generally several hours, preferably more than 1h until about 12h.
  • the crosslinking of the mixture of the various partially crosslinked phases is preferably carried out with two phases, but it can also be carried out with more than two phases having different partial rates of crosslinking.
  • each partially crosslinked phase in the mixture to be crosslinked may vary considerably depending, in particular, on the exact composition chosen, the partial levels of crosslinking of the various phases considered and the final properties targeted.
  • the weight ratio of the phase which has the highest partial degree of crosslinking is between about 0.1 and 99.9%, or between about 5 and 95%, or between 10 and 90%, or still between 20 and 80%, or between 30 and 70%, or between 40 and 60%, or between 45 and 55% of the total mass of the different phases of the mixture.
  • the reticulation method according to the invention is different from those described in the prior art.
  • None of these methods involves a crosslinking consisting in mixing during the crosslinking at least 2 aqueous phases of hyaluronic acid, and optionally other biocompatible polymers, which have already partially crosslinked, and then to continue the crosslinking reaction in order to bind these at least 2 phases by covalent bonds.
  • the application WO 97/04012 describes a method of specifically crosslinking a polysaccharide that may be hyaluronic acid; method comprising the steps:
  • crosslinking reaction by adding a crosslinking agent or introducing unfavorable steric conditions to the crosslinking reaction, these conditions preferably being a dilution of the reaction mixture during crosslinking;
  • these conditions being preferably a concentration of the reaction mixture by evaporation in order to terminate the crosslinking reaction
  • this application does not involve the mixing of different phases of partially crosslinked hyaluronic acid during crosslinking.
  • the present invention is not characterized by the provision of unfavorable (such as dilution) and then favorable (as evaporation) steric conditions during the crosslinking reaction: the crosslinking according to the invention is carried out in favorable conditions in order to optimize the yield.
  • WO 2005/085329 discloses a specific crosslinking process which is characterized by:
  • this application does not involve the mixing of different phases of partially crosslinked hyaluronic acid during crosslinking.
  • This application involves a polymer addition during the crosslinking reaction, but this polymer has not undergone partial crosslinking, partial or total.
  • this addition of polymer is accompanied by a dilution of the reaction mixture having the effect of providing unfavorable steric conditions and therefore a continuation of the crosslinking reaction poor performance.
  • the application FR 2 924 615 describes a process for preparing a hydrogel characterized by the homogeneous mixture of x identical or different polymers, crosslinked prior to their mixing.
  • this application does not involve the mixing of different phases of partially crosslinked hyaluronic acid during crosslinking.
  • the x polymers previously crosslinked and whose crosslinking reaction has been stopped for each of them, are mixed in order to obtain a simple juxtaposition of these x polymers without creating covalent bonds: there is no crosslinking between these different polymers.
  • the present invention does not involve crosslinked particles (preparation and / or addition to the reaction mixture) during crosslinking.
  • the application US 2010/0028435 describes a process for preparing an injectable gel similar to that of the application EP 2,011,816.
  • the gel resulting from the application US 2010/0028435 is obtained by carrying out a co-crosslinking of crosslinked particles of hyaluronic acid with a hyaluronic acid gel.
  • the crosslinking process according to the invention does not involve preparation and / or addition of crosslinked particles of hyaluronic acid, or one of its salts, or any other polymer, during the steps of said crosslinking process.
  • the crosslinking process according to the invention therefore does not make it possible to co-crosslink crosslinked particles with a hyaluronic acid gel.
  • the invention also relates to a process for preparing an injectable hydrogel constituted by hyaluronic acid, or one of its salts, and optionally other biocompatible polymers, crosslinked according to the crosslinking method previously described.
  • This preparation process is characterized in that it comprises at least the following successive stages: cross-linking of hyaluronic acid, or one of its salts, and optionally other biocompatible polymers, according to the crosslinking method described previously purification of the mixture using an iso-osmolar solution and having a suitable pH
  • the injectable hydrogel according to the invention is packaged in syringes, then it is sterilized according to any means known per se, and preferably by autoclaving, for direct use and / or marketing.
  • the invention also relates to a hydrogel obtained according to the previously described crosslinking process.
  • This hydrogel consists at least of crosslinked hyaluronic acid, or one of its salts, and optionally other biocompatible polymers, characterized by a mixture of several phases of crosslinked hyaluronic acid having different levels of crosslinking, said phases being linked to each other by covalent bonds.
  • the hydrogel may be based on a derivative of hyaluronic acid, that is to say on the basis of a molecule obtained by chemical modification, or by any other route. , the molecule of hyaluronic acid.
  • the hydrogel according to the invention has a good ability to be extruded through needles and thus to be easily injected by a practitioner at the area to be treated without involving pain and significant trauma to the patient.
  • This advantage is the result of the complex "poly-structured" matrix resulting from the crosslinking process according to the invention, which makes it possible to promote better injectability due to the lubrication induced by the presence within the product of a phase having a lower crosslinking rate.
  • the hydrogel according to the invention has remarkable mechanical / rheological properties of viscoelasticity (that is to say, of viscosity and elasticity).
  • hydrogel according to the invention makes it possible to respond optimally to the needs of the practitioners to treat the desired area, in particular respecting its anatomy, the physiological mechanisms that govern it and, if applicable, the mechanical / rheological properties required to correct the deficiency (for example, a high elasticity to create volume at a cheekbone).
  • the hydrogel according to the invention has a good ability to "bio-implant" in tissues. Its "poly-structured” matrix provides great flexibility that allows optimized infiltration of the product into the tissues, thus limiting the post-injection trauma and therefore limiting side effects such as pain in the area injected but also the inflammatory response following any injection.
  • the specific structure of the hydrogel characterized in that the different phases are linked to each other by covalent bonds, also makes it possible to reinforce the safety of the administered implant by improving the product's ability not to dissociate and therefore to migrate to other neighboring areas or more distant, especially under the action of the mechanical constraints of the treated area.
  • the "poly-structured" matrix of the hydrogel also makes it possible to have phases having a high degree of crosslinking while retaining an injectable product, which induces a better remanence of the hydrogel and therefore an extension of the effectiveness of the hydrogel. aesthetic or therapeutic treatment, but also to limit the number of administrations by medical or surgical procedures.
  • the high level of safety of the implant resulting from the present invention coupled with its specific complex structure conferring on it in particular mechanical / rheological and biointegration properties that can be adapted and optimized according to the area to be treated, makes it a product of choice for the controlled and / or delayed release of one or more substances likely to bring a benefit to the organism and in particular active and / or biological substances such as cells, enriched platelets, genes, fragments of DNA or growth factors.
  • active and / or biological substances such as cells, enriched platelets, genes, fragments of DNA or growth factors.
  • the hydrogel according to the invention is advantageously implanted by injection into the tissues and / or fluids of living human or animal organisms.
  • the hydrogel according to the invention can also be used in non-injectable form.
  • the practitioner implants the sterile product of the present invention by depositing it at the area to be treated with the appropriate medical and / or surgical instruments.
  • the hydrogel according to the invention can also be used in compositions for topical use, according to a suitable formulation, for example on the skin, the hair, the nails, the cornea of the eye, the teeth, the lips, the mucous membranes. internal or external and wounds.
  • a suitable formulation for example on the skin, the hair, the nails, the cornea of the eye, the teeth, the lips, the mucous membranes. internal or external and wounds.
  • he may contain all the compounds likely to bring one or more benefits to the area to be treated, such as for example vitamins, antioxidants, moisturizing molecules, proteins, active substances with pharmacological or non-pharmacological action, biologicals such as cells, enriched platelets, genes, DNA fragments or growth factors, dyes, pigments, odor molecules or aromatic molecules.
  • These compounds are either dispersed in the hydrogel, grafted to one or more of the hydrogel polymers, or contained / encapsulated in another material itself dispersed within the hydrogel.
  • the total concentration of the hydrogel in hyaluronic acid, or one of its salts is between 0.01 and 50 mg / ml, preferably between 1 and 35 mg / ml, advantageously between 8 and and 30 mg / ml.
  • the hydrogel according to the invention is freeze-dried partially or completely to obtain a semi-solid or a powder.
  • the hydrogel according to the invention contains one or more active substances of natural or synthetic origin with pharmacological or non-pharmacological action, such as, for example, antioxidants, anti-inflammatories, antiseptics, antibacterials, antifungals, anticancer drugs, local anesthetics, proteins, hormones, alone or in combination.
  • active substances are either dispersed in the hydrogel, grafted to one or more of the hydrogel polymers, are contained / encapsulated in another material itself dispersed within the hydrogel.
  • an active substance such as an anti-inflammatory agent
  • the hydrogel according to the invention contains lidocaine dispersed within its reticulated matrix.
  • the hydrogel according to the invention contains one or more compounds of biological origin such as cells, enriched platelets, genes, DNA fragments or growth factors. These compounds are preferably dispersed in the hydrogel, but they can also be grafted to one or more of the hydrogel polymers or contained / encapsulated in another material itself dispersed within the hydrogel.
  • the hydrogel according to the invention contains polymers which are dispersed within the crosslinked matrix of the hydrogel.
  • the hydrogel according to the invention contains mineral substances which are dispersed within the crosslinked matrix of the hydrogel.
  • hydroxyapatite or tricalcium phosphates such as ⁇ -tricalcium phosphate may be mentioned.
  • the hydrogel according to the invention is mixed with one or more other substances, preferably sterile, which can bring a benefit to the body just before its administration to the patient.
  • the mixing is then carried out by the end user, that is to say by a practitioner or by authorized personnel, according to an appropriate method using one or more mixing devices to achieve a satisfactory mixture and to maintain sterility if necessary.
  • the end-user mixture of the hydrogel according to the invention and one or more compounds such as active substances, biologicals or mineral substances can be mentioned: by going back and forth between two containers (1). one filled with the hydrogel according to the invention and the other filled with the compound to be dispersed in the hydrogel), these containers being for example syringes
  • the invention also relates to the use of the hydrogel obtained according to the crosslinking method previously described for aesthetic or therapeutic applications.
  • the benefits provided by the present invention make it possible to use the hydrogel obtained according to the crosslinking process previously described for numerous applications in aesthetics and medicine and especially for those already extensively described in the literature for hyaluronic acid (Volpi N, Schiller J, Stem R, Solt L, Role, metabolism, chemical modifications and applications of hyaluronan, Curr Med Med, 2009: 16 (14), 1718-45).
  • the hydrogel according to the invention is therefore used for aesthetic or therapeutic applications, in humans or animals.
  • the hydrogel according to the invention is especially used to: fill volumes
  • the hydrogel in the following cases: the formulation of an implantable composition intradermally or subcutaneously for the improvement of the quality of the skin, or the filling of the wrinkles or the restoration of the volumes of the face (cheekbones, chin, lips, nose, ...) or of the body the formulation of a cosmetic or cosmeceutical composition whose objective is to hydrate and / or to bring compounds of various kinds to the body such as vitamins, antioxidants, moisturizing molecules, active substances, biologicals, dyes, pigments, fragrant molecules or aromatic molecules
  • a topical or implantable composition for dental use for example to fill periodontal pockets and / or to stimulate the regeneration of tissues around the tooth
  • an intraocular implantable composition particularly for applications during cataract, glaucoma, presbyopia or vitreous surgery
  • intra-articular implantable compositions for applications in orthopedics or rheumatology, particularly in the context of viscosupplementation of synovial fluid deficient for the treatment of osteoarthritis but also bone reconstruction or cartilage regeneration - the formulation of an implantable composition in urology for applications in the treatment of urinary or faecal incontinence
  • Sodium hyaluronate, hydroxypropyl methylcellulose, lidocaine hydrochloride, ⁇ -triccalcium phosphate and all the other compounds used in the examples have a high level of purity.
  • the injectability of the prepared gels is determined by measuring the force required (in Newton) to eject the gel contained in a standard syringe, through a given needle, at a speed of 13 mm / min.
  • the rheological properties of the gels are measured at 25 ° C using an imposed stress rheometer (TA AR2000) and a 4 cm-2 ° cone / plane geometry.
  • NaHA sodium hyaluronate
  • NaHA sodium hyaluronate
  • the hydration of the powder lasts 30 minutes, with a regular manual homogenization using a spatula.
  • the partially crosslinked phase B is added to the partially crosslinked phase A and mechanical mixing is carried out for 15 minutes at room temperature before immersion in a bath thermostated at 50 ° C. for 2 hours.
  • Example 2 Characterization of the gel 1 of Example 1
  • the gel 1 is introduced into a 1 ml glass syringe and the force required to extrude it through a 27G1 ⁇ 2 needle is measured at a speed of 13 mm / min. The average value obtained is equal to 19 N.
  • a gel A ' is prepared on the basis of the partially crosslinked phase A by diluting this phase with a phosphate buffer solution until a sodium hyaluronate concentration of 18 mg / ml is obtained.
  • a gel B ' is prepared on the basis of the partially crosslinked phase B by diluting this phase with a phosphate buffer solution until a sodium hyaluronate concentration of 18 mg / ml is obtained
  • a gel A is prepared on the basis of the partially crosslinked phase A but left immersed in a bath thermostated at 50 ° C. for 2 hours instead of 1 hour at 30 ° C., and then diluting this phase with a phosphate buffer solution until 'to obtain a sodium hyaluronate concentration of 18 mg / ml
  • a gel B is prepared on the basis of the partially crosslinked phase B but left immersed in a bath thermostated at 50 ° C. for 2 hours instead of 1 hour at 30 ° C., and then diluting this phase with a phosphate buffer solution until 'to obtain a sodium hyaluronate concentration of 18 mg / ml
  • the gel 1 according to the invention has a lower ejection force than that of the gel B ", so it has a better injectability than this gel which has not undergone the crosslinking process according to the invention
  • a sodium hyaluronate (NaHA) powder with a molecular mass of approximately 1.2 MDa, are weighed at a moisture content of 7.6%, to which 0.45 g of hydroxypropylmethylcellulose (approximately 4000 cP, 2%) is added. in water, at 20 ° C), with a moisture content of 5.2%, and 6.5 g of a 0.25 N aqueous solution of NaOH.
  • NaHA sodium hyaluronate
  • the hydration of the powder lasts 30 minutes, with a regular manual homogenization using a spatula.
  • a sodium hyaluronate (NaHA) powder with a molecular mass of approximately 1.2 MDa, with a moisture content of 7.6%, weighing 19 g of a 0.25 N aqueous solution of NaOH, are weighed out. Hydration of the powder lasts 30 minutes, with regular manual homogenization with a spatula. 0.82 g of a solution of 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) diluted l / 5 th in 0.25 N sodium hydroxide are added to strignei medium, followed by mechanical homogenization for 15 minutes before immersion in a bath thermostated at 25 ° C for 1h30.
  • BDDE 1,4-butanediol diglycidyl ether
  • EXAMPLE 4 Preparation of an Injectable Formulation According to the Invention In 50% of the mass of gel 2 obtained in Example 3, 0.3% by weight of a lidocaine hydrochloride powder is added and mechanical homogenization is carried out. for 15 minutes.
  • the gel thus obtained is introduced into 1 ml glass syringes and then these syringes are sterilized by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes.
  • the sterile formulation obtained in Example 4 is easily injectable through a 27G1 ⁇ 2 thin needle.
  • the rheological characterizations give an elastic modulus G 'of 195 Pa and a Tanô of 0.26 at the frequency of 0.7 Hz.
  • Restylane ® is a product based on cross-linked hyaluronic acid at 20 mg / ml known for more than 10 years in aesthetic medicine

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Abstract

La présente invention a pour objet : - un procédé de réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles; - un procédé de préparation d'un hydrogel injectable obtenu selon ledit procédé de réticulation; - un hydrogel obtenu selon ledit procédé de réticulation; - l'utilisation de l'hydrogel obtenu selon ledit procédé de réticulation dans les domaines de l'esthétique et de la médecine

Description

PROCEDE DE RETICULATION DE L'ACIDE HYALURONIQUE; PROCEDE DE PREPARATION D'UN HYDROGEL INJECTABLE; HYDROGEL OBTENU; UTILISATION DE L'HYDROGEL OBTENU
La présente invention a pour objet : un procédé de réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles
un procédé de préparation d'un hydrogel injectable obtenu selon ledit procédé de réticulation un hydrogel obtenu selon ledit procédé de réticulation
l'utilisation de l'hydrogel obtenu selon ledit procédé de réticulation dans les domaines de l'esthétique et de la médecine
L'acide hyaluronique est un polysaccharide formé par la répétition d'une unité disaccharidique composée d'acide D-glucuronique et de N-acétylglucosamine. Sa structure est linéaire et sans spécificité d'espèce. L'acide hyaluronique est largement distribué dans les organismes vivants humains et animaux, dans lesquels il joue de nombreuses fonctions biologiques comme par exemple le contrôle du taux d'hydratation u la maintenance de la viscoélasticité dé fluides ou de tissus. On le retrouve notamment en concentration élevée dans le liquide synovial, le corps vitreux de l'œil et dans le derme. Un être humain de 70 kg possède environ 15 g d'acide hyaluronique dont la moitié est contenue dans la peau et cette quantité diminue avec le vieillissement.
Les hydrogels d'acide hyaluronique sont connus et utilisés dans de larges domaines de l'esthétique et de la médecine depuis de nombreuses années. Ces gels sont, notamment, couramment injectés : dans les yeux, au cours de chirurgies ophtalmologiques, afin de maintenir l'espace intra- oculaire et protéger les tissus de l'œil
dans les articulations, en cas d'arthrose, pour supplémenter le liquide synovial déficient et restaurer temporairement les propriétés chondroprotectrices dudit liquide biologique dans ou sous la peau, afin de combler des rides ou d'augmenter le volume de certaines zones du visage ou du corps
L'acide hyaluronique possède une demi-vie faible dans les organismes vivants (moins de 1 semaine). Dans le cas de nombreuses applications en esthétique et en médecine, les hydrogels injectables administrés contiennent de l'acide hyaluronique stabilisé par réticulation, ce qui permet de considérablement augmenter la durée de vie (encore appelée rémanence) de ce polysaccharide in vivo et donc la durée d'efficacité du produit injecté. Ainsi, grâce à cette modification par réticulation, un hydrogel à base d'acide hyaluronique réticulé a par exemple la capacité de combler des rides sur une période de plusieurs mois.
Afin d'augmenter la rémanence in vivo d'un hydrogel injectable à base d'acide hyaluronique, l'homme de l'art sait qu'il peut augmenter le taux de réticulation de l'acide hyaluronique; mais cette modification de la molécule engendre une augmentation de la viscosité du gel et donc des difficultés à l'extruder à travers une aiguille et, par suite, à injecter ce gel dans la zone souhaitée par le praticien. Cela implique nécessairement : soit de limiter le taux de réticulation de l'acide hyaluronique et, par conséquent, la rémanence du gel in vivo, dans le but de conserver une force d'éjection satisfaisante - soit d'utiliser des aiguilles de plus gros diamètre afin de pouvoir diminuer la force d'éjection nécessaire pour extruder le gel à travers cette aiguille, ce qui génère une douleur plus importante pour le patient traité mais également un traumatisme plus important (ecchymose, rougeur, inflammation, oedème, ...) au niveau de la zone d'injection. De nombreuses solutions ont été proposées pour surmonter ce problème, en cherchant à mettre à disposition des formulations injectables possédant des propriétés de rémanence et de viscosité appropriées et donc des niveaux d'extrusion satisfaisants du gel à travers une aiguille. On peut citer par exemple : les formulations à base de particules d'acide hyaluronique réticulé. Différents procédés de préparation ont été décrits afin d'obtenir ce type de formulation. C'est le cas de la demande WO 97/04012
les formulations à base d'acide hyaluronique réticulé contenant des densités différentes de réticulation issues d'un procédé de préparation spécifique décrit dans la demande WO 2005/085329
- les formulations à base d'acide hyaluronique réticulé contenant des mélanges de gels réticulés non co-réticulés entre eux, c'est-à-dire non liés les uns aux autres par des liaisons covalentes. Ces formulations sont obtenues selon un procédé de préparation spécifique décrit dans la demande FR 2 924 615
les formulations à base d'acide hyaluronique réticulé, constituées de particules d'acide hyaluronique réticulé qui sont co-réticulées à une matrice d'acide hyaluronique réticulé.
Ces formulations sont préparées selon la demande EP 2 011 816 Ces solutions ne sont malgré tout pas pleinement satisfaisantes.
La demande WO 97/04012 décrit un procédé de fabrication spécifique permettant d'obtenir des produits à base de polysaccharides (pouvant être l'acide hyaluronique) sous la forme de particules. Les gels particulaires à base d'acide hyaluronique réticulé, également appelés « gels biphasiques » dans la littérature, sont caractérisés par la présence de particules de diamètre compris entre environ 200 micromètres et plus de 1000 micromètres, dispersées dans une solution d'acide hyaluronique non réticulé qui permet de faciliter l'injection par un phénomène de lubrification. Ces gels ne sont pas totalement satisfaisants dans la mesure où l'extrusion du gel à travers une aiguille est irrégulière, en particulier avec les produits qui contiennent des particules de diamètre important ; où la solution à base d'acide hyaluronique non réticulé jouant le rôle de vecteur est rapidement résorbée in vivo, ce qui implique une perte au moins partielle de l'effet souhaité (notamment une perte de comblement dans les jours qui suivent l'injection pour des produits qui ont vocation à faire du volume); et enfin où le profil de sécurité des produits est moins bon (c'est-à-dire un taux d'effets secondaires plus important) qu'avec un gel à base d'acide hyaluronique ne contenant pas de particules susceptibles de favoriser une réponse à corps étranger et/ou de générer des migrations de ces particules sous l'action mécanique de la zone traitée.
La demande WO 2005/085329 décrit un procédé de fabrication spécifique qui est caractérisé par une étape d'amorçage de la réticulation d'une quantité déterminée d'au moins un polymère (pouvant être l'acide hyaluronique), puis par l'ajout d'une quantité supplémentaire de polymère (pouvant être l'acide hyaluronique) de masse moléculaire supérieure à 500 000 Da en solution avec dilution du mélange réactionnel de manière à diminuer la concentration globale du polymère en solution tout en poursuivant la réaction de réticulation. Cette solution ne permet pas d'avoir une réticulation efficace de l'acide hyaluronique. En effet, l'ajout d'une quantité supplémentaire de polymère s'accompagne par une dilution, et donc une diminution de la concentration en acide hyaluronique, du mélange réactionnel. Les probabilités de rencontre entre les chaînes d'acide hyaluronique et le réticulant sont donc réduites et la réaction de réticulation peu performante.
La demande FR 2 924 615 décrit un procédé de fabrication caractérisé par le mélange homogène de x polymères (pouvant être de l'acide hyaluronique) identiques ou différents, réticulés préalablement à leur mélange. On entend par mélange une juxtaposition de x polymères sans création de liaisons covalentes entre ceux-ci. Cette solution n'est pas complètement satisfaisante car les polymères ne sont pas liés les uns aux autres et, par conséquent, le gel ainsi obtenu peut se dissocier au sein de la zone injectée, notamment sous l'action du stress mécanique qui peut y être très important. On peut par exemple citer le cas d'un produit injecté dans les lèvres dans le but de créer du volume; les lèvres étant soumises à de fortes sollicitations mécaniques. L'action mécanique subie peut générer une migration du gel implanté et donc des effets secondaires au niveau de la zone traitée mais également autour de cette zone.
La demande EP 2 011 816 concerne des gels injectables de polysaccharides (pouvant être de l'acide hyaluronique) comprenant au moins un premier gel de polysaccharide fortement réticulé sous forme de particules, et au moins un second gel de polysaccharide faiblement réticulé formant une matrice; ledit au moins premier gel étant lié par liaisons de covalence audit au moins second gel. Contrairement aux produits issus de la demande WO 97/04012, les particules fortement réticulées sont liées à la matrice de polysaccharide faiblement réticulée; la migration des particules est donc fortement limitée avec cette solution. Toutefois, cette solution comprend des particules de polysaccharide, qui de plus sont fortement réticulées. Le risque d'une réponse à corps étranger est donc important du fait de la nature particulaire du produit et du haut niveau de réticulation de ces particules (l'acide hyaluronique est donc significativement modifié, favorisant ainsi une non reconnaissance de la molécule par l'organisme).
La présente invention permet de résoudre ces différents inconvénients en proposant un nouveau procédé de réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, procédé qui permet l'obtention d'un hydrogel caractérisé notamment par : une bonne capacité à être extrudé à travers des aiguilles et donc à pouvoir être injecté de manière aisée par un praticien dans la zone à traiter sans impliquer des douleurs et traumatisme important pour le patient
des propriétés viscoélastiques remarquables grâce à la structure spécifique de l'hydrogel obtenu, ce qui offre la possibilité de proposer au praticien un produit possédant des propriétés mécaniques/rhéologiques particulières permettant de répondre à ses attentes pour traiter la zone souhaitée, en respectant son anatomie, les mécanismes physiologiques qui la régissent et, si applicable, les propriétés mécaniques/rhéologiques requises qui lui permettront de corriger la déficience constatée
une capacité à s'implanter de manière appropriée dans les tissus de la zone à traiter du fait de la structure spécifique de l'hydrogel obtenu une sécurité renforcée de l'hydrogel obtenu du fait d'une meilleure capacité à ne pas se dissocier au sein de la zone traitée et donc à ne pas migrer vers d'autres zones voisines ou plus éloignées, notamment sous l'action des contraintes mécaniques
une structure complexe de la matrice de l'hydrogel obtenu, que l'on pourrait caractériser comme étant « poly-structurée », permettant ainsi d'optimiser la libération contrôlée de substances actives et/ou de biologiques lorsque cela est applicable
une rémanence optimisée de l'hydrogel obtenu afin de prolonger l'efficacité du traitement esthétique ou thérapeutique, permettant ainsi de limiter le nombre d'administrations par actes médicaux ou chirurgicaux
A cet effet, l'invention a pour objet un nouveau procédé de réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, comprenant au moins les étapes consistant à : a) Préparer une première phase aqueuse d'acide hyaluronique, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, partiellement réticulé, caractérisée par :
l'ajout d'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, dans une solution aqueuse afin d'obtenir une concentration Cl d'acide hyaluronique
l'ajout d'une quantité Ql d'agent réticulant
l'obtention d'une réticulation partielle de l'acide hyaluronique en contrôlant la température Tl et la durée tl de la réaction de réticulation
b) Préparer au moins une deuxième phase aqueuse d'acide hyaluronique, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, partiellement réticulé, caractérisée par :
l'ajout d'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, dans une solution aqueuse afin d'obtenir une concentration C2 d'acide hyaluronique
l'ajout d'une quantité Q2 d'agent réticulant
l'obtention d'une réticulation partielle de l'acide hyaluronique en contrôlant la température 12 et la durée t2 de la réaction de réticulation
c) Ajouter au moins la deuxième phase d'acide hyaluronique partiellement réticulée dans la première phase, puis réaliser un mélange de ces au moins 2 phases en ajoutant éventuellement une quantité supplémentaire Qm d'agent réticulant
d) Poursuivre la réticulation du mélange préalablement effectué en contrôlant la température Tm et la durée tm de la réaction de réticulation La réaction de réticulation du mélange est ensuite stoppée, avantageusement par dilution avec une solution aqueuse et/ou par élimination de l'agent réticulant n'ayant pas réagi en réalisant une purification.
Le procédé de réticulation selon l'invention consiste donc à mélanger au cours de la réticulation au moins 2 phases aqueuses d'acide hyaluronique, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, qui ont déjà partiellement réticulé, puis de poursuivre la réaction de réticulation afin de lier ces au moins 2 phases par des liaisons covalentes.
On entend par « partiellement réticulé » le fait que les au moins 2 phases aqueuses d'acide hyaluronique, contenant éventuellement d'autres polymères biocompatibles, possèdent encore des sites réactionnels disponibles au niveau des chaînes de polymère et susceptibles de réagir avec un réticulant pour réticuier/ponter de nouvelles chaînes d'acide hyaluronique et/ou d'autres polymères biocompatibles.
Il est important de préciser que le procédé de réticulation selon l'invention ne fait pas intervenir d'ajout de particules réticulées d'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, ou de tout autre polymère, au cours des étapes dudit procédé de réticulation, c'est-à-dire au cours des étapes a, b, c et d décrites ci-dessus. Le procédé de réticulation selon l'invention ne permet donc pas de faire co-réticuler des particules réticulées avec un gel d'acide hyaluronique.
Selon un mode de réalisation de l'invention, la deuxième phase aqueuse d'acide hyaluronique partiellement réticulé possède un taux partiel de réticulation supérieur à celui de la première phase aqueuse d'acide hyaluronique partiellement réticulé. Cette particularité permet de faciliter le mélange de la deuxième phase plus fortement réticulée au sein de la première phase.
On entend par « taux partiel de réticulation » le niveau de réticulation de la phase juste avant son mélange avec une autre phase; le niveau de réticulation n'étant que partiel car il va encore évoluer avec la poursuite de la réticulation lors du mélange des phases. Ce niveau de réticulation peut être déterminé pour chaque phase considérée en mesurant expérimentalement le taux de réticulation et en le comparant au taux de réticulation maximum théorique (qui peut être calculé en faisant le rapport du nombre de moles de réticulant introduit et du nombre de moles de motifs de polymère ayant la capacité de réticuler).
Selon un mode de réalisation de l'invention, la concentration C2 en acide hyaluronique est supérieure ou égale à la concentration Cl. Cette particularité permet de faciliter le mélange de la deuxième phase plus fortement concentrée au sein de la première phase mais également d'obtenir un gonflement plus important de la deuxième phase au sein de la première (l'acide hyaluronique ayant la capacité de gonfler dans l'eau et ceci d'autant plus que sa concentration est importante). Cela permet alors de favoriser un « encastrement » stérique maximum par enchevêtrement des chaînes de polymères de la deuxième phase au sein de la première mais également de favoriser la réaction de réticulation qui va lier les chaînes de polymère de la première et de la deuxième phases, du fait d'une plus grande proximité physique de ces chaînes et donc d'une meilleure efficacité de la réaction de pontage de ces chaînes.
Selon un mode de réalisation de l'invention, la quantité en agent réticulant Q2 est supérieure ou égale à la quantité Ql, afin d'obtenir un taux partiel de réticulation supérieur pour la deuxième phase que pour la première phase.
Selon un mode de réalisation de l'invention, la température de réticulation T2 est supérieure ou égale à la température Tl, afin d'obtenir un taux partiel de réticulation supérieur pour la deuxième phase que pour la première. La température de réticulation Tm, elle, est supérieure à T2 afin de maximiser l'efficacité de la réaction de réticulation permettant de lier la première et la deuxième phases par des liaisons covalentes.
Selon un mode de réalisation de l'invention, la durée de réticulation t2 est supérieure ou égale à la durée tl, afin d'obtenir un taux partiel de réticulation supérieur pour la deuxième phase que pour la première. La durée de réticulation tm, elle, peut être supérieure ou égale mais également inférieure aux durées tl et t2. Cette durée tm est dépendante de la température Tm choisie pour réaliser la réticulation du mélange des au moins 2 phases.
Lors de la réalisation du mélange, les masses de la première et de la deuxième phases peuvent être égales ou différentes. En fonction des propriétés que l'on souhaite conférer à l'hydrogel obtenu selon la présente invention, il conviendra lors du mélange de favoriser la présence d'une phase par rapport à l'autre et donc de mettre une masse plus importante de cette phase par rapport à l'autre. Ainsi, on peut dire que, d'un point de vue mécanique/rhéologique, la phase qui a le taux de réticulation le plus élevé confère au gel selon l'invention des propriétés d'élasticité et de rémanence supérieures par rapport à la phase qui a un taux de réticulation moins élevé. En revanche, la phase qui a le taux de réticulation le moins élevé confère une force d'éjection plus faible à cette phase et donc une utilisation plus facile du produit à injecter. Avec l'hydrogel selon l'invention, on observe donc une synergie dans les propriétés résultantes en termes de caractéristiques mécaniques/rhéologiques, de rémanence et d'injectabilité. Cette synergie est obtenue du fait de l'optimisation des 2 paramètres qui agissent réciproquement l'un sur l'autre : le faible taux de réticulation de l'une des phases favorise une meilleure injectabilité ainsi que la cohésion et la flexibilité globale de l'hydrogel et défavorise la rémanence et l'élasticité alors que le fort taux de réticulation de l'autre phase favorise la rémanence, un caractère viscoélastique davantage prononcé en faveur de l'élasticité et a contrario défavorise I'injectabiiité, la cohésion et la flexibilité. Cette synergie permet donc d'allier les avantages de chacune des différentes phases constitutives en minimisant leurs inconvénients, tout en évitant les inconvénients décrits préalablement avec les compositions contenant des particules de polymère réticulé. L'optimisation des proportions de chaque phase réticulée au sein de l'hydrogel permet donc d'obtenir un produit facilement injectable permettant de répondre aux différents besoins exprimés pour des traitements en esthétique ou en médecine en termes d'injectabilité, de propriétés mécaniques/rhéologiques et de rémanence.
Selon un mode de réalisation de l'invention, la réticulation du mélange des différentes phases partiellement réticulées est stoppée en réalisant une purification afin d'éliminer le réticulant résiduel n'ayant pas réagi. Cette purification est effectuée selon des techniques bien connues par l'homme de l'art comme par exemple par bains de dialyse ou par lavage par flux d'eau continu. On choisit de préférence fa purification par dialyse en utilisant une solution iso-osmolaire et possédant un pH adapté. A l'issue de la réaction de réticulation du mélange des différentes phases partiellement réticulées et avant l'étape de purification du gel, il peut être avantageux de neutraliser le gel obtenu, selon les procédés standards connus dans le domaine, et par exemple par ajout d'un acide lorsque la réticulation a été conduite en milieu basique, et par ajout d'une base lorsque la réticulation a été conduite en milieu acide.
L'invention traite de la réticulation de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, et en particulier ses sels acceptables d'un point de vue physiologique comme les sels de sodium, calcium, zinc, potassium, avantageusement le sel de sodium. L'acide hyaluronique peut être d'origine animale ou obtenu par fermentation bactérienne. Il peut avoir une masse moléculaire de quelques daltons - à plusieurs millions de daltons, avantageusement d'environ 0.1 à 4 millions de daltons.
L'invention traite également de la réticulation d'autres polymères biocompatibles, en association avec l'acide hyaluronique. Ces polymères, d'origine naturelle ou synthétique, doivent posséder des fonctions chimiques leur permettant de réticuler et ils doivent être biocompatibles afin de pouvoir être mis en contact avec des fluides ou des tissus biologiques. On peut citer par exemple les polymères de la famille des polysaccharides, les polyesters, les polyanhydrides, les polyphosphazenes, les poly-e-caprolactone, les acides polylactiques et leurs dérivés, les acides polyvinyliques, les polyacryiamides, la N-vinyl pyrrolidone et les polymères acryliques et dérivés biologiquement acceptables.
Les réactions de réticulation sont effectuées en solutions aqueuses dans un milieu acide ou basique, avantageusement en milieu basique possédant un pH compris de préférence entre 8 et 13. Les valeurs de pH de ces solutions peuvent être identiques ou différentes.
Les agents réticulants qui interviennent dans les différentes réactions de réticulation peuvent être identiques ou différents. Ce sont généralement des réticulants bi- ou poly-fonctionnels de différents types et ils peuvent par exemple être sélectionnés parmi la divinylsulfone, les époxy bi- ou poly-fonctionnels, les carbodiimides et le formaldéhyde. On choisit de préférence les agents de la famille des époxy bi- ou poly-fonctionnels et notamment le 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE), le diépoxy-octane ou le l,2-bis-(2,3-époxypropyl)-2,3-éthylène. On préfère tout particulièrement utiliser le BDDE pour chacune des réactions de réticulation à réaliser.
Les températures de réticulation sont généralement comprises entre environ 15°C et 60°C. Elles sont avantageusement inférieures à 35°C pour la réticulation des phases partiellement réticulées et supérieures à 45"C pour la réticulation du mélange des différentes phases partiellement réticulées.
Les durées de réticulation sont généralement de plusieurs heures, avantageusement de plus de lh jusqu'à environ 12h.
La réticulation du mélange des différentes phases partiellement réticulées est effectuée préférentiellement avec 2 phases, mais elle peut également être réalisée avec plus de 2 phases possédant des taux partiels de réticulation différents.
Les proportions pondérales de chaque phase partiellement réticulée dans le mélange à réticuler peuvent fortement varier en fonction notamment de la composition exacte choisie, des taux partiels de réticulation des différentes phases considérées et des propriétés finales visées. En général, dans le mélange, la proportion pondérale de la phase qui possède le taux partiel de réticulation le plus élevé est compris entre environ 0.1 et 99.9%, ou encore entre environ 5 et 95%, ou encore entre 10 et 90%, ou encore entre 20 et 80%, ou encore entre 30 et 70%, ou encore entre 40 et 60%, ou encore entre 45 et 55% de la masse totale des différentes phases du mélange. Le procédé de rétiCulation selon l'invention est différent de ceux décrits dans l'art antérieur. Aucun de ces procédés n'implique une réticulation consistant à mélanger au cours de la réticulation au moins 2 phases aqueuses d'acide hyaluronique, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, qui ont déjà partiellement réticulé, puis à poursuivre la réaction de réticulation afin de lier ces au moins 2 phases par des liaisons covalentes.
Les documents de l'art antérieur considérés comme étant les plus proches de la présente invention sont les suivants :
La demande WO 97/04012 décrit un procédé de réticulation spécifique d'un polysaccharide pouvant être l'acide hyaluronique; procédé comprenant les étapes :
o de la mise en solution aqueuse du polysaccharide
o de l'amorçage de la réaction de réticulation par ajout d'un agent réticulant o de l'introduction de conditions stériques défavorables à la réaction de réticulation, ces conditions étant préférentiellement une dilution du mélange réactionnel au cours de la réticulation
o de la réintroduction de conditions stériques favorables à la réaction de réticulation, ces conditions étant préférentiellement une concentration du mélange réactionnel par évaporation afin de terminer la réaction de réticulation
Contrairement à la présente invention, cette demande ne fait pas intervenir le mélange de différentes phases d'acide hyaluronique partiellement réticulées au cours de la réticulation. D'autre part, la présente invention n'est pas caractérisée par l'apport de conditions stériques défavorables (comme une dilution) puis favorables (comme une évaporation) au cours de la réaction de réticulation : la réticulation selon l'invention est effectuée dans des conditions favorables afin d'en optimiser le rendement. - La demande WO 2005/085329 décrit un procédé de réticulation spécifique qui est caractérisé par :
o une étape d'amorçage de la réticulation d'une quantité déterminée d'au moins un polymère
o l'ajout d'une quantité supplémentaire de polymère de masse moléculaire supérieure à 500 000 Da en solution, avec dilution du mélange réactionnel de manière à diminuer la concentration globale du polymère en solution tout en poursuivant la réaction de réticulation. Contrairement à la présente invention, cette demande ne fait pas intervenir le mélange de différentes phases d'acide hyaluronique partiellement réticulées au cours de la réticulation.
Cette demande fait intervenir un ajout de polymère au cours de la réaction de réticulation, mais ce polymère n'a pas subi de réticulation préalable, partielle ou totale. D'autre part, contrairement à la présente invention, cet ajout de polymère s'accompagne impérativement d'une dilution du mélange réactionnel ayant pour impact d'apporter des conditions stériques défavorables et donc une poursuite de la réaction de réticulation peu performante.
La demande FR 2 924 615 décrit un procédé de préparation d'un hydrogel caractérisé par le mélange homogène de x polymères identiques ou différents, réticulés préalablement à leur mélange.
Contrairement à la présente invention, cette demande ne fait pas intervenir le mélange de différentes phases d'acide hyaluronique partiellement réticulées au cours de la réticulation.
Les x polymères, préalablement réticulés et dont la réaction de réticulation a été stoppée pour chacun d'entre eux, sont mélangés afin d'obtenir une simple juxtaposition de ces x polymères sans création de liaisons covalentes : il n'y a pas de réticulation entre ces différents polymères.
La demande EP 2 011 816 décrit un procédé de préparation d'un hydrogel comprenant les étapes :
o de préparation de particules d'un premier polysaccharide fortement réticulé selon les techniques de broyage connu par l'homme du métier afin d'obtenir des particules de granulométrie souhaitée
o de mise en suspension de ces particules
o de l'ajout d'au moins un second polysaccharide
o de réticulation dudit au moins second polysaccharide jusqu'à un taux de réticulation X2 pour obtenir au moins un second polysaccharide faiblement réticulé et co-réticulation dudit au moins second polysaccharide faiblement réticulé avec lesdites particules Contrairement à cette demande, la présente invention ne fait pas intervenir de particules réticulées (préparation et/ou ajout dans le mélange réactionnel) au cours de la réticulation. Il n'y a notamment aucune étape de broyage permettant de préparer des particules d'acide hyaluronique réticulé au cours du procédé de réticulation de la présente invention :
o pour les phases partiellement réticulées, avant mélange de ces phases pour poursuite de la réticulation
o pour le mélange des phases partiellement réticulées, au cours de la poursuite de la réticulation
La demande US 2010/0028435 décrit un procédé de préparation d'un gel injectable similaire à celui de la demande EP 2 011 816.
Le gel issu de la demande US 2010/0028435 est obtenu en réalisant une co-réticulation de particules réticulées d'acide hyaluronique avec un gel d'acide hyaluronique. Contrairement à cette demande (mais également à la demande EP 2 011 816), le procédé de réticulation selon l'invention ne fait pas intervenir de préparation et/ou d'ajout de particules réticulées d'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, ou de tout autre polymère, au cours des étapes dudit procédé de réticulation. Le procédé de réticulation selon l'invention ne permet donc pas de faire co-réticuler des particules réticulées avec un gel d'acide hyaluronique.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un hydrogel injectable constitué par de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, réticulé selon le procédé de réticulation préalablement décrit. Ce procédé de préparation est caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes successives suivantes : - réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, selon le procédé de réticulation préalablement décrit purification du mélange à l'aide d'une solution iso-osmolaire et possédant un pH adapté
homogénéisation du mélange avec éventuellement l'ajout d'un ou plusieurs autres polymères biocompatibles et/ou d'une ou plusieurs substances susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme comme des substances actives
dégazage et/ou lyophilisation optionnels conditionnement en seringue ou en flacon ou tout autre contenant hermétique stérilisation
De manière avantageuse, l'hydrogel injectable selon l'invention est conditionné en seringues, puis il est stérilisé selon tout moyen connu en soi, et préférentiellement par autoclavage, pour une utilisation directe et/ou commercialisation.
L'invention concerne également un hydrogel obtenu selon le procédé de réticulation préalablement décrit. Cet hydrogel est constitué au moins d'acide hyaluronique réticulé, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, caractérisé par un mélange de plusieurs phases d'acide hyaluronique réticulé possédant des taux de réticulation différents, lesdites phases étant liées les unes aux autres par des liaisons covalentes.
Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel peut être à base d'un dérivé de l'acide hyaluronique, c'est-à-dire à base d'une molécule obtenue en modifiant par voie chimique, ou par toute autre voie, la molécule d'acide hyaluronique.
L'hydrogel selon l'invention possède une bonne capacité à être extrudé à travers des aiguilles et donc à pouvoir être injecté de manière aisée par un praticien au niveau de la zone à traiter sans impliquer des douleurs et un traumatisme important pour le patient. Cet avantage est le fruit de la matrice complexe « poly-structurée » issue du procédé de réticulation selon l'invention, qui permet de favoriser une meilleure injectabilité du fait de la lubrification induite par la présence au sein du produit d'une phase possédant un taux de réticulation plus faible. Du fait de sa caractéristique « poly-structurée », l'hydrogel selon l'invention possède des propriétés mécaniques/rhéologiques de viscoélasticité (c'est-à-dire de viscosité et d'élasticité) remarquables. La présence au sein de l'hydrogel selon l'invention d'au moins 2 phases dans des proportions égales ou différentes, et avec des taux de réticulation différents, permet de répondre de manière optimale aux besoins des praticiens pour traiter la zone souhaitée, en respectant son anatomie, les mécanismes physiologiques qui la régissent et, si applicable, les propriétés mécaniques/rhéologiques requises qui lui permettront de corriger la déficience constatée (par exemple, une forte élasticité pour créer du volume au niveau d'une pommette).
L'hydrogel selon l'invention possède une bonne capacité à se « bio-implanter » dans les tissus. Sa matrice « poly-structurée » apporte une grande flexibilité qui permet une infiltration optimisée du produit dans les tissus permettant ainsi de limiter le traumatisme post-injection et donc de limiter des effets secondaires comme la douleur au niveau de la zone injectée mais également la réaction inflammatoire qui fait suite à toute injection.
La structure spécifique de l'hydrogel, caractérisée par le fait que les différentes phases sont liées les unes aux autres par des liaisons covalentes, permet également de renforcer la sécurité de l'implant administré en améliorant la capacité du produit à ne pas se dissocier et donc à migrer vers d'autres zones voisines ou plus éloignées, notamment sous l'action des contraintes mécaniques de la zone traitée.
La matrice « poly-structurée » de l'hydrogel permet également d'avoir des phases possédant un taux de réticulation élevé tout en conservant un produit injectable, ce qui induit une meilleure rémanence de l'hydrogel et donc un prolongement de l'efficacité du traitement esthétique ou thérapeutique, mais encore de limiter le nombre d'administrations par actes médicaux ou chirurgicaux.
Le haut niveau de sécurité de l'implant issu de la présente invention, couplé à sa structure complexe spécifique lui conférant notamment des propriétés mécaniques/rhéologiques et de biointégration pouvant être adaptées et optimisées en fonction de la zone à traiter, en fait un produit de choix pour la libération contrôlée et/ou retardée d'une ou plusieurs substances susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme et notamment des substances actives et/ou des biologiques comme des cellules, des plaquettes enrichies, des gènes, des fragments d'ADN ou des facteurs de croissance. La présence de différentes phases au sein du produit, phases possédant des taux de réticulation mais également des concentrations en polymère différents, donne la possibilité d'avoir des libérations de ces substances à des temps différents et donc ainsi d'optimiser le profil de relargage et d'action d'un ou plusieurs principes actifs ou composés d'origine biologique pour un traitement local ou général.
L'hydrogel selon l'invention est avantageusement implanté par injection dans les tissus et/ou les fluides des organismes vivants humains ou animaux.
L'hydrogel selon l'invention peut également être utilisé sous forme non injectable. Dans ce cas, le praticien implante le produit stérile issu de la présente invention en le déposant au niveau de la zone à traiter à l'aide des instruments médicaux et/ou chirurgicaux appropriés.
L'hydrogel selon l'invention peut aussi être utilisé dans des compositions à usage topique, selon une formulation appropriée, par exemple sur la peau, les cheveux, les ongles, la cornée de l'oeil, les dents, les lèvres, les muqueuses internes ou externes et les plaies. Dans ce cas, il pourra contenir tous les composés susceptibles d'apporter un ou plusieurs bénéfices à la zone à traiter, comme par exemple des vitamines, des antioxydants, des molécules hydratantes, des protéines, des substances actives à action pharmacologique ou non, des biologiques comme des cellules, des plaquettes enrichies, des gènes, des fragments d'ADN ou des facteurs de croissance, des colorants, des pigments, des molécules odorantes ou des molécules aromatiques. Ces composés sont soient dispersés dans l'hydrogel, soient greffés à un ou plusieurs des polymères de l'hydrogel, soient contenus/encapsulés dans un autre matériau lui-même dispersé au sein de l'hydrogel.
Selon un aspect de l'invention, la concentration totale de l'hydrogel en acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, est comprise entre 0.01 et 50 mg/ml, de préférence entre 1 et 35 mg/ml, avantageusement entre 8 et 30 mg/ml.
Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention est lyophilisé de manière partielle ou totale afin d'obtenir un semi-solide ou une poudre.
Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention contient une ou plusieurs substances actives d'origine naturelle ou synthétique à action pharmacologique ou non, comme par exemple les antioxydants, les anti-inflammatoires, les antiseptiques, les antibactériens, les antifongiques, les anticancéreux, les anesthésiques locaux, les protéines, les hormones, seuls ou en combinaison. Ces substances actives sont soient dispersées dans l'hydrogel, soient greffées à un ou plusieurs des polymères de l'hydrogel, soient contenues/encapsulées dans un autre matériau lui-même dispersé au sein de l'hydrogel. Dans ce dernier cas, à titre d'exemple, on pourra citer l'encapsulation d'une substance active, comme un anti-inflammatoire, dans des microsphères à base d'un polymère dérivé de l'acide polylactique ou du poly-e-caprolactone.
Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention contient de la lidocaïne dispersée au sein de sa matrice réticulée. Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention contient un ou plusieurs composés d'origine biologique comme des cellules, des plaquettes enrichies, des gènes, des fragments d'ADN ou des facteurs de croissance. Ces composés sont préférentiellement dispersés dans l'hydrogel, mais ils peuvent également être greffés à un ou plusieurs des polymères de l'hydrogel ou contenus/encapsulés dans un autre matériau lui-même dispersé au sein de l'hydrogel. Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention contient des polymères qui sont dispersés au sein de la matrice réticulée de l'hydrogel. On peut citer par exemple les polymères de la famille des polysaccharides, les polyesters, les polyanhydrides, les polyphosphazenes, les poly-£-caprolactone, les acides polylactiques et leurs dérivés, les acides polyvinyliques, les polyacrylamides, la N-vinyl pyrrolidone et les polymères acryliques et dérivés biologiquement acceptables. Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention contient des substances minérales qui sont dispersées au sein de la matrice réticulée de l'hydrogel. On peut citer par exemple l'hydroxyapatite ou les phosphates tricalciques comme le β tricalcium phosphate.
Selon un aspect de l'invention, l'hydrogel selon l'invention est mélangé avec une ou plusieurs autres substances, préférentiellement stériles, susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme, juste avant son administration chez le patient. Le mélange est alors effectué par l'utilisateur final, c'est-à-dire par un praticien ou par du personnel habilité, selon une méthode appropriée utilisant un ou plusieurs dispositifs de mélange permettant de réaliser un mélange satisfaisant et de conserver la stérilité si nécessaire. On peut par exemple citer le mélange par l'utilisateur final de l'hydrogel selon l'invention et d'un ou plusieurs composés comme des substances actives, des biologiques ou des substances minérales : en réalisant des allers-retours entre deux contenants (l'un rempli de l'hydrogel selon l'invention et l'autre rempli du composé à disperser dans l'hydrogel), ces contenants pouvant être par exemple des seringues
en extrudant simultanément le contenu de deux contenants (l'un rempli de l'hydrogel selon l'invention et l'autre rempli du composé à disperser dans l'hydrogel) pour réunir les différents composés et/ou les mélanger dans un autre contenant avant administration chez le patient
L'invention concerne également l'utilisation de l'hydrogel obtenu selon le procédé de réticulation préalablement décrit pour des applications esthétiques ou thérapeutiques. Les bénéfices apportés par la présente invention rendent possible l'utilisation de l'hydrogel obtenu selon le procédé de réticulation préalablement décrit pour de nombreuses applications en esthétique et en médecine et notamment pour celles déjà intensivement décrites dans la littérature pour l'acide hyaluronique (Volpi N, Schiller J, Stem R, Soltés L ; Rôle, metabolism, chemical modifications and applications of hyaluronan ; Curr. Med. Chem., 2009 : 16(14) .1718- 45). L'hydrogel selon l'invention est donc utilisé pour des applications esthétiques ou thérapeutiques, chez l'Homme ou chez l'animal. Il est avantageusement implanté dans l'organisme du patient par injection mais il peut également être implanté sous forme non injectable et, dans ce cas, il est déposé au niveau de la zone à traiter par un praticien à l'aide des instruments médicaux et/ou chirurgicaux appropriés. Enfin, il peut être utilisé par application topique.
L'hydrogel selon l'invention est notamment utilisé pour : combler des volumes
générer des espaces au sein de certains tissus, favorisant ainsi leur fonctionnement optimal
- remplacer des liquides physiologiques ou des tissus déficients
stimuler ou favoriser la régénération des tissus
hydrater et protéger des tissus
délivrer des substances susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme et notamment des substances actives et/ou des biologiques A titre d'exemple, on peut citer les utilisations de l'hydrogel dans les cas suivants : la formulation d'une composition implantable en intradermique ou en sous-cutané pour l'amélioration de la qualité de la peau, ou le comblement des rides ou la restauration des volumes du visage (pommettes, menton, lèvres, nez, ...) ou du corps la formulation d'une composition cosmétique ou cosméceutique ayant pour objectif d'hydrater et/ou d'apporter des composés de différentes natures à l'organisme comme des vitamines, des antioxydants, des molécules hydratantes, des substances actives, des biologiques, des colorants, des pigments, des molécules odorantes ou des molécules aromatiques
la formulation d'une composition topique en ophtalmologie par exemple pour l'hydratation de la cornée sur le long terme
la formulation d'une composition topique ou implantable à usage dentaire par exemple pour combler des poches parodontales et/ou pour stimuler la régénération des tissus autour de la dent
la formulation d'une composition implantable en intra-oculaire, notamment pour des applications au cours de la chirurgie de la cataracte, du glaucome, de la presbytie ou du vitré la formulation de compositions implantables en intra-articulaire pour des applications en orthopédie ou en rhumatologie notamment dans le cadre de la viscosupplémentation du liquide synovial déficient pour le traitement de l'arthrose mais également de la reconstruction osseuse ou de la régénération du cartilage - la formulation d'une composition implantable en urologie pour des applications dans le traitement de l'incontinence urinaire ou fécale
la formulation d'une composition topique ou implantable utilisée en médecine ou chirurgie générale dans le cadre du traitement de la fibrose ou pour améliorer la cicatrisation des plaies
- la formulation d'une composition pharmaceutique topique ou implantable permettant la libération retardée et/ou contrôlée de substances actives et/ou de biologiques pour différentes applications médicales
EXEMPLES L'invention va maintenant être illustrée, de manière non limitative, par les exemples suivants.
Le hyaluronate de sodium, l'hydroxypropylméthylcellulose, le chlorhydrate de lidocaine, le β trtcalcium phosphate et l'ensemble des autres composés utilisés dans les exemples possèdent un haut niveau de pureté.
L'injectabilité des gels préparés est déterminée par la mesure de la force nécessaire (en Newton) pour éjecter le gel contenu dans une seringue type, à travers une aiguille donnée, à une vitesse de 13 mm/min.
Les propriétés rhéologiques des gels sont mesurées à 25°C à l'aide d'un rhéomètre à contrainte imposée (TA AR2000) et d'une géométrie cône/plan 4 cm-2°.
Exemple 1 : Préparation d'un gel 1 selon l'invention a) Préparation de la phase partiellement réticulée A
On pèse 0.87 g d'une poudre de hyaluronate de sodium (NaHA), de masse moléculaire environ égale à 1.2 MDa, avec un taux d'humidité de 7.6%, auxquels on ajoute 6.5 g d'une solution aqueuse de NaOH à 0.25 N. L'hydratation de la poudre dure lh30, avec une homogénéisation manuelle régulière à la spatule.
0.12 g d'une solution de 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE) dilué au l/5ème dans la soude 0.25 N sont ajoutés au milieu réactionnel, suivi d'une homogénéisation mécanique de 15 minutes avant immersion dans un bain thermostaté à 30°C pendant lh. Soit A la phase partiellement réticulée obtenue.
b) Préparation de la phase partiellement réticulée B
On pèse 2.15 g d'une poudre de hyaluronate de sodium (NaHA), de masse moléculaire environ égale à 1.2 MDa, avec un taux d'humidité de 7.6%, auxquels on ajoute 13 g d'une solution aqueuse de NaOH à 0.25 N.
L'hydratation de la poudre dure lh30, avec une homogénéisation manuelle régulière à la spatule.
1.15 g d'une solution de 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE) dilué au l/5ème dans la soude 0.25 N sont ajoutés au milieu réactionnel, suivi d'une homogénéisation mécanique de 15 minutes avant immersion dans un bain thermostaté à 30°C pendant lh. Soit B la phase partiellement réticulée obtenue.
c) Réunion des phases partiellement réticulées A et B et poursuite de la réticulation
On ajoute la phase partiellement réticulée B dans la phase partiellement réticulée A et on effectue un mélange mécanique de 15 minutes à température ambiante avant immersion dans un bain thermostaté à 50°C pendant 2h.
Le réticulat est neutralisé à pH=7.3 dans une solution de tampon phosphate contenant du HCI, puis il est dialysé pendant 24h avec une solution de tampon phosphate afin d'éliminer le BDDE n'ayant pas réagi.
Après homogénéisation mécanique pendant 30 minutes, on obtient un gel 1 possédant une concentration en hyaluronate de sodium de 18 mg/ml. Exemple 2 : Caractérisation du gel 1 de l'exemple 1
On introduit le gel 1 dans une seringue en verre de 1 ml et on mesure la force nécessaire pour l'extruder à travers une aiguille de 27G½, à la vitesse de 13 mm/min. La valeur moyenne obtenue est égale à 19 N.
Dans un but de comparaison : on prépare un gel A' sur la base de la phase partiellement réticulée A en diluant cette phase avec une solution de tampon phosphate jusqu'à obtenir une concentration en hyaluronate de sodium de 18 mg/ml
on prépare un gel B' sur la base de la phase partiellement réticulée B en diluant cette phase avec une solution de tampon phosphate jusqu'à obtenir une concentration en hyaluronate de sodium de 18 mg/ml
on prépare un gel A" sur la base de la phase partiellement réticulée A mais laissée en immersion dans un bain thermostaté à 50°C pendant 2h au lieu de lh à 30°C, puis en diluant cette phase avec une solution de tampon phosphate jusqu'à obtenir une concentration en hyaluronate de sodium de 18 mg/ml
on prépare un gel B" sur la base de la phase partiellement réticulée B mais laissée en immersion dans un bain thermostaté à 50°C pendant 2h au lieu de lh à 30°C, puis en diluant cette phase avec une solution de tampon phosphate jusqu'à obtenir une concentration en hyaluronate de sodium de 18 mg/ml
on mélange mécaniquement chacun de ces gels A', B', A" et B" pendant 30 minutes, puis on les introduit dans des seringues en verre de 1 ml et on mesure la force nécessaire pour les extruder à travers une aiguille de 27G1/*, à la vitesse de 13 mm/min. On obtient :
Gel testé Force d'éjection (N)
1 19
A' 5
B' 16
A" 11
B" 29 On constate que : les réactions de réticulation sont bien partielles pour les phases A et B. En effet, les forces d'éjection de A" et B" sont respectivement supérieures à A' et B', prouvant que les gels A" et B" sont plus réticulés que A' et B'
- le gel 1 selon l'invention possède une force d'éjection inférieure à celle du gel B", donc il possède une meilleure injectabilité que ce gel qui n'a pas subi le procédé de réticulation selon l'invention
On mesure également les propriétés rhéologiques de viscoélasticité G' et G" à 0.7 Hz du gel 1.
Figure imgf000022_0001
Exemple 3 : Préparation d'un gel 2 selon l'invention a) Préparation de la phase partiellement réticulée C
On pèse 0.45 g d'une poudre de hyaluronate de sodium (NaHA), de masse moléculaire environ égale à 1.2 MDa, avec un taux d'humidité de 7.6%, auxquels on ajoute 0.45 g d'hydroxypropylmethylcellulose (environ 4000 cP, 2% dans l'eau, à 20°C), avec un taux d'humidité de 5.2%, et 6.5 g d'une solution aqueuse de NaOH à 0.25 N.
L'hydratation de la poudre dure lh30, avec une homogénéisation manuelle régulière à la spatule.
0.12 g d'une solution de 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE) dilué au l/5ème dans la soude 0.25 N sont ajoutés au milieu réactionnel, suivi d'une homogénéisation mécanique de 15 minutes avant immersion dans un bain thermostaté à 25°C pendant lh30. b) Préparation de la phase partiellement réticulée D
On pèse 2.77 g d'une poudre de hyaluronate de sodium (NaHA), de masse moléculaire environ égale à 1.2 MDa, avec un taux d'humidité de 7.6%, auxquels on ajoute 19 g d'une solution aqueuse de NaOH à 0.25 N. L'hydratation de la poudre dure lh30, avec une homogénéisation manuelle régulière à la spatule. 0.82 g d'une solution de 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE) dilué au l/5ème dans la soude 0.25 N sont ajoutés au milieu réactionnei, suivi d'une homogénéisation mécanique de 15 minutes avant immersion dans un bain thermostaté à 25°C pendant lh30. c) Réunion des phases partiellement réticulées C et D et poursuite de la réticulation On ajoute la phase partiellement réticulée D dans la phase partiellement réticulée C et on effectue un mélange mécanique de 15 minutes à température ambiante avant immersion dans un bain thermostaté à 50°C pendant 2h.
Le réticulat est neutralisé à pH=7.3 dans une solution de tampon phosphate contenant du HCI, puis il est dialysé pendant 24h avec une solution de tampon phosphate afin d'éliminer le BDDE n'ayant pas réagi.
Après homogénéisation mécanique pendant 30 minutes, on obtient un gel 2 possédant une concentration en hyaluronate de sodium de 20 mg/ml.
Exemple 4 : Préparation d'une formulation injectable 1 selon l'invention Dans 50% de la masse de gel 2 obtenu à l'exemple 3, on ajoute 0.3% en masse d'une poudre de chlorhydrate de lidocaïne et on effectue une homogénéisation mécanique pendant 15 minutes.
Le gel ainsi obtenu est introduit dans des seringues en verre de 1 ml, puis ces seringues sont stérilisées à l'autoclave à 121°C pendant 20 minutes.
Exemple 5 : Préparation d'une formulation injectable 2 selon l'invention
Dans 50% de la masse de gel 2 obtenu à l'exemple 3, on ajoute 30% en masse d'une poudre de β tricalcium phosphate et on effectue une homogénéisation mécanique pendant 15 minutes.
Le gel ainsi obtenu est introduit dans des seringues en verre de 1 ml, puis ces seringues sont stérilisées à l'autoclave à 121°C pendant 20 minutes. Exemple 6 : Caractérisation de la formulation injectable 1 de l'exemple 4
La formulation stérile obtenue dans l'exemple 4 est facilement injectable à travers une aiguille fine de 27G½.
Le pH et l'osmolarité de cette formulation sont physiologiques : - pH = 7.2
- Osmolarité = 317 mOsm/kg H20
Les caractérisations rhéologiques donnent un module élastique G' de 195 Pa et un Tanô de 0.26 à la fréquence de 0.7 Hz.
Il est important de noter que ces caractéristiques rhéologiques sont tout à fait compatibles avec une injection dans le derme ou en sous-cutané.
Dans 2 flacons Fl et F2 de 10 ml contenant 8 ml d'eau purifiée, on introduit :
1 ml du gel Restylane® (Galderma Q-Med, Uppsala, Suède) dans Fl; Restylane® est un produit à base d'acide hyaluronique réticulé à 20 mg/ml connu depuis plus de 10 ans en médecine esthétique
1 ml de la formulation injectable 1 dans F2
On agite manuellement Fl et F2 pendant 5 secondes. Après 10 secondes supplémentaires, on constate que le produit Restylane® s'est complètement dissocié dans l'eau (suspension de particules d'acide hyaluronique réticulé dans l'eau), ce qui n'est pas le cas de la formulation injectable 1 qui est toujours sous la forme d'un gel dans l'eau. Le niveau de cohésivité de la formulation injectable 1 est donc bien supérieur à celui du produit Restylane®.

Claims

REVENDICATIONS
- Procédé de réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement autres polymères biocompatibles, caractérisé en ce que : Il comprend au moins les étapes consistant à :
a) Préparer une première phase aqueuse d'acide hyaluronique, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, partiellement réticulé, caractérisée par :
l'ajout d'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, dans une solution aqueuse afin d'obtenir une concentration Cl d'acide hyaluronique
l'ajout d'une quantité Ql d'agent réticulant
la réalisation d'une réticulation partielle de l'acide hyaluronique en contrôlant la température Tl et la durée tl de la réaction de réticulation
b) Préparer au moins une deuxième phase aqueuse d'acide hyaluronique, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, partiellement réticulé, caractérisée par :
l'ajout d'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, dans une solution aqueuse afin d'obtenir une concentration C2 d'acide hyaluronique
l'ajout d'une quantité Q2 d'agent réticulant
la réalisation d'une réticulation partielle de l'acide hyaluronique en contrôlant la température T2 et la durée t2 de la réaction de réticulation
c) Ajouter au moins la deuxième phase d'acide hyaluronique partiellement réticulée dans la première phase, puis réaliser un mélange de ces au moins 2 phases en ajoutant éventuellement une quantité supplémentaire Qm d'agent réticulant
d) Poursuivre la réticulation du mélange préalablement effectué en contrôlant la température Tm et la durée tm de la réaction de réticulation
> Il ne fait pas intervenir d'ajout de particules réticulées d'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, ou de tout autre polymère, au cours des étapes a, b, c et d dudit procédé de réticulation
2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la deuxième phase aqueuse d'acide hyaluronique partiellement réticulée possède un taux partiel de réticulation supérieur à celui de la première phase aqueuse d'acide hyaluronique partiellement réticulée 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que la concentration C2 en acide hyaluronique est supérieure ou égale à la concentration Cl
4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la quantité en agent réticulant Q2 est supérieure ou égale à la quantité Ql 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la température de réticulation T2 est supérieure ou égale à la température Tl, et que la température de réticulation Tm est supérieure à la température T2
6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la durée de réticulation t2 est supérieure ou égale à la durée tl 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les masses respectives de la première et de la deuxième phases aqueuses d'acide hyaluronique partiellement réticulées dans le mélange sont égales ou différentes
8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la réticulation du mélange est stoppée par dilution avec une solution aqueuse et/ou par élimination de l'agent réticulant n'ayant pas réagi en effectuant une purification réalisée par dialyse
9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que les réticulations sont effectuées par action d'un ou plusieurs agents réticulants polyfonctionnels choisis par exemple dans le groupe des époxy bi- ou poly-fonctionnels, de la divinylsulfone, des carbodiimides ou du formaldéhyde 10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les réticulations sont effectuées par action du réticulant 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE)
11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que les sels de l'acide hyaluronique sont le sodium, le calcium, le zinc ou le potassium
12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, a une masse moléculaire comprise entre 0.1 et 4 millions de daltons
13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'acide hyaluronique peut être un dérivé de l'acide hyaluronique, c'est-à-dire une molécule obtenue en modifiant par voie chimique, ou par toute autre voie, la molécule d'acide hyaluronique 14 - Procédé de préparation d'un hydrogel injectable caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes successives suivantes : réticulation de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 - purification du mélange à l'aide d'une solution iso-osmolaire et possédant un pH adapté homogénéisation du mélange avec éventuellement l'ajout d'un ou plusieurs autres polymères biocompatibles et/ou d'une ou plusieurs substances susceptibles d'apporter un bénéfice à l'organisme comme des substances actives
dégazage et/ou lyophilisation optionnels
- conditionnement en seringue ou en flacon ou tout autre contenant hermétique
stérilisation
15 - Hydrogel obtenu selon la revendication 14, constitué au moins d'acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels et éventuellement d'autres polymères biocompatibles, caractérisé par un mélange de plusieurs phases d'acide hyaluronique réticulé possédant des taux de réticulation différents, lesdites phases étant liées les unes aux autres par des liaisons covalentes
16 - Hydrogel selon la revendication 15, caractérisé en ce que la concentration totale en acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, est comprise entre 0.01 et 50 mg/ml
17 - Hydrogel selon l'une des revendications 15 à 16, caractérisé en ce qu'il comprend une ou plusieurs substances actives à action pharmacologique ou non, comme par exemple les antioxydants, les anti-inflammatoires, les antiseptiques, les antibactériens, les antifongiques, les anti-cancéreux, les protéines, les hormones, les anesthésiques locaux, les biologiques, seuls ou en combinaison
18 - Hydrogel selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisé en ce qu'il contient de la lidocaïne dispersée au sein de sa matrice réticulée 19 - Hydrogel selon l'une des revendications 15 à 18, caractérisé en ce qu'il contient une ou plusieurs substances minérales dispersées au sein de sa matrice réticulée
20 - Kit comprenant un hydrogel selon l'une des revendications 15 à 19, conditionné en seringues stériles
21 - Utilisation de l'hydrogel selon l'une des revendications 15 à 19, pour la préparation d'une composition pour des applications esthétiques ou thérapeutiques 22 - Utilisation de l'hydrogel selon la revendication 21, pour la formulation d'une composition implantable en intradermique ou en sous-cutané pour l'amélioration de la qualité de la peau ou le comblement des rides ou la restauration des volumes du visage ou du corps, pour la formulation d'une composition cosmétique ou cosméceutique, pour la formulation d'une composition topique ou intra-oculaire pour des applications en ophtalmologie, pour la formulation d'une composition topique ou implantable pour des applications en dentaire, pour la formulation d'une composition intra-articulaire pour des applications en orthopédie ou en rhumatologie, pour la formulation d'une composition implantable en urologie pour des applications dans le traitement de l'incontinence, pour la formulation d'une composition topique ou implantable utilisée en médecine ou chirurgie générale dans le cadre du traitement de la fibrose ou pour améliorer la cicatrisation des plaies, pour la formulation d'une composition pharmaceutique topique ou implantable permettant la libération retardée et/ou contrôlée de substances actives pour différentes applications médicales
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