JP6491199B2 - ヒアルロン酸の架橋方法;注射用ハイドロゲルの調製方法;得られるハイドロゲル;得られるハイドロゲルの使用 - Google Patents
ヒアルロン酸の架橋方法;注射用ハイドロゲルの調製方法;得られるハイドロゲル;得られるハイドロゲルの使用 Download PDFInfo
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Description
−ヒアルロン酸、又はその塩の1つ、及び任意には他の生体適合性ポリマーの架橋方法、
−前記架橋方法に従って得られる注射用ハイドロゲルの調製方法、
−前記架橋方法に従って得られるハイドロゲル、及び
−前記架橋方法に従って得られるハイドロゲルの美容 (aesthetics)及び医学の分野への使用。
−眼科手術中に、眼内空間を維持し、そして眼の組織を保護するために眼中に、
−関節症の場合、欠損骨膜液を補充し、そして前記生物学的液体の軟骨保護特性を一般的に復元するために、関節中に、
−顔又は身体のしわを埋めるか又は特定領域の量を増加させるために、皮膚中に又は皮膚下に、注射される。
−満足する放出力を保持するために、ヒアルロン酸の架橋度 (crosslinking degree)及びインビボでのゲルのレマネンスの制限、又は
−治療される患者への強い痛み、及びまた、注射領域での高い外傷(斑状出血、赤パッチ、炎症、浮腫、等)を生成する、この針を通してのゲルの押出しのために必要とされる放出力を低めるために、より大きな直径の針の使用のいずれかを意味する。
− 一般的に粉砕により、架橋されたゲルを粒子に崩壊することにより得られる架橋ヒアルロン酸の粒子に基づく製剤;種々の調製方法が、国際公開第97/04012号出願の場合のように、このタイプの製剤を得るために記載されており、
− 国際公開第2005/085829号出願に記載される特定の調製方法からの異なった架橋アイデンティディーを含む架橋されたヒアルロン酸に基づく製剤、
− お互い架橋されていない、すなわち共有結合を介してお互い結合されていない架橋されたゲルの架橋されたヒアルロン酸含有混合物に基づく製剤;それらの製剤は、フランス特許出願第2924615号に記載される特定の調製方法に従って得られ、及び
− 架橋されたヒアルロン酸のマトリックスと共に架橋される、架橋されたヒアルロン酸の粒子から成る、架橋されたヒアルロン酸に基づく製剤;それらの製剤は、欧州特許出願第2011816号又は米国特許出願第2010/0028435号に従って、調製される。
− 針を通して押出され、そして従って、患者についてのこの関連する痛み及び有意な外傷を伴わないで、治療されるべき領域に、医師により容易に注射され得る良好な能力、
− 架橋方法の間、粒子へのハイドロゲルの1又は2以上の構成層の非転換(しかし、注射力を一般的に低める粒子の不在にもかかわらず、低い注射力を示す);製品中での同時架橋された粒子の不在が、有意に改善された安全性プロフィール(短い及び/又は中位/長い期間、少数の副作用及び合併症)、組織中へのハイドロゲルの統合/移植の増強された能力(組織内への製品のより均等な分布)を導き、そして/また、有意に短く、且つ低い複雑性の生成方法(生成法が退屈な製粉工程を必要としないために)をもたらす、
− その解剖学を観察しながら、所望の領域を治療するために彼らの期待を満たすための特定の機械的/レオロジー特性、それを支配する生理学的機構、及び適用できる場合、確認される不足を修正することができるであろう必要な機械的/レオロジー特性を有する製品を医師に提供する可能性を提供する、得られるハイドロゲルの特定構造に起因する注目すべき粘弾性特性、
− 得られるハイドロゲルの特定の「多構造化された(multistructured)」(及び同時架橋された粒子を有さない)構造のために、治療されるべき領域の組織に単純な手段で移植される能力、
− 治療される領域内で解離しない、及び従って、特に機械的応力の作用下で、他の近隣又はそれ以上の遠方の領域に移動しない良好な能力のために、得られるゲルの強化された安全性、
− 「多構造化された」ものとして、それにより、これが適用される場合、活性及び/又は生物学的物質の制御された放出の最適化を可能にすることを特徴とする、得られるハイドロゲルのマトリックスの複雑な構造、
− 美容又は治療処置の効率を拡張し、従って医学的又は外科的処置当たりの投与回数を制限する可能性を与える、得られるハイドロゲルの最適化されたレマネンス。
a)
−ヒアルロン酸濃度C1を得るために、水溶液へヒアルロン酸又はその塩の1つ、及び任意に他の生物適合性ポリマーを添加すること、
−量Q1の架橋剤を添加すること、
−架橋反応の温度T1及び持続時間t1を調節することによって、ヒアルロン酸の部分的架橋を達成すること
により特徴づけられる、部分的に架橋された、ヒアルロン酸の、及び任意に他の生物適合性ポリマーの第1の水層を調製する工程、
ここで部分的に架橋されたヒアルロン酸の調製された第1の水層は粒子には、転換されず;
b)
−ヒアルロン酸濃度C2を得るために、水溶液へヒアルロン酸又はその塩の1つ、及び任意に他の生物適合性ポリマーを添加すること、
−量Q2の架橋剤を添加すること、
−架橋反応の温度T2及び持続時間t2を調節することによって、ヒアルロン酸の部分的架橋を達成すること
により特徴づけられる、部分的に架橋された、ヒアルロン酸の、及び任意に他の生物適合性ポリマーの第2水性層を調製する工程、
ここで部分的に架橋されたヒアルロン酸の調製された第1の水層は粒子には、転換されず;
c)前記少なくとも1つの第2の部分的に架橋されたヒアルロン酸層を、前記第1の層に添加し、そして次に、追加量Qmの架橋剤を任意には添加することにより、前記少なくとも2つの層の混合物を生成する工程;及び
d)架橋反応の温度Tm及び持続期間tmを調節することにより事前に製造された混合物の架橋を続ける工程。
−国際公開第97/04012号出願は、ヒアルロン酸であり得る多糖についての特定の架橋方法を記載し;前記方法は、下記工程を含んで成る:
・水溶液中に多糖を入れる工程、
・架橋剤を添加することにより架橋反応を開始する工程、
・架橋反応のための好ましくない立体的条件を導入する工程、ここでそれらの条件は優先的に、架橋の間、反応混合物の希釈であり、及び
・架橋反応のための好ましい立体的条件を再導入する工程、ここでそれらの条件は、架橋反応を完結するために、蒸発による反応混合物の濃縮である。
・特定量の少なくとも1つのポリマーの架橋を開始するための工程、及び
・溶液中、500、000Da以上の分子質量を有する、追加量のポリマーの添加、及び架橋反応を続けながら、前記溶液中、ポリマーのグローバル濃度を低めるために、反応混合物の希釈工程。
・所望する粒度を有する粒子を得るために、当業者に知られている粉砕技法に従って、第1の強く架橋された多糖の粒子を調製する工程、
・それらの粒子を懸濁する工程、
・少なくとも1つの第2の多糖を添加する工程、及び
・少なくとも1つの第2の弱く架橋された多糖を得るために、前記少なくとも1つの第2の多糖を、架橋度X2まで架橋し、そして前記少なくとも1つの弱く架橋された第2の多糖と前記粒子とを一緒に架橋する工程。
・部分的に架橋された層について、それらの層を混合する前、架橋の継続、
・架橋継続の間、部分的に架橋された層の混合。
−前述の架橋方法に従って、ヒアルロン酸、又はその塩の1つ及び任意には、他の生物適合性ポリマーを架橋する工程、
−適切なpHを有する等浸透溶液によって前記混合物を精製する工程、
−1又は数個の生物適合性ポリマー、及び/又は生物に利益を提供することができる1又は数個の物質、例えば活性物質の任意の活性による前記混合物を均質化する工程、
−任意に脱気及び/又は凍結乾燥する工程、
−注射器、又はフラスコ、又は任意の他の密封容器にコンディション化する (conditioning)工程、及び
−殺菌工程、を包含することを特徴とする。
−2つの容器(1つは本発明のハイドロゲルにより満たされ、そして他の1つはハイドロゲルに分散されるべき化合物により満たされる)間でラウンドトリップを行うことによる、それらの容器は例えば、注射器であり得る;
−患者への投与の前、異なった化合物を一緒にし、そして/又は別の容器でそれらを混合するために、両容器(1つは本発明のハイドロゲルにより満たされ、そして他の1つはハイドロゲルに分散されるべき化合物により満たされる)の内容物を同時に押出すことによる。
−容積を満たすために、
−一定の組織内に空間を生成し、それにより、それらの最適な操作を促進するために、
−生理学的液体又は欠損組織を置換するために、
−前記組織の再生を刺激するか又は促進するために、
−組織を保湿し、そして保護するめに、及び
−生物に利点を提供することができる物質、及び特に活性物質及び/又は生物学的実体を送達するために。
−皮膚の質を改善するか又は顔又は身体のしわを充填するか又は顔又は身体(頬骨、あご、唇、鼻、等)の容積を復元するための皮内又は皮下移植可能組成物の製剤化、
−生物を保湿し、そして/又は生物に異なった性質の化合物、例えばビタミン、酸化防止剤、水和化分子、活性物質、生物学的実体、着色剤、色素、臭気分子又は芳香族分子を提供する目的を有する化粧品又は薬用化粧品の製剤化、
−長期にわたって角膜を水和するための眼科用局所組成物の製剤化、
−歯周ポケットを満たし、そして/又は歯の周囲の組織の再生を刺激するための歯科使用のための局所又は移植可能組成物の製剤化、
−特に、白内障、緑内障、老眼又は障子体の手術の間の適用のための眼内移植可能組成物の製剤化、
−特に、関節症の治療のみならず、また軟骨の骨再構成又は再生のための欠損滑膜液の粘弾性サプリメントの範囲内で、整形外科又はリウマチ学への適用のための関節内移植可能組成物の製剤化、
−失禁の治療への用途のための、泌尿器科での使用のための移植可能組成物の製剤化、 −線維症の治療の範囲内で、又は創傷の治癒を改善するために医学又は一般的外科で使用される局所又は移植可能組成物の製剤化、及び
−種々の医療用途のための活性物質及び/又は生物学的実体の遅延された及び/又は制御された放出を可能にする局所又は移植可能医薬組成物の製剤化。
a)部分的に架橋された層Aの調製
3.0 MDaにほぼ等しい分子質量及び13.8%の湿度レベルを有するヒアルロン酸ナトリウム(NaHA)線維4.70gを計量し、これに、1重量%のNaOH水溶液45.75gを添加した。
−画分1を、30℃で1時間、恒温浴中に導入し、そして次に、HCl含有リン酸緩衝溶液により希釈し、20mg/mlの濃度及び中性pHのNaHAを得た(=層A’)。層A’を、10分間、機械的に均質化した(=ゲルA’)。
−画分2を、50℃で2時間、恒温浴中に導入し、そして次に、HCl含有リン酸緩衝溶液により希釈し、20mg/mlの濃度及び中性pHのNaHAを得た(=層A'')。層A''を、10分間、機械的に均質化した(=ゲルA'')。
−画分3を、30℃で1時間、恒温浴中に導入した。
3.0 MDaにほぼ等しい分子質量及び13.8%の湿度レベルを有するヒアルロン酸ナトリウム(NaHA)線維5.25gを計量し、これに、1重量%のNaOH水溶液45.75gを添加した。
−画分1を、30℃で1時間、恒温浴中に導入し、そして次に、HCl含有リン酸緩衝溶液により希釈し、20mg/mlの濃度及び中性pHのNaHAを得た(=層B’)。層A’を、10分間、機械的に均質化した(=ゲルB’)。
−画分2を、50℃で2時間、恒温浴中に導入し、そして次に、HCl含有リン酸緩衝溶液により希釈し、20mg/mlの濃度及び中性pHのNaHAを得た(=層B'')。層A''を、10分間、機械的に均質化した(=ゲルB'')。
−画分3を、30℃で1時間、恒温浴中に導入した。
9.0gの部分的架橋層Aを、13.0gの部分的架橋層Bに添加し、そして室温で15分間、機械的混合にゆだね、その後、50℃で2時間、恒温浴中に浸漬した。
ゲル1、A'、A''、B' 及び B''を、1mlのガラス注射器中に導入し、そして12.5mm/分の速度で27G1/2針を通してゲルを押出すために必要とされる力を、下記表に示す。
−架橋反応は、層A及びBに関して部分的である。実際、A’’及びB’’の排出力は、それぞれA’及びB’のその力よりも強く、このことは、ゲルA’’及びB’’がA’及びB’よりも、より架橋されることを実証し、そして
−本発明のゲル1は、B’’の排出力よりも弱い排出力を有し、そして従って、本発明の架橋方法にゆだねられなかったゲルよりも、良好な注射可能性を有する。
a)部分的架橋層Cの調製
2.0MDaにほぼ等しい分子質量及び6.3%の湿度レベルを有するヒアルロン酸ナトリウム(NaHA)粉末4.2gを計量し、これに、2.0%の湿度レベルを有するナトリウムカルボキシメチルセルロース(42mPa・s、水中、2%、20℃での)0.3g及び1重量%のNaOH水溶液33.6gを添加した。
1重量%所NaOH溶液により1:5で希釈された1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)溶液0.10gを、上記で得られた層H3.0gに添加し、次に、スパチュラを用いた手動的均質化を15分間、行い、続いて、50℃で2時間、恒温浴中にその混合物を導入した。
部分的架橋層Dを、部分的架橋層Cに添加し、そして室温で15分間、機械的混合にゆだね、その後、50℃で2.5時間、恒温浴中に浸漬した。
実施例3で得られたゲル2の塊状物の25%に、0.3重量%の塩酸リドカイン粉末を添加し、そして機械的均質化を、15分間、実施した。
実施例3で得られたゲル塊状物2の25%に、30〜50μmの粒度を有する30重量%のリン酸カルシウムヒドロキシアパタイト粉末を添加し、そして機械的均質化を15分間、実施した。
実施例4で得られた滅菌製剤は、薄い27G1/2針を通して容易に注射できることが見出され;21.3Nの放出力を、12.5mm/分の速度で測定した。
−pH=6.9
−オスモル濃度=290mOsm/kg H2O
− 1mlのRestylane(登録商標)(Galderma Q-Med, Uppsala, Sweden)ゲルをF1に導入し;Restylane(登録商標)は、美容医学では10年以上知られている、20mg/mlでの架橋されたヒアルロン酸に基づく製品である、そして
− 1mlの注射可能製剤1をF2に導入した。
a)発明のゲル2の調製
実施例3を参照のこと。
2.0MDaにほぼ等しい分子質量及び6.3%の湿度レベルを有するヒアルロン酸ナトリウム(NaHA)粉末3.50gを計量し、これに、1重量%のNaOH水溶液24.0gを添加した。
ゲル2及びゲルYを、1mlのガラス注射器に充填し、そして27G1/2の針を通して押出した(各ゲル/オペレーターによる手動的注射について6回の試験)。ゲル2及びゲルXは、針を通して容易に注射可能であったが、しかしながら、本発明のゲル2が注射機内でより良好な均質性を有することが見出されたことを注目することは重要である。実際、注射の間、試験を行うオペレーターは、注射器プランジャーに適用されるべき力に関して、Xゲルに多くの不規則性を観察し(本発明のゲル2の場合では存在しない);不規則性は、オペレーターにより「プッシュ」(pushs)として特徴づけられた。他方では、ゲルXについて試験される6本の注射器間で、2本の注射器は、針がゲルにより完全にブロックされ/閉塞されたので(本発明のゲル2の場合では存在しない)、完全に排出され得なかった。
−ゲル2に関して:3種のサンプルについて中性pHへの中和の後、部分的架橋層C及びD(図1及び2を参照のこと)について、及び部分的架橋層C及びDから得られる架橋製品(図3を参照のこと)について;
−ゲルXに関して:2種のサンプルについて中性pHへの中和の後、粒子Xp(図4を参照のこと)について、及び粒子Xpの同時架橋により得られた架橋製品(図5を参照のこと)について。
a)本発明のゲル2の調製
実施例3を参照のこと。
2.0MDaにほぼ等しい分子質量及び6.3%の湿度レベルを有するヒアルロン酸ナトリウム(NaHA)粉末1.00gを計量し、これに、1重量%のNaOH水溶液6.2gを添加した。
実施例7におけるように、ゲル2及びYを、1mlのガラス注射器中に充填し、そして27G1/2の針を通して押出した。2種のゲルは針を通して容易に注射可能であることが見出され、そして実施例7に関して言及されるそれらのコメントと同じコメントが適用される:本発明のゲル2は、針を通してのその注射がゲルYのものよりも、より規則的であったので、より均質であることが見いさされた。驚くべきことには、本発明のゲル2は、注射可能性を促進するために、粒子への何れの粉砕工程にもゆだねられていないが、ゲル2の複雑な「多構造化された」構造は、粒子へのその強く架橋された層の転換工程にゆだねられたゲルYの排出力に類似する低放出力を示す。
−ゲル2に関して:3種のサンプルについて中性pHへの中和の後、部分的架橋層C及びD(図1及び2を参照のこと)について、及び部分的架橋層C及びDから得られる架橋製品(図3を参照のこと)について;
−ゲルYに関して:2種のサンプルについて中性pHへの中和の後、粒子Yp(図6を参照のこと)について、及び粒子Ypの同時架橋により得られた架橋製品(図7を参照のこと)について。
−短及び長期での安全性プロフィールが改善され、特に欧州特許第2011816号におけるように、長期での高く架橋された粒子の移動が存在せず;
−組織中へのゲルの生体統合性(より均等な分布)が、同時架橋された粒子の不在のために、増強される。
Claims (18)
- ヒアルロン酸、又はその塩の1つ、及び任意に他の生物適合性ポリマーを架橋するための方法であって、下記工程:
a)
−ヒアルロン酸濃度C1を得るために、水溶液へヒアルロン酸又はその塩の1つ、及び任意に他の生物適合性ポリマーを添加すること、
−量Q1の架橋剤を添加すること、
−架橋反応の温度T1及び持続時間t1を調節することによって、ヒアルロン酸の部分的架橋を達成すること
により特徴づけられる、部分的に架橋された、ヒアルロン酸の、及び任意に他の生物適合性ポリマーの第1の水層を調製する工程、ここで、部分的に架橋されたヒアルロン酸の調製された第1の水層は、粒子へと転換されず;
b)
−ヒアルロン酸濃度C2を得るために、水溶液へヒアルロン酸又はその塩の1つ、及び任意に他の生物適合性ポリマーを添加すること、
−量Q2の架橋剤を添加すること、
−架橋反応の温度T2及び持続時間t2を調節することによって、ヒアルロン酸の部分的架橋を達成すること
により特徴づけられる、部分的に架橋された、ヒアルロン酸の、及び任意に他の生物適合性ポリマーの第2の水層を調製する工程、ここで、部分的に架橋されたヒアルロン酸の調製された第1の水層は、粒子へと転換されず;
c)前記少なくとも1つの第2の部分的に架橋されたヒアルロン酸層を、前記第1の層に添加し、その後、追加量Qmの架橋剤を任意に添加することにより、前記少なくとも2つの層の混合物を生成する工程;及び
d)架橋反応の温度Tm及び持続期間tmを調節することにより、事前に製造された混合物の架橋を続ける工程、
を少なくとも含んで成り、
前記架橋方法の工程a、b、c及びdの間、架橋されたヒアルロン酸粒子若しくはその塩の1つの添加、又は任意の他のポリマーの添加を包含しないことを特徴とする、方法。 - 前記部分的に架橋されたヒアルロン酸の第2の水層が、前記部分的に架橋されたヒアルロン酸の第1の水層の架橋の部分的程度よりも高いその程度を有し、そして/又は、前記ヒアルロン酸濃度C2が前記濃度C1よりも高いか又は等しいことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記架橋剤Q2の量が前記量Q1よりも多いか又は等しく、そして/又は、前記架橋温度T2が前記温度T1よりも高いか又は等しく、そして前記架橋温度Tmが前記温度T2よりも高いことを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記架橋持続時間t2が前記持続時間t1よりも長いか又は等しく、そして/又は、前記部分的に架橋されたヒアルロン酸の第1の水層及び第2の水層が等しいか又は異なっていることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合物の架橋が、水溶液を用いて希釈することによって、及び/又は、透析により達成される精製を実施することにより未反応の架橋剤を除去することよって、停止されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記架橋反応が、1又は数個の多官能架橋剤の作用により実施されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1又は数個の多官能架橋剤は、二官能性又は多官能性エポキシ、ジビニルスルホン、カルボジイミド及びホルムアルデヒドの群から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記架橋反応は、架橋剤1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)の作用により実施されることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸の塩が、ナトリウム、カルシウム、亜鉛又はカリウムの塩であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸、又はその塩の1つが、0.1Da〜4,000,000Daの分子質量を有することを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸がヒアルロン酸の誘導体であり得、すなわち、化学的経路を介して、又はいずれか他の経路を介して、ヒアルロン酸分子を修飾することにより得られる分子であり得ることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 注射用ハイドロゲルの調製方法であって、少なくとも次の連続した工程:
−請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法に従って、ヒアルロン酸、又はその塩の1つ、及び任意に他の生物適合性ポリマーを架橋する工程、
−適切なpHを有する等浸透溶液を用いて前記混合物を精製する工程、
−1又は数個の生物適合性ポリマーを任意に添加して、及び/又は、酸化防止剤、抗炎症剤、防腐剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗癌剤、タンパク質、ホルモン、局所麻酔剤、生物学実体及びそれらの組み合わせからなる群から選択される1又は数個の物質を任意に添加して、前記混合物を均質化する工程、
−任意に脱気及び/又は凍結乾燥する工程、
−注射器、又はフラスコ、又は任意の他の密封容器にコンディション化する工程、及び
−殺菌する工程、
を含むことを特徴とする、方法。 - 少なくとも架橋されたヒアルロン酸又はその塩の1つ、及び任意に他の生物適合性ポリマーから成り、異なった架橋度を有する、数個の架橋されたヒアルロン酸層の混合物によって特徴づけられ、ここで前記層は互いに共有結合を介して互いに結合される、請求項12に記載の方法に従って得られるハイドロゲル。
- 前記ヒアルロン酸又はその塩の1つの全濃度が、0.01〜50mg/mlに含まれる、請求項13に記載のハイドロゲル。
- 1又は数個の活性物質を含むことを特徴とする、請求項13又は14に記載のハイドロゲル。
- その架橋されたマトリックス内に分散されたリドカインを含み、そして/又は前記架橋されたマトリックス内に分散された1又は数個のミネラル物質を含むことを特徴とする、請求項13〜15のいずれか1項に記載のハイドロゲル。
- 滅菌注射器にコンディション化される、請求項13〜16のいずれか1項に記載のハイドロゲルを含むキット。
- 美容用途又は治療用途のための組成物の製造のための;又は、皮膚の質を改善するか又は顔又は身体のしわを充填するか又は顔又は身体の容積を復元するための皮内又は皮下移植可能組成物の製剤化のための;化粧又は薬用化粧組成物の製剤化のための;眼科での用途のための局所又は眼内組成物の製剤化のための;歯科での用途のための局所又は移植可能組成物の製剤化のための;整形外科及びリウマチ科での用途のための関節内組成物の製剤化のための;失禁の治療への用途のための、泌尿器科での使用のための移植可能組成物の製剤化のための;線維症の治療の範囲内で、又は創傷の治癒を改善するために薬又は一般的外科で使用される局所又は移植可能組成物の製剤化のための;又は種々の医療用途のための活性物質の遅延された及び/又は制御された放出を可能にする局所又は移植可能医薬組成物の製剤化のための、請求項13〜16のいずれか1項に記載のハイドロゲルの使用。
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