CN111225690A - 可流动无细胞组织基质产品以及产生方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于治疗患者的组织产品组合物和方法。所述组织产品组合物可以包括包含基于透明质酸的材料的可流动载体和无细胞组织基质颗粒，所述无细胞组织基质颗粒被混合在所述载体内。还提供了产生组织产品组合物的方法和填充有组织产品组合物的注射装置。

Description

可流动无细胞组织基质产品以及产生方法
本公开内容根据USC第35条第119款要求于2017年10月19日提交并且通过引用并入本文的美国临时申请第62/574,678号的优先权。
本公开内容涉及组织基质，并且更具体地涉及可用于外科手术或医疗程序(包括用于美学目的或非美学目的的组织再生)的可注射材料。
当前对于改进的用于组织治疗的可注射材料存在需求。例如，为了治疗多种面部特征(例如，纹路(line)、皱纹、轮廓不足(insufficient volume)或不太理想的形状或形态)，可以使用可注射材料诸如基于透明质酸的材料。这样的材料，尽管有效，但由于最终被身体吸收而可能提供仅暂时的改善。尽管已经进行了开发在被吸收之前在体内持续更长时间的透明质酸(HA)材料的工作，例如通过交联透明质酸(HA)，但是当前的材料在注射后仍然会不可避免地被身体吸收。
对于可以产生更持久的效果同时适合于通过注射器或其他容易操作的注射装置或植入系统注射的组织产品组合物存在未满足的需求。
因此，本公开内容提供了具有使无细胞组织基质颗粒混合在包含基于透明质酸的材料的可流动载体内的组织产品组合物。本公开内容还为这样的组合物提供了注射装置和用于产生这样的组合物的方法。此外，提供了使用这样的组合物的治疗方法。
本公开内容提供了组织产品组合物。组织产品组合物可以包括包含基于透明质酸的材料的可流动载体和多于一个无细胞组织基质颗粒，所述多于一个无细胞组织基质颗粒与所述载体混合。
本公开内容还提供了注射装置。注射装置可以包括注射器，所述注射器包括规定了体积的储器和流体地连接到储器的针；和被容纳在储器中的组织产品组合物。组织产品组合物可以包括包含基于透明质酸的材料的可流动载体和多于一个无细胞组织基质颗粒，所述多于一个无细胞组织基质颗粒被混合在载体内。
本公开内容还提供了产生组织产品组合物的方法。该方法可以包括将多于一个无细胞组织基质颗粒混合在包含基于透明质酸的材料的可流动载体内。
本公开还提供了使用所公开的组织产品组合物的治疗方法。
可以理解，前述一般描述和以下详细描述两者仅为示例性的和解释性的，并且不会限制所要求保护的发明。
附图简述
被并入并构成本说明书的一部分的附图图示了本公开内容的示例性实施方案，并且与本说明书一起用来解释本公开内容的原理。
图1是图示了用于产生根据本发明提供的组织产品的方法的示例性实施方案的流程图；
图2是图示了具有不同粒径分布的组织产品组合物的示例性实施方案的图；
图3是图示了包含未被混合在可流动载体内的无细胞组织基质颗粒的组织产品组合物的振幅扫描报告的图；
图4是图示了多种组织产品组合物在5Hz的G’值和G”值的图；
图5是图示了与根据本发明形成的组织产品组合物的示例性实施方案相比，已知的组织产品组合物的压缩延伸和载荷(load)行为的图；
图6是图示了对于多种组织产品组合物使用不同针尺寸的注射力的图；
图7是根据本发明形成的组织产品组合物的示例性实施方案的三色染色胶原的显微镜照片；
图8是包含未被混合在可流动载体内的无细胞组织基质颗粒的组织产品组合物的显微镜照片；
图9是根据本发明的包含与可流动载体混合的无细胞组织基质颗粒的组织产品组合物的示例性实施方案的显微镜照片；
图10是根据本发明形成的组织产品组合物的另一种示例性实施方案的显微镜照片；
图11是根据本发明形成的又另一种组织产品组合物的显微镜照片；
图12是根据本发明形成的又另一种组织产品组合物的显微镜照片；
图13是根据本发明形成的又另一种组织产品组合物的显微镜照片；
图14是根据本发明形成的又另一种组织产品组合物的显微镜照片；
图15是根据本发明形成的又另一种组织产品组合物的显微镜照片；
图16是图示了植入后四周组织产品组合物整合到宿主真皮组织中的显微镜照片；
图17A-17D是一组显微镜照片，比较了对于植入的具有和没有可流动透明质酸载体的组织产品组合物所观察到的生物学反应；
图18A和图18B是比较植入后真皮厚度随时间推移的显微镜照片；
图19是图示了植入的组织产品组合物的体积保留的图；
图20是图示了交联组织产品组合物的胶原酶耐受性的图；以及
图21是图示了植入的使用不同浓度的EDC交联的交联组织产品组合物的体积保留的图。
图22是图示了植入的使用不同浓度的EDC交联的交联组织产品组合物中的生物学反应的图。
某些示例性实施方案的详细描述
现将详细参考根据本公开内容的某些示例性实施方案，其中某些实例被图示在附图中。在可能的情况下，相同的附图标记(reference number)将在所有附图中用于指代相同或相似的部分。
在本申请中，除非另外具体陈述，否则单数的使用包括复数。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括/包含(including)”以及其他形式诸如“包括/包含(includes)”和“包括/包含(included)”的使用不是限制性的。类似地，术语“包含/包括(comprising)”以及其他形式诸如“包含/包括(comprises)”的使用也不是限制性的。本文中所描述的任何范围将被理解为包括端点和端点之间的所有值。
本文中使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应解释为限制所描述的主题。在本申请中引用的所有文件(包括但不限于专利、专利申请、论文、书籍以及专著)或文件的部分为了任何目的被特此通过引用以其整体明确并入。
如本文中使用的，术语“无细胞组织基质”指的是来源于人类或动物组织的细胞外基质，其中该基质保留了用作支持组织再生的支架所需的大量的天然胶原和糖蛋白。“无细胞组织基质”不同于纯化的胶原材料诸如酸提取的纯化的胶原，其大体上不含其他基质蛋白，并且由于纯化过程而无法保留组织基质的天然微结构特征。尽管被称为“无细胞组织基质”，但是将理解的是，这样的组织基质可以与外源细胞组合，该外源细胞包括例如来自“无细胞组织基质”可以被植入的患者的干细胞或细胞。此外，应当理解，“无细胞组织基质颗粒”指的是无细胞组织基质的颗粒，如本文将进一步描述的。
“无细胞的”或“去细胞化的”组织基质将被理解为指其中使用光学显微术不能观察到细胞的组织基质。
多种人类和动物组织可以用于产生用于治疗患者的产品。例如，已经产生了用于再生、修复、增充(augmentation)、强化和/或治疗已经被损伤或由于多种疾病和/或结构损伤(例如，由于创伤、外科手术、萎缩和/或长期磨损和退化)而缺失的人体组织的多种组织产品。这样的产品可以包括，例如，无细胞组织基质、组织同种异体移植物或异种移植物和/或重构的组织(即，为了产生可存活的材料已经被接种了细胞的至少部分去细胞化的组织)。
组织产品可以包括来自真皮或其他组织的已经被加工以去除至少一些细胞组分的无细胞组织基质颗粒。在一些情况下，全部或大体上全部的细胞物质被去除，从而留下相应的细胞外基质蛋白。虽然本文主要描述了真皮组织作为无细胞组织基质颗粒的示例性实施方案的源组织，但是应当理解，本文中描述的无细胞组织基质颗粒可以来源于其他组织类型。其他示例性组织类型包括但不限于：脂肪组织、小肠粘膜下层(SIS)组织、肌肉组织、血管组织和骨组织。
本文中描述的源组织可以来源于人类或动物来源。例如，组织可以从尸体获得。此外，人体组织可以从活体供体(例如，自体组织)获得。组织还可以从动物诸如猪、猴子或其他来源获得。如果使用动物来源，则可以进一步处理组织以去除抗原性组分诸如1,3-α-半乳糖部分，1,3-α-半乳糖部分存在于猪和其他哺乳动物中，但不存在于人类或灵长类动物中。此外，组织可以从已经被遗传修饰以去除抗原性部分的动物获得。参见Xu,Hui.等人,“APorcine-Derived Acellular Dermal Scaffold that Supports Soft TissueRegeneration:Removal of Terminal Galactose-α-(1,3)-Galactose and Retention ofMatrix Structure,”Tissue Engineering,第15卷,1-13(2009),其在此通过引用以其整体并入。
如本文中使用的，“基于透明质酸的材料”是包含透明质酸(HA)的材料。HA指的是透明质酸并且还可以指其任何盐，包括但不限于透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸镁、透明质酸钙及其组合。HA及其药学上可接受的盐两者都可以被包括在基于透明质酸的材料中。示例性的基于HA的材料作为
Figure BDA0002453792980000051
和JUVEDERM
Figure BDA0002453792980000052
商业销售。应当理解，基于透明质酸的材料可以包括另外的剂诸如例如利多卡因。
本文中表示HA的“分子量”的所有数字将被理解为指示以道尔顿计的重均分子量(Mw)。
HA的分子量使用以下Mark Houwink关系式(Mark Houwink relation)由固有粘度测量值计算：固有粘度(m3/kg)＝9.78×10-5×Mw0.690。固有粘度根据欧洲药典(HA专题编号1472,01/2009)所定义的程序测量。
如本文中使用的高分子量HA描述的是具有至少约100万道尔顿(mw≥106Da或1MDa)至约4.0MDa的分子量的HA材料。可以掺入本发明的组织产品组合物中的高分子量HA可以具有在约1.5MDa至约3.0MDa的范围内的分子量，或者高分子量HA可以具有约2.0MDa的重均分子量。在另一个实例中，高分子量HA可以具有约3.0MDa的分子量。
如本文中使用的低分子量HA描述的是具有小于约1.0MDa的分子量的HA材料。低分子量HA可以具有在约200,000Da(0.2MDa)至小于1.0MDa之间的分子量，例如在约300,000Da(0.3M Da)至约750,000Da(0.75MDa)之间，高达但不超过0.99MDa的分子量。优选地，在低分子量HA材料和高分子量HA材料的分子量分布之间不存在重叠。优选地，低分子量HA和高分子量HA的混合物具有双峰分子量分布。混合物还可以具有多峰分布。
在本发明的一个方面中，组织产品组合物包含具有高分子量组分和低分子量组分的HA，并且高分子量组分可以具有是低分子量组分的重均分子量的至少两倍的重均分子量。例如，组合物中高分子量HA与低分子量HA的分子量比例可以为至少2:1。例如，组织产品组合物可以包括这样的HA，其具有低分子量组分和高分子量组分，所述低分子量组分具有的重均分子量为约500,000Da且所述高分子量组分具有的重均分子量为约或至少约1.0MDa。在另一个实例中，根据本发明的组织产品组合物可以包括这样的HA，其具有低分子量组分和高分子量组分，所述低分子量组分具有的重均分子量为约800,000Da且所述高分子量组分具有的重均分子量为约或至少约1.6MDa的HA。应当理解，许多不同类型的HA可以被掺入组织产品组合物中，并且前面的实例意图是非限制性的。
在一些示例性实施方案中，HA可以使用一种或更多种合适的交联剂交联。交联剂可以是已知适合于经由其羟基基团使多糖及其衍生物交联的任何剂。合适的交联剂包括但不限于1,4-丁二醇二缩水甘油醚(或1,4-双(2,3-环氧丙氧基)丁烷或1,4-二缩水甘油基氧基丁烷(1,4-bisglycidyloxybutane)，所有这些通常被称为BDDE)、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯、1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(通常被称为EDC)。其他合适的透明质酸交联剂包括基于多官能化PEG的交联剂如季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE)、二乙烯基砜(DVS)、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯(EGDGE)、1,2,7,8-二环氧辛烷(DEO)、亚苯基双-(乙基)-碳二亚胺和1,6六亚甲基双(乙基碳二亚胺)、己二酸二酰肼(ADH)、双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS)、六亚甲基二胺(HMDA)、1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷或其组合。
在根据本发明形成的组织产品组合物的一种示例性实施方案中，组织产品组合物包括包含基于透明质酸的材料的可流动载体和被混合在所述载体内的多于一个无细胞组织基质颗粒。在一些示例性实施方案中，可流动载体包含尚未与另外的剂混合的HA；在其他示例性实施方案中，可流动载体包含与另外的剂混合的HA。另外的剂可以包括但不限于麻醉剂，例如氨基酰胺局部麻醉剂及其盐或氨基酯局部麻醉剂及其盐。例如，普鲁卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、拉罗卡因(cimethocaine)、丙氧卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丁卡因或其盐，或其任何组合。在一些实施方案中，麻醉剂可以包含阿替卡因、布比卡因、辛可卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因或其盐，或其任何组合。
可流动载体最初可以呈可流动液体溶液的形式，该可流动液体溶液可以与组织基质颗粒混合以形成浆料。然后，所形成的浆料可以被装载到注射器或其他注射装置中以便向患者施用。在一些示例性实施方案中，可流动载体可以是足以提供组织产品组合物的提高的注射性的量的非交联的HA。虽然可流动载体在本文中被描述为包含HA，但是预期其他糖胺聚糖(GAG)，诸如HSGAG、CSGAG和/或硫酸角蛋白型GAG可以用作可流动载体。
无细胞组织基质颗粒可以来源于人类或动物组织基质，如前面所描述的。合适的组织来源可以包括同种异体移植物组织、自体移植物组织或异种移植物组织。当使用异种移植物时，组织可以包括来自动物的组织，所述动物包括猪科(porcine)、牛、犬、猫、家养或野生来源，和/或来自任何其他合适的哺乳动物或非哺乳动物组织来源的组织。在一些示例性实施方案中，无细胞组织基质颗粒可以来源于取自动物诸如猪的真皮源基质(sourcedermal matrix)。在一种示例性实施方案中，真皮源基质可以包含已经从生物体中取出的皮肤的一个或更多个层。根据已知的方法，源组织基质的尺寸和形状可以不同，以产生不同量的无细胞组织基质颗粒，如本文将进一步描述的。
源组织可以使用任何期望的技术从动物来源收获，但是如果可能的话，通常可以使用无菌(aseptic)或消毒(sterile)技术获得。组织可以储存在寒冷的或冷冻的条件中，或者可以被立即处理以防止由于延长的储存引起的任何不期望的变化。
无细胞组织基质可以提供合适的组织支架，以允许细胞向内生长和组织再生。在皮肤纹路、皱纹等的背景下，组织支架可以代表填充失去的体积的长期解决方案，而不像HA或其他临时填充材料一样需要替换。组织支架可以被注射到现有的或受损的皮肤中，以允许在注射部位处产生更厚的真皮。组织支架也可用于其他医学应用，诸如大体积组织修复。
已经被发现的使用无细胞组织基质的一个具体问题是，由于组织基质形成了网络，难以以其天然形式放置诸如注射无细胞组织基质材料。虽然外科手术植入是用于植入无细胞组织基质材料以修复身体的某些区域的合适选项，但对于一些应用而言注射可能是优选的。虽然发现与以其天然形式应用无细胞组织基质相比，将无细胞组织基质颗粒化对于应用和注射而言是一种改进，但是发现即使颗粒化的纯无细胞组织基质也不容易被应用或注射到患者体内。特别地，发现由于颗粒化的组织基质材料趋于扩散，颗粒化的组织基质材料的应用难以控制。此外，发现注射颗粒化的无细胞组织基质所需的注射力是相对高的，并且发现注射装载到注射装置诸如注射器中的所有颗粒化的组织基质是相对困难的。
为了解决前面描述的注射无细胞组织基质材料的一些问题，本文中描述的示例性实施方案提供了这样的组织产品组合物，其包括的无细胞组织基质颗粒被混合在包含基于透明质酸的材料的可流动载体内。如本文将进一步描述的，所形成的组织产品组合物可以比纯的无细胞组织基质颗粒更容易应用，同时维持促进植入和/或注射区域中的组织生长的特性。
本文中描述的组织产品组合物可以用于治疗多种不同的解剖部位。在一种示例性实施方案中，组织产品组合物可以被形成为适合于小体积植入的可注射组织产品组合物，例如，以处理纹路、皱纹、空隙或空缺(divot)，以增加体积(例如，通过增加真皮厚度)或替换小体积的失去的组织。在其他示例性实施方案中，组织产品组合物可以被形成为腻子(putty)或糊剂，适合于较大体积的植入，诸如修复大面积的结构化组织、乳房组织替换或其中相对大体积的受损的和/或失去的组织必须被修复和/或替换的任何其他区域。在其他示例性实施方案中，组织产品组合物可以被形成为适合用于其中将使用HA或其他填充物的应用的可注射组织产品组合物，其中被注射的组织产品组合物代表长期而非短期治疗。在又其他示例性实施方案中，组织产品组合物可以来源于多于一种来源。例如，组织产品组合物可以来源于真皮基质和脂肪基质。
现在参考图1，图示了用于产生根据本发明的组织产品组合物的方法100的示例性实施方案。方法100通常包括将多于一个无细胞组织基质颗粒混合在包含基于透明质酸的材料的可流动载体内，以产生组织产品组合物。在一些示例性实施方案中，方法100还可以包括加工源组织基质，诸如真皮源基质，以产生无细胞组织基质颗粒102，然后将无细胞组织基质颗粒与可流动载体混合108。在一种示例性实施方案中，方法100包括首先对源组织基质去污101以去除污染物，诸如污垢或其他碎片或微生物，以清洁并将源组织基质准备用于加工102。在一些示例性实施方案中，去污101可以包括洗涤源组织基质。例如，可以洗涤源组织基质，用多种生物相容性缓冲液冲洗一次或更多次。例如，合适的洗涤溶液可以包括盐水、磷酸盐缓冲盐水或其他合适的生物相容性材料或生理溶液。在一种示例性实施方案中，水可以用作冲洗剂以进一步破坏细胞，在此之后可以引入磷酸盐缓冲盐水或任何其他合适的盐水溶液以允许基质蛋白返回到生物相容性缓冲液中。多种其他合适的去污方法是已知的，因此为了简洁起见，省略了对去污的进一步描述。
源组织基质被加工102以将源组织基质破碎成多于一个组织基质颗粒。一般而言，由于源组织基质的结构，源组织基质可能呈最初不适于容易应用或通过注射器或其他注射装置注射的形式。例如，真皮源基质可以呈平面薄片的形式，其不容易通过注射装置起作用或装载到注射装置中或从注射装置中排出。为了加工源组织基质102，可以采用研磨机或其他机械分离装置，以通过研磨、共混、切碎、磨碎和/或对源组织基质的其他机械搅拌将源组织基质破碎成组织基质颗粒。在一些示例性实施方案中，加工102可以产生具有许多不同粒径(直径)的组织基质颗粒，本文将进一步描述这些组织基质颗粒。
在一些情况下，加工102可以在添加很少洗涤液或润滑液或者不添加洗涤液或润滑液的情况下通过对组织机械加工进行。例如，组织可以在不使用溶剂的情况下通过研磨或共混进行机械加工。例如，当研磨组织需要湿润时，可以优先于其他溶液诸如盐水或磷酸盐缓冲盐水，使用水。可选择地，组织可以通过添加一定量的生物相容性溶剂，诸如盐水(例如，生理盐水、磷酸盐缓冲盐水或包括盐和/或去污剂的溶液)进行加工。促进细胞裂解的其他溶液也可以是适合的。
方法100还可以包括将源组织基质或产生的组织基质颗粒去细胞化103，以去除可能在注射后在患者中引起抗原反应的基本上全部的天然细胞物质。去细胞化103可以包括许多合适的方法。例如，用于从源组织基质或组织基质颗粒中去除细胞的合适的方法可以包括用去污剂诸如脱氧胆酸、聚乙二醇或其他去污剂以足以破坏细胞和/或去除细胞组分的浓度和次数进行处理。在一些示例性实施方案中，去细胞化103可以发生在将源组织基质加工成组织基质颗粒102之后；在其他示例性实施方案中，去细胞化103可以发生在将源组织基质加工成组织基质颗粒102之前。在还其他示例性实施方案中，去细胞化103可以在将源组织基质加工成组织基质颗粒102之前和之后都发生。无论去细胞化103何时发生，无细胞组织基质颗粒应该在加工102和去细胞化103之后都产生。
任选地，方法100可以另外包括对形成的无细胞组织基质颗粒去污104，以去除在加工102和/或去细胞化103期间可能已经被非故意地引入或产生的污染物。去污104可以类似于前面描述的去污101，或者可以包括对无细胞组织基质颗粒另外的洗涤或处理。例如，可以进行另外的洗涤或处理以去除抗原性物质诸如α-1,3-半乳糖部分，α-1,3-半乳糖部分可能存在于非灵长动物组织上。此外，在洗涤步骤期间、之前和/或之后，可以使用另外的溶液或试剂来处理材料。例如，可以在一个或更多个步骤中使用酶、去污剂和/或其他剂，以进一步去除细胞物质或脂质、去除抗原性物质和/或减少该材料的细菌或其他生物负载。例如，可以包括使用去污剂诸如十二烷基硫酸钠或TRIS的一个或更多个洗涤步骤，以帮助去除细胞和脂质。此外，酶诸如脂肪酶、DNA酶、RNA酶、α-半乳糖苷酶或其他酶可以用于确保对核物质、来自异种来源的抗原、残余的细胞组分和/或病毒的破坏。此外，酸性溶液和/或过氧化物可以用来帮助进一步去除细胞物质和破坏细菌和/或病毒或其他潜在的致病原(infectious agent)。
在一些示例性实施方案中，无细胞组织基质颗粒可以在与可流动载体混合108之前或在之后被灭菌107。在一种示例性实施方案中，灭菌107可以包括如本领域已知的电子束灭菌。也可以采用如本领域已知的替代性灭菌技术。
无细胞组织基质颗粒和可流动载体可以以任何合适的方式混合108。在一种示例性实施方案中，无细胞组织基质颗粒和可流动载体可以在通常无菌的条件下以大体积批量混合，以形成根据本发明的组织产品组合物。混合108可以包括，例如，将无细胞组织基质颗粒和可流动载体一起搅拌以形成浆料。混合108的参数和技术可以根据可流动载体和无细胞组织基质颗粒的特性以及各自在组织产品组合物中的一般量而改变，并且可以由本领域技术人员从常规实验中容易地得到。
在一些示例性实施方案中，基于透明质酸的材料被交联以便稳定。交联可以发生在与无细胞组织基质颗粒混合108之前、之后或期间。在一些示例性实施方案中，材料在冷冻干燥之后被交联。然而，材料也可以在冷冻干燥过程之前或期间被交联。交联可以以多种方式进行。在一种示例性实施方案中，交联通过使基于透明质酸的材料与一种或更多种交联剂接触来发生，所述交联剂诸如戊二醛、京尼平、碳二亚胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC))、二异氰酸酯或1,4-丁二醇二缩水甘油醚(或1,4-双(2,3-环氧丙氧基)丁烷或1,4-二缩水甘油基氧基丁烷，所有这些通常被称为BDDE)。此外，交联可以通过对材料加热来进行。例如，在一些实施方案中，材料可以在减压或真空中被加热至70℃至120℃之间，或80℃和110℃之间，或至约100℃，或这些指定范围之间的任何值。此外，可以使用其他交联方法或方法的组合产生所公开的交联产品的任一种，所述其他交联方法包括紫外辐照、γ辐照和/或电子束辐照。此外，真空虽不是必要的但可以缩短交联时间。此外，可以使用更低或更高的温度(只要不发生基质蛋白的熔解(melting))和/或提供足够的交联时间。
在多种实施方案中，可以控制交联方法以产生具有期望的机械特征、生物学特征和/或结构特征的组织产品组合物。例如，交联可能影响组织产品组合物的整体强度，并且可以控制该方法以产生期望的强度。此外，交联的量可以影响组织产品组合物在被植入时维持期望的形状和结构(例如，孔隙度)的能力。因此，交联的量可以被选择，以在被植入体内时、当与水性环境接触时和/或当被压缩(例如，被周围组织或材料压缩)时，产生稳定的三维形状。
过度交联可以改变细胞外基质材料。例如，过度交联可以损害胶原或其他细胞外基质蛋白。当组织产品组合物被注射在患者体内时，受损的蛋白可能无法支持组织再生。此外，过度交联可以引起材料变脆或变弱。因此，可以控制交联的量以产生期望的稳定性水平，同时维持期望的生物学特征、机械特征和/或结构特征。
在一些示例性实施方案中，种子细胞可以在混合108之前、期间或之后被引入到可流动载体和/或无细胞组织基质颗粒中。在一些实施方案中，种子细胞可以包含来自患者的细胞，即自体细胞，以便在应用组织产品组合物之前接种到组织产品组合物中。在一些示例性实施方案中，可在应用之前将种子细胞与可流动载体和无细胞组织基质颗粒一起培养；在其他示例性实施方案中，种子细胞可以在应用后被应用到组织产品组合物中。种子细胞可以包括但不限于脂肪细胞、多种干细胞、血细胞等，其可以促进使其他细胞粘附、浸润和/或生长到注射的组织产品组合物中。类似地，多种生长因子或其他物质可以被包括在组织产品组合物中以促进细胞生长到注射的组织产品组合物中。
如前面所描述的，组织产品组合物当被植入到患者内或患者上时应当具有支持细胞向内生长和组织再生的能力。此外，组织产品组合物可以具有充当细胞诸如来自患者的自体细胞的生长的载体并支持细胞诸如来自患者的自体细胞的生长的能力。因此，本文中描述的方法不应当改变细胞外基质蛋白(例如，通过破坏蛋白结构和/或去除重要的糖胺聚糖和/或生长因子)。在一些实施方案中，产品将具有正常的胶原带，如通过显微术所证实的和本文进一步描述的。
在多种实施方案中，组织产品用保留天然透明质酸和硫酸软骨素中的一种或两种的方法处理。因此，组织产品可以包括透明质酸和硫酸软骨素中的一种或两种。此外，可以选择维持天然生长因子的方法。例如，可以产生这样的组织产品，使得该组织产品包含选自以下的一种或更多种生长因子：PECAM-1、HGF、VEGF、PDGF-BB、卵泡抑素、IL-8和碱性FGF(FGF-basic)。
A.示例性组织产品组合物
根据本发明，可将多种基于透明质酸的材料与无细胞组织基质颗粒混合，以产生如下文的表1中描述的多种组织产品组合物。应当理解，本文中描述的基于透明质酸的材料仅是示例性的，并且其他基于透明质酸的材料可与无细胞组织基质颗粒混合。此外，表1中给出的组合物仅是示例性的，并且根据本发明可以形成组织产品组合物的其他制剂。
为了配制表1中描述的组织产品组合物，使用了四种不同类型的基于透明质酸的材料。用于形成组合物1-11的所有HA类型最初呈具有20mg HA/mL的浓度的溶液。如可以在图4中看出的，1型HA是具有320Pa的G’值的非交联的透明质酸；相比之下，2型HA和3型HA是用EDC交联剂交联的透明质酸，取决于交联程度具有不同的G’值和G”值。2型HA具有160Pa的G’值，并且3型HA具有在500-550之间的G’值。4型HA也是交联的，但是使用BDDE作为交联剂。4型HA可以具有350Pa的G’值。
表1
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现在转向表1，描述了根据本发明形成的组织产品组合物的示例性实施方案。代表多种组织产品组合物的组合物1-11在表1中示出，但是应当理解，根据本发明可以形成其他组织产品组合物。对于组合物1-11的每一种，无细胞组织基质颗粒来源于猪科无细胞真皮基质(ADM)并且当与可流动载体组合时，产生无细胞真皮基质浆料(ADMS)，其也可以被称为“可流动ADM”。在与以20mg HA/mL的浓度提供的可流动载体混合之前，无细胞组织基质颗粒的浓度为150mg/mL。如从表1中应当理解的，ADM:HA的比例可以被调节，以产生具有不同流动特性的浆料，如本文中将进一步描述的。应当理解，本文描述的比例可以按体积计或按质量计；在表1中示出的示例性实施方案中，该比例以ADM体积:HA体积给出。在一些示例性实施方案中，ADM:HA的比例可以在1:9和19:1之间变化。如通过组合物1和组合物2所例示的，ADM:HA的比例可以是9:1；如通过组合物3和组合物4所例示的，ADM:HA的比例可以是7:3；如通过组合物5和组合物6所例示的，ADM:HA的比例可以是4:6；如通过组合物7所例示的，ADM:HA的比例可以是1:9；如通过组合物8、组合物9和组合物10所例示的，ADM:HA的比例可以是5:5；并且如通过组合物11所例示的，ADM:HA的比例可以是19:1。应当理解，前面描述的比例仅是示例性的，并且组织产品组合物的其他示例性实施方案可以具有包括在这些示例性的比例之间的值的其他ADM:HA比例。
根据本公开内容的某些方面，可以使用具有期望的组织基质颗粒固体含量的组织产品组合物。例如，2％至20％固体含量，诸如10％至15％固体含量的材料可能是期望的，取决于何种类型的基于透明质酸的材料与组织基质颗粒混合。在一些示例性实施方案中，组织产品组合物具有15％固体含量，对应于150mg/mL的无细胞组织基质颗粒。
再次参考图1，形成组织产品组合物的方法100还可以包括通过粒径来分选组织基质颗粒105。在一些示例性实施方案中，分选105可以包括使组织基质颗粒通过一个或更多个筛来筛滤(straining)。虽然分选105被显示为发生在去细胞化103之后和灭菌107之前，但是应当理解，如果需要，分选105可以发生在去细胞化103之前和/或在灭菌107之后。此外，组织基质颗粒可以以除了筛滤之外的方式被分选。
在一种示例性实施方案中，组织基质颗粒可以通过规定了第一筛直径的第一筛和规定了小于第一筛直径的第二筛直径的第二筛来筛滤。第一筛允许粒径小于第一筛直径的组织基质颗粒穿过，而第二筛允许粒径小于第二筛直径的组织基质颗粒穿过。在这个意义上，留在第一筛中的经分选的组织基质颗粒的第一混合物可以规定第一平均粒径大于第一筛直径，并且留在第二筛中的经分选的组织基质颗粒的第二混合物可以规定第二平均粒径小于第一筛直径但大于第二筛直径。
可将经分选的组织基质颗粒的第一混合物和经分选的组织基质颗粒的第二混合物组合106，以产生具有期望的尺寸分布的组织基质颗粒混合物。应当理解，可以使用各自规定了相应的筛直径的多于两个筛，以通过粒径来分选组织基质颗粒105。在一种示例性实施方案中，组织基质粒径可以在50微米至3,500微米的范围内。例如，可以对组织基质颗粒进行筛分以收取(retrieve)具有以下尺寸的颗粒：超细颗粒(例如，50-100微米)；细颗粒(例如，100-400微米)；中等颗粒(例如，0.4mm至0.6mm)；大颗粒(例如，0.8mm至1mm)；以及较大的颗粒(例如，＞1mm)。在本公开内容的一些方面中，在此范围的粒径可能不引起不同的生物学应答。换句话说，例如，对于在50微米至3,500微米的范围内的粒径的生物学反应可能没有差异。可能需要特定尺寸的注射针的不同应用可以选择特定尺寸的颗粒，而不需要考虑生物学反应是否会不同。
现在参考图2，图示了示例性的组织基质粒径分布。如可以看出的，该图图示了根据本发明形成的多种组织产品组合物的第一粒径标绘图201、第二粒径标绘图202和第三粒径标绘图203。如所示出的，第一粒径标绘图201示出了具有大部分粒径在200μm至2000μm范围内的第一组织产品组合物；第二粒径标绘图202示出了具有大部分粒径在200μm至2000μm范围内的第二组织产品组合物；并且第三粒径标绘图203示出了具有大部分粒径在500μm至2500μm的范围内的第三组织产品组合物。控制组织基质粒径分布可以允许调节组织产品组合物的流动特性和/或延展特性。
B.示例性组织产品组合物的特性
为了确定根据本发明形成的组织产品组合物与纯的无细胞组织基质片和/或颗粒相比的特性如何，进行了多种测试来测量组织产品组合物的特性。进行的一个这样的测试是差示扫描量热法(DSC)，以确定组织产品组合物的多种示例性实施方案的起始温度，所述组织产品组合物包含含有基于透明质酸的材料的可流动载体和无细胞组织基质颗粒。根据DSC分析，发现经测试的具有可流动载体和无细胞组织基质颗粒的组织产品组合物可以具有在55℃和60℃之间的范围内的起始温度，这与片状无细胞真皮基质的起始温度(56℃-58℃)相似。
现在参考图3和图4，图示了多种组织产品组合物的流变学分析。图3图示了具有15％固体含量(对应于150mg/mL的浓度)的可流动(浆料)形式的无细胞真皮基质的振幅扫描报告。使用的频率扫描是0.3％应变，以确定弹性(“储能”)模量(G’)标绘图301、粘性(“损耗”)模量(G”)标绘图302和相位角(δ)标绘图303随着复合剪切应变百分比(complex shearstrain percentage)的变化。如流变学中已知的，G’通常指示材料在变形后恢复其形状的能力，即弹性，而G”通常指示材料的粘度。
现在参考图4，图示了多种组织产品组合物和可流动载体的G’值和G’值。图4中的G’值和G”值是使用在5Hz的频率的振幅扫描来确定的；每种材料的G’值在左侧示出，而每种材料的G”值在右侧示出。如可以看出的，纯的组织基质的G’值和G”值高于包括被混合在包含基于透明质酸的材料的可流动载体内的组织基质颗粒的组合物1-7或1-4型HA中的任一种的对应值。特别地，组合物1-7的粘度明显低于纯的组织基质颗粒的粘度。如所示出的，组合物1-7的G”值小于600Pa，其中一些组合物的具有小于500Pa的G”值。
图5图示了图表500，其示出了使用具有18号针的注射器注射的多种组织产品组合物的压缩载荷随着压缩延伸的变化。如可以看出的，对于纯的无细胞组织基质颗粒的多次注射，载荷相对于延伸的标绘图501、502、503在注射期间都具有大程度的压缩载荷波动，并且在注射期间具有超过10N的峰值压缩载荷。相比之下，对于包含无细胞组织基质颗粒与1型HA以9:1的ADM:HA比例混合的组织产品组合物(即组织产品组合物是90％的无细胞组织基质颗粒和10％的可流动载体)的注射而言，载荷相对于延伸的标绘图504在注射期间具有相对恒定且低的压缩载荷。因此，应当理解，将无细胞组织基质颗粒与可流动载体混合可以既降低注射期间对组织基质颗粒上的峰值压缩载荷又使注射“更顺滑”。
参考图6，图600图示了通过18号针以及在可行的情况下通过21号针注射的多种组织产品组合物的最大压缩载荷。每次试验将1mL的组织产品组合物放置在储器中，以便通过压下柱塞通过18号针或21号针注射，其中柱塞以1mm/秒的速度压下总计40mm。如已知的，21号针的内径与18号针相比明显减小。对于每种材料的18号针的最大压缩载荷在左侧示出，而对于每种材料的21号针的最大压缩载荷在右侧示出；通过21号针注射纯的无细胞组织基质的最大压缩载荷未示出，因为颗粒通常太大而不能以纯的形式穿过21号针。从图6中可以看出的，通过18号针注射纯的无细胞组织基质颗粒的最大压缩载荷明显高于通过18号针注射根据本发明形成的组合物1-7中的任一种的最大压缩载荷。通过21号针注射纯的无细胞组织基质颗粒的最大压缩载荷未示出。发现通过21号针注射包含无细胞组织基质颗粒和可流动载体的组合物1、组合物2、组合物4和组合物6产生了比通过明显更大的18号针注射纯的无细胞组织基质颗粒低的最大压缩载荷。通过21号针注射组合物3、组合物5和组合物7也是可能的，但是发现相应的最大压缩载荷高于组合物1、组合物2、组合物4和组合物6的最大压缩载荷。因此，应当理解，将无细胞组织基质颗粒混合在包含基于透明质酸的材料的可流动载体内可以产生适合于通过21号针注射的组织产品组合物。
C.组织产品组合物具有完整的胶原结构
现在参考图7-15，示出了多种显微镜图像，以图示多种组织产品组合物的一般结构和分布。
具体参考图7，示出了包含被混合在包含基于透明质酸的材料的可流动载体内的无细胞组织基质颗粒的组织产品组合物的三色染色。如图7中可以看出的，胶原纤维不存在明显的损伤，并且胶原具有正常的带型(banding pattern)。
具体参考图8，示出了纯的无细胞组织基质颗粒的苏木精和伊红(H&E)染色的显微镜图像。如可以看出的，胶原纤维是正常的。
具体参考图9，示出了包括5:5比例的无细胞组织基质颗粒与载体HA4的组织产品组合物的H&E染色的显微镜图像。如可以看出的，胶原纤维是正常的，并且HA4分子倾向于聚集在颗粒的外围。
具体参考图10，示出了包括9:1比例的无细胞组织基质颗粒与载体HA2的组织产品组合物的H&E染色的显微镜图像。如可以看出的，胶原纤维是正常的，并且HA2分子倾向于散布在颗粒之间。
具体参考图11，示出了包括1:9比例的无细胞组织基质颗粒与载体HA3的组织产品组合物的H&E染色的显微镜图像。如可以看出的，胶原纤维是正常的，并且HA3分子包围颗粒。
具体参考图12，示出了纯的无细胞组织基质颗粒的阿尔新蓝(Alcian Blue)染色的显微镜图像。如可以看出的，胶原纤维是正常的。
具体参考图13，示出了包括5:5比例的无细胞组织基质颗粒与载体HA4的组织产品组合物的阿尔新蓝染色的显微镜图像。如可以看出的，胶原纤维是正常的，并且HA4分子倾向于聚集在颗粒的外围。
具体参考图14，示出了包括9:1比例的无细胞组织基质颗粒与载体HA2的组织产品组合物的阿尔新蓝染色的显微镜图像。如可以看出的，胶原纤维是正常的，并且HA2分子倾向于散布在颗粒之间。
具体参考图15，示出了包括1:9比例的无细胞组织基质颗粒与载体HA3的组织产品组合物的阿尔新蓝染色的显微镜图像。如可以看出的，胶原纤维是正常的，并且HA3分子包围颗粒。
因此，应当理解，包括包含基于透明质酸的材料的可流动载体和被混合在载体内的无细胞组织基质颗粒的组织产品组合物可以具有适合支持组织生长的结构。
D.使用透明质酸(HA)作为载体的组织产品组合物的体内植入
所公开的使用透明质酸(HA)作为可流动载体的组织产品组合物在用作宿主真皮组织中的体内植入物时具有一些优点。
具体参考图16，将无细胞组织基质颗粒(15％固体含量)与20mg/mL(2％)非交联的HA载体以19:1的体积比例混合。无细胞组织基质颗粒的最终固体含量为14.25％，并且HA载体的最终浓度为0.1％。对于组织植入，120μL的混合物被注射到大鼠的背部区域的真皮和肌肉层之间的真皮下空间中。测试5只大鼠，每只具有4个测试样品(testing arm)。在植入后4周进行移出，并且移出块被放置在15mL的10％福尔马林中用于组织学处理，随后用于H&E染色。图像是在20X放大率下拍摄的。如图16中示出的，植入后4周，植入的以HA作为载体的组织产品被很好地整合到宿主真皮组织中。成纤维细胞的显著细胞浸润和血管形成发生，具有极少的炎症或没有炎症。
参考图17，测试了具有或没有HA作为载体的组织植入物中的生物学反应。使用具有15％固体含量的无细胞组织基质颗粒。当使用HA作为载体时，将无细胞组织基质与20mg/mL(2％)非交联的HA载体以9:1的体积比例混合。无细胞组织基质颗粒的最终固体含量为13.5％，并且HA的最终浓度为0.2％。对于组织植入，500μL的单独的无细胞组织基质颗粒或无细胞组织基质颗粒与作为载体的HA的混合物被皮下注射到大鼠的背部区域中。测试5只大鼠，每只具有4个测试样品。在植入后4周或12周进行移出，并且移出块被放置在15mL的10％福尔马林中用于组织学处理，随后用于H&E染色。图像是在10X放大率下拍摄的。检查生物学反应诸如细胞浸润、血管形成和最小炎症。如图17A-17D中示出的，用单独的无细胞组织基质和具有HA作为载体的无细胞组织基质在组织移出块中观察到相似的生物学反应。这些结果表明，使用HA作为载体不会有害地影响宿主对组织植入物的生物学反应，并且结果持续到植入后至少12周。
具体参考图18A和图18B，测试了植入区域中真皮厚度的增加。将无细胞组织基质颗粒(15％固体含量)与20mg/mL(2％)非交联的HA载体以19:1的体积比例混合。无细胞组织基质颗粒的最终固体含量为14.25％，并且HA载体的最终浓度为0.1％。对于组织植入，120μL的混合物被注射到大鼠的背部区域的真皮和肌肉层之间的真皮下空间中。测试5只大鼠，每只具有4个测试样品。在植入后4周或12周进行移出，并且移出块被放置在15mL的10％福尔马林中用于组织学处理，随后用于H&E染色。如图18中示出的，具有HA作为载体的无细胞组织基质的植入明显增加了真皮组织的厚度，并且真皮厚度的增加持续到长达植入后12周(图18B)。
E.植入的组织产品组合物的体积保留
具体参考图19，测试了植入的无细胞组织基质的体积保留。对于组织植入，500μL的无细胞组织基质颗粒(15％固体含量)被皮下注射到大鼠的背部区域中。在植入后4周、12周或24周进行移出。对于4周的移出，测试10只大鼠，每只具有4个测试样品。对于12周和24周的移出，每组测试5只大鼠，每只具有4个测试样品。收获移出块并称重。如图19中示出的，植入的无细胞组织基质在植入后至少24周内良好地保持其原始体积(虚线)的至少90％。
具体参考图20，将无细胞组织基质颗粒用不同浓度的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)(0.00625％、0.0125％、0.025％和0.05％)处理18小时，以形成交联的组织产品。使交联的产品经受最终灭菌，并且用PBS洗涤3次，每次30min。记录管重量和湿组织重量，然后将组织用1250U/mL胶原酶分别处理4h、8h和16h。针对每种条件测试3个重复样品。在孵育之后，将剩余的组织干燥过夜，并且记录管中的干燥组织的重量。对于每个时间点，计算干燥组织相对于酶促处理之前的湿组织的重量的比例。如图20中示出的，与未交联的无细胞组织基质相比，交联的无细胞组织基质具有明显增加的胶原酶耐受性。对于相同的孵育时间段，较高浓度的交联剂导致较高的胶原酶耐受性。
具体参考图21和图22，测试交联的无细胞组织基质的体内植入。500μL的无细胞组织基质颗粒(15％固体含量)分别与0.0125％(经修饰的L)或0.05％(经修饰的H)EDC交联，并且被皮下注射到大鼠的背部区域中。针对每种条件测试五只大鼠，每只大鼠具有4个测试样品。在植入后4周或24周进行移出。收获移出块并称重。收获的移出块通过H&E染色来染色，并且在20X放大率下拍摄代表性图像。如图21中示出的，植入的组织基质的体积被良好地维持至少24周，并且较高水平的交联导致更好的体积保留。如图22中示出的，在具有未修饰的组织基质、经修饰的L组织基质和经修饰的H组织基质的移出块中观察到类似的生物学反应。
F.组织产品组合物的示例性用途
在根据本发明提供的一种示例性实施方案中，包括包含基于透明质酸的材料的可流动载体和被混合在载体内的无细胞组织基质颗粒的组织产品组合物被装载到注射器中以形成注射装置。在一些示例性实施方案中，组织产品组合物可以是前面描述的组织产品组合物中的任一种。注射器通常包括规定体积的储器和流体地连接到储器的针。组织产品组合物被容纳在储器中，并且在一些示例性实施方案中，可以完全填充储器的体积，该体积可以是任何期望的体积，诸如在0.5mL和5mL之间。对于某些程序，可以使用具有相当较大体积诸如200mL的储器。针的内径可以根据需要根据注射部位和所进行的程序来选择。在一些示例性实施方案中，针可以是18号针、19号针、20号针、21号针或更高容量规格(更小内径)的针。注射装置可以用组织产品组合物预填充，并且在注射之前贮存。
可选择地，可以在程序期间由使用者诸如医师通过将组织产品组合物装载到空的注射器中形成注射装置。此外，所公开的组合物可以作为试剂盒提供，其中组织基质颗粒被容纳在与载体或HA组分不同的容器中，并且使用者可以在使用之前混合该组分。试剂盒可以包括两个或更多个注射器、两个或更多个小瓶、小瓶/注射器组合或允许在使用时容易混合的多隔室系统。应当理解，虽然注射装置被描述为注射器，但是所述注射装置可以采取适合于将组织产品组合物注射到患者体内的其他形式。
在根据本发明提供的一种示例性实施方案中，提供了治疗患者的方法。该方法包括将组织产品组合物注射到患者的身体内，该组织产品组合物包括包含基于透明质酸的材料的可流动载体和被混合在所述载体内的无细胞组织基质颗粒。在一些示例性实施方案中，组织产品组合物可以是前面描述的组织产品组合物的任一种。对于美容治疗，组织产品组合物可以是可注射的组合物，其被注射到患者皮肤的一个或更多个层中，以例如减少皮肤中皱纹或其他纹路的出现。此外，在其他示例性实施方案中，组织产品组合物可以被形成为糊剂或腻子，其可以被应用于患者的其他解剖位置，以恢复和/或修复大量的失去的和/或受损的组织。因此，应当理解，根据本发明形成的组织产品组合物可以适合许多不同的应用，并且以多种不同的方式应用。
虽然本文中参考用于特定应用的说明性实施方案描述了本公开内容的原理，但是应当理解，本公开内容不限于此。本领域普通技术人员和得到本文提供的教导的人员将认识到另外的修改、应用、实施方案和等效方案的替换全部落入本文描述的实施方案的范围内。因此，本发明不应被认为受限制于前面的描述。

Claims (44)

1.一种组织产品组合物，所述组织产品组合物包含：
可流动载体，所述可流动载体包含基于透明质酸的材料；和
多于一个无细胞组织基质颗粒，所述多于一个无细胞组织基质颗粒被混合在所述载体内。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述基于透明质酸的材料是交联的透明质酸。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述基于透明质酸的材料是非交联的透明质酸。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述载体在混合之前具有浓度为约20mg/mL的透明质酸。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述组织基质颗粒源自真皮基质。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述组织基质颗粒源自真皮基质和脂肪基质。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物规定了所述组织基质颗粒与所述载体的比例，所述比例在1和9之间:19和1之间的范围内。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述比例是19:1。
9.如权利要求7所述的组合物，其中所述比例是9:1。
10.如权利要求7所述的组合物，其中所述比例是7:3。
11.如权利要求7所述的组合物，其中所述比例是5:5。
12.如权利要求7所述的组合物，其中所述比例是4:6。
13.如权利要求7所述的组合物，其中所述比例是1:9。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所述载体和所述组织基质颗粒被混合以形成具有约1.5％至约14.25％固体含量的浆料。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述浆料在5Hz具有小于600Pa的G”值。
16.如权利要求15所述的组合物，其中在5Hz的所述G”值小于500Pa。
17.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含多于一个种子细胞，所述多于一个种子细胞与所述载体和所述组织基质颗粒混合。
18.一种注射装置，所述注射装置包括：
注射器，所述注射器包括规定了体积的储器和流体地连接到所述储器的针；和
被容纳在所述储器中的组织产品组合物，所述组织产品组合物包含：
可流动载体，所述可流动载体包含基于透明质酸的材料；和
多于一个无细胞组织基质颗粒，所述多于一个无细胞组织基质颗粒被混合在所述载体内。
19.如权利要求18所述的注射装置，其中所述基于透明质酸的材料是交联的透明质酸。
20.如权利要求18所述的注射装置，其中所述基于透明质酸的材料是非交联的透明质酸。
21.如权利要求18所述的注射装置，其中所述载体在混合之前具有浓度为约20mg/mL。
22.如权利要求18所述的注射装置，其中所述组织基质颗粒来源于真皮基质。
23.如权利要求18所述的注射装置，其中所述组织基质颗粒来源于多于一个来源。
24.如权利要求23所述的注射装置，其中所述组织基质颗粒来源于真皮基质和脂肪基质。
25.如权利要求18所述的注射装置，其中所述组合物规定了所述组织基质颗粒与所述载体的比例，所述比例在1和9之间:19和1之间的范围内。
26.如权利要求25所述的注射装置，其中所述比例是19:1。
27.如权利要求25所述的注射装置，其中所述比例是9:1。
28.如权利要求25所述的注射装置，其中所述比例是7:3。
29.如权利要求25所述的注射装置，其中所述比例是4:6。
30.如权利要求25所述的注射装置，其中所述比例是5:5。
31.如权利要求25所述的注射装置，其中所述比例是1:9。
32.如权利要求18所述的注射装置，其中所述载体和所述组织基质颗粒被混合以形成具有约1.5％至约14.25％固体含量的浆料。
33.如权利要求32所述的注射装置，其中所述浆料在5Hz具有小于600Pa的G”值。
34.如权利要求33所述的注射装置，其中在5Hz的所述G”值小于500Pa。
35.如权利要求18所述的注射装置，其中所述储器被所述组织产品组合物完全填充。
36.如权利要求35所述的注射装置，其中所述储器的体积在0.5mL和200mL之间。
37.一种产生组织产品组合物的方法，所述方法包括：
将多于一个无细胞组织基质颗粒混合在包含基于透明质酸的材料的可流动载体内。
38.如权利要求37所述的方法，所述方法还包括通过粒径来分选所述组织基质颗粒。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述分选包括使所述组织基质颗粒通过至少一个筛来筛滤。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述分选包括使所述组织基质颗粒通过规定了第一筛直径的第一筛和规定了不同于所述第一筛直径的第二筛直径的第二筛来筛滤。
41.如权利要求38所述的方法，所述方法还包括将经分选的组织基质颗粒的第一混合物与经分选的组织基质颗粒的第二混合物组合，所述经分选的组织基质颗粒的第一混合物规定了第一平均粒径，并且所述经分选的组织基质颗粒的第二混合物规定了不同于所述第一平均粒径的第二平均粒径。
42.如权利要求38所述的方法，其中所述分选发生在所述混合之前。
43.一种治疗患者的方法，所述方法包括：
将组织产品组合物注射到所述患者的身体内，所述组织产品组合物包含：
可流动载体，所述可流动载体包含基于透明质酸的材料；和
多于一个无细胞组织基质颗粒，所述多于一个无细胞组织基质颗粒被混合在所述载体内。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述组织产品组合物被注射到所述患者的皮肤中。
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