CN115998952A - 一种促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法 - Google Patents
一种促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115998952A CN115998952A CN202310045684.6A CN202310045684A CN115998952A CN 115998952 A CN115998952 A CN 115998952A CN 202310045684 A CN202310045684 A CN 202310045684A CN 115998952 A CN115998952 A CN 115998952A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gel
- gel material
- polycaprolactone
- polyethylene glycol
- collagen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 55
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 85
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims abstract description 59
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims abstract description 59
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 33
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 12
- -1 succinimide ester Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 7
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- NWAGXLBTAPTCPR-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O NWAGXLBTAPTCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 abstract description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 abstract description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 5
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 4
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 4
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMSGJXMYHUSZEI-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1.OC(=O)CCC(O)=O PMSGJXMYHUSZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- CEIYJGWVLYCBHP-UHFFFAOYSA-N pentanedioic acid;pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1.OC(=O)CCCC(O)=O CEIYJGWVLYCBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical group ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013201 Stress fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003848 cartilage regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明公开了一种促进组织再生修复的凝胶材料，该原料组合物的组分及各组分的重量百分比为：甲基丙烯酸化胶原0.1%～1%、甲基丙烯酸化明胶5%～20%、四臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯5%～20%，聚己内酯（PCL）微球10%～30%。本发明通过改变共混比例和浓度调节凝胶硬度，该凝胶材料可原位交联或使用前交联，适用于不同组织部位的填充修复；其中含有的活性酯基团可与组织快速粘合，形成稳定的三维凝胶填充物；该凝胶材料的组分具有不同的降解特性，胶原、明胶和聚乙二醇先行降解，随后露出凝胶网络内的聚己内酯微球，作为胶原刺激剂，长效促进细胞胶原分泌，持续支持组织再生能力，维持再生修复效果。
Description
技术领域
本发明涉及组织修复材料相关技术领域，具体为一种促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法。
背景技术
本发明涉及的组织主要是指皮肤和软骨。皮肤和软骨的缺损都可以通过注射凝胶材料的方法来进行填充，凝胶材料能够起到促进组织再生修复的作用。
随着皮肤老化，真皮层内的细胞外基质减少，弹性丧失。在皮下注射凝胶材料，可以即刻实现容量填充提升，起到美容的效果。注射填充物包括透明质酸（HA）、胶原（COL）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、钙基羟基磷灰石（CaHA）、聚乳酸（PLA）和聚己内酯（PCL）等。上述填充物制成凝胶状，更便于皮下注射，能够有效改善皮肤的体积，实现更平滑、更年轻的外观。
目前，透明质酸注射填充剂是最流行的软组织塑形和扩容剂。由于其独特的化学物理性质、生物相容性、生物降解性和多功能性，透明质酸注射填充剂极大的改变了注射美容市场。但是，透明质酸在体内降解速度较快，并不能长效维持增容效果。在长效皮肤注射填充物中，比较具有代表性的是钙基羟基磷灰石和聚合物微球，它们能刺激自身胶原形成，称为胶原刺激剂，长效并持续维持注射后的增容效果。根据软组织修复和再生的机制，这些注射填充物还可以用于修复缺损组织，作为软组织填充修复材料使用。
在组织填充修复材料中，聚己内酯微球受到了较多关注，降解周期可控，生物相容性好。聚己内酯微球凝胶注射剂已上市应用多年，可有效刺激人体自身胶原蛋白产生，恢复组织弹性。这类凝胶注射剂的材料能够100％被人体吸收，生物安全性高。聚乳酸也有类似的性质，也已被开发成注射剂上市应用多年。这类可降解聚合物制成的注射填充物，不仅可以增加皮肤内胶原蛋白的生成，还能在自身胶原蛋白形成的同时降解吸收，安全系数较高。含有聚己内酯微球的真皮填充物制成凝胶比较典型的组成如下：70%羧甲基纤维素（CMC）凝胶载体，30%聚己内酯（PCL）微球。聚己内酯在人体内的降解速度与其分子量相关，选用高分子量的聚己内酯制成微球，可延长降解周期至两年以上。因此，根据临床需求，可开发适用于不同修复场景的可控降解微球注射填充剂。
已上市的含聚合物微球注射剂一般使用羧甲基纤维素凝胶。羧甲基纤维素凝胶是一种物理交联的凝胶网络，其力学性能与组织并不完全适配。寻求活性功能凝胶搭配聚合物微球制成新型注射填充剂具有潜在的临床应用价值。多臂聚乙二醇（PEG）形成的水凝胶是亲水性聚合物网络，可吸收超过其干重多倍的水分，常用于修复软组织，可呈现与周围组织相似的物理性质。聚乙二醇凝胶具有很好的生物相容性，可完全降解被吸收，与羧甲基纤维素凝胶相比，具有更广泛可调的力学性能和降解性能。多臂聚乙二醇活性酯衍生物，如4arm-PEG-NHS和8 arm-PEG-NHS，已被用于制备组织密封剂。多臂聚乙二醇活性酯可以交联组织中的胶原，即N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）基团可与组织中的胶原氨基反应，形成交联网络，形成组织密封效果。这类组织密封剂，可用于阻止神经和眼科手术中的液体泄漏。例如，美国食品与药品管理局（FDA）批准上市的产品ReSure，可用于角膜切口密封，利用了4臂PEG-NHS与三赖氨酸的伯胺反应，在角膜上原位形成凝胶，起到组织密封作用。
此外，利用这种交联反应，可进一步加强含有胶原或明胶材料的水凝胶网络的强度。甲基丙烯酸明胶（GelMA）在3D生物打印中颇受欢迎，可配置成高达20%浓度的溶液使用，加入光引发剂（如蓝光引发剂LAP）后，经过光交联，形成力学性能可调节的凝胶材料。这种光交联凝胶制备过程简便，适合术前根据需要制备使用。甲基丙烯酸明胶交联凝胶含有的三维结构较为稳定，配置的溶液浓度越高，光交联后的凝胶力学性能也越高。明胶形成凝胶在结构上具有细胞黏附位点，也保持了蛋白酶水解位点，适合细胞粘附，在体内降解速度可控。GelMA制成的水凝胶材料与皮肤的细胞外基质相似，具有可控的机械性能和降解性能，已经被开发作为创面修复材料使用。因为明胶是胶原变性产物，为了提升细胞相容性，还可以使用胶原进行甲基丙烯酸化改性后制成凝胶。I型胶原是皮肤中的主要胶原成分。甲基丙烯酸I型胶原（ColMA）由去端肽I型胶原制成，其中胶原通过肽链上的赖氨酸氨基反应进行修饰。通过光交联形成凝胶后的胶原凝胶，具有更优的细胞粘附性质，可根据交联度提供不同的凝胶硬度。由于甲基丙烯酸I型胶原的溶解度有限，可以将甲基丙烯酸明胶和甲基丙烯酸胶原共混搭配使用，提升凝胶的固含量，兼具力学性能、降解性能和生物相容性的优点。
目前对于聚己内酯微球的使用方式主要是与生理盐水、羧甲基纤维素凝胶复合形成可注射凝胶，注入后的凝胶流动性较高，容易浸入周边组织，导致手术失败。引入甲基丙烯酸化胶原、甲基丙烯酸化明胶和聚乙二醇活性酯交联形成的凝胶网络后，赋予了这种软组织修复凝胶材料更广泛的力学性能调控能力，其中含有的胶原组分提升了植入早期的生物相容性，聚己内酯微球则能到达到长效刺激产生胶原的作用，这种复合凝胶材料能够达到即刻修复与长效修复兼备的效果。
针对软骨再生修复的关节手术，可将凝胶材料在关节镜下注射植入到待修复组织区域。Regentis公司开发了一种凝胶材料Gelrin C，用于治疗膝关节软骨损伤，在微骨折手术后，注入适量凝胶材料，填充软骨间的缝隙。随着软骨再生长出，凝胶材料被人体完全吸收。Gelrin C由一种改性聚乙二醇（PEG)和纤维蛋白原组成，纤维蛋白原有助于刺激组织修复。研究表明，由聚己内酯（PCL）微球组成的支架可用于软骨和软骨下骨区域修复，通过调节聚己内酯微球的浓度，可以在软骨区形成致密相，通过物理限制血管化浸润，而由较低浓度的软骨下骨区生成多孔小梁样结构，可促进组织的血管化。因此，在凝胶材料中加入一定浓度的聚己内酯微球，不仅可以调节最终形成的移植材料的力学性能，还能促进组织再生和软骨下骨区域的组织血管化，是治疗伴有软骨下骨退变和软骨退变的严重骨关节炎的潜在候选材料。
发明内容
本发明的目的在于提供一种促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法，以解决上述背景技术所提出的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种促进组织再生修复的凝胶材料，该原料组合物的组分及各组分的重量百分比为：
甲基丙烯酸化胶原0.1%～1%
甲基丙烯酸化明胶5%～20%
四臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯5%～20%
聚己内酯（PCL）微球10%～30%
缓冲液25%～70%。
进一步的，所述缓冲液采用生理盐水、甘油或磷酸盐缓冲液的任意一种或是多种混合。
进一步的，所述四臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯包括四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯，分子量为2000、5000、10000、20000或40000。
进一步的，还提供一种聚己内酯微球的制备方法，包括以下步骤：
S1、液氮粉碎机通入液氮后，将聚己内酯加入至液氮粉碎机中边冷冻边进行粉碎处理，得到聚己内酯颗粒；
S2、将所述聚己内酯颗粒与温度为60℃～80℃的表面活性剂水溶液混合，搅拌，依次经湿球过筛、水洗、离心、烘干、干球过筛后，得到聚己内酯微球，过筛筛分，取粒径15～50微米的微球。
进一步的，还提供一种促进组织再生修复的凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、以分析纯试剂为原料，取适当组成百分比的甲基丙烯酸化胶原、甲基丙烯酸化明胶、四臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和聚己内酯（PCL）微球并依次加入容器；
S2、对S1中的混合物进行搅拌均匀并静置24h，待转变为凝胶状即可。
进一步的，还提供一种促进组织再生修复的凝胶材料的应用，所述再生修复的凝胶材料用于不同软组织部位的填充修复。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果是：
该促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法，通过改变共混比例和浓度调节凝胶硬度，也可以通过紫外光照射改变交联强度调节凝胶硬度；该凝胶材料可原位交联或使用前交联，适用于不同软组织部位的填充修复；其中含有的活性酯基团可与组织快速粘合，形成稳定的三维凝胶填充物；该凝胶材料的组分具有不同的降解特性，胶原、明胶和聚乙二醇先行降解，随后露出凝胶网络内的聚己内酯微球，作为胶原刺激剂，长效促进细胞胶原分泌，持续支持软组织再生能力，维持再生修复效果。
实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
本发明提供技术方案：一种促进组织再生修复的凝胶材料，该原料组合物的组分及各组分的重量百分比为：
甲基丙烯酸化胶原1%
甲基丙烯酸化明胶20%
四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(分子量20000)5%
聚己内酯（PCL）微球10%
缓冲液64%（见表1实施例1）
具体的，所述缓冲液采用生理盐水、甘油或磷酸盐缓冲液的任意一种或是多种混合物。
本实施例中，改变共混比例和浓度调节凝胶硬度，也可以通过紫外光照射改变交联强度调节凝胶硬度；该凝胶材料可原位交联或使用前交联，适用于不同软组织部位的填充修复；其中含有的活性酯基团（四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯）可与组织快速粘合，形成稳定的三维凝胶填充物；该凝胶材料的组分具有不同的降解特性，胶原、明胶和聚乙二醇先行降解，随后露出凝胶网络内的聚己内酯微球，作为胶原刺激剂，长效促进细胞胶原分泌，持续支持软组织再生能力，维持再生修复效果。
实施例
一种促进组织再生修复的凝胶材料，该原料组合物的组分及各组分的重量百分比为：
甲基丙烯酸化胶原1%
甲基丙烯酸化明胶20%
四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯（分子量40000）10%
聚己内酯（PCL）微球17%
缓冲液52%（见表1实施例2）
具体的，还提供一种聚己内酯微球的制备方法，包括以下步骤：
S1、液氮粉碎机通入液氮后，将聚己内酯加入至液氮粉碎机中边冷冻边进行粉碎处理，得到聚己内酯颗粒；
S2、将所述聚己内酯颗粒与温度为60℃～80℃的表面活性剂水溶液混合，搅拌，依次经湿球过筛、水洗、离心、烘干、干球过筛后，得到聚己内酯微球，过筛筛分，取粒径15～50微米的微球。
本实施例中，制备过程中，采用机械方法对聚己内酯原料进行液氮冷冻后粉碎，再加入表面活性剂，通过搅拌来制备聚己内酯微球，制备过程中无需引入有机溶剂，避免对操作人员造成伤害，同时，与传统的O/W乳化法制备聚己内酯微球过程相比，无需高温条件的增溶过程，制备过程简单；且由于增溶过程耗时较长，本申请通过避免增溶过程，还有助于减少聚己内酯微球的制备时间，提高制备效率。
实施例
一种促进组织再生修复的凝胶材料，该原料组合物的组分及各组分的重量百分比为：
甲基丙烯酸化胶原1%
甲基丙烯酸化明胶20%
八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯（分子量10000）15%
聚己内酯（PCL）微球24%
缓冲液40%（见表1实施例3）
具体的，还提供一种促进组织再生修复的凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、以分析纯试剂为原料，取适当组成百分比的甲基丙烯酸化胶原、甲基丙烯酸化明胶、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚己内酯（PCL）微球并依次加入容器；
S2、对S1中的混合物进行搅拌均匀并静置24h，待转变为凝胶状即可。
本实施例中，凝胶材料的组分具有不同的降解特性，胶原、明胶和聚乙二醇先行降解，从而消失，随后露出凝胶网络内的聚己内酯微球，作为胶原刺激剂，长效促进细胞胶原分泌，持续支持软组织再生能力，维持再生修复效果。
实施例
一种促进组织再生修复的凝胶材料，该原料组合物的组分及各组分的重量百分比为：
甲基丙烯酸化胶原1%
甲基丙烯酸化明胶20%
八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯（分子量2000）20%
聚己内酯（PCL）微球30%
缓冲液29%。（见表1实施例4）
具体的，还提供一种促进组织再生修复的凝胶材料的应用，所述再生修复的凝胶材料用于不同软组织部位的填充修复。
表1：
本实施例中，通过改变共混比例和浓度调节凝胶硬度，也可以通过紫外光照射改变交联强度调节凝胶硬度；该凝胶材料可原位交联或使用前交联，适用于不同软组织部位的填充修复。
最后应说明的是：上文已对基本概念做了描述，显然，对于本领域技术人员来说，上述详细披露仅仅作为示例，而并不构成对本说明书的限定。虽然此处并没有明确说明，本领域技术人员可能会对本说明书进行各种修改、改进和修正。该类修改、改进和修正在本说明书中被建议，所以该类修改、改进、修正仍属于本说明书示范实施例的精神和范围。同时，本说明书使用了特定词语来描述本说明书的实施例。如“一个实施例”、“一实施例”、和/或“一些实施例”意指与本说明书至少一个实施例相关的某一特征、结构或特点。因此，应强调并注意的是，本说明书中在不同位置两次或多次提及的“一实施例”或“一个实施例”或“一个替代性实施例”并不一定是指同一实施例。此外，本说明书的一个或多个实施例中的某些特征、结构或特点可以进行适当的组合。此外，除非权利要求中明确说明，本说明书所述处理元素和序列的顺序、数字字母的使用、或其他名称的使用，并非用于限定本说明书流程和方法的顺序。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种促进组织再生修复的凝胶材料，其特征在于，该原料组合物的组分及各组分的重量百分比为：
甲基丙烯酸化胶原0.1%～1%
甲基丙烯酸化明胶5%～20%
四臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯5%～20%
聚己内酯（PCL）微球10%～30%
缓冲液25%～70%。
2.根据权利要求1所述的一种促进组织再生修复的凝胶材料，其特征在于：所述缓冲液采用生理盐水、甘油或磷酸盐缓冲液的任意一种或是多种混合物。
3.根据权利要求1所述的促进组织再生修复的凝胶材料，其特征在于，所述四臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯，分子量为2000、5000、10000、20000或40000。
4.根据权利要求1所述的促进组织再生修复的凝胶材料，其特征在于，所述聚己内酯微球的制备方法包括以下步骤：
S1、液氮粉碎机通入液氮后，将聚己内酯加入至液氮粉碎机中边冷冻边进行粉碎处理，得到聚己内酯颗粒；
S2、将所述聚己内酯颗粒与温度为60℃～80℃的表面活性剂水溶液混合，搅拌，依次经湿球过筛、水洗、离心、烘干、干球过筛后，得到聚己内酯微球，过筛筛分，取粒径15～50微米的微球。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种促进组织再生修复的凝胶材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、取适当组成百分比的甲基丙烯酸化胶原、甲基丙烯酸化明胶、四臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯、聚己内酯（PCL）微球和缓冲液并依次加入容器；
S2、对S1中的混合物进行搅拌均匀并静置24h，待转变为凝胶状即可。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的一种促进组织再生修复的凝胶材料的应用，其特征在于，所述再生修复的凝胶材料用于不同软组织部位的填充修复。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310045684.6A CN115998952A (zh) | 2023-01-30 | 2023-01-30 | 一种促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310045684.6A CN115998952A (zh) | 2023-01-30 | 2023-01-30 | 一种促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115998952A true CN115998952A (zh) | 2023-04-25 |
Family
ID=86019084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310045684.6A Pending CN115998952A (zh) | 2023-01-30 | 2023-01-30 | 一种促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115998952A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160317621A1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | Reflex Medical, Inc. | Systems and methods for sympathetic cardiopulmonary neuromodulation |
| CN106519264A (zh) * | 2016-11-10 | 2017-03-22 | 中国科学院化学研究所 | 基于peg和多糖的双网络水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN111214702A (zh) * | 2020-03-04 | 2020-06-02 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种可注射型颞下颌关节盘缺损的仿生修复材料及其制备方法和应用 |
| CN111330075A (zh) * | 2018-12-19 | 2020-06-26 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种鱿鱼ii型明胶双网络水凝胶的制备方法及应用 |
| CN112107736A (zh) * | 2020-09-23 | 2020-12-22 | 成都美益达医疗科技有限公司 | 一种可吸收硬脑膜及其制备方法 |
| CN114028612A (zh) * | 2020-10-20 | 2022-02-11 | 四川大学华西医院 | 一种聚合物微球/小肠粘膜下层复合材料、其制备方法及其用途 |
| CN114904049A (zh) * | 2022-05-31 | 2022-08-16 | 山东柏佳薇生物科技有限公司 | 含透明质酸和胶原蛋白的聚己内酯微球凝胶及其制备方法 |
-
2023
- 2023-01-30 CN CN202310045684.6A patent/CN115998952A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160317621A1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | Reflex Medical, Inc. | Systems and methods for sympathetic cardiopulmonary neuromodulation |
| CN106519264A (zh) * | 2016-11-10 | 2017-03-22 | 中国科学院化学研究所 | 基于peg和多糖的双网络水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN111330075A (zh) * | 2018-12-19 | 2020-06-26 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种鱿鱼ii型明胶双网络水凝胶的制备方法及应用 |
| CN111214702A (zh) * | 2020-03-04 | 2020-06-02 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种可注射型颞下颌关节盘缺损的仿生修复材料及其制备方法和应用 |
| CN112107736A (zh) * | 2020-09-23 | 2020-12-22 | 成都美益达医疗科技有限公司 | 一种可吸收硬脑膜及其制备方法 |
| CN114028612A (zh) * | 2020-10-20 | 2022-02-11 | 四川大学华西医院 | 一种聚合物微球/小肠粘膜下层复合材料、其制备方法及其用途 |
| CN114904049A (zh) * | 2022-05-31 | 2022-08-16 | 山东柏佳薇生物科技有限公司 | 含透明质酸和胶原蛋白的聚己内酯微球凝胶及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102076337B1 (ko) | 히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용 | |
| JP6476120B2 (ja) | 治療的使用のための架橋ヒアルロン酸及びハイドロキシアパタイトに基づく注入用無菌水性製剤 | |
| López Ruiz et al. | Advances of hyaluronic acid in stem cell therapy and tissue engineering, including current clinical trials | |
| US20080279806A1 (en) | Dermal Filler Composition | |
| EP2892575B1 (en) | Hyaluronic acid/collagen- based dermal filler compositions and methods for making same | |
| EP0713707A1 (en) | In situ crosslinkable, injectable collagen composition for tissue augmention | |
| EA022478B1 (ru) | Когезионный однофазный биоразлагаемый гидрогель, способ его получения и применение | |
| US20220062151A1 (en) | Aldehyde-modified hyaluronic acid, method for preparing same and applications thereof | |
| CN111225690A (zh) | 可流动无细胞组织基质产品以及产生方法 | |
| Montaseri et al. | Composite silk fibroin hydrogel scaffolds for cartilage tissue regeneration | |
| CN114085394A (zh) | 一种重组胶原蛋白双相凝胶及其制备方法和应用 | |
| CN110302430B (zh) | 生物3d打印植入凝胶及其在软组织缺损修复中的应用 | |
| KR101536134B1 (ko) | 연부조직 수복용 매트릭스의 제조방법 | |
| Qu et al. | Photocrosslinkable, injectable locust bean gum hydrogel induces chondrogenic differentiation of stem cells for cartilage regeneration | |
| Peng et al. | Natural biopolymer scaffold for meniscus tissue engineering | |
| CN114288463B (zh) | 一种流体胶原蛋白止血材料的研制方法 | |
| CN115998952A (zh) | 一种促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法 | |
| CN114395164B (zh) | 一种多糖复合凝胶及其制备方法和应用 | |
| US20210008249A1 (en) | Porous biomaterials for tissue regeneration | |
| CN113877000B (zh) | 注射用微球组合物及其应用 | |
| KR101269423B1 (ko) | 체내 분해 속도 조절이 가능한 수화젤 및 그 제조 방법 | |
| Puertas-Bartolomé et al. | In situ cross-linkable polymer systems and composites for osteochondral regeneration | |
| Yadav et al. | Applications of Scaffolds in Tissue Engineering: Current Utilization and Future Prospective | |
| CN114641319A (zh) | 皮肤填充剂组合物 | |
| US20200230289A1 (en) | Time-delayed cross-linking of tissue fillers and applications thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20230425 |