KR102076337B1 - 히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용 - Google Patents
히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102076337B1 KR102076337B1 KR1020190062079A KR20190062079A KR102076337B1 KR 102076337 B1 KR102076337 B1 KR 102076337B1 KR 1020190062079 A KR1020190062079 A KR 1020190062079A KR 20190062079 A KR20190062079 A KR 20190062079A KR 102076337 B1 KR102076337 B1 KR 102076337B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- composition
- crosslinking
- dna fraction
- acid derivative
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 118
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 86
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims description 14
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical group C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 9
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 33
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 16
- HPILSDOMLLYBQF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(CCC)OCC1CO1 HPILSDOMLLYBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 3
- UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 3
- HSDVRWZKEDRBAG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)hexoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(CCCCC)OCC1CO1 HSDVRWZKEDRBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)propan-2-yloxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(C)COCC1CO1 HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(oxiran-2-ylmethoxy)hexoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCCCOCC1CO1 WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 238000000694 mesotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMKGZOHRBZSSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethenoxymethyl]oxirane Chemical group C1OC1COC=COCC1CO1 PGMKGZOHRBZSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUAUJXBLDYVELT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,2-dimethyl-3-(oxiran-2-ylmethoxy)propoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCC(C)(C)COCC1CO1 KUAUJXBLDYVELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- -1 Polytetramethylene Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000002637 fluid replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N sec-butylidene Natural products CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036560 skin regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/042—Gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
- A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
- C08J3/248—Measuring crosslinking reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/258—Genetic materials, DNA, RNA, genes, vectors, e.g. plasmids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
- C08J3/242—Applying crosslinking or accelerating agent onto compounding ingredients such as fillers, reinforcements
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 가교된 점탄성 히알루론산 겔에 DNA분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 히알루론산을 염기성 하에서 가교도 0.1 % 내지 200 % 사이에서 가교시킨 히알루론산 조성물을 포함하고, 이 조성물에 DNA분획물을 0.1 내지 50 중량% 혼합시킨 히알루론산 주사용 조성물에 관한 것이다. DNA분획물은 예를 들면, 폴리뉴클레오티드(Polynucleotide, PN), 폴리데옥시리보뉴클레오티드(Polydeoxyribonucleotide, PDRN)으로 부터 선택된다. 미용 목적 또는 치료적 목적으로 사용되는 상기 조성물은, 개선된 점탄성적 유동 특성 및 효소저항성을 갖는다.
Description
본 발명은 미용 또는 치료 목적으로 사용하기 위한, 가교된 점탄성 히알루론산 유도체에 DNA 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 특정 범위의 가교도를 갖는 히알루론산 유도체 및 DNA분획물을 포함하는 히알루론산 주사용 조성물에 관한 것이다.
히알루론산-기반 주사용 겔은 미용 목적, 생물학적 조직의 필링(filling) 또는 대체 목적(주름의 필링, 안면의 리모델링(remodelling of the face), 립 볼륨(lip volume)의 증가 등)으로, 및 메조테라피(mesotherapy)에 의해 피부를 재수화(rehydrate)시키는 치료에서도 다년간 사용되어 왔다.
이와 관련하여, 생체 내 지속성(즉, 주사 부위에서 겔의 체류 시간)을 증가시키고, 그에 의해 치료 효능의 지속시간을 증가시키기 위해, 히알루론산-기반 겔의 물리화학적 안정성을 개선시키기 위한 많은 노력이 추진되었다.
일반적으로 DNA 분획물은 인산, 4종류의 염기, 데옥시리보오스와 같은 생체 고분자들로 이루어져 있으며, 이들 성분이 혼합된 조성물는 세포의 필수 구성성분들로서 이들 분획물을 상처부위 등에 주입함으로서 상처 부위의 치료 및 개선 등을 목적으로 하는 의약품이나 세포활성과 관련된 주름 개선 등을 목적으로 하는 화장품 등 여러 용도로 사용되고 있다.
DNA 주사는 생체 적합물질인 폴리뉴클레오타이드(Polynucleotide, PN) 또는 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(Polydeoxyribonucleotide, PDRN)이 함유된 주사를 말한다. DNA 분획물은 세포 간 구성 물질인 세포외 기질(ECM, Extracellular matrix) 생성을 촉진시키고, 인체 안에서 피부치유 능력을 활성화시키는 역할을 함으로써 피부 스스로 노화되고 위축된 재생능력을 회복시켜주는 기능을 하기 때문에 피부 자체의 기능성을 높여준다.
이에, 여러 가지 필러 제품들이 개발되고 있지만, 현재까지 피부재생 효과를 가지는 기능성 히알루론산-DNA 복합 필러 제품은 없는 것으로 알려져 있다.
또한 종래의 히알루론산 필러 제품들을 살펴보면, 히알루론산 유도체에 비가교 히알루론산을 추가로 혼합하여 사용함으로써 시술시 사용감을 좋게 조제하고 있으나, 비가교 히알루론산이 효소 반응에 의해 쉽게 분해되는 단점이 있다.
이러한 배경하에서, 본 발명자는 기능성을 갖는 히알루론산-DNA 복합 필러제품을 개발하고자 예의 노력한 결과, 특정 조제방법으로 가교시킨 히알루론산 조성물에 DNA 분획물을 일정비율로 혼합하여 물리학적 특성(점탄성 및 압출력)이 우수하며, 히루니다제 효소 저항성까지 갖춘 히알루론산 주사용 조성물의 개발을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 가교된 히알루론산에 DNA 분획물을 혼합하여 우수한 점탄성 및 압출력을 갖고, 효소 저항성을 갖춘 히알루론산 주사용 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 0.1 % 내지 200 %의 가교도를 갖는 히알루론산 유도체 및 전체 조성물에 대해 0.1 내지 50 중량%의 DNA 분획물을 포함하는 히알루론산 주사용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "히알루론산"은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 본 발명에서 히알루론산은 히알루론산 자체, 이의 염 또는 이들의 조합을 모두 포함하는 의미로 사용된다. 상기 히알루론산의 염은 예를 들어 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등의 유기염이 모두 포함되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서는, 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 단독으로, 또는 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명에서, 상기 히알루론산의 분자량은 100,000 내지 5,000,000 Da일 수 있다.
또한 가교된 히알루론산 유도체는 상기와 같은 히알루론산 자체 또는 이의 염을 가교제를 사용하여 가교시켜 제조할 수 있다. 가교를 위해서는, 알칼리 수용액 하에서 가교제를 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 알칼리 수용액으로는 NaOH, KOH, 바람직하게는 NaOH 수용액을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때 NaOH 수용액의 경우 0.25N 내지 5N의 농도로 사용할 수 있다. 또한 상기 가교된 히알루론산 유도체는 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 0.01 내지 2.0의 Tan δ값, 복합점도는 25에서 10 Pa.s (1 Hz) 내지 6,000,000 Pa.s (1 Hz)를 갖는 점탄성의 히알루론산 가교물을 사용할 수 있다.
상기 가교제는 둘 또는 그 이상의 에폭시 작용기를 포함하는 화합물로서 다양할 수 있으며, 바람직한 예로 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 1,4-부탄디올글리시딜에테르가 특히 바람직하다.)
본 발명에서 용어 "가교도(degree of crosslinking)"는 히알루론산 기반 조성물의 가교결합된 부분 내의 히알루론산 단량체 단위에 대한 가교결합제의 %중량비로 정의된다. 이것은 히알루론산 단량체의 중량비에 대한 가교결합제의 중량비로서 측정된다. 본 발명에서는 특히, 이러한 히알루론산의 가교도가 상기와 같은 가교제에 의한 가교를 통해 0.1 % 내지 200 %의 범위, 바람직하게는 1 % 내지 50 % 의 범위를 나타내는 것을 특징으로 한다.
나아가, 본 발명에 따른 주사용 조성물에는 상기와 같이 특정 가교도를 나타내는 히알루론산 유도체와 함께, DNA 분획물이 포함된다. 본 발명에서, 상기 DNA 분획물은 예를 들면, 폴리뉴클레오티드(Polynucleotide, PN), 폴리데옥시리보뉴클레오티드(Polydeoxyribonucleotide, PDRN)으로 부터 선택될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 하나의 양태로서, 상기 DNA 분획물의 농도는 전체 조성물 부피에 대해 0.01 내지 20mg/ml 이고, 전체 조성물에 대해 0.1 내지 50 중량% 비율로 주사용 조성물에 포함되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 5 내지 30 중량% 비율로 포함될 수 있다. 나아가, 본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 유도체와 DNA 분획물의 혼합비율은 중량비로 혼합비율로는 가교된 히알루론산 유도체 :DNA = 5.0 내지 9.99: 0.01 내지 5.0 이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 7.0 내지 9.5 : 0.5 내지 3.0이다.
나아가, 또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 히알루론산 주사용 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 상기 주사용 조성물의 제조방법은 다음과 같은 단계를 포함한다:
a) 알칼리 수용액 하에서 히알루론산 또는 이들의 염을 가교제를 사용하여 가교도 0.1 % 내지 200 %로 가교시켜 히알루론산 유도체를 제조하는 단계; 및
b) 상기 단계 a)에서 제조된, 가교도 0.1 % 내지 200 %를 갖는 히알루론산 유도체에 DNA 분획물을 혼합하는 단계.
상기 제조방법 중 단계 a)의 히알루론산 유도체 제조의 단계 1은, 바람직하게 NaOH 수용액에 대해 1 내지 25 중량% 의 농도로 히알루론산 또는 이의 염을 0.25 내지 5 N의 염기성 수용액에 넣고, 이에 히알루론산 또는 그의 염의 반복단위를 기준으로 0.1 % 내지 200 %, 바람직하게는 1 % 내지 50 %의 가교도만큼 가교제를 첨가하여 히알루론산 또는 그의 염과 균질한 상태로 혼합하여 제조하는 것에 의해 수행될 수 있다. 구체적인 일 양태로서, 상기 단계에서 히알루론산과 가교제의 가교반응은 10 내지 60°C, 더욱 바람직하게는 20 내지 50°C, 가장 바람직하게는 25 내지 40°C에서 이루어질 수 있다.
바람직한 하나의 양태로서, 상기 가교된 히알루론산 유도체를 조쇄하고, 세척액으로 세척 및 팽윤시킨 다음, 분쇄하는 공정을 더 거칠 수 있다. 상기 세척액은 적절히 선택할 수 있으나 식염수가 바람직하다.
상기 염기성 수용액은 이에 제한되는 것은 아니나, KOH 또는 NaOH를 사용할 수 있으나 NaOH가 바람직하고, 0.1 내지 5 N, 특히 0.25 내지 2.5N의 NaOH 수용액이 가장 바람직하다. 또한, 상기 가교제는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 부탄디올디글라이시딜 에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE), 에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르(ethylene glycol diglycidyl ether, EGDGE), 헥산디올 디글리시딜 에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜 디글리시딜 에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜 디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether) 등을 들 수 있다.
나아가, 단계 b)에서는 단계 a)에서 수득된 히알루론산 유도체와 DNA 분획물을 혼합하여, 본 발명에 따른 히알루론산 주사용 조성물을 제조한다. 이 단계에서 사용되는 DNA 분획물은 상기 주사용 조성물에서 언급된 것과 동일하며, 바람직하게, 0.01 내지 20mg/ml의 농도를 갖는 분획물을 상기 단계 a)에서 얻은 DNA 분획물과 혼합하는 것에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게, 상기 단계 a)에서 수득된 가교된 히알루론산 유도체와 DNA 분획물은 가교된 히알루론산 유도체 : DNA 분획물 = 5.0 내지 9.99 : 0.01 내지 5.0, 바람직하게는 7.0 내지 9.5 : 0.5 내지 3.0 의 중량비로 혼합될 수 있다.
추가적인 양태로서, 상기 제조방법에서 단계 b) 이후에 최종 제품을 제조하기 위하여 원하는 용기(예를 들어, 프리필드 시린지용 용기)에 충진하는 단계 및 충진 후 조성물이 충진된 제품을 멸균하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 제조방법에 따라 수득한 본 발명에 따른 히알루론산 주사용 조성물은 우수한 탄성적 성질 및 압출력을 나타내며, 효소 저항성(특히, 히알루로니다제 효소 저항성)을 갖는다. 구체적인 일 실시양태에서, 본 발명의 히알루론산 조성물은 특정 가교도를 갖는 히알루론산 유도체와 DNA 분획물을 포함함으로써 주파수 1 Hz의 범위에서 Tan(delta) 값이 다른 히알루론산 유도체 및 시판되는 히알루론산 주사제보다 월등하게 보다 낮아 우수한 탄성적 특성을 가짐을 확인하였고(실시예 2, 도 1f 참조), 효소에 대한 저항성이 높아 조직 수복시 지속기간이 길어지는 특징을 나타낸다(실시예 2, 도면 5 참조).
이와 같이, 본 발명에 따른 히알루론산 조성물은 특징적인 탄성적 성질, 압출력, 효소 저항성에 의해, 미용 또는 치료적 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다. 구체적인 예시로서, 이러한 히알루론산 주사용 조성물은, 생물학적 조직의 필링(filling) 또는 대체를 위한 조성물, 주름의 필링(filling wrinkle), 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 입술 용적(lip volume)의 증가를 위한 조성물, 메조테라피(mesotherapy)에 의한 피부의 재수화(rehydration) 치료에 사용하기 위한 조성물, 관절염에서 활액(synovial fluid)의 대체 또는 일시적 보충을 위한 조성물, 비뇨기과/부인과에서 괄약근 또는 요도의 용적을 증가시키기 위한 조성물, 안과에서 백내장 수술에서의 보조제(adjuvant) 또는 녹내장 치료를 위한 조성물, 약제학에서 활성 물질을 방출시키는 겔, 외과에서 골 재건(bone reconstruction), 성대 용적의 증가, 또는 외과용 조직(surgical tissue)의 제조를 위한 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 히알루론산 주사용 조성물을 포함하는 점성보충용 조성물에 관한 것이다. 상기 점성보충용 조성물은 생물학적 조직의 보충, 관절염에서 활액 대체, 백내장 수술의 보조 또는 녹내장 치료를 위한 용도로 사용될 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 히알루론산 주사용 조성물을 포함하는 피부 주입용 필러, 안구건조증 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 제조방법에 의하면, 우수한 탄성적 성질 및 압출력을 나타내고 효소 저항성을 갖는 히알루론산 주사용 조성물을 제공하므로, 미용 또는 치료적인 목적으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a 내지 i는 레오미터를 이용하여 실시예 1 내지 5, 비교예 1 내지 4의 주파수별 저장탄성계수(G'), 손실탄성계수(G"), Tan(delta), 복합점도(G) 결과값을 나타낸 도면이다. 이때, 도 1a: 비교예 1, 도 1b: 비교예 2, 도 1c: 비교예 3, 도 1d: 비교예 4, 도 1e: 실시예 1, 도 1f: 실시예 2, 도 1g: 실시예 3, 도 1h: 실시예 4, 도 1i: 실시예 5에 따른 결과를 나타낸다.
도 2a, b는 본 발명에 따른 히알루론산 주사용 조성물의 프리필드 시린지에서의 압출력을 확인하기 위한 토출하중 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 히알루론산 주사용 조성물 내의 PDRN 분획물을 전기영동으로 분석한 결과이다.
도 4a 내지 d는 DNA 분획물 혼합에 따른 히알루론산 가교물의 입도분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 히알루로니다제에 의한 히알루론산 분해로 인한 히알루론산의 시간에 따른 점도 변화를 측정한 그래프이다.
도 6a 내지 6i는 레오미터를 사용하여 실시예 및 비교예의 유동학적 특성을 비교한 그래프이다. 이때, 도 6a: 실시예 7, 도 6b: 실시예 8, 도 6c: 실시예 9, 도 6d: 실시예 10, 도 6e: 실시예 11, 도 6f: 실시예 12, 도 6g: 실시예 13, 도 6h: 실시예 14, 도 6i: 실시예 15에 따른 결과를 나타낸다.
도 2a, b는 본 발명에 따른 히알루론산 주사용 조성물의 프리필드 시린지에서의 압출력을 확인하기 위한 토출하중 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 히알루론산 주사용 조성물 내의 PDRN 분획물을 전기영동으로 분석한 결과이다.
도 4a 내지 d는 DNA 분획물 혼합에 따른 히알루론산 가교물의 입도분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 히알루로니다제에 의한 히알루론산 분해로 인한 히알루론산의 시간에 따른 점도 변화를 측정한 그래프이다.
도 6a 내지 6i는 레오미터를 사용하여 실시예 및 비교예의 유동학적 특성을 비교한 그래프이다. 이때, 도 6a: 실시예 7, 도 6b: 실시예 8, 도 6c: 실시예 9, 도 6d: 실시예 10, 도 6e: 실시예 11, 도 6f: 실시예 12, 도 6g: 실시예 13, 도 6h: 실시예 14, 도 6i: 실시예 15에 따른 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-4: DNA 분획물 포함 및 불포함 히알루론산-기반 복합 주사용 조성물의 제조
실시예 1: 1g의 히알루론산(분자량: 약 200 내지 300만 달톤)을 10 중량% 농도로 0.25N NaOH 용액에 녹인다. 가교제는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(butanediol diglycidyl ether, BDDE)를 사용했고, 사용된 가교도(degree of crosslinking)의 정의는 다음과 같다: 중량(BDDE)/중량(건조 NaHA).
BDDE를 가교도 5 %에 해당하는 양을 투입한 후, 혼합하였다. 혼합된 용액을 항온수조에 넣고 가교 반응시켜 얻은 겔을 일정한 크기로 조쇄하고, 완충용액을 이용하여 세척 및 팽윤하였다. 팽윤된 겔을 분쇄 장치를 이용하여 분쇄한 후, 히알루론산 유도체를 획득하였다. 제조된 겔을 유리병(glass bottle) 내에 200mL씩 충진(pack)시킨 후, 가열 멸균한다.
실시예 2: 히알루론산(분자량: 약 200~300만 달톤)을 10 중량% 농도로 0.25N NaOH 용액과 혼합하고, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르를 가교도 5 %에 해당하는 양을 투입한 후, 항온수조에서 가교 반응시켰다. 이 가교젤에 생리식염수에 녹인 PDRN분획물(12.5 mg/mL)을 15% 첨가하여 1.875mg/ml PDRN을 함유하는 히알루론산 기반 PDRN 복합 겔을 조제하였다.
실시예 3: 히알루론산(분자량: 약 200~300만 달톤)을 10 중량% 농도로 1.25N NaOH 용액과 혼합하고, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르를 가교도 5 %에 해당하는 양을 투입한 후, 항온수조에서 가교 반응시켰다. 이 가교젤에 생리식염수에 녹인 PDRN분획물(12.5 mg/mL)을 15% 첨가하여 1.875mg/ml PDRN을 함유하는 히알루론산 기반 PDRN 복합 겔을 조제하였다.
실시예 4: 히알루론산(분자량: 약 200~300만 달톤)을 10 중량% 농도로 2.5N NaOH 용액과 혼합하고, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르를 가교도 5 %에 해당하는 양을 투입한 후, 항온수조에서 가교 반응시켰다. 이 가교젤에 생리식염수에 녹인 PDRN분획물(12.5 mg/mL)을 15% 첨가하여 1.875mg/ml PDRN을 함유하는 히알루론산 기반 PDRN 복합 겔을 조제하였다.
실시예 5: 실시예 2의 가교젤과 동일한 방법으로 조제한 젤에 20mg/mL HA(분자량: 80~100만 달톤)을 15 중량% 농도로 첨가하여 겔을 조제하였다.
실험예 1: 본 발명에 의해 제조한 히알루론산 주사용 조성물(겔)의 점탄성 특성 조사
제조된 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3의 유동학적 특성 규명을 위하여 레오미터(rheometer)를 사용하여 분석하였다(비교예 1: LG 이브아르, 비교예 2: BNC 큐젤, 비교예 3: 갈더마 레스틸렌, 비교예 4: 휴메딕스 엘라비에).
회전형 레오미터(Rotational Rheometer)의 분석조건
(1) 시험장비 : Rotational Rheometer (KINEXUS pro+)
(2) Frequency: 0.1 ~ 10 Hz
(3) Temperature: 25
(4) Strain: 5 %
(5) Measuring geometry: 20 mm plate
(6) Measuring gap: 0.5 mm
위의 분석 조건으로 주파수별 저장탄성계수(G'), 손실탄성계수(G''), Tan(delta), 복합점도(G) 결과값을 도 1a-i와 표 1에 나타내었다.
| G' (Pa) | G'' (Pa) | Tan (delta) | Complex viscosity (Pa.s) | |
| 실시예 1 | 366 | 115 | 0.315 | 61 |
| 본 발명에 따른 실시예 2 | 1,012 | 120 | 0.118 | 162 |
| 실시예 3 | 458 | 116 | 0.254 | 75 |
| 실시예 4 | 447 | 136 | 0.304 | 74 |
| 실시예 5 | 5.6 | 1.5 | 0.260 | 0.9 |
| 비교예 1 | 390 | 63 | 0.161 | 63 |
| 비교예 2 | 705 | 508 | 0.721 | 138 |
| 비교예 3 | 502 | 255 | 0.508 | 90 |
| 비교예 4 | 278 | 38 | 0.137 | 45 |
(비교예 1: LG생명과학 이브아르, 비교예 2: BNC 큐젤, 비교예 3: 갈더마 레스틸렌, 비교예 4: 휴메딕스 엘라비에)상기 표 1 및 도 1a-i을 통해, 본 발명에 따른 실시예 2은 실시예 1, 3 및 4, 비교예 1 내지 4에 비해 높은 복합점도를 가지면서도 우수한 탄성적 성질(보다 낮은 Tan delta)를 나타내는 것으로 판단된다. 비교예 1 내지 4를 분석하여 보면 비교예 2 및 3은 높은 복합점도를 갖는 대신 탄성적 성질이 다소 떨어지며, 비교예 1 및 4는 탄성적 성질은 좋으나, 복합점도가 낮음이 확인된다. 또한 비교예 2 내지 4에서 NaOH의 농도가 높아질수록 점탄성이 감소하는 결과를 통해 히알루론산 기반 가교젤은 2.5N 이하의 NaOH 염기성 하에서 가교시킨 후, DNA분획물과 혼합 시 가장 좋은 물성을 가짐을 확인하였다.
실험예 2: 본 발명에 의해 제조한 히알루론산 겔의 토출하중 조사
실시예 1 및 실시예 2의 히알루론산 조성물의 프리필드 시린지에서의 압출력을 확인하기 위하여 아래의 조건으로 토출하중 시험을 수행하였다.
토출하중 시험의 분석조건
(1) 시험기기: Universal Testing Machine
(2) 시험속도: 30 mm/min
(3) 측정변위: 20 mm
(4) 로드셀: 200 N
(5) 시험환경: (25±2) , (45±5) % RH
위의 분석조건으로 시험한 결과를 도 2 a, b에 나타내었다.
도 2a, b에서 할 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 실시예 2은 히알루론산 가교 유도체만을 포함하는 실시예 1에 비해 낮은 토출하중 결과값을 나타낸다. 이를 통해 가교된 히알루론산 유도체에 DNA 분획물을 혼합하면 우수한 탄성을 나타낼 뿐만 아니라, 시술 시 중요시 되는 겔의 부드러움도 증가시킴을 확인하였다.
실험예 3: 본 발명에 의해 제조한 히알루론산 겔의 PDRN 함유 확인 조사
실시예 1의 히알루론산 및 본 발명에 따른 실시예 2의 히알루론산 주사용 조성물 내에 함유된 PDRN 분획물을 분석하기 위하여 전기영동을 하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2에 포함된 PDRN분획물(c)은 실시예 1과 혼합 전의 대조군 PDRN(a)과 비교하였을 때, 동일한 분자량을 확인하였다. 이는 히알루론산 겔이 PDRN분획물의 분자량에 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
실험예 4: DNA 분획물 혼합에 따른 히알루론산 유도체의 입도분석
실시예 1-4 및 비교예 1 내지 3의 히알루론산 조성물의 입자크기와 분포도를 확인하기 위해 각 시료 3g을 증류수 15mL로 희석하여 Beckman Coulter LS Particle Size Analyzer를 이용하여 0.375 um에서 2000 um사이의 입자를 계수하였다. 그 결과를 도 4와 표 2에 나타내었다(비교예 1: LG 이브아르, 비교예 2: BNC 큐젤).
| 평균 입자 크기(um) | |
| 실시예 1 | 1064 ± 13 |
| 실시예 2 | 1072 ± 14 |
| 비교예 1 | 1060 ± 15 |
| 비교예 2 | 924 ± 21 |
상기 표 2 및 도 4a-d를 통해, 본 발명에 따른 실시예 2의 조성물은 비교예 1 및 2와 비교하였을 때, 입자분포도가 고르게 나타났으며, 실시예 1과 비교하였을 때, 평균 입자크기가 유사하였다. 이 결과로 보아 DNA 분획물이 히알루론산 입자크기에는 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
실험예 5: 본 발명에 따른 히알루론산 유도체의 효소 저항성 조사
실시예 2과 비교예 1(LG생명과학 이브아르)의 히알루론산 조성물을 각각 코니칼 튜브에 5g씩 넣고 100 IU/mL 히알루로니다아제를 2.5g의 양으로 넣고 균질하게 혼합한 후, 37°C 항온수조에서 반응시켰다. 시간에 따른 히알루론산의 점도 변화를 역가용 점도계를 이용하여 측정하였다. 히알루로니다아제 저항성이 높을수록 점도비율의 변화가 적다. 점도비율이 높아질수록 점도가 감소됨을 의미한다.
그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2의 조성물은(HA함량: 19.8mg/ml)는 비교예 1(HA함량: 20.3mg/ml)에 비해 히알루로니다아제 처리 하에서 점도비율이 천천히 증가되는 경향(보다 낮은 기울기)을 보인다(점도비율이 높아질수록 용액의 점도가 낮아짐을 의미). 이에 따라, 본 발명의 히알루론산 유도체가 시판되고 있는 주사제인 비교예 1보다 우수한 효소 저항성을 가짐을 알 수 있다.
실시예 6 내지 15: 가교율 및 DNA분획물의 혼합 비율에 따른 히알루론산-기반 복합 겔의 제조
실시예 6: 히알루론산(분자량: 약 200~300만 달톤)을 10 중량% 농도로 0.25N NaOH 용액과 혼합하고, BDDE를 가교도 0.05 %에 해당하는 양을 투입한 후, 가교시킨 결과, 젤이 형성되지 않았다.
실시예 7-9: 히알루론산(분자량: 약 200~300만 달톤)을 10 중량% 농도로 0.25N NaOH 용액과 혼합하고, BDDE를 가교도 0.1 %에 해당하는 양을 투입한 후, 혼합하였다. 이 가교젤에 물에 녹인 PDRN분획물(80 mg/mL)을 0.1 중량%(실시예 7), 50 중량%(실시예 8), 70 중량%(실시예 9) 첨가하여 1.875mg/mL PDRN을 함유하는 히알루론산 기반 PDRN 복합 겔을 조제하였다.
실시예 10~12: 히알루론산(분자량: 약 200~300만 달톤)을 10 중량% 농도로 0.25N NaOH 용액과 혼합하고, BDDE를 가교도 200 %에 해당하는 양을 투입한 후, 혼합하였다. 이 가교젤에 물에 녹인 PDRN분획물(80 mg/mL)을 0.1 중량%(실시예 10), 50 중량%(실시예 11), 70 중량%(실시예 12) 첨가하여 1.875mg/mL PDRN을 함유하는 히알루론산 기반 PDRN 복합 겔을 조제하였다.
실시예 13~15: 히알루론산(분자량: 약 200~300만 달톤)을 10 중량% 농도로 0.25N NaOH 용액과 혼합하고, BDDE를 가교도 400 %에 해당하는 양을 투입한 후, 혼합하였다. 이 가교젤에 물에 녹인 PDRN분획물(80 mg/mL)을 0.1 중량%(실시예 13), 50 중량%(실시예 14), 70 중량%(실시예 15) 첨가하여 1.875mg/mL PDRN을 함유하는 히알루론산 기반 PDRN 복합 겔을 조제하였다.
실험예 6: 실시예 6 내지 14 히알루론산 조성물(겔) 의 특성 비교
제조된 실시예 6 내지 14는 레오미터(rheometer)를 사용하여 유동학적 특성을 비교하였다. 주파수별 저장탄성계수(G'), 손실탄성계수(G''), Tan(delta), 복합점도(G) 결과값을 하기 도 6a-i 및 표 3에 나타내었다.
| Frequency: 1.0 (Hz) | ||||
| G' (Pa) | G'' (Pa) | Tan (delta) | Complex viscosity (Pa.s) | |
| 실시예 7 | 407 | 27 | 0.067 | 65 |
| 실시예 8 | 507 | 134 | 0.126 | 84 |
| 실시예 9 | 139 | 18 | 0.126 | 22 |
| 실시예 10 | 468 | 119 | 0.254 | 77 |
| 실시예 11 | 506 | 100 | 0.197 | 82 |
| 실시예 12 | 317 | 312 | 0.985 | 71 |
| 실시예 13 | 290,760 | 124,537 | 0.428 | 50,342 |
| 실시예 14 | 8,226 | 3,446 | 0.419 | 1,420 |
| 실시예 15 | 3,596 | 1,800 | 0.501 | 640 |
도 6a-i 및 표 3을 통해, 실시예 7, 실시예 8, 실시예 10 및 실시예 11가 다른 가교젤과 비교하였을 때, 우수한 복합점도 값을 가짐과 동시에 보다 낮은 Tan delta 값이 확인되었다. 이를 통해 DNA분획물을 포함하는 히알루론산 기반 젤의 최적의 조제방법(2.5N 이하의 NaOH 사용, BDDE 가교도 0.1 % ~200 %, DNA 혼합비율 0.1~50 중량%)을 확인하였다.
Claims (14)
- 0.1 % 내지 200 %의 가교도를 갖는 히알루론산 유도체 및 전체 조성물에 대해 0.1 내지 50 중량%의 DNA 분획물을 포함하는 히알루론산 주사용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 DNA 분획물의 농도는 전체 조성물의 부피를 기준으로 0.01 내지 20 mg/ml 농도인 것인, 히알루론산 주사용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 히알루론산 유도체의 분자량은 100,000 내지 5,000,000 Da인, 히알루론산 주사용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 DNA 분획물은 폴리뉴클레오티드(Polynucleotide, PN) 및 폴리데옥시리보뉴클레오티드(Polydeoxyribonucleotide, PDRN)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 주사용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 가교된 히알루론산 유도체:DNA 분획물의 중량혼합비는 5.0 내지 9.99 : 0.01 내지 5.0 인 것인, 히알루론산 주사용 조성물.
- a) 알칼리 수용액 하에서 히알루론산 또는 이의 염을 가교제를 사용하여 가교도 0.1 % 내지 200 %로 가교시켜 히알루론산 유도체를 제조하는 단계; 및
b) 상기 단계 a)에서 제조된, 가교도 0.1 % 내지 200 %를 갖는 히알루론산 유도체에 전체 조성물에 대해 0.1 내지 50 중량%의 DNA 분획물을 혼합하는 단계를 포함하는,
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 히알루론산 주사용 조성물의 제조방법. - 제6항에 있어서, 상기 알칼리 수용액은 NaOH 수용액인, 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 NaOH 수용액의 농도는 0.25 내지 2.5 N인, 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 가교제는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르인 것인, 제조방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 점성보충용 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 피부 주입용 필러.
- 0.1 % 내지 200 %의 가교도를 갖는 히알루론산 유도체 및 전체 조성물에 대해 0.1 내지 50 중량%의 DNA 분획물을 포함하는 안구건조증 치료용 조성물.
- 0.1 % 내지 200 %의 가교도를 갖는 히알루론산 유도체 및 전체 조성물에 대해 0.1 내지 50 중량%의 DNA 분획물을 포함하는 관절 주입용 조성물.
- 0.1 % 내지 200 %의 가교도를 갖는 히알루론산 유도체 및 전체 조성물에 대해 0.1 내지 50 중량%의 DNA 분획물을 포함하는, 관절염에서 활액(synovial fluid)의 대체 또는 일시적 보충을 위한 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20150164932 | 2015-11-24 | ||
| KR1020150164932 | 2015-11-24 | ||
| KR1020160157725A KR20170060599A (ko) | 2015-11-24 | 2016-11-24 | 히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160157725A Division KR20170060599A (ko) | 2015-11-24 | 2016-11-24 | 히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190060752A KR20190060752A (ko) | 2019-06-03 |
| KR102076337B1 true KR102076337B1 (ko) | 2020-02-11 |
| KR102076337B9 KR102076337B9 (ko) | 2023-12-29 |
Family
ID=58764176
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160157725A KR20170060599A (ko) | 2015-11-24 | 2016-11-24 | 히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용 |
| KR1020190062079A KR102076337B1 (ko) | 2015-11-24 | 2019-05-27 | 히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160157725A KR20170060599A (ko) | 2015-11-24 | 2016-11-24 | 히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10456347B2 (ko) |
| EP (1) | EP3381438B1 (ko) |
| JP (1) | JP6660469B2 (ko) |
| KR (2) | KR20170060599A (ko) |
| CN (1) | CN108289825B (ko) |
| ES (1) | ES2953928T3 (ko) |
| RU (1) | RU2697671C1 (ko) |
| WO (1) | WO2017091017A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102358306B1 (ko) * | 2020-10-08 | 2022-02-07 | 김예주 | 목주름 개선을 위한 주사용 조성물 |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111918639A (zh) * | 2017-12-29 | 2020-11-10 | 马特克斯拉比有限公司 | 使用特定交联剂制备具有透明质酸基的填充物的方法 |
| KR102010369B1 (ko) * | 2018-02-13 | 2019-08-13 | 강은희 | 셀룰라이트 개선을 위한 주사용 조성물 |
| KR102410132B1 (ko) * | 2018-02-26 | 2022-06-17 | 주식회사 뉴온 | 조직 수복용 히알루론산 피부 충진제 조성물 |
| KR102144615B1 (ko) * | 2018-08-09 | 2020-08-13 | 장건주 | 폴리데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하는 마이셀, 약물 전달체 및 이의 제조방법 |
| IT201900001081A1 (it) * | 2019-01-24 | 2020-07-24 | Mastelli S R L | Composizione per il trattamento delle parodontiti e la rigenerazione della papilla interdentale |
| KR20210044168A (ko) * | 2019-10-14 | 2021-04-22 | 손진경 | 필러 조성물 |
| WO2021125373A1 (ko) * | 2019-12-17 | 2021-06-24 | 주식회사 엘앤씨바이오 | 지방조직 유래 세포외기질을 포함하는 의료용 조성물 및 그 제조방법 |
| EP3882279A1 (en) * | 2020-03-16 | 2021-09-22 | Perpetuum CropScience BVBA | Genipin-crosslinked pdrn-sacran biopolymer scaffolds |
| KR102181033B1 (ko) * | 2020-03-31 | 2020-11-20 | 주식회사 휴메딕스 | 생분해성 고분자 미립자, 이를 포함하는 고분자 필러 및 이의 제조방법 |
| CN111214694B (zh) * | 2020-03-31 | 2022-04-22 | 山东大鱼生物技术有限公司 | 一种具有止血和加速伤口愈合功能的敷料及其制备方法 |
| KR102500398B1 (ko) * | 2020-12-10 | 2023-02-16 | (주)인벤티지랩 | 조직 수복용 주사제 조성물 및 이의 제조 방법 |
| RU2755346C1 (ru) * | 2020-12-11 | 2021-09-15 | Денис Григорьевич Кайгородов | Композиция, содержащая фактор модернизации эпигенома, обладающая репаративным, онкопротекторным и противовоспалительным действием |
| CN115192771B (zh) * | 2021-04-14 | 2024-02-27 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种含透明质酸-多聚脱氧核糖核苷酸共聚物的凝胶及其用途 |
| CN115197341B (zh) * | 2021-04-14 | 2024-02-27 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种透明质酸-多聚脱氧核糖核苷酸共聚物及其制备方法和用途 |
| CN115192500A (zh) * | 2021-09-28 | 2022-10-18 | 杭州科腾生物制品有限公司 | 具有皮肤抗敏修复和皮肤再生功能的组合物及其制备方法 |
| CN114642606B (zh) * | 2022-04-18 | 2024-02-13 | 山东禾三千医疗科技有限公司 | 一种具有皮肤屏障修复功能的组合物及其制备方法和应用 |
| CN115105645B (zh) * | 2022-06-28 | 2023-05-26 | 北京化工大学 | 一种复合微球、伤口修复敷料的制备方法 |
| CN116531402B (zh) * | 2023-06-27 | 2024-03-22 | 恒昱生物制药(山东)有限公司 | 一种抗炎抗病毒的配方、滴眼液及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994025078A1 (fr) | 1993-04-30 | 1994-11-10 | Laboratoires Sebbin | Utilisation d'hydrogels a base d'acide hyaluronique et/ou de polydesoxyribonucleotides comme materiaux de remplissage de protheses et protheses en resultant |
| WO2013009102A2 (ko) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | (주)차바이오앤디오스텍 | 콜라겐, 히알루론산 유도체 및 포유류의 탯줄 유래 줄기세포를 포함하는 연골세포치료제 |
| KR101476381B1 (ko) * | 2010-08-09 | 2014-12-24 | 정래준 | 어류 정액 또는 알로부터 분리된 ｄｎａ 중합체 단편복합체를 포함하는 세포활성 강화용 조성물, 및 얼굴 또는 피부 충진제 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19815090A1 (de) | 1998-04-06 | 1999-10-14 | Henkel Kgaa | Kosmetische Mittel |
| FR2811996B1 (fr) | 2000-07-19 | 2003-08-08 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharide(s), preparation d'hydrogel(s) ; polysaccharide(s) et hydrogel(s) obtenus,leurs utilisations |
| JP2005176830A (ja) | 2003-11-28 | 2005-07-07 | Nof Corp | 核酸導入用キャリアー |
| JP4210231B2 (ja) * | 2004-03-25 | 2009-01-14 | 株式会社資生堂 | 皮膚のシワを改善する美容方法及びシワ改善具 |
| FR2909560B1 (fr) | 2006-12-06 | 2012-12-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique |
| US8357795B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-01-22 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
| FR2948286B1 (fr) * | 2009-07-27 | 2011-08-26 | Jean-Noel Thorel | Composition injectable associant un agent de comblement et un milieu de croissance des fibroblastes |
| IT1401218B1 (it) * | 2010-07-14 | 2013-07-12 | Mastelli S R L | Composizione ad attivita' bio-rigenerativa, riparativa ed eutrofizzante. |
| WO2012013884A1 (fr) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Laboratoires Fournier Sa | Composes pour le traitement/la prevention des maladies inflammatoires oculaires |
| PL2742070T3 (pl) | 2011-08-10 | 2022-01-31 | Glycores 2000 Srl | Odporny na rozkład usieciowany hialuronian o niskiej masie cząsteczkowej |
| KR101445265B1 (ko) | 2012-09-18 | 2014-09-30 | 포항공과대학교 산학협력단 | 히알루론산-핵산 접합체 및 이를 포함하는 핵산 전달용 조성물 |
| CA2887316C (en) | 2012-10-08 | 2020-04-21 | Anteis S.A. | Injectable sterile aqueous formulation based on crosslinked hyaluronic acid and on hydroxyapatite for aesthetic use |
| WO2014198406A1 (en) | 2013-06-11 | 2014-12-18 | Anteis S.A. | Method for crosslinking hyaluronic acid; method for preparing an injectable hydrogel; hydrogel obtained; use of the obtained hydrogel |
| KR102275105B1 (ko) * | 2013-09-09 | 2021-07-09 | 주식회사 휴메딕스 | 고밀도 망상구조로 가교된 히알루론산 및 그의 제조방법 |
| KR101582380B1 (ko) | 2013-09-11 | 2016-01-05 | 주식회사 제네웰 | 손상 조직에 대한 세포 전달 및 조직 재생용 생체재료와 제조방법 |
| CN105705137B (zh) | 2013-09-27 | 2020-03-27 | 安特易斯有限公司 | 获得基于含有以粉末形式添加的利多卡因和碱剂的透明质酸且热灭菌的可注射水凝胶的方法 |
| PL3107587T3 (pl) * | 2014-02-20 | 2019-09-30 | Mastelli S.R.L. | Wypełniacz dermokosmetyczny i jego zastosowanie do celów estetycznych |
| KR101710639B1 (ko) | 2016-06-07 | 2017-03-08 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 핵산, 키토산 및 히알루론산을 포함하는 조직 증강용 충전 조성물 및 이의 제조방법 |
-
2016
- 2016-11-24 ES ES16868913T patent/ES2953928T3/es active Active
- 2016-11-24 WO PCT/KR2016/013652 patent/WO2017091017A1/ko active Application Filing
- 2016-11-24 KR KR1020160157725A patent/KR20170060599A/ko active Application Filing
- 2016-11-24 JP JP2018526927A patent/JP6660469B2/ja active Active
- 2016-11-24 EP EP16868913.1A patent/EP3381438B1/en active Active
- 2016-11-24 CN CN201680068528.XA patent/CN108289825B/zh active Active
- 2016-11-24 RU RU2018120710A patent/RU2697671C1/ru active
- 2016-11-24 US US15/775,855 patent/US10456347B2/en active Active
-
2019
- 2019-05-27 KR KR1020190062079A patent/KR102076337B1/ko active IP Right Review Request
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994025078A1 (fr) | 1993-04-30 | 1994-11-10 | Laboratoires Sebbin | Utilisation d'hydrogels a base d'acide hyaluronique et/ou de polydesoxyribonucleotides comme materiaux de remplissage de protheses et protheses en resultant |
| KR101476381B1 (ko) * | 2010-08-09 | 2014-12-24 | 정래준 | 어류 정액 또는 알로부터 분리된 ｄｎａ 중합체 단편복합체를 포함하는 세포활성 강화용 조성물, 및 얼굴 또는 피부 충진제 |
| WO2013009102A2 (ko) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | (주)차바이오앤디오스텍 | 콜라겐, 히알루론산 유도체 및 포유류의 탯줄 유래 줄기세포를 포함하는 연골세포치료제 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102358306B1 (ko) * | 2020-10-08 | 2022-02-07 | 김예주 | 목주름 개선을 위한 주사용 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3381438A1 (en) | 2018-10-03 |
| ES2953928T3 (es) | 2023-11-17 |
| US20180325798A1 (en) | 2018-11-15 |
| CN108289825A (zh) | 2018-07-17 |
| KR102076337B9 (ko) | 2023-12-29 |
| CN108289825B (zh) | 2022-03-25 |
| JP2019500332A (ja) | 2019-01-10 |
| KR20190060752A (ko) | 2019-06-03 |
| US10456347B2 (en) | 2019-10-29 |
| RU2697671C1 (ru) | 2019-08-16 |
| KR20170060599A (ko) | 2017-06-01 |
| EP3381438A4 (en) | 2019-08-14 |
| WO2017091017A1 (ko) | 2017-06-01 |
| JP6660469B2 (ja) | 2020-03-11 |
| EP3381438B1 (en) | 2023-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102076337B1 (ko) | 히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용 | |
| EP3324931B1 (en) | In situ cross-linkable polysaccharide compositions and uses thereof | |
| KR101514831B1 (ko) | 히알루론산 또는 그의 염 중 하나, 폴리올 및 리도카인의 가열 멸균된 주사용 조성물 | |
| US20210322636A1 (en) | Biodegradable single-phase cohesive hydrogels | |
| CA2876070C (en) | Method of preparing a composition based on hyaluronic acid | |
| CN104086788A (zh) | 一种注射用修饰透明质酸钠凝胶 | |
| TW201620496A (zh) | 具有改良抗性之多糖軟組織充填劑 | |
| US20220062151A1 (en) | Aldehyde-modified hyaluronic acid, method for preparing same and applications thereof | |
| WO2017001057A1 (en) | Method of preparing a composition based on hyaluronic acid | |
| KR20180035032A (ko) | 가교 히알루론산을 포함하는 주사용 조성물 | |
| CN115894969A (zh) | 一种琼脂糖基水凝胶、其制备方法及应用 | |
| WO2021122934A1 (en) | Injectable mixtures of hyaluronic acid for use in dermo-aesthetics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| Z072 | Maintenance of patent after cancellation proceedings: certified copy of decision transmitted [new post grant opposition system as of 20170301] | ||
| Z131 | Decision taken on request for patent cancellation [new post grant opposition system as of 20170301] | ||
| J204 | Request for invalidation trial [patent] | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2021100001397; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20210511 Effective date: 20211125 |
|
| J302 | Written judgement (patent court) |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2021200006702; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION REQUESTED 20211220 Effective date: 20230817 |
|
| J303 | Written judgement (supreme court) |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2023300010958; JUDGMENT (SUPREME COURT) FOR INVALIDATION REQUESTED 20230831 Effective date: 20231207 |