CN105705137B - 获得基于含有以粉末形式添加的利多卡因和碱剂的透明质酸且热灭菌的可注射水凝胶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是用于获得基于含有以粉末或溶液形式添加的盐酸利多卡因和碱剂的透明质酸的可注射水凝胶的方法，所述水凝胶被热灭菌，具有的透明质酸浓度和流动性质与基于不含任何盐酸利多卡因的透明质酸的相应水凝胶等同。本发明还涉及前述水凝胶的各种用途。

Description

获得基于含有以粉末形式添加的利多卡因和碱剂的透明质酸 且热灭菌的可注射水凝胶的方法
技术领域
本发明涉及基于含有利多卡因和碱剂的透明质酸制造的热灭菌的可注射的水凝胶的方法、由此获得的凝胶以及它在治疗和美容领域中的用途。
背景技术
基于透明质酸的可注射水凝胶普遍应用于分离、替代或填充生物组织或者增加所述组织的体积，并且还增补或替代生物流体。
因此，基于透明质酸的粘弹性产品用于很多治疗应用和皮肤美容领域中。
例如，这些基于交联或非交联透明质酸的产品用于：
-风湿病学，作为滑液的替代剂、临时补充剂，
-泌尿学/妇科学，作为让括约肌或尿道容积增大的作用剂，
-眼科学，作为白内障手术或治疗青光眼的助剂，
-制药学，作为释放活性物质的凝胶，
-外科，用于骨重建、增加声韧带体积或制造手术用组织，
-在皮肤美容中，用于填充皱纹、遮盖疤痕或丰唇。
水凝胶的透明质酸浓度和流动性质是基于透明质酸的可注射产品的必要性能。所述主要部分的这些性能决定该产品的结构并因此决定它的应用和它的性能。因此，如下面的发表文献中所指出的，弹性模量(G’)和粘性模量(G”)是基于透明质酸的可注射水凝胶的重要特征：
Sundaram H.等，两类软组织填充剂：羟磷灰石钙和透明质酸中粘度和弹性的流变性质的比较(Comparison of the rheological properties of viscosity andelasticity in two categories of soft tissue fillers：calcium hydroxyapatiteand hyaluronic acid)，Dermatologic surgery，2010，36(S3)，1859-1865。
利多卡因是当前用于美容和医疗领域中的局部麻醉剂。这种分子尤其在美容目的的产品例如填充皱纹的产品中已经使用多年，为了限制在注射期间或注射后的疼痛。例如，基于胶原蛋白和0.3％利多卡因的产品
Figure BDA0000951721820000021
/
Figure BDA0000951721820000028
已经销售了超过20年。
最近，利多卡因被引入用于填充皱纹和恢复体积的皮肤美容中使用的基于透明质酸的新制剂中(产品例子
Figure BDA0000951721820000022
Utra 2/3/4，
Figure BDA0000951721820000024
Silk/15Shape，
Figure BDA0000951721820000023
…)。在所有这些产品中，利多卡因的存在并不抵抗这些医疗器材填充皮肤凹陷的已知功能。利多卡因，因其麻醉活性，通过限制在所述产品注射期间和注射后的疼痛，使患者的舒适度改善。
有意思的是要指出，很多执业者既不使用基于含有利多卡因的透明质酸的凝胶(例如在已知对这种化合物敏感的患者中利多卡因的存在是反指征的情况下)，或者认为他们不需要这种麻醉作用，因为他们使用其他的管理疼痛的手段，如躯干神经麻醉、使用创伤较少的注射技术或装置、或甚至使用局部应用的麻醉品。
然而，目前，执业者可利用的所述基于透明质酸的用于填充皱纹和恢复体积的产品没有提供考虑利多卡因作为选项的可能性，因为它们没有向执业者提供选择有或者没有利多卡因的既定产品的可能性。既定产品指的是有或者没有利多卡因的凝胶，它们具有基本上等同的透明质酸浓度和(等效的)流动性质并因此允许执业者对于所述有和没有利多卡因的版本具有相同的临床应用和注射期间与注射后的性能(除了因利多卡因的存在引起的对疼痛的有益作用之外)。实际上，在市场上，许多这些产品只存在有利多卡因的版本(产品例子
Figure BDA0000951721820000025
Ultra 2/3/4、
Figure BDA0000951721820000026
和
Figure BDA0000951721820000027
)。
这种状况明显导致很多执业者自己将利多卡因加入不含有它的商品中，以便能够用他们想要的同时具有有益的麻醉作用的可注射产品治疗他们的患者。对于执业者，这包括将所述基于可注射透明质酸的凝胶在它临注射到患者中之前与利多卡因溶液(例如可注射的
Figure BDA0000951721820000031
)混合，这明显引起所述水凝胶的稀释(透明质酸浓度降低)和所述商品流动性质的显著改变。
对于基于含有利多卡因(在产品制造期间纳入的麻醉药)的透明质酸的商品，现有技术教导了允许将利多卡因以水溶液的形式引入基于透明质酸的凝胶中的方法。
然而这些方法不完全令人满意，因为它们也实际上导致了所述可注射水凝胶的稀释和显著改变的流动性质。特别是观察到所述水凝胶的弹性增加(弹性模量G’值增加)和弹性性质增加(G”/G’比率降低)，这根据所治疗的病情可能是不理想的(例如，太过弹性的可注射产品，即具有过高的G’模量和/或过低的G”/G’比率，可能产生患者感觉硬和/或不舒服的、或甚至疼痛的部位)。
发明内容
因此，本发明的目的是提出制备基于透明质酸或它的一种盐和利多卡因的可注射水凝胶的方法，所述方法在不显著改变产品的必要性能下将利多卡因和碱剂加入透明质酸凝胶中，所述必要性能是透明质酸浓度和粘弹性的流动性质即相关水凝胶的模量G’和G”的值。
为了这个目的，根据本发明的制备基于交联透明质酸或它的一种盐和利多卡因的可注射水凝胶(因此是无菌的)的方法包括以下连续的步骤：
i)制造基于交联透明质酸或它的一种盐的凝胶，
ii)在所述凝胶中添加作为粉末或作为溶液的盐酸利多卡因并然后混合，
iii)在所述凝胶+盐酸利多卡因混合物中添加碱剂，调节pH到6.5和7.6之间的值，并混均整体混合物，提供获得不含任何悬浮的固体利多卡因粒子的水凝胶的可能性，
iv)热灭菌所述水凝胶。
本发明的这种方法特别是在利多卡因添加时间和形式(固体/液体)上不同。
这种添加盐酸利多卡因、特别是固态(粉末)的方法，与添加碱剂相结合，相当令人惊讶地产生了从给定的交联透明质酸凝胶开始，获得包括所述盐酸利多卡因的这种凝胶的透明质酸浓度和流动性质G’和G”等同于没有盐酸利多卡因的相同凝胶的可能性。因此以这种方法，能够不改变决定所述凝胶的性能的所述基本性质。
本发明的制造方法包括基于透明质酸或透明质酸盐的凝胶，其优选根据现有技术中描述的技术制备和交联。可以提到例如根据WO 2005/085329的交联凝胶以及根据WO2005/012364的交联和接枝凝胶。
具体实施方式
根据本发明的具体实施方式，所述交联通过例如选自环氧化物、表卤醇和二乙烯基砜的双功能或多功能分子实现，所述分子作用于透明质酸或它的一种盐、未交联或已交联、伴或者不伴一种或数种其他天然来源的多糖。有利地，用丁二醇二缩水甘油醚实现交联。
基于透明质酸或它的一种盐的水凝胶的交联度被定义为在所述产物制备期间被引入所述反应混合物中的交联剂的质量与透明质酸或它的一种盐的质量的质量比，表示为百分比。
根据本发明的具体实施方式，本发明的水凝胶的交联度在0.1％和25％之间，优选0.5％和15％之间并有利地在1.5％和14％之间。
根据本发明的具体实施方式，所述凝胶也可以含有其他生物相容性聚合物(如天然来源的多糖)和/或对身体或对所述凝胶具有正面效果的其他活性或非活性物质。
在本发明的优选透明质酸盐之中，应提到具有阳离子、特别是选自钠、钾、镁、钙、锰和/或锌的单价或二价阳离子的透明质酸盐。钠盐是最特别优选的。
在本发明的方法中，步骤i)中获得的透明质酸浓度或它的一种盐的浓度可以在1mg/ml和50mg/ml之间，优选4和14mg/ml之间，更加优选14和35mg/ml之间。
用于制造所述水凝胶的透明质酸或它的一种盐的分子质量在1000Da和10×106Da之间，优选在2.105Da和5.106Da之间，更加优选在5.105Da和4.106Da之间。
向所述基于透明质酸的凝胶添加成分的顺序是重要的：必需将所述盐酸利多卡因引入所述凝胶中并进行混合，然后添加碱剂以便将pH调节到上文提到的值(步骤iii)。如果不，则一部分所添加的盐酸利多卡因(作为粉末或作为有一些不溶的盐酸利多卡因粒子的溶液添加)仍然是没有溶解的固体粒子的形式。那么不可能获得如许多应用例如皮肤美容领域中的应用通常所需要的半透明凝胶，即没有任何肉眼看得见的利多卡因粒子(凝胶中的悬浮粒子)。
所述凝胶中盐酸利多卡因的浓度有利地在0.1和50mg/ml之间，优选在1和30mg/ml之间，更加优选在2和20mg/ml之间。
所述碱剂可以固体形式或以纯或稀释的液体形式引入所述凝胶中。在稀释液体情况下，所述碱剂有利地以足够浓缩的水溶液形式添加，免得引起所述透明质酸凝胶的稀释。
被引入所述凝胶的碱剂的量特别取决于所选择的碱剂类型、凝胶中盐酸利多卡因的浓度、所述凝胶在添加盐酸利多卡因之前的pH、凝胶的特性例如透明质酸浓度、和对于最终产物热灭菌的理想的流动性质G’和G”。本领域技术人员将能够选择合适的碱剂量以满足正在开发的制剂的需要。
所述碱剂优选选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠；有利地，所选择的碱剂是氢氧化钠。
本发明的有利多卡因的凝胶具有与不含任何利多卡因的凝胶等同的透明质酸或它的一种盐的浓度。因此，为了被认为在透明质酸浓度方面等同，本发明的凝胶，其可能因为添加所述碱剂(如果后者作为溶液添加的话)而被稍微稀释，应该不具有超过2.5％的稀释百分比，以便能够被认为等同于不含任何利多卡因的相应凝胶。
所述凝胶的稀释百分比以下面的方式定义：
Let V1＝添加的碱性溶液的体积，
Let V2＝添加盐酸利多卡因后和添加碱性溶液前的凝胶体积。
稀释百分比＝V1*100/(V1+V2)。
在添加所述碱剂之后所述凝胶的这种稀释百分比有利地小于或等于2.5％，优选小于或等于1.5％，更加优选小于或等于1％。
有利地，在灭菌之前和之后，所述水凝胶的pH在6.5和7.6之间，优选在6.9和7.5之间，更加优选在7.0和7.4之间，更加优选在7.1和7.3之间。
用热、优选湿热进行所述凝胶的灭菌。本技术领域的技术人员应该知道如何选择适合于灭菌他的/她的产物的热灭菌周期(灭菌周期的温度和时程)。例如，湿热灭菌可以在131℃下进行1至2min，在130℃下3min，在125℃下7min，在121℃下20min，在121℃下10min或在100℃下2小时。
本发明还涉及基于透明质酸或它的一种盐、盐酸利多卡因和碱剂的无菌可注射水凝胶，其通过上面描述的方法制备，具有基本上相当于不含任何盐酸利多卡因的相同水凝胶的流动性质(特别是模量G’和G”)。确实，令人惊讶地，根据本发明获得的基于透明质酸、盐酸利多卡因和碱剂的凝胶具有与没有盐酸利多卡因的凝胶等同的透明质酸浓度和流变性(和因此，凝胶结构)。更实际地，根据上面描述的方法制备的本发明的水凝胶，相对于没有盐酸利多卡因的相同水凝胶，具有不超过2.5％、优选小于或等于1.5％、更优选小于或等于1％的稀释百分比。
本发明的可注射水凝胶可以用于美容(皮肤美容)领域或治疗领域，更特别是用于填充或替代生物组织或者进一步用于分离、替代或填充生物组织或分离所述组织的体积或者进一步用于增补或替代生物流体。它因此可以用于例如填充皱纹、重塑面部或身体或者丰唇。
根据另一种备选方案，本发明的可注射水凝胶可以通过中胚层疗法用于皮肤再水化治疗。
本发明的水凝胶还可以用于很多治疗应用，例如：
-风湿病学，作为滑液的替代剂、临时补充剂；
-泌尿学/妇科学，作为让括约肌或尿道容积增大的作用剂；
-眼科学，作为白内障手术或治疗青光眼的助剂；
-制药学，作为释放活性物质的凝胶；
-外科，用于骨重建、增加声韧带体积或制造手术用组织；
-在皮肤美容中，用于填充皱纹、遮盖疤痕或丰唇。
对于上述的全部指征，利多卡因在所述水凝胶中的存在允许在注射期间和注射后达到患者舒适度的改善。
本发明的主要兴趣在于热灭菌的基于透明质酸的可注射产品，所述产品符合已在销售并且需要在它们的组成中加入利多卡因以减少注射期间和之后的疼痛的那些产品。本发明的方法因此提供了能够提出有利多卡因的商品的可能性，所述商品在透明质酸浓度和流动性质(特别是模量G’和G”)方面等同于不含任何利多卡因的那些，因而没有改变所述凝胶的结构并因此没有改变这些产品的性能。
添加利多卡因、优选作为粉末添加的本发明方法，产生了变动麻醉药浓度但不改变透明质酸浓度的可能性，所述碱剂能够以更浓缩的形式引入，不改变所述水凝胶的流动性质。
执业者因此可以具有基于相同透明质酸浓度的一套凝胶：一方面没有麻醉药，另一方面，根据预期用途具有不同浓度的麻醉药，例如利多卡因。
实施例
通过以下实施例说明本发明，但决不是限制。
制备的制剂是基于在缓冲水溶液(组成：NaCl：8.0g/Na2HPO4，12H2O：2.4g/NaH2PO4，2H2O：0.5g/1升注射制品用水)中的交联透明质酸钠(NaHA)的凝胶，所述凝胶含有或不含盐酸利多卡因并且含有碱剂。
用于制造这些凝胶的透明质酸钠具有等于2.5×106Da或3.1×106Da的分子质量。使用的交联剂是丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)并且所使用的交联度的定义是：质量(BDDE)/质量(无水NaHA)。
盐酸利多卡因作为粉末加入所述凝胶如下所述进行：将所需要量的化合物(％，以质量表示)添加到所述凝胶中并用抹刀混合5分钟(50g凝胶)。
碱剂加入所述凝胶中如下所述进行：将所需要量的相关化合物(％，以质量表示)以碱水溶液形式添加到所述凝胶中并用抹刀混合5分钟(50g凝胶)。
制备的凝胶被引入玻璃注射器中，然后在121℃温度下20分钟或在131℃温度下2分钟进行湿热灭菌。
用于进行流变性表征(以动态模式)的流变仪是AR2000(TA Instruments)，具有40mm的平面几何形态、1000μm的气隙和25℃的分析温度。
实施例1：在有和没有盐酸利多卡因以及有盐酸利多卡因和氢氧化钠的基于透明质酸的凝胶之间通过流变学证明湿热灭菌后的结构差异
令基于交联NaHA的凝胶是A。
这种凝胶如下所述获得：在1质量％的氢氧化钠苏打水溶液中水化分子质量为2.5×106Da的透明质酸钠，添加交联剂BDDE以便获得9％的交联度，在50℃交联2h和透析所述凝胶24小时(再生纤维素，分离限：摩尔质量＝60kDa)。由此获得的凝胶具有22.5mg/ml的透明质酸钠浓度和7.07的pH。
用抹刀混合10分钟后，由此获得的凝胶A被分成质量相等的三个部分(50g)。
令1号部分是B。在这部分中，添加作为粉末的0.3％盐酸利多卡因。所述凝胶用抹刀混合5分钟。然后pH是6.81。
令2号部分是C。在这部分中，添加作为粉末的0.3％盐酸利多卡因并用抹刀进行混合5分钟。接下来添加275μl的1质量％氢氧化钠水溶液并用抹刀进行混合5分钟。然后pH等于7.27。
令3号部分是D。所述凝胶用抹刀混合10分钟。测得pH等于7.07。
制备的凝胶填充到玻璃注射器中，然后热灭菌(121℃，20分钟)。
令B、C和D分别是来自B、C和D部分的凝胶。
对凝胶B、C和D各自进行流变学测量(频率扫描–从0.01至100Hz)。
在1Hz下进行G’(＝弹性模量)、G”(＝粘性模量)和tanδ＝G”/G’的值的比较，结果在表1中显示。
表1
Figure BDA0000951721820000091
不像现有技术状态的有利多卡因的凝胶，凝胶C(本发明)和D(没有利多卡因的参比凝胶)具有等同的流变(流动)性质。
单有利多卡因的凝胶B相对于凝胶C和D具有不同的流动性质(G’较高，tanδ较小)。因此它在注射期间和之后在组织中的行为相对于没有利多卡因的参比凝胶D不同。
凝胶C和D具有等同的透明质酸钠浓度(凝胶C只因为添加所述氢氧化钠溶液而经历了可忽略不计的稀释(约为0.5％))。
实施例2：在有和没有盐酸利多卡因以及有盐酸利多卡因和氢氧化钠的基于透明质酸的凝胶之间通过流变学证明湿热灭菌后的结构差异
令基于交联NaHA的凝胶是E。
这种凝胶如下所述获得：在1质量％的氢氧化钠溶液中水化分子质量为2.5×106Da的透明质酸钠，添加交联剂BDDE以便获得11％的交联度，在50℃交联2h和透析所述凝胶24小时(再生纤维素，分离限：摩尔质量＝60kDa)。由此获得的凝胶具有22.7mg/ml的透明质酸钠浓度和7.12的pH。
用抹刀混合10分钟后，由此获得的凝胶E被分成质量相等的三个部分(50g)。
令1号部分是F。在这部分中，添加作为粉末的0.3％盐酸利多卡因。所述凝胶用抹刀混合5分钟。然后pH是6.79。
令2号部分是G。在这部分中，添加作为粉末的0.3％盐酸利多卡因并然后用抹刀进行混合5分钟。接下来添加138μl的2质量％氢氧化钠水溶液并用抹刀混合5分钟。pH是7.25。
令3号部分是H。所述凝胶用抹刀混合10分钟。测得pH等于7.12。
制备的凝胶引入玻璃注射器中，然后热灭菌(121℃，20分钟)。令F、g和H分别是来自F、g和H部分的凝胶。
对凝胶F、g和H各自进行流变学测量(频率扫描–从0.01至100Hz)。
在1Hz下进行G’(＝弹性模量)、G”(＝粘性模量)和tanδ＝G”/G’的值的比较，结果在以下表2中归类。
表2
Figure BDA0000951721820000101
注意到凝胶g(本发明)和H(没有利多卡因的参比凝胶)具有等同的流动性质。
单有利多卡因的凝胶F相对于凝胶g和H具有不同的流动性质(G’较高，tanδ较小)。因此它在注射期间和之后在组织中的行为与没有利多卡因的参比凝胶H不同。
凝胶g和H具有等同的透明质酸钠浓度(凝胶C因为添加所述氢氧化钠溶液而经历了可忽略不计的稀释(约为0.3％))。
比较例3：根据现有技术制备的凝胶的稀释
根据专利申请WO 2010/015901中描述的制造方法制备凝胶，根据所述方法，利多卡因作为水溶液添加。
在50ml实施例2的pH等于7.12的凝胶E中，添加32μl的1质量％氢氧化钠水溶液，然后用抹刀混合5分钟。测得pH等于7.22。
还制备了盐酸利多卡因水溶液。为此，1g盐酸利多卡因被引入10ml注射制品用水中并将该溶液在0.2μm过滤器上过滤。看得出在所述溶液中的这种盐酸利多卡因浓度接近饱和，因为如果在所述溶液中添加更多的盐酸利多卡因的话，证明这种追加补充的盐酸利多卡因是不可能溶解的。
接下来将1.72ml预先制备的所述盐酸利多卡因溶液引入50ml凝胶，然后用抹刀混合5分钟(这涉及所述凝胶的体积增加约3.4％)。
所获得的凝胶被引入玻璃注射器，然后湿热灭菌(121℃，20分钟)。看得出所述凝胶是透明的，没有任何肉眼看得见的粒子。
因此专利申请WO 2010/015901中描述的制备方法确实提供了获得基于交联透明质酸和利多卡因的凝胶的可能性。然而，这种方法涉及添加盐酸利多卡因溶液产生的凝胶体积增加明显大于本发明引起的体积增加，本发明本身不需要盐酸利多卡因作为溶液添加，而实际上是作为粉末添加的。
比较例4：凝胶中白色粒子的存在
在50ml实施例2的pH等于7.12的凝胶E中，添加32μl的1质量％氢氧化钠水溶液，然后用抹刀混合5分钟。测得pH等于7.22。
接下来，然后添加0.3％盐酸利多卡因并用抹刀混合5分钟。看得出不像本发明的制备方法，事实上，添加作为粉末的盐酸利多卡因在pH调节到约7.2后，导致在所述混合物中存在白色的利多卡因粒子，所述粒子然后不再能溶解到所述凝胶中。这也显示了所述化合物引入透明质酸凝胶中的顺序的重要性。
实施例5：本发明的凝胶的稳定性–与现有技术的稳定凝胶比较
如下所述制备基于交联NaHA的凝胶：在1质量％的氢氧化钠水溶液中水化分子质量为3.1×106Da的透明质酸钠，添加交联剂BDDE以便获得9.2％的交联度，在50交联2小时并进行透析24小时(再生纤维素，分离限：摩尔质量＝60kDa)。由此获得的凝胶具有24.9mg/ml的透明质酸钠浓度和7.08的pH。
接下来添加0.3％的盐酸利多卡因并将所述凝胶用抹刀混合5分钟。测得pH是6.77。
最后，添加144μl的2质量％氢氧化钠水溶液并用抹刀混合5分钟。最终的pH是7.26。
由此制备的凝胶被引入玻璃注射器中，然后热灭菌(131℃，2min)。
令获得的凝胶是X。凝胶X具有均匀的外观并且是透明的，它不含任何肉眼看得见的粒子。
测量所述凝胶X的pH和摩尔渗透压浓度。得到：
-pH＝7.23，23℃温度下
-摩尔渗透压浓度＝316mOsm/kg。
为了证实凝胶X内活性成分的均匀性，通过HPLC检测三个不同的注射器中所述凝胶的盐酸利多卡因浓度。三个被测注射器测得的平均值是0.29±0.01mg/ml。
测量凝胶X的流变性质(频率扫描–从0.01到100Hz)，在下面表3中归类。
表3
制剂 G’(1Hz)(Pa) G”(1Hz)(Pa) Tanδ(1Hz)
凝胶X 152 56 0.37
然后凝胶X与被认为稳定的现有技术的有利多卡因的产品比较随时间的稳定性。
所述比较产品是
Figure BDA0000951721820000121
Ultra 3，基于交联NaHA(25mg/ml)和利多卡因(3mg/ml，即0.3质量％)的商品，由与本发明方法不同的制造方法(WO 2010/015901)得到。
将所述产品保持在40℃的储存温度下，通过t＝0、t＝3个月和t＝6个月时的流变学评价这两种产品随时间的稳定性。获得在1Hz下的以下G’(＝弹性模量)值，在下面表4中归类：
表4
Figure BDA0000951721820000131
凝胶X和
Figure BDA0000951721820000132
Ultra 3这两种产品，它们的流变学具有等同的时间依赖性变化。
本发明的方法因此产生从流变性观点来看与被认为随时间稳定的现有技术凝胶的降解等同的透明质酸水凝胶。

Claims (24)

1.用于获得基于交联透明质酸或它的一种盐和利多卡因的可注射水凝胶的方法，包括以下连续步骤：
i)制造基于交联透明质酸或它的一种盐的凝胶，
ii)在所述凝胶中添加作为粉末的盐酸利多卡因然后混合，
iii)在所述凝胶和盐酸利多卡因混合物中添加碱剂，调节pH到6.5和7.6之间的值，并混均整体混合物，
iv)热灭菌所述水凝胶。
2.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，步骤i)中获得的透明质酸浓度或它的一种盐的浓度在1mg/ml和50mg/ml之间。
3.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，步骤i)中获得的透明质酸浓度或它的一种盐的浓度在4mg/ml和40mg/ml之间。
4.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，步骤i)中获得的透明质酸浓度或它的一种盐的浓度在14mg/ml和35mg/ml之间。
5.根据前述权利要求任一项所述的方法，
其特征在于，用于制造所述水凝胶的透明质酸或它的一种盐的分子质量在1000Da和1×107Da之间。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，
其特征在于，用于制造所述水凝胶的透明质酸或它的一种盐的分子质量在2×105Da和5×106Da之间。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，
其特征在于，用于制造所述水凝胶的透明质酸或它的一种盐的分子质量在5×105Da和4×106Da之间。
8.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，所述透明质酸或它的一种盐通过双官能或多官能分子交联。
9.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，所述透明质酸或它的一种盐通过双官能或多官能分子交联，所述双官能或多官能分子选自环氧化物、表卤醇和二乙烯基砜。
10.根据权利要求8或9所述的方法，
其特征在于，所述透明质酸或它的一种盐根据0.1％和25％之间的交联度交联。
11.根据权利要求8或9所述的方法，
其特征在于，所述透明质酸或它的一种盐根据0.5％和15％之间的交联度交联。
12.根据权利要求8或9所述的方法，
其特征在于，所述透明质酸或它的一种盐根据1.5％和14％之间的交联度交联。
13.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，所述凝胶的盐酸利多卡因浓度在0.1mg/ml和50mg/ml之间。
14.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，所述凝胶的盐酸利多卡因浓度在1mg/ml和30mg/ml之间。
15.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，所述凝胶的盐酸利多卡因浓度在2mg/ml和20mg/ml之间。
16.根据权利要求1所述的方法,
其特征在于，所述碱剂选自碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
17.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，在添加所述碱剂之后所述凝胶的稀释百分比小于或等于2.5％。
18.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，在添加所述碱剂之后所述凝胶的稀释百分比小于或等于1.5％。
19.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，在添加所述碱剂之后所述凝胶的稀释百分比小于或等于1％。
20.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，在灭菌之前和之后所述水凝胶的pH在6.5和7.6之间。
21.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，在灭菌之前和之后所述水凝胶的pH在6.9和7.5之间。
22.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，在灭菌之前和之后所述水凝胶的pH在7.0和7.4之间。
23.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，在灭菌之前和之后所述水凝胶的pH在7.1和7.3之间。
24.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，所述水凝胶的灭菌以湿热进行。
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