CN114712530B - 提高重组胶原蛋白填充剂稳定性的湿热灭菌方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高重组胶原蛋白填充剂稳定性的湿热灭菌方法。所述方法先将均质化的重组胶原蛋白水凝胶与甘油/辛酸钠溶液混合均匀，室温下平衡，然后置于高温灭菌锅中，105～121℃下灭菌30～90分钟。本发明采用甘油/辛酸钠溶液作为蛋白保护剂，对重组胶原蛋白填充剂进行湿热灭菌，在达到无菌提供的标准同时，降低重组胶原蛋白高温条件下的变性程度，提高胶原蛋白在湿热灭菌过程中的稳定性，保持产品效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料制备技术领域，涉及一种提高重组胶原蛋白填充剂稳定性的湿热灭菌方法。
背景技术
重组胶原蛋白的结构和功能与人体自身的胶原蛋白极为近似，具有良好的生物相容性和生物降解性。重组胶原蛋白交联成凝胶态后可用于整形外科领域作为注射填充剂使用，具有填补组织缺陷、填充面部深沟、促进自体胶原蛋白再合成的作用。
作为三类医疗器械的重组胶原蛋白填充剂，按照国家标准须无菌提供。目前凝胶材料最常用的有效灭菌方式为湿热灭菌。重组胶原蛋白虽然一定程度上可以耐受高温，但在湿热灭菌过程中会发生分子链断裂、黏度降低等问题，影响产品的使用。现有的重组胶原蛋白填充剂的湿热灭菌方法，均未考虑如何保护蛋白质长时间高温下不发生变性失稳。因此，如何使重组胶原蛋白凝胶在湿热灭菌条件下最大程度地保持稳定仍是亟待解决的问题。
影响蛋白质热稳定性的因素主要有疏水相互作用、氢键、离子键、芳香环的相互作用、二硫键等。其中，疏水相互作用是蛋白质三级结构的形成和稳定中最重要的一个因素，具体表现为疏水基团或疏水侧链出于避开水的需要而被迫接近。饱和多羟基化合物具有提高蛋白质稳定性的作用。其中，甘油作为最简单的多元醇，由于其能够促进蛋白质分子内部的疏水相互作用，常被用作蛋白保护剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种提高重组胶原蛋白填充剂稳定性的湿热灭菌方法。该方法通过在湿热灭菌中，添加保护剂，降低了胶原蛋白高温变性程度，维持产品灭菌后性能。
实现本发明目的的技术方案如下：
提高重组胶原蛋白填充剂稳定性的湿热灭菌方法，具体步骤如下：
(1)按甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶的体积比为0.5:1～2:1，将均质化的重组胶原蛋白水凝胶与甘油/辛酸钠溶液混合均匀，室温下平衡，所述的甘油/辛酸钠溶液由甘油、辛酸钠和生理盐水组成，其中甘油的体积浓度为30％～60％，辛酸钠的浓度为0.004～0.007g/mL；
(2)将步骤(1)平衡后的混合物置于高温灭菌锅中，105～121℃下灭菌30～90分钟，得到重组胶原蛋白填充剂。
本发明中，重组胶原蛋白凝胶按照现有的任意方法制备，均质化处理按最终产品规定粒径进行。
优选地，步骤1中，甘油/辛酸钠溶液中，甘油的体积浓度为60％，辛酸钠浓度为0.004g/mL。
优选地，步骤1中，甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶的体积比为1:1～2:1。
优选地，步骤1中，室温下平衡时间为2～12小时，更优选为4～6小时。
优选地，步骤2中，湿热灭菌条件为温度110～121℃、时间15～30分钟。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
甘油是一种常温呈液态的饱和多元醇，是最常用的蛋白保护剂。辛酸钠具有较大的临界胶束浓度和较低的聚集数，利用有机酸阴离子与蛋白分子表面阳离子位点的结合作用保护蛋白质。本发明将甘油与辛酸钠联合使用，通过疏水相互作用和阴阳离子结合作用的协同作用，提高了重组胶原蛋白在环境压力下(升温或加压等)的稳定性。本发明以甘油/辛酸钠溶液为保护剂，对重组胶原蛋白填充剂进行湿热灭菌，在达到无菌提供的标准同时，还能降低重组胶原蛋白高温条件下的变性程度，保持产品效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详述。
重组胶原蛋白水凝胶采用现有的常规方法制备均可。在下述实施例和对比例中，采用的重组胶原蛋白水凝胶通过以下步骤制备：
将3.6g重组胶原蛋白(由保藏编号为CGMCC No.5021的巴斯德毕赤酵母Pichiapastoris发酵所产生)粉末充分溶解在20g生理盐水中，采用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝10.00，得到重组胶原蛋白的碱性溶液。将0.7128g交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到重组胶原蛋白的碱性溶液中，置于60℃恒温水浴锅中，交联反应12小时。将得到的凝胶切成1cm3左右小块，经500mL浓度为50g/L的无水磷酸二氢钠溶液磁力搅拌清洗2小时，再经500mL生理盐水磁力搅拌清洗8小时，均质。
实施例1
按甘油的体积浓度为30％，辛酸钠浓度为0.004g/mL，将甘油、辛酸钠和生理盐水混合，得到甘油/辛酸钠溶液。将甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶以体积比1:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
实施例2
按甘油的体积浓度为60％，辛酸钠浓度为0.004g/mL，将甘油、辛酸钠和生理盐水混合，得到甘油/辛酸钠溶液。将甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶以体积比1:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
实施例3
按甘油的体积浓度为60％，辛酸钠浓度为0.007g/mL，将甘油、辛酸钠和生理盐水混合，得到甘油/辛酸钠溶液。将甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶以体积比1:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
实施例4
按甘油的体积浓度为60％，辛酸钠浓度为0.004g/mL，将甘油、辛酸钠和生理盐水混合，得到甘油/辛酸钠溶液。将甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶以体积比2:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
实施例5
按甘油的体积浓度为60％，辛酸钠浓度为0.004g/mL，将甘油、辛酸钠和生理盐水混合，得到甘油/辛酸钠溶液。将甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶以体积比0.5:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
实施例6
按甘油的体积浓度为60％，辛酸钠浓度为0.004g/mL，将甘油、辛酸钠和生理盐水混合，得到甘油/辛酸钠溶液。将甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶以体积比1:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为121℃、30min。
对比例1
将生理盐水与重组胶原蛋白凝胶以体积比1:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
对比例2
按甘油的体积浓度为60％，将甘油和生理盐水混合，得到甘油/生理盐水溶液。将甘油/生理盐水溶液与重组胶原蛋白凝胶以体积比1:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
对比例3
按辛酸钠浓度为0.004g/mL，将辛酸钠和生理盐水混合，得到辛酸钠/生理盐水溶液。将浓度为0.004g/mL的辛酸钠/生理盐水溶液与重组胶原蛋白凝胶以体积比1:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
对比例4
本对比例以均质后的重组胶原蛋白凝胶为原料，直接进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
对比例5
按甘油的体积浓度为5％，辛酸钠浓度为0.020g/mL，将甘油、辛酸钠和生理盐水混合，得到甘油/辛酸钠溶液。将甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶以体积比1:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
对比例6
按甘油的体积浓度为95％，辛酸钠浓度为0.001g/mL，将甘油、辛酸钠和生理盐水混合，得到甘油/辛酸钠溶液。将甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶以体积比1:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
对比例7
按甘油的体积浓度为60％，辛酸钠浓度为0.004g/mL，将甘油、辛酸钠和生理盐水混合，得到甘油/辛酸钠溶液。将甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶以体积比5:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
对比例8
按甘油的体积浓度为60％，辛酸钠浓度为0.004g/mL，将甘油、辛酸钠和生理盐水混合，得到甘油/辛酸钠溶液。将甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶以体积比0.2:1混匀，于室温下平衡4小时。之后，样品进行湿热灭菌，灭菌条件为110℃、30min。
按照《中华人民共和国药典(四部)》(2020年版)0633黏度测定法第三法旋转黏度计测定法，使用转子型旋转黏度计(相对黏度计)对各实施例和对比例湿热灭菌前后重组胶原蛋白填充剂的动力黏度进行测定。同时，按照《中华人民共和国药典(四部)》(2020年版)0631pH值测定法，使用酸度计对各实施例和对比例湿热灭菌前后的重组胶原蛋白填充剂的pH值进行测定。以上两种测试的结果如表1所示。
表1重组胶原蛋白填充剂湿热灭菌前后动力黏度和pH值
高温灭菌会导致重组胶原蛋白分子链之间的相互作用减弱，使得分子链断裂，在宏观上表现为黏度降低，并且蛋白分解后也会导致pH值下降。由表1可知，没有加入蛋白保护剂的体系，样品黏度显著降低，pH值也明显下降，说明高温灭菌过程导致了蛋白分子的降解，如对比例1和对比例4所示。并且与甘油/辛酸钠联用比较，单独使用甘油或者辛酸钠作为蛋白保护剂，灭菌前后的样品黏度和pH值均有比较明显的下降，如对比例2和对比例3所示。甘油/辛酸钠联用时，甘油/辛酸钠溶液中甘油和辛酸钠的含量在特定范围内，在允许温度范围内进行湿热灭菌，重组胶原蛋白填充剂的灭菌前后的黏度和pH值变化均没有明显影响，如实施例1～实施例6所示，说明甘油/辛酸钠可以明显降低胶原蛋白高温下的变性程度，有效提高产品湿热灭菌过程中的稳定性。对比例5～8显示，甘油、辛酸钠的加入量超出特定范围后，灭菌后的重组胶原蛋白填充剂的粘度和pH出现明显降低，表明蛋白在灭菌过程中发生降解。
Claims (5)
1.提高重组胶原蛋白填充剂稳定性的湿热灭菌方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）按甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶的体积比为0.5:1~2:1，将均质化的重组胶原蛋白水凝胶与甘油/辛酸钠溶液混合均匀，室温下平衡2~12小时，所述的甘油/辛酸钠溶液由甘油、辛酸钠和生理盐水组成，其中甘油的体积浓度为30%~60%，辛酸钠的浓度为0.004~0.007g/mL；
（2）将步骤（1）平衡后的混合物置于高温灭菌锅中，105~121℃下灭菌30~90分钟，得到重组胶原蛋白填充剂。
2.根据权利要求1所述的湿热灭菌方法，其特征在于，步骤（1）中，甘油/辛酸钠溶液中，甘油的体积浓度为60%，辛酸钠浓度为0.004g/mL。
3.根据权利要求1所述的湿热灭菌方法，其特征在于，步骤（1）中，甘油/辛酸钠溶液与重组胶原蛋白凝胶的体积比为1:1~2:1。
4.根据权利要求1所述的湿热灭菌方法，其特征在于，步骤（1）中，室温下平衡时间为4~6小时。
5.根据权利要求1所述的湿热灭菌方法，其特征在于，步骤（2）中，湿热灭菌条件为温度110~121℃、时间15~30分钟。
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