CN104086788B - 一种注射用修饰透明质酸钠凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及透明质酸钠凝胶技术领域,特别涉及一种注射用修饰透明质酸钠凝胶:将透明质酸与交联剂在pH>10的条件下反应得凝胶X;将透明质酸与交联剂在pH>9的条件下反应得凝胶Y;将凝胶X与凝胶Y混合,再次进行交联反应,经过调节pH值至中性和透析,得注射用修饰透明质酸钠凝胶。本发明的注射用修饰透明质酸钠凝胶,为高效交联凝胶,交联剂用量少,具有增强的稳定性和内聚性,具有优异的流变学性能,塑形性好且易于注射,体内保留时间长,填充效果好,而且仍能保持生物相容性。
Description
技术领域
本发明涉及透明质酸钠凝胶技术领域,特别涉及一种注射用修饰透明质酸钠凝胶。
背景技术
非手术美容中的软组织填充剂受到人们的广泛青睐,使用量仅次于肉毒毒素,它是采用生物相容性填充材料,注射至皮肤内,以增加软组织体积,达到除皱或塑形的目的。理想的软组织填充剂应具备以下性质:(1)效果持久;(2)容易注射;(3)具有柔韧性/可塑性。
医疗用途中最广泛使用的多糖是透明质酸(hyalouronic
acid,HA)。透明质酸是由葡糖醛酸和乙酰氨基葡糖双糖单位组成的一种直链高分子黏多糖,广泛存在于人、动物和微生物体内,无种属差异性,无毒、无免疫源性、无刺激性,生物相容性好,具有很高的安全性。自2004年以来,HA类填充剂就已成为使用量第一的软组织填充剂。
HA类填充剂的优势包括:(1)微生物发酵来源,避免了动物性传播疾病的风险;(2)HA无种属差异性,生物相容性好;(3)在人体内可完全降解,产物为水和二氧化碳;(4)HA过敏率极低,无需进行皮试;(5)可以通过注射透明质酸酶降解消除。
非交联的HA凝胶在组织中易被透明质酸酶降解,填充效果维持时间较短而未能得到广泛应用。为了克服这一缺陷,交联HA应运而生,交联的HA直接有助于即刻的填充效果,通过其交联特性可获得比非交联的HA更持久的效果。目前市场上用于除皱和塑形的HA填充剂产品很多,均为交联HA制备的凝胶。HA填充剂常用的交联剂有:1,4-丁二醇二缩水甘油醚(1,4-butanediol diglycidyl
ether, BDDE)、1,2,7,8-二环氧辛烷(1,2,7,8-diepoxyoctane, DEO)、二乙烯基砜(divinyl sulfone, DVS)等。注射美容填充剂中,HA类产品发展非常快,已非常成熟,也出现了多种交联技术。
公开号为CN101594892 A的专利中提出一种水凝胶的制备方法,其步骤为:将HA加至基础液体内;膨胀,缓慢搅拌使其均质化和热交联;交联的凝胶置于pH为中性的添加等渗剂的缓冲溶液中,中和并且膨胀;除去交联剂。
公开号为CN 101036808 B的专利发明了一种交联HA凝胶制剂的制备工艺,特征在于,二乙烯基砜与HA分子的羟基发生反应,形成醚键,其步骤为:HA原料加入碱试剂中,搅拌,使其彻底溶解,将碱性的HA溶液与二乙烯基砜混合,形成交联HA凝块;反应液中加入富含羟基的物质,将交联HA凝胶块取出并放入电动搅拌机中搅拌,交联HA块状凝胶变成微粒状凝胶。
公开号为CN 101056891 B专利提供了可以简便地制备交联剂含量少且黏弹性好的交联HA凝胶的方法。其特征在于,在酸性或碱性条件下将含有透明质酸10W/V%以上、交联剂和水的混合物搅拌混合。此专利主要靠增加HA的浓度的方式,减少交联剂用量,没有综合考虑其他反应物质的影响。
上述专利均属于一步交联反应。
公开号为CN 101878230 B的专利中公开了一种乳液中的交联透明质酸的方法,其步骤为:(a)提供包含透明质酸或其盐的碱性水溶液;(b)在有机相或油相中,从步骤(a)的混合溶液中形成具有所期望尺寸的微滴,以形成有机物包水或油包水(W/O)的乳液;(c)向乳液中加入包含交联剂的溶液,由此透明质酸与所述交联剂发生反应以提供交联的透明质酸微珠;并且(d)任选地加工步骤(c)中所得的交联的透明质酸微珠的分散体。此方法反应体系中需要添加有机试剂,可能会带来有机试剂残留等风险。
国际专利申请WO97/04012提供了一种多糖(包括透明质酸)凝胶组合物的制备方法,包括:形成水溶性可交联的多糖水溶液;在多官能交联剂的存在下开始交联;在凝胶反应发生前,立体阻碍交联反应防止其终止(例如通过稀释溶液);向所述活化的多糖中再引入未立体阻碍的条件(例如通过蒸发溶液),继续交联反应,形成黏弹凝胶。
美国专利2006/0194758
A1公开了将高、低分子量的透明质酸混合反应,产生一种单相的具良好机械性质的胶体,改良了可注射性,但此方法在50℃交联反应结束后,未经透析纯化前残留大量未反应的交联剂,其浓度超过300
ppm 以上,之后通过透析法以纯化试图去除交联剂,但其效果不佳,难以有效去除未反应的交联剂。
公开号为CN101925348 A的专利中提出了一种可生物降解的粘性水凝胶,制备方法是将X种具有相同或不同交联度的聚合物均质混合。此方法仅是将X种聚合物进行物理混合,聚合物之间没有交联键,不能形成致密的交联网络结构。
公开号为CN100582146 C的专利中提到一种的生物相容性交联凝胶,通过添加一定量的交联剂,将预订量的至少一种聚合物在溶液中交联,然后加入另外量的分子量大于500 kDa的液态聚合物,使液态聚合物的总浓度降低,并交联。
但上述现有技术中制备的凝胶不能兼具交联剂用量少、塑形性好且易于注射,稳定性好、体内保留时间长等优点。
发明内容
为了解决以上现有技术制备的凝胶存在不能兼具交联剂用量少、塑形性好且易于注射,稳定性好、体内保留时间长等优点的问题,本发明提供了一种交联剂用量少、推挤力较小、塑形性好,耐酶性好、稳定性好、体内保留时间长的注射用修饰透明质酸钠凝胶。
本发明是通过以下措施实现的:
一种注射用修饰透明质酸钠凝胶,是通过以下步骤得到的:
(1)将透明质酸与交联剂在pH>10的条件下反应得凝胶X;
(2)将透明质酸与交联剂在pH>9的条件下反应得凝胶Y;
(3)将凝胶X与凝胶Y混合,再次进行交联反应,经过调节pH值至中性和透析,得注射用修饰透明质酸钠凝胶。
所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,优选交联剂为碳二亚胺、二乙烯基砜、乙二醇二缩水甘油醚或1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
步骤(3)中交联反应可以是酸性条件,pH值2~6,更优选2~4,也可以是碱性条件,pH值9~14,更优选10~13。
所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,优选步骤(1)中交联剂与透明质酸质量比为2.0~3.0%。
所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,优选步骤(2)中交联剂与透明质酸质量比为0.01~0.08%。
所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,优选步骤(3)中交联剂与透明质酸质量比为0.2~1.5%。
所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,优选步骤(3)中凝胶X与凝胶Y的混合比例为1-9:9-1。
所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,优选步骤(1)(2)(3)中交联反应温度为10℃~60℃,优选15℃~50℃;反应时间2~60 h,优选4~24 h。
所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,优选步骤(3)中透析为将凝胶在pH为中性的磷酸盐缓冲液中透析24 h。
所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,优选向步骤(3)所得到的注射用修饰透明质酸钠凝胶中加入酰胺型或酯型的局部麻醉剂。
所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,优选酰胺型或酯型的局部麻醉剂为利多卡因、丁卡因、布比卡因和普鲁卡因中的一种以上。
所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,优选向步骤(3)所得到的注射用修饰透明质酸钠凝胶中加入0~50%质量含量的未交联的多糖,优选1%~25%。
所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,优选向步骤(3)所得到的注射用修饰透明质酸钠凝胶中加入维生素、氨基酸、氨基酸、卵磷脂和L-肉毒碱中的一种以上。
所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,优选向步骤(3)所得到的注射用修饰透明质酸钠凝胶中加入多元醇,如甘油、甘露醇、山梨醇、丙二醇和木糖醇中的一种以上。
本发明将两种不同交联度的凝胶混合,使不同的透明质酸网状结构穿插在一起,再进行二步交联,可使凝胶网络结构牢固稳定,并且具有高致密性和灭菌稳定性。
本发明停止交联是通过渗析除去交联剂和未反应的小分子物质完成的。
本发明的目的还提供了该凝胶的用途,用于填充微细、中度或深度皱纹,以及组织填充。
该凝胶可用于通过中胚层疗法恢复皮肤水平衡,改善皮肤结构和弹性。
该凝胶可用于补充或替代滑液。
该凝胶含一种生理上可接受的等张缓冲液载体,在凝胶中均匀分布。
根据本发明的实施方案,该凝胶可为无菌灌装或灭菌后的,灭菌选择湿热灭菌方式。
本发明第一步高效交联的凝胶,可以通过渗析除去交联剂和未反应的小分子停止交联,用湿热灭菌方式制成灭菌凝胶,也用于美容填充剂、黏弹性补充试剂、眼科手术辅助剂等。
交联度定义为:加入到反应体系中的交联剂的摩尔数与反应体系中二糖单元总数的比值。
本发明的有益效果:
1、本发明的注射用修饰透明质酸钠凝胶,为高效交联凝胶,交联剂用量少,具有增强的稳定性和内聚性,具有优异的流变学性能,塑形性好且易于注射,体内保留时间长,填充效果好,而且仍能保持生物相容性;
2、本发明中两种不同交联度的凝胶可同时进行交联,可缩短工艺周期,能耗低,并且污染少,易于实现产业化。
具体实施方式
为了更好的理解本发明,下面结合具体实施例来进一步说明。
实施例1
本实施例考察不同交联度凝胶X对发明凝胶性质的影响,制备方法如下:
(1)将5.0 g透明质酸溶解于50 ml的的NaOH溶液中(pH>10),混匀后,加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚,交联剂与透明质酸质量比如表1所示,搅拌混匀,在35℃水浴中反应10 h,得凝胶X;
(2)将5.0 g透明质酸溶解于50 ml的NaOH溶液中(pH>9),混匀后,加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚,交联剂与透明质酸质量比为0.06%,搅拌混匀,在35℃水浴中反应8 h,得凝胶Y;
(3)将凝胶X与凝胶Y以50%
X-50% Y的比例(50 g : 50 g)混合均匀,调节pH值至2~4,加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚,交联剂与透明质酸质量比为0.8%,在35℃水浴中反应6 h;
(4)将凝胶用0.5%NaOH溶液调节pH值至中性,然后将凝胶在pH为中性的磷酸盐缓冲液中透析24 h;
(5)将凝胶灌装于注射器中。
比较不同交联度的凝胶X制备出的凝胶的推挤力和耐酶性,测定方法如下:
推挤力:安装30 G针头,以10 mm/min的速度推动,记录注射器柄平均推挤力。
耐酶性:精密称取实施例中得到的凝胶(透明质酸含量为0.5 g),加入0.1 mol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.0)5 mL和透明质酸酶液(100 U/mL)5 mL,混合均匀,置于37℃水浴中酶解24 h,然后在100℃煮沸10 min灭活。0.45μm微孔滤膜过滤,取滤液1.0 ml,加水定容至10 ml。采用改良咔唑显色法(参考文献:Bitter .T, Muir H.M, (1962) A modified uronic acid
carbarbazole reation .Anal.Biochem.4, 330-333.)测定糖醛酸含量,乘以2.07后折算为加入酶液的样品中交联透明质酸钠的含量a;未加酶液样品中的交联透明质酸钠含量为b,计算酶降解率 = a / b × 100% 。酶降解率越低,表明凝胶的耐酶性越好,凝胶在体内填充的效果维持时间长。
表1 不同交联度凝胶X的影响
凝胶X选择交联度较高、凝胶稍硬、推挤力较大,粘弹性较大的,这样能提供致密的、交联键较多的网状结构。当制备凝胶X时,交联剂与透明质酸质量比大于3.0%时,最终所得凝胶虽然耐酶性好,但凝胶较硬,推挤力较大,不易注射,所以制备凝胶X时交联剂与透明质酸质量比选择2.0%~3.0%。
实施例2
本实施例考察不同交联度凝胶Y对发明凝胶性质的影响,制备方法如下:
(1)将5.0 g透明质酸溶解于50 ml的的NaOH溶液中(pH>10),混匀后,加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚,交联剂与透明质酸质量比为2.5%,搅拌混匀,在35℃水浴中反应10 h,得凝胶X;
(2)将5.0 g透明质酸溶解于50 ml的NaOH溶液中(pH>9),混匀后,加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚,交联剂与透明质酸质量比如表2所示,搅拌混匀,在35℃水浴中反应8 h,得凝胶Y;
(3)将凝胶X与凝胶Y以50%
X-50% Y的比例(50 g : 50 g)混合均匀,调节pH值至2~4,加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚,交联剂与透明质酸质量比为0.8%,在35℃水浴中反应6 h;
(4)将凝胶用0.5%NaOH溶液调节pH值至中性,然后将凝胶在pH为中性的磷酸盐缓冲液中透析24 h;
(5)将凝胶灌装于注射器中。
比较本实施例所得凝胶的推挤力和耐酶性,测定方法同例1。
表2 不同交联度凝胶Y的影响
凝胶Y选择交联度较低、凝胶较软、推挤力较小的,这样能提供柔软的、疏松的网状结构,从而使凝胶柔韧性好。当凝胶Y的交联剂与透明质酸质量比大于0.1%时,最终所得凝胶较硬,推挤力较大,不易注射,所以制备凝胶Y时交联剂与透明质酸质量比选择0.01%~0.08%。
实施例3
比较凝胶X和凝胶Y混合后交联剂用量:
(1)将5.0 g透明质酸溶解于50 ml的NaOH溶液中(pH>10),混匀后,加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚,交联剂与透明质酸质量比为2.5%,搅拌混匀,在35℃水浴中反应10 h,得凝胶X。
(2)将5.0 g透明质酸溶解于50 ml的NaOH溶液中(pH>9),混匀后,加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚,交联剂与透明质酸质量比为0.06%(w/w),搅拌混匀,在35℃水浴中反应8 h,得凝胶Y。
(3)将凝胶X与凝胶Y以50%
X-50% Y的比例(50 g : 50 g)混合均匀,调节pH值至2~4,加入如表3所示不同比例的1,4-丁二醇二缩水甘油醚,在35℃水浴中反应6 h。
(4)将凝胶X用0.5%NaOH溶液调节pH值至中性,然后将凝胶在pH为中性的磷酸盐缓冲液中透析24 h。
(5)将凝胶灌装于注射器中。
参照例1方法比较上述凝胶的推挤力和耐酶性。
表3 交联剂比例对混合凝胶的影响
交联剂与透明质酸质量比为0.2~1.5%时,凝胶推挤力较小,易于注射;交联剂与透明质酸质量比大于1.5%时,凝胶较硬,虽然耐酶性好,但推挤力较大,不易注射。
实施例4
将实施例3中的凝胶X和凝胶Y以不同比例混合均匀后,将pH值调到2~4,并添加1,4-丁二醇二缩水甘油醚,交联剂与透明质酸质量比为1.0%(w/w),混合均匀后,在35℃水浴中反应6 h,然后将凝胶用0.5%NaOH溶液调节pH值至中性,并在pH为中性的磷酸盐缓冲液中透析24 h,最后把凝胶灌装于注射器中。
参照例1方法测定凝胶推挤力和耐酶性,粘弹性测试方法如下,数据见表4。
表4 凝胶X和凝胶Y的比例
从上述数据可以看到,凝胶Y的比例越大,凝胶的推挤力越小,越容易注射,同时也越容易降解;凝胶X的比例越大,凝胶的推挤力越大,酶降解率越低,耐酶性越好。可以根据体内维持时间的需要选择合适的比例。
实施例5
一步法制备凝胶Ⅰ:将例3中的所有反应物一次性全部加入(第三步加入的交联剂与透明质酸的质量比为0.5%),搅拌混匀,在35℃水浴中反应24 h,然后透析除去交联剂,得凝胶Ⅰ。
两步法制备凝胶Ⅱ和Ⅲ:
凝胶Ⅱ的制备:凝胶Y的制备方法如例3,将凝胶X的反应物、凝胶Y和其他所有反应物(第三步加入的交联剂与透明质酸的质量比为0.5%)一同加入反应体系中,搅拌混匀,在35℃水浴中反应16 h,然后透析除去交联剂,得凝胶Ⅱ。
凝胶Ⅲ的制备:凝胶X的制备方法如例3,将凝胶Y的反应物、凝胶X和其他所有反应物(第三步加入的交联剂与透明质酸的质量比为0.5%)一同加入反应体系中,搅拌混匀,在35℃水浴中反应14 h,然后透析除去交联剂,得凝胶Ⅲ。
参照例1方法测定凝胶推挤力和耐酶性,数据见表5。
表5 比较不同反应步骤的凝胶性质
由以上数据可以看出,比起一步法和两步法制备的凝胶,本发明凝胶推挤力较小,易于注射,并且凝胶结构致密,酶降解率低,耐酶性好。
实施例6
将实施例3中的凝胶X和凝胶Y透析除去交联剂后,和实施例4中的一个凝胶(凝胶X/凝胶Y为5:5)高压蒸汽(121℃,12 min)灭菌。比较处理前后凝胶的粘弹性变化(25 ℃,0.1 Hz),粘弹性测试方法如下,数据见表6。
粘弹性测试方法:用Haake RS6000(赛默飞世尔科技(中国)公司)仪器测定粘弹性,条件为:转子:P20 Ti L;Gap 值:1.00 mm;温度:25 ℃;测定模式;振荡频率扫描 CD;应力;1% ;频率范围:0.01~1 Hz。记录0.1 Hz时的弹性模量和粘性模量。
表6 处理前后凝胶粘弹性变化
本发明所得高效交联凝胶(以50% X-50% Y为例),在高压灭菌后,粘弹性变化很小。
综上,本发明所得凝胶具有新型的致密结构,耐酶性和灭菌稳定性好,并易于注射,塑形性好,体内维持时间长。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受实施例的限制,其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种注射用修饰透明质酸钠凝胶,其特征在于是通过以下步骤得到的:
(1)将透明质酸与交联剂在pH>10的条件下反应得凝胶X;
(2)将透明质酸与交联剂在pH>9的条件下反应得凝胶Y;
(3)将凝胶X与凝胶Y混合,再次进行交联反应,经过调节pH值至中性和透析,得注射用修饰透明质酸钠凝胶;
步骤(1)中交联剂与透明质酸质量比为2.0~3.0%;
步骤(2)中交联剂与透明质酸质量比为0.01~0.08%;
步骤(3)中交联剂与透明质酸质量比为0.2~1.5%;
步骤(3)中凝胶X与凝胶Y的混合比例为(1-9):(9-1)。
2.根据权利要求1所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,其特征在于交联剂为碳二亚胺、二乙烯基砜、乙二醇二缩水甘油醚或1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
3.根据权利要求1或2所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,其特征在于步骤(1)(2)(3)中交联反应温度为10℃~60℃,反应时间2~60 h。
4.根据权利要求1所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,其特征在于步骤(3)中交联反应可以在酸性条件下进行,也可以在碱性条件下进行。
5.根据权利要求1所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,其特征在于步骤(3)中透析为将凝胶在pH为中性的磷酸盐缓冲液中透析24 h。
6.根据权利要求1所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,其特征在于向步骤(3)所得到的注射用修饰透明质酸钠凝胶中加入酰胺型或酯型的局部麻醉剂。
7.根据权利要求1所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,其特征在于酰胺型或酯型的局部麻醉剂为利多卡因、丁卡因、布比卡因和普鲁卡因中的一种以上。
8.根据权利要求1所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,其特征在于向步骤(3)所得到的注射用修饰透明质酸钠凝胶中加入0~50%质量含量的未交联的多糖。
9.根据权利要求1所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,其特征在于向步骤(3)所得到的注射用修饰透明质酸钠凝胶中加入维生素、氨基酸、氨基酸、卵磷脂和L-肉毒碱中的一种以上。
10.根据权利要求1所述的注射用修饰透明质酸钠凝胶,其特征在于向步骤(3)所得到的注射用修饰透明质酸钠凝胶中加入多元醇。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10105228B2 (en) | 2015-11-10 | 2018-10-23 | Paul E. Perito | System and method for nonsurgical penile girth enhancement |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3653232A1 (en) * | 2015-02-13 | 2020-05-20 | Allergan Industrie, SAS | Implants for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin |
CN104771331B (zh) * | 2015-03-12 | 2017-12-12 | 华熙福瑞达生物医药有限公司 | 一种透明质酸弹性体及其应用 |
CN106248819A (zh) * | 2016-07-13 | 2016-12-21 | 浙江景嘉医疗科技有限公司 | 一种医用交联透明质酸钠凝胶中盐酸利多卡因含量的检测方法 |
CN106215244A (zh) * | 2016-08-03 | 2016-12-14 | 爱美客技术发展股份有限公司 | 透明质酸钠的复方溶液及其纠正皮肤皱纹的应用 |
CN106167549A (zh) * | 2016-08-10 | 2016-11-30 | 浙江美华鼎昌医药科技有限公司 | 一种缓降解交联透明质酸凝胶的制备方法 |
CN106397795B (zh) * | 2016-08-31 | 2018-12-21 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种混合透明质酸凝胶及其制备方法 |
CN106589424B (zh) * | 2016-12-12 | 2020-06-02 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种注射用交联透明质酸凝胶及其制备方法 |
CN107522881B (zh) * | 2017-08-16 | 2020-05-05 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 制备单相修饰透明质酸钠凝胶的方法 |
US11440976B2 (en) | 2017-09-01 | 2022-09-13 | Pmidg, Llc | Functionalized and crosslinked polymers |
WO2020130684A1 (ko) * | 2018-12-20 | 2020-06-25 | 주식회사 엘지화학 | 우수한 필러 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 |
KR102398680B1 (ko) * | 2018-12-21 | 2022-05-16 | 주식회사 엘지화학 | 우수한 필링 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 |
CN111467568B (zh) * | 2019-01-23 | 2022-04-15 | 爱美客技术发展股份有限公司 | 一种交联透明质酸钠复合溶液制剂及其制备方法和应用 |
CN110960728A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-04-07 | 朱炜 | 一种新型隆鼻凝胶颗粒复合材料及其使用方法 |
CN110818918B (zh) * | 2019-11-28 | 2022-03-29 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种多维复合交联透明质酸凝胶的制备方法及所得产品和应用 |
RU2750000C1 (ru) * | 2019-12-25 | 2021-06-21 | Акционерное общество «Медтехнопроект» | Способ получения модифицированного гиалуронана и его применение в медицине, в том числе при эндопротезировании |
Family Cites Families (3)
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---|---|---|---|---|
CN101036808B (zh) * | 2006-03-13 | 2012-10-17 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶制剂及其制备工艺 |
FR2909560B1 (fr) * | 2006-12-06 | 2012-12-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique |
FR2924615B1 (fr) * | 2007-12-07 | 2010-01-22 | Vivacy Lab | Hydrogel cohesif biodegradable. |
-
2014
- 2014-07-17 CN CN201410341951.5A patent/CN104086788B/zh active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10105228B2 (en) | 2015-11-10 | 2018-10-23 | Paul E. Perito | System and method for nonsurgical penile girth enhancement |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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