CN106474569A - 一种羧甲基几丁质临界水凝胶的制备方法 - Google Patents
一种羧甲基几丁质临界水凝胶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106474569A CN106474569A CN201611093569.2A CN201611093569A CN106474569A CN 106474569 A CN106474569 A CN 106474569A CN 201611093569 A CN201611093569 A CN 201611093569A CN 106474569 A CN106474569 A CN 106474569A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carboxymethyl
- carboxymethyl chitin
- critical state
- gel
- injection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明提供了一种全新的凝胶形式——临界凝胶的制备方法,即采用羧甲基几丁质为原料,天然无毒氨基酸——赖氨酸作为修饰物,经偶联试剂4‑(4,6‑二甲氧基三嗪‑2‑基)‑4‑甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)的催化作用制备而成。本凝胶的最主要特点是粘性模量和弹性模量始终相等,即拥有高粘性和高弹性两种特质。改性后凝胶的“临界态”可实现终端灭菌,延长了体内残留时间,实现单剂量注射;无毒的氨基酸修饰物保留了羧甲基几丁质固有的生物相容性和生物活性,不会带来任何的安全隐患;粘性模量和弹性模量同时增加且始终保持相等,提高了羧甲基几丁质的粘弹性能,同时保持其本身的原有的液体状态,易于注射减小疼痛。
Description
技术领域
本发明涉及医用生物材料技术领域,具体涉及一种可注射、可水溶的、同时具有粘性与弹性的羧甲基几丁质临界态水凝胶的制备方法,该临界态水凝胶兼具粘性和弹性,在关节腔注射、眼科粘弹剂等方面有潜在应用价值。
技术背景
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是影响人类健康最常见的关节疾患之一,是一种临床常见的由于关节软骨退行性变引起的以关节疼痛和关节功能障碍(包括关节畸形)为主要临床表现的疾病。其人群发病率约为5%以上,是导致50岁以上人群功能残疾、造成经济损失和影响社会发展的主要疾病之一。多年研究发现骨关节炎与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关。总体而言,OA的主要病理特征为关节软骨细胞凋亡和细胞外基质的进行性降解。骨关节炎的治疗目标是控制疼痛、改善关节功能和生活质量,尽可能避免治疗的毒副作用。目前,推荐的髋、膝关节骨关节炎的临床治疗包括非药物治疗,药物治疗以及外科手术治疗。对于轻度和中度关节炎患者及年轻患者,关节腔内注射粘弹补充剂是首选。
目前市面上的关节腔注射液大都是以透明质酸钠为主,其主要作用机理为改善关节滑液的粘弹性,增加润滑作用,激活软骨组织的自身修复过程,抑制软骨基质的分解,增加蛋白聚糖聚集,诱导内源性透明质酸钠的产生;但由于透明质酸钠体内的半衰期仅为2-3天,因此体内残留时间非常短。为了提高关节腔注射的疗效,必须进行多次注射,这势必给患者带来更大的痛苦同时增加治疗成本。在此背景下,一些基于透明质酸钠相同作用机理的高分子多糖被用于骨关节腔的润滑注射,其中羧甲基几丁质是目前市面上除透明质酸钠之外的唯一一个获批使用的高分子多糖。
羧甲基几丁质作为一种水溶性多糖可作为组织工程中软骨细胞的培养支架,具有软骨保护作用。它的主要成分为氨基葡萄糖,具有良好的生物相容性和生物降解性,在体内可降解为氨基葡糖,氨基葡糖为关节软骨中的基本成分,能够刺激机体软骨细胞合成蛋白多糖。此外,羧甲基几丁质具有高度粘弹性,与正常的关节液相似,可以模拟关节滑液的物理作用改善关节的润滑状况,缓解作用于关节软骨面的压力,且能覆盖在软骨表面或充填到退变的软骨裂缝中,防止OA滑液中有害炎症细胞因子与软骨基质及软骨细胞接触,这也是羧甲基几丁质对OA软骨退变起预防作用的原因之一。由于羧甲基几丁质在体内没有专一性酶,因此体内的残留时间较透明质酸钠更长,可以有效减少注射的频率,同时其疼痛小、抑菌性也是区别与透明质酸钠的显著优势,但羧甲基几丁质也有自身的弊端如无法终端灭菌、分子量小、粘弹性差等。
随着医疗器械与药品分类界定的逐步完善,2013之后所有的透明质酸钠关节注射液统统划归药品监管,这对关节腔注射液带来了巨大影响,而羧甲基几丁质也成为唯一的一个可以用于骨关节注射的医疗器械产品,市场需求量巨大,但对羧甲基几丁质关节注射液也提出更高的要求。目前的主要局限在于:①羧甲基几丁质体内的半衰期虽然较透明质酸钠长,注射频率小,但仍需要多次注射,无法从根本上解决;水溶液在体内的半衰期较短,体液环境中的水解作用会导致其提前降解,使得关节润滑作用减弱;②羧甲基几丁质无法终端灭菌,在临床使用过程中存在较大的生物安全性隐患;③羧甲基几丁质粘弹性能差。
基于上述弊端,学术界与产业界也开展了许多的工作,最主要的是采用化学交联的方式来提高羧甲基几丁质凝胶的体内残留时间,减小注射频次,但这些尝试需要引入有毒性的化学交联剂,交联后的产品虽然弹性大大提高,但均以微粒的形式注射,反而对关节软骨产生物理摩擦带来了安全风险,为此研发一种安全有效体内残留时间长、可终端灭菌、粘弹性能优良的的关节腔注射液成为大势所趋。
本发明提供了一种全新的凝胶形式-临界凝胶的制备方法,即采用羧甲基几丁质为基质,天然无毒氨基酸——赖氨酸作为修饰物,经4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)的催化作用制备而成。本凝胶的最主要特点是粘性模量和弹性模量始终相等,即拥有高粘性和高弹性两种特质。化学修饰后的凝胶形成了更大的三维立体网状结构有效抵抗高温高压带来的破坏,实现终端灭菌,同时延缓了体内非专一性酶的作用,延长了体内降解时间;无毒的氨基酸修饰物保留了羧甲基几丁质固有的生物相容性和生物活性,不会带来任何的安全隐患;粘性模量和弹性模量同时增加且始终保持相等,提高了羧甲基几丁质的粘弹性能,同时保持其本身的原有的液体状态,易于注射减小疼痛。
因此本发明提供的制备方法可以有效解决目前该领域存在的诸多弊端,在退变性骨关节炎的治疗中有着巨大的使用前景。
发明内容
本发明的目的是,针对现有技术的不足,提供一种羧甲基几丁质临界态水凝胶的制备方法。利用该方法制备的凝胶针剂仍保持羧甲基几丁质水溶液的粘性与原有的生物学特性,同时具有一定程度的弹性性能,减缓了降解速度,此外其性状不会因高温高压发生变化,解决了现有羧甲基几丁质水溶液难以终端灭菌的难题。
在本发明中,主要组分为赖氨酸改性羧甲基几丁质,其以水为主要溶剂,也可含有一些盐成分(如氯化钠、磷酸缓冲盐成分等),起调节体系渗透压和稳定体系pH值等作用。
本发明制备的甲基几丁质临界态水凝胶是采用羧甲基几丁质为基质,天然氨基酸——赖氨酸作为修饰物,经DMTMM的催化作用后,完成一定程度的酰胺化反应,并经均质化处理、乙醇沉淀、真空干燥、复溶、灌装灭菌后制成的。
本方法具体包括以下步骤:
将羧甲基几丁质干粉溶于注射用水中,充分搅拌均匀,使其浓度达到0.5%-10%(w/v),然后依次加入赖氨酸与4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)(赖氨酸浓度为0.01w%-25w%,DMTMM的浓度为0.1w%-10w%)。混匀后,调节pH值为4.0-8.5,置于2-50℃环境下开始羧甲基几丁质的改性反应。
对反应1h-240h后得到的混合物进行均质化处理,并在搅拌状态下缓慢滴加2-5倍混合物体积量的乙醇,经过滤得到赖氨酸改性羧甲基几丁质临界态水凝胶干粉。
将其干粉经过2-6次乙醇洗涤,并经真空干燥30min-24h后,溶于水或磷酸盐缓冲液中,充分搅拌均匀,调节pH值为6.0-8.0,使其浓度达到0.5%-3%(w/v),得到透明均一的临界态凝胶。并罐装于一次性玻璃注射器中,经高温高压灭菌后得到可用于关节腔注射的羧甲基几丁质临界态水凝胶。
本发明的积极效果在于:其与完全未改性的羧甲基几丁质制成的溶液相比,本发明所得的凝胶制剂中的改性后羧甲基几丁质能够在滑膜和滑膜液中保留更长时间,获得优异的软骨保护效果和长久的镇痛效果,具有临床应用前景。同时,其兼具粘性与弹性的“临界态”性能既保持羧甲基几丁质水溶液的粘性与原有的生物学特性,在临床操作上方便简单,同时具有一定程度的弹性性能,可终端灭菌,且灭菌前后产品性能不发生任何,生产转换过程中初始污染菌控制要求大大降低,其可节约生产成本,同时减小产品使用过程中的安全隐患。
创新点
1.羧甲基几丁质临界态水凝胶是一种储存模量与损耗模量始终相等,出于临界状态的一种水凝胶,它兼具溶液与凝胶的特性。
2.羧甲基几丁质临界态水凝胶于灭菌前后的动力黏度不会发生下降,可以实现终端灭菌,减小临床使用过程中潜在的安全风险。
3.羧甲基几丁质临界态水凝胶的粘弹性能好,适用于人体内骨关节腔流体润滑作用。
4.羧甲基几丁质临界态水凝胶具有一定的弹性性能,较未改性溶液相比体内残留时间更长,可适用于单剂量单次注射操作,减轻患者痛苦。
附图说明
图1改性后羧甲基几丁质与未改性原料的红外谱图
图2羧甲基几丁质临界态水凝胶灭菌前、灭菌后、未改性样品的动力黏度η值随频率的变化曲线
图3羧甲基几丁质临界态水凝胶的储存模量G’,损耗模量G”随频率的变化曲线
具体实施方式
现结合实施例,对本发明作详细描述,但本发明的实施不仅限于此。
实施例一
将2g羧甲基几丁质干粉(分子量58万道尔顿,脱乙酰度13.41%)溶于50mL注射用水中,充分搅拌均匀,然后依次加入0.5g赖氨酸与1g4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐。混匀后,用1M HCl调节反应液的pH值为6.0,置于37℃环境下反应24h。
对反应得到的混合物进行均质化处理,并在搅拌状态下缓慢滴加2倍混合物体积量的乙醇,将其干粉经过2次乙醇洗涤,并经真空干燥2h后,溶于100mL注射用水中,充分搅拌均匀,用1M HCl调节pH值为7.2,得到透明均一的临界态凝胶。并罐装于一次性玻璃注射器中,经121℃,15min灭菌后得到可用于关节腔注射的羧甲基几丁质临界态水凝胶。
实施例二
将1.5g羧甲基几丁质干粉(分子量65万道尔顿,脱乙酰度9.95%)溶于60mL注射用水中,充分搅拌均匀,然后依次加入0.8g赖氨酸与2.5g4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐。混匀后,用1M HCl调节反应液的pH值为7.5,置于25℃环境下反应48h。
对反应得到的混合物进行均质化处理,并在搅拌状态下缓慢滴加2倍混合物体积量的乙醇,将其干粉经过2次乙醇洗涤,并经真空干燥4h后,溶于90mL注射用水中,充分搅拌均匀,用1M HCl调节pH值为6.5,得到透明均一的临界态凝胶。并罐装于一次性玻璃注射器中,经121℃,15min灭菌后得到可用于关节腔注射的羧甲基几丁质临界态水凝胶。
实施例三
将5g羧甲基几丁质干粉(分子量84万道尔顿,脱乙酰度7.99%)溶于75mL注射用水中,充分搅拌均匀,然后依次加入1.5g赖氨酸与0.25g4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐。混匀后,用1M HCl调节反应液的pH值为7.2,置于4℃环境下反应240h。
对反应得到的混合物进行均质化处理,并在搅拌状态下缓慢滴加3倍混合物体积量的乙醇,将其干粉经过5次乙醇洗涤,并经真空干燥30min后,溶于200mL注射用水中,充分搅拌均匀,用1M HCl调节pH值为7.0,得到透明均一的临界态凝胶。并罐装于一次性玻璃注射器中,经121℃,15min灭菌后得到可用于关节腔注射的羧甲基几丁质临界态水凝胶。
实施例四
将实施例一得到的25g样品进行冷冻干燥,得白色海绵状物质,即为样品A;另对原料羧甲基几丁质干粉加入溴化钾研磨压片制样,即为样品B。对两种样品进行傅里叶红外光谱检测,如图1所示,发现其1057.61cm-1波数处C-H伸缩震荡峰大幅增强,表明经过赖氨酸修饰后得到的羧甲基临界凝胶的作用位点发生在羧基上,仍保留羧基几丁质原有的结构。
实施例五
将实施例二得到的0.2g样品和0.2g灌装灭菌前样品,分别于旋转流变仪下检测其动力黏度η值随频率的变化曲线。另配制15mg/mL的羧甲基几丁质水溶液,同时检测其动力黏度η值。结果如图2所示,结果表明未经过赖氨酸修饰的羧甲基几丁质无法终端灭菌,而临界凝胶则能实现终端灭菌,灭菌前后动力粘度没有发生任何的改变。
实施例六
将实施例二得到的0.2g样品于旋转流变仪下检测其储存模量G’,损耗模量G”随频率的变化曲线,结果如图3所示,结果显示在扫描频率范围内,随着频率的增加储能模量和耗能模量均呈现增加,且在整个扫描范围内始终保持相等,这也是临界凝胶的典型特点。
Claims (8)
1.一种羧甲基几丁质临界态水凝胶的制备方法,其特征在于:该凝胶针剂以羧甲基几丁质为基质,采用天然氨基酸——赖氨酸作为修饰物,经4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)的催化作用后,完成一定程度的酰胺化反应,并经均质化处理、乙醇沉淀、真空干燥、复溶、灌装灭菌后制成。
2.一种羧甲基几丁质临界态水凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将羧甲基几丁质溶于注射用水中,充分搅拌均匀,使其浓度达到0.5%-10%(w/v),然后依次加入赖氨酸与DMTMM,混匀后,调节pH值为4.0-8.5,于开始羧甲基几丁质的改性反应;
(2)将步骤(1)中得到的反应混合物进行均质化处理,并在搅拌状态下缓慢滴加乙醇,过滤得到赖氨酸改性羧甲基几丁质临界态水凝胶干粉;
(3)将步骤(2)中得到的干粉经过2-6次乙醇洗涤,并经真空干燥30 min-24 h后经真空干燥后,溶于磷酸盐缓冲液中,充分搅拌均匀,调节pH值为6.0-8.0,使其浓度达到0.5%-3%(w/v),得到透明均一的临界态凝胶;
(4)将步骤(3)中得到的溶解后临界态凝胶罐装于一次性玻璃注射器中,经高温高压灭菌后得到可用于关节腔注射的羧甲基几丁质临界态水凝胶。
3.权利要求1中的一定程度的酰胺化反应是指赖氨酸的交联度为1%-10%。
4.权利要求2中步骤(1)的反应液中羧甲基几丁质的分子量为30-150万道尔顿,羧甲基取代度为0.5-2.0,脱乙酰度为5-50%。
5.权利要求2中步骤(1)的反应液中赖氨酸的浓度为0.01%-25%(w/v)。
6.权利要求2中步骤(1)的反应液中DMTMM的浓度为0.1%-10%(w/v)。
7.权利要求2中步骤(1)的反应温度为2℃-60℃,反应时间为1 h-240 h。
8.权利要求2中步骤(4)的灭菌参数为120℃-122℃,F0为9-11。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611093569.2A CN106474569B (zh) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | 一种羧甲基几丁质临界水凝胶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611093569.2A CN106474569B (zh) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | 一种羧甲基几丁质临界水凝胶的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106474569A true CN106474569A (zh) | 2017-03-08 |
CN106474569B CN106474569B (zh) | 2019-04-09 |
Family
ID=58274759
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201611093569.2A Active CN106474569B (zh) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | 一种羧甲基几丁质临界水凝胶的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106474569B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019105719A1 (fr) | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Kiomed Pharma | Carboxyalkyl chitosane |
WO2019105718A1 (fr) | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Kiomed Pharma | Chitosane à charge anionique |
CN115209926A (zh) * | 2020-03-25 | 2022-10-18 | 学校法人福冈大学 | 用于眼内膜剥离术的制剂 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1481907A (zh) * | 2003-08-19 | 2004-03-17 | ��������ҽ�ò�������˾ | 羧甲基壳聚糖/羧甲基纤维素防手术粘连膜及其制备方法 |
WO2005027852A3 (en) * | 2003-09-19 | 2005-10-27 | Fziomed Inc | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing pain |
CN102585303A (zh) * | 2012-03-27 | 2012-07-18 | 天津大学 | 一种壳聚糖/聚赖氨酸原位凝胶及其制备方法 |
CN104338185A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-02-11 | 石家庄亿生堂医用品有限公司 | 一种羧甲基壳聚糖微球栓塞剂及其制备方法 |
CN104383595A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-03-04 | 杨子中 | 用于周围神经缺损的羧甲基几丁质复合神经导管的制备 |
CN104491846A (zh) * | 2014-12-04 | 2015-04-08 | 常州药物研究所有限公司 | 一种复合交联医用几丁糖制剂及其制备方法 |
-
2016
- 2016-12-02 CN CN201611093569.2A patent/CN106474569B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1481907A (zh) * | 2003-08-19 | 2004-03-17 | ��������ҽ�ò�������˾ | 羧甲基壳聚糖/羧甲基纤维素防手术粘连膜及其制备方法 |
WO2005027852A3 (en) * | 2003-09-19 | 2005-10-27 | Fziomed Inc | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing pain |
CN102585303A (zh) * | 2012-03-27 | 2012-07-18 | 天津大学 | 一种壳聚糖/聚赖氨酸原位凝胶及其制备方法 |
CN104338185A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-02-11 | 石家庄亿生堂医用品有限公司 | 一种羧甲基壳聚糖微球栓塞剂及其制备方法 |
CN104383595A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-03-04 | 杨子中 | 用于周围神经缺损的羧甲基几丁质复合神经导管的制备 |
CN104491846A (zh) * | 2014-12-04 | 2015-04-08 | 常州药物研究所有限公司 | 一种复合交联医用几丁糖制剂及其制备方法 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019105719A1 (fr) | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Kiomed Pharma | Carboxyalkyl chitosane |
WO2019105718A1 (fr) | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Kiomed Pharma | Chitosane à charge anionique |
EP3851460A1 (fr) | 2017-11-28 | 2021-07-21 | Kiomed Pharma | Chitosane à charge anionique |
CN115209926A (zh) * | 2020-03-25 | 2022-10-18 | 学校法人福冈大学 | 用于眼内膜剥离术的制剂 |
CN115209926B (zh) * | 2020-03-25 | 2024-05-14 | 学校法人福冈大学 | 用于眼内膜剥离术的制剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106474569B (zh) | 2019-04-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2648450C2 (ru) | Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция на основе сшитой гиалуроновой кислоты и гидроксиапатита для применения в пластической хирургии | |
US11702484B2 (en) | Method for manufacturing a shaped cross-linked hyaluronic acid product | |
KR102076337B1 (ko) | 히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용 | |
RU2360928C2 (ru) | Комплексная матрица для медико-биологического применения | |
CN104086788B (zh) | 一种注射用修饰透明质酸钠凝胶 | |
ES2941652T3 (es) | Composición de ácido hialurónico | |
JP6479783B2 (ja) | 架橋ヒアルロン酸生成物を調製するための方法 | |
CA2805008A1 (en) | Filler composition for tissue augmentation comprising a hydrogel of hyaluronic acid cross-linked with alkylene diamine | |
TW201427697A (zh) | 用於治療用途之含有交聯玻尿酸及羥磷灰石的無菌可注射水性調配物 | |
US10806820B2 (en) | Injectable homogeneous aqueous solution of chitosan having a pH close to the physiological pH | |
US11707473B2 (en) | Method for the manufacture and use of a bionic hydrogel composition for medical applications | |
CN106714780A (zh) | 热凝胶组合物 | |
US20180223053A1 (en) | A process for efficient cross-linking of hyaluronic acid | |
CN106474569A (zh) | 一种羧甲基几丁质临界水凝胶的制备方法 | |
WO2019002368A1 (en) | GLYCOSAMINOGLYCANES RETICULATED AND FUNCTIONALIZED | |
CN107073167A (zh) | 灭菌的热凝胶组合物 | |
BR112021011574A2 (pt) | Ácido hialurônico modificado por aldeído, método para preparar o mesmo e aplicações do mesmo | |
JP2019532708A (ja) | 二価の亜鉛カチオンを含むヒアルロン酸ゲル | |
US20200140626A1 (en) | Method of preparing a hydrogel product | |
WO2006030283A1 (en) | Process for the preparation of a polymeric hydrogel based on a highly purified polyvinylalcohol and uses thereof | |
CN115335414B (zh) | 高分子量美容组合物 | |
WO2019001784A1 (en) | HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION | |
CN115957231A (zh) | 一种温敏改性甲壳素水凝胶关节腔注射剂、制备方法及应用 | |
CN115869250A (zh) | 一种注射用透明质酸或透明质酸钠组合物及其制备方法和用途 | |
CN113271988A (zh) | 酰胺交联水凝胶的交联后部分降解 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |