RU2648450C2 - Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция на основе сшитой гиалуроновой кислоты и гидроксиапатита для применения в пластической хирургии - Google Patents
Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция на основе сшитой гиалуроновой кислоты и гидроксиапатита для применения в пластической хирургии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2648450C2 RU2648450C2 RU2015115974A RU2015115974A RU2648450C2 RU 2648450 C2 RU2648450 C2 RU 2648450C2 RU 2015115974 A RU2015115974 A RU 2015115974A RU 2015115974 A RU2015115974 A RU 2015115974A RU 2648450 C2 RU2648450 C2 RU 2648450C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gel
- aqueous composition
- hyaluronic acid
- hydroxyapatite
- acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 78
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 title claims abstract description 66
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 61
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 55
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 title claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 5
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 3
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 2
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 claims description 2
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005038 quinisocaine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 99
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 8
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HPILSDOMLLYBQF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(CCC)OCC1CO1 HPILSDOMLLYBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014497 Ca10(PO4)6(OH)2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- -1 that is Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical group OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical class [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Chemical group CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Chemical group CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940049501 hyaluronic acid 20 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 235000015041 whisky Nutrition 0.000 description 1
- 210000000216 zygoma Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/042—Gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/24—Phosphorous; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/54—Polymers characterized by specific structures/properties
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Birds (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине. Описана композиция в виде вязкоупругого геля с когезионно связанными частицами, содержащая: i) сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей с концентрацией в интервале от 1 до 4% (масса/объем); ii) гидроксиапатит с концентрацией в интервале от 5 до 60% (масса/объем), причем гидроксиапатит находится в виде частиц со средним размером, меньшим или равным 200 мкм; и указанная приемлемая для инъекций стерильная водная композиция обладает вязкоупругими свойствами, так что tan δ при частоте 1 Гц меньше или равен 0,60. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Целью настоящего изобретения является приемлемая для инъекций стерильная водная композиция, готовая к применению, рассасывающаяся, применяемая в целях пластической хирургии, в виде вязкоупругого геля с когезионно связанными частицами, содержащего: i) сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей с концентрацией в интервале от 1 до 4% (масса/объем); причем осуществляемое сшивание позволяет получать гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты со структурой, называемой когезионно связанной; ii) гидроксиапатит с концентрацией в интервале от 5 до 60% (масса/объем), причем гидроксиапатит находится в виде частиц со средним размером, меньшим или равным 200 мкм; причем указанная приемлемая для инъекций стерильная водная композиция обладает вязкоупругими свойствами, так что tan δ при частоте 1 Гц меньше или равен 0,60.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Старение представляет собой естественное явление, с которым сталкивается любой индивид. Оно сопровождается неизбежным уменьшением клеточной активности тела человека.
Наиболее заметные признаки возраста появляются в области лица: кожа ослабляется и появляются первые морщины. Были разработаны многочисленные решения в попытках замедлить появление этих признаков возраста или устранить уже появившиеся признаки.
Среди этих решений можно назвать методику, которая состоит в том, чтобы инъецировать в кожу или под кожу вещества, называемые заполнителями, причем эти вещества могут рассасываться или не рассасываться in vivo. Роль этих веществ состоит в заполнении ослабленных частей путем создания объема в коже или под кожей с целью обработки различных частей тела и предпочтительно лица. Благодаря этому механическому эффекту кожа напрягается, а морщины сглаживаются, что придает обработанной зоне более молодой вид.
Среди заполняющих веществ, называемых рассасывающимися, можно назвать сшитую гиалуроновую кислоту (AH) (называемую также "стабилизированной AH"), используемую для пластических операций на коже. Ее вводят в кожу или под кожу для заполнения морщин или восстановления объема различных зон тела на срок в несколько месяцев. Она имеет преимущество, состоящее в том, что дает очень мало побочных эффектов после инъекции и крайне редкие осложнения в долгосрочном аспекте. С другой стороны, в случае неудачной инъекции врач имеет возможность исправить операцию, инъецируя раствор гиалуронидаз (специфических ферментов AH), то есть раствор, который разрушит ранее инъецированный препарат на основе сшитой AH. Инъекции сшитой AH в силу ее постепенного исчезновения (рассасывания полимера в тканях с течением времени) следует повторять через регулярные интервалы в общем случае от 6 до 12 месяцев, чтобы поддерживать эффективность обработки. Несшитая гиалуроновая кислота в течение короткого времени пребывания в области кожи (период полураспада составляет меньше недели) разрушается in vivo вследствие различных факторов, таких как радикальная, ферментативная, термическая и механическая деградация. Именно сшивание позволяет значительно увеличивать период полураспада, замедляя кинетику деградации гиалуроновой кислоты, обусловленной описанными ранее факторами, и обеспечивая таким образом эффект пластической операции, который может сохраняться приблизительно в течение 12 месяцев.
Были осуществлены интенсивные научные исследования в мировом масштабе с целью разработки вариантов обработки на основе гиалуроновой кислоты, имеющих улучшенные временные характеристики. При этом цель предпочтительно состояла в разработке препаратов, способных разрушаться менее быстро с целью сохранения оптимального эстетического эффекта в течение возможно более длительного промежутка времени и при этом обеспечивающих очень высокий уровень безопасности введенных препаратов.
На рынке материалов для пластических операций на коже имеются и другие рассасывающиеся заполняющие вещества. Можно назвать, например, препараты, содержащие частицы гидроксиапатита кальция. Эти частицы суспендируют в водной среде, которая может содержать полимер, такой как карбоксиметилцеллюлоза, представляющая собой производное соединение целлюлозы. Препараты этой группы вводят в кожу или под кожу для заполнения морщин или восстановления объема различных зон тела и предпочтительно лица. Они обладают высоким уровнем биологической совместимости, что оправдывает отсутствие предварительного испытания на аллергию перед инъекцией. В случае этих препаратов описано мало побочных эффектов или осложнений, а эффект сохраняется приблизительно в течение 12 месяцев или дольше. В отношении резорбции водная фракция быстро удаляется из обработанной зоны, а частицы гидроксиапатита разрушаются и метаболизируются макрофагами с течением времени.
В случае этих препаратов, введенных в ткани кожи, описана также стимуляция эндогенного продуцирования коллагена частицами гидроксиапатита.
Эти препараты, к сожалению, характеризуются тенденцией мигрировать, что описано в различных научных сообщениях. Эта миграция создает проблему, поскольку она вызывает преждевременную потерю эстетического эффекта (в виде уменьшения биоматериала в области скорректированной зоны) и потенциально может оказывать побочные действия (в частности, частицы могут концентрироваться в некоторых частях, более или менее удаленных от обрабатываемой зоны (в силу механических напряжений, испытываемых биоматериалом), и локально провоцировать зоны, называемые твердыми).
В этом контексте важно предоставить в распоряжение врачей композиции, которые обладают механическими свойствами, в значительной степени адаптированными для инъекций в целях косметической и/или пластической хирургии, и повышенной долговечностью в тканях, являются готовыми к применению и не имеют описанных ранее недостатков.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к биорезорбируемой приемлемой для инъекций стерильной водной композиции, применяемой в целях пластической хирургии, в виде вязкоупругого геля с когезионно связанными частицами, содержащего: i) сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей с концентрацией в интервале от 1 до 4% (масса/объем); причем молекулярная масса гиалуроновой кислоты или одной из ее солей находится в интервале от 2,5×105 до 4×106 Д, а осуществляемое сшивание позволяет получать гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты со структурой, называемой когезионно связанной; ii) гидроксиапатит с концентрацией в интервале от 5 до 60% (масса/объем), причем гидроксиапатит находится в виде частиц со средним размером, меньшим или равным 200 мкм; причем указанная приемлемая для инъекций стерильная водная композиция обладает вязкоупругими свойствами, так что tan δ при частоте 1 Гц меньше или равен 0,60.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения приемлемой для инъекций стерильной водной композиции, включающему в себя стадии, состоящие в том, что: a) получают первую смесь, содержащую по меньшей мере от 1 до 4% масс. сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, благодаря образованию ковалентных связей между цепями указанного биополимера посредством би- или полифункциональных соединений, причем осуществляемое сшивание позволяет получать гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты со структурой, называемой когезионно связанной; b) очищают первую смесь; c) затем прибавляют гидроксиапатит до концентрации в интервале от 5 до 60% (масса/объем), равномерно диспергируя его в геле на основе сшитой гиалуроновой кислоты; d) переводят полученный таким образом гель в форму, готовую к применению; e) стерилизуют препарат влажным теплом.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится также к набору предпочтительно в форме шприца, содержащего композицию, соответствующую описанной ранее.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУРЫ
На фиг. 1 представлены фотографии сравнения гелей B', X и композиции на основе CMC и гидроксиапатита согласно испытанию, описанному в примере 2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью описанного далее изобретения является разработка новой биорезорбируемой приемлемой для инъекций стерильной водной композиции, применяемой в целях косметической и пластической хирургии и обладающей специфическими свойствами вязкоупругости, заполнения и долговечности. Эта композиция отличается тем, что она находится в виде вязкоупругого геля с когезионно связанными частицами, содержащего:
i) сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей с концентрацией в интервале от 1 до 4% (масса/объем); причем осуществляемое сшивание позволяет получать гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты со структурой, называемой когезионно связанной;
ii) гидроксиапатит с концентрацией в интервале от 5 до 60% (масса/объем), причем гидроксиапатит находится в виде частиц со средним размером, меньшим или равным 200 мкм;
причем указанная приемлемая для инъекций стерильная водная композиция обладает вязкоупругими свойствами, так что tan δ при частоте 1 Гц меньше или равен 0,60.
Совершенно неожиданно было замечено, что эта композиция в условиях настоящего изобретения обладает замечательной способностью образовывать объем в тканях на долгое время, при этом благодаря синергическому эффекту между сшитой гиалуроновой кислотой и частицами гидроксиапатита.
В отношении механических свойств частицы гидроксиапатита (характеристики твердого тела: высокая эластичность и незначительная вязкость) в значительной степени усиливают эластичность геля и, следовательно, его способность образовывать объем, индуцируя значительное усилие/давление на ткани для коррекции дефектной зоны, подлежащей обработке.
Сшитая гиалуроновая кислота придает свойства вязкоупругости, то есть эластичность, а также вязкость, которые обеспечивают консистенцию геля, приближающуюся к консистенции тканей, и, следовательно, таким образом уравновешивают очень высокую эластичность и отсутствие вязкости, придаваемые частицами гидроксиапатита. Это позволяет получать препарат, который внедряется в ткани с очень большой степенью подобия (пациент мало ощущает препарат при ощупывании), в меньшей степени травмирует ткани (сильное ограничение воспаления в период после инъекции) и вызывает меньшую болезненность при инъекции.
С другой стороны, сшитая гиалуроновая кислота в условиях настоящего изобретения позволит значительно уменьшить миграцию частиц гидроксиапатита, то есть частиц, которые удерживаются во внутренней структуре геля, благодаря сильным когезионным свойствам, придаваемым сшитой гиалуроновой кислотой, имеющей когезионную природу (сшитая гиалуроновая кислота характеризуется низкой кинетикой резорбции). Это сильное ограничение миграции позволяет получать гель с улучшенной объемообразующей способностью в течение длительного времени и уменьшать побочные действия, такие как появление зон, называемых твердыми и ощущаемыми пациентом.
Гиалуроновая кислота представляет собой полисахарид, образованный повторением дисахаридных звеньев глюкуроната и N-ацетилглюкозамина. Она широко распространена в соединительных, эпителиальных и нервных тканях как у людей, так и у животных. Она представляет собой один из главных компонентов внеклеточного матрикса. Она значительным образом способствуют пролиферации и миграции клеток. Она содержится, в частности, в значительной концентрации в водянистой влаге, синовиальной жидкости, коже и пупочном канатике.
Среди предпочтительных солей гиалуроновой кислоты по настоящему изобретению можно назвать соли гиалуроновой кислоты с одним катионом, например, соли с одно- или двухвалентными катионами, такие, как соли натрия, калия, магния, кальция, марганца. Соли натрия являются наиболее предпочтительными.
Согласно настоящему изобретению гиалуроновая кислота или одна из ее солей находится в сшитой форме. Это сшивание осуществляют благодаря образованию ковалентных связей между цепями указанного биополимера посредством би- или полифункциональных соединений, причем осуществляемое сшивание позволяет получать гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты со структурой, называемой когезионно связанной и также называемой однофазной.
Когезионная природа геля на основе сшитой гиалуроновой кислоты представляет собой главную и необходимую специфическую особенность настоящего изобретения. Гель не должен быстро дезагрегироваться при введении в воду, как это происходит с гелем некогезионной природы, называемым также двухфазным гелем (типа геля на основе сшитой гиалуроновой кислоты, который не в состоянии удерживать частицы гидроксиапатита и, следовательно, не предотвращает миграцию). Эта разница между когезионно связанным гелем и гелем некогезионного типа рассмотрена в примере 2.
Согласно настоящему изобретению концентрация сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей в общем случае находится в интервале от 1 до 4% (масса/объем) и предпочтительно в интервале от 1 до 3% (масса/объем). Согласно более предпочтительному варианту концентрация сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей находится в интервале от 1,5 до 2,5% (масса/объем). Альтернативным образом, концентрация сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей может находиться в интервале от 1,5 до 3% (масса/объем) или от 1 до 2,5% (масса/объем).
Водная композиция по настоящему изобретению преимущественно содержит гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, молекулярная масса которых предпочтительно находится в интервале от 2,5×105 до 4×106 Д. Согласно более предпочтительному варианту молекулярная масса находится в интервале от 1×106 до 3×106 Д. Альтернативным образом, молекулярная масса находится в интервале от 1×106 до 2,5×106 Д или от 2,5×105 до 3×106 Д.
Гидроксиапатит представляет собой минерал из группы фосфатов формулы Ca5(PO4)3(OH), обычно описываемый формулой Ca10(PO4)6(OH)2 для подчеркивания того, что ячейка кристаллической структуры содержит 2 молекулы. Гидроксиапатит принадлежит к кристаллографической группе апатитов, представляющих собой изоморфные соединения, имеющие такую же гексагональную структуру. Это соединение применяют в качестве биоматериала уже в течение многих лет в различных патентованных медицинских средствах.
Согласно настоящему изобретению концентрация частиц гидроксиапатита в общем случае находится в интервале от 5 до 60% (масса/объем), преимущественно в интервале от 10 до 50% (масса/объем) и предпочтительно в интервале от 20 до 40% (масса/объем), а средний размер частиц гидроксиапатита меньше или равен 200 мкм, преимущественно меньше 50 мкм и предпочтительно больше 10 мкм.
Было замечено, что свойства вязкости и эластичности композиции по настоящему изобретению являются оптимальными в случае, когда параметр tan дельта или tan δ, соответствующий соотношению [модуль вязкости G''/модуль эластичности G'] при частоте 1 Гц, меньше или равен 0,60 и предпочтительно меньше или равен 0,58. На практике было показано, что упругие свойства композиции по настоящему изобретению по сравнению с ее вязкостью должны быть достаточно существенными для обеспечения возможности предотвращения осаждения частиц гидроксиапатита. Таким образом, было замечено, что при значении больше 0,60 частицы гидроксиапатита имеют тенденцию осаждаться с течением времени. Это осаждение приводит к получению неоднородной композиции на основе частиц гидроксиапатита, что является неудовлетворительным, с одной стороны, в отношении процедуры инъекции композиции через иглу (закупорка иглы), а с другой стороны, в отношении безопасности и характеристик композиции в области зоны инъекции (например, образование в тканях кожи зон, называемых твердыми).
В общем случае определение эластичности (G') и отношения вязкости к эластичности (tan дельта = G''/G') выполняют, осуществляя сканирование при частоте от 0,01 до 100 Гц посредством реометра с плоскими модулями размером 40 мм с зазором 1000 мкм при температуре анализа 25°C.
Как показано в примере 2, когезионные свойства композиции по настоящему изобретению представляют собой важный фактор, но также необходимо, чтобы вязкоупругие свойства композиции были приемлемыми для того, чтобы:
- предотвращать осаждение частиц гидроксиапатита, происходящее с течением времени во внутренней части структуры, содержащей их;
- предотвращать получение препарата, который разделяется на 2 фракции (частицы гидроксиапатита и гель сшитой гиалуроновой кислоты) во время инъекции и/или в области зоны инъекции, образуя таким образом неоднородности в области обработанной зоны.
Целью настоящего изобретения является также обеспечение долговечности, улучшенной по сравнению с композициями предшествующего уровня техники. Улучшенную долговечность эстетического эффекта получают благодаря способности сшитой гиалуроновой кислоты удерживать в течение длительного времени частицы гидроксиапатита в области зоны инъекции и придавать частицам гидроксиапатита механические/реологические свойства, сохраняющиеся в течение длительного времени. Следовательно, менее часто потребуется осуществлять повторные инъекции композиции по настоящему изобретению, причем выигрыш в отношении клинической долговечности составит, вероятно, несколько месяцев.
Также важно уточнить, что присутствие частиц гидроксиапатита, непрозрачных для рентгеновских лучей, дает гелю преимущество, поскольку он может быть легко локализован врачом рентгенографически в ходе и/или после инъекции.
С другой стороны, способность частиц гидроксиапатита стимулировать эндогенное продуцирование коллагена является важным элементом настоящего изобретения. Медленная резорбция препарата в тканях будет сопровождаться продуцированием коллагена (формирование объема и эластичности), которое позволит влиять на характеристики обработки в отношении долговечности.
Предоставляемая врачам возможность вводить раствор гиалуронидаз для коррекции инъекции и разрушения сшитой гиалуроновой кислоты, входящей в препарат, также представляет собой преимущество по настоящему изобретению. Тем не менее, эта инъекция не позволяет ускорять рассасывание частиц гидроксиапатита: следовательно, полная деградация препарата во внутренней структуре тканей отсутствует.
Таким образом, настоящее изобретение относится к композиции, соответствующей описанной ранее, применяемой для заполнения и/или восстановления объемов и/или замены биологических тканей и предпочтительно для: i) восстановления объемов лица (щеки, подбородок, скулы, виски и т.п.); ii) восстановления объемов частей тела (ягодицы, груди, руки и т.п.); iii) восстановления объемов лица у пациентов с ВИЧ, перешедшим в стадию лицевой липодистрофии.
Композицию по настоящему изобретению в общем случае применяют в первичном виде, но не исключается, что к ней может быть прибавлена по меньшей мере одна другая добавка (отличающаяся от добавок, указанных ранее) и/или по меньшей мере одно активное вещество.
Преимущество состоит также в том, что композиция по настоящему изобретению представляет собой "композицию, готовую к применению", поскольку врач не должен сам смешивать сшитую гиалуроновую кислоту и раствор гидроксиапатита непосредственно перед их инъекцией.
Таким образом, композиция может содержать также один или несколько материалов керамического типа. Такие материалы в общем случае выбирают из группы, в которую входят трикальцийфосфат, карбонат кальция и сульфат кальция или комбинация нескольких этих материалов керамического типа.
Композиция по настоящему изобретению может также содержать, кроме того, одно или несколько анестезирующих средств, выбранных из группы, в которую входят лидокаин, индивидуально или в комбинации с адреналином, прокаин, этидокаин, индивидуально или в комбинации с адреналином, артикаин, индивидуально или в комбинации с адреналином, мепивакаин, прамокаин, хинизокаин, или одной или нескольких солей этих анестезирующих средств. Согласно более предпочтительному варианту выбранное анестезирующее средство представляет собой гидрохлорид лидокаина. Присутствие анестезирующего средства в композиции по настоящему изобретению представляет большой интерес для улучшения комфорта пациента в ходе и после инъекции.
Согласно другому предпочтительному варианту настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению может также содержать, кроме того, один или несколько антиоксидантов, таких, как антиоксиданты из группы полиолов. Антиоксидант может быть выбран из группы полиолов, в которую входят сорбит, глицерин, маннит или пропиленгликоль.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения приемлемой для инъекций стерильной водной композиции, включающему в себя стадии, состоящие в том, что: a) получают первую смесь, содержащую по меньшей мере от 1 до 4% масс. сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, благодаря образованию ковалентных связей между цепями указанного биополимера посредством би- или полифункциональных соединений, причем осуществляемое сшивание позволяет получать гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты со структурой, называемой когезионно связанной; b) очищают первую смесь; c) затем прибавляют гидроксиапатит до концентрации в интервале от 5 до 60% (масса/объем), равномерно диспергируя его в геле на основе сшитой гиалуроновой кислоты; d) переводят полученный таким образом гель в форму, готовую к применению; e) стерилизуют препарат влажным теплом.
Стерилизацию композиции согласно стадии e) осуществляют влажным теплом. Специалисты в данной области техники могут выбрать цикл тепловой стерилизации (температуру и продолжительность цикла стерилизации), приемлемый для стерилизации конкретного препарата. Например, могут быть осуществлены следующие циклы стерилизации влажным теплом: 131°C в течение 1 мин/130°C в течение 3 мин/125°C в течение 7 мин/121°C в течение 20 мин.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к набору предпочтительно в форме шприца, содержащего композицию, соответствующую описанной ранее.
Настоящее изобретение относится также к набору в виде емкости, отличающейся от шприца, такой, как ампула или флакон, содержащей композицию, соответствующую описанной ранее.
Автором изобретения в приведенных далее примерах показано, что композиция по настоящему изобретению на основе сшитой HA должна обладать специфическими свойствами и предпочтительно когезионными свойствами. В ином случае (см. примеры с несшитой HA или со сшитой HA, не обладающей заявленной структурой) частицы гидроксиапатита не удерживаются надлежащим образом во внутренней структуре матрицы и могут, таким образом, относительно легко диффундировать из геля, что ведет к потере объема в области обработанной зоны (то есть к потере эффективности) и возможным осложнениям, возникающим вследствие этой миграции и вызывающим проблемы безопасности.
Далее настоящее изобретение неограничительным образом пояснено примерами 1-4.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получение геля на основе сшитой гиалуроновой кислоты со структурой, называемой когезионно связанной
Стадия 1. 3,5 г гиалуроната натрия с молекулярной массой 2,6 МД прибавляют к 1%-ному раствору гидроксида натрия (30,5 г). Смесь гомогенизируют в течение 1 ч 30 мин. 420 мг бутандиолдиглицидилового эфира (BDDE) прибавляют к смеси, которую затем гомогенизируют, закрывают и далее помещают на водяную баню при 50°C на 2 ч. Затем смесь нейтрализуют прибавлением 7,5 г 1 Н раствора HCl.
Гель очищают в течение 24 ч диализом с изотоническим физиологическим раствором, имеющим значение pH в нейтральной области, (регенерированная целлюлоза, предел разделения: молекулярная масса = 60 кД) для получения концентрации гиалуроновой кислоты 25 мг/мл (2,5%). Затем гомогенизируют в традиционном лопастном смесителе в течение 1 ч 30 мин (= гель A1/124 г).
Далее гель может быть освобожден от газов, внесен в стеклянные шприцы вместимостью 2 мл и стерилизован паровым автоклавированием при 130°C в течение 3 мин (= гель A1/вязкоупругий гель со структурой, называемой когезионно связанной или однофазной).
Стадия 2. Получение геля по настоящему изобретению. К 100 г геля A1 прибавляют 42,9 г фосфата кальция в виде гидроксиапатита Ca10(PO4)6(OH)2, частицы которого имеют средний размер частиц в интервале от 30 до 50 мкм, и затем гомогенизируют гель в традиционном лопастном смесителе в течение 1 ч 30 мин (= гель B1/142,9 г).
Далее гель может быть освобожден от газов, внесен в стеклянные шприцы вместимостью 2 мл и стерилизован паровым автоклавированием при 130°C в течение 3 мин (= гель B).
Гель является вязкоупругим гелем с когезионно связанными частицами. На практике этот гель находится в форме вязкоупругого геля (с показателями эластичности G' и вязкости G''/см. далее), имеющего сильные когезионные свойства (см. пример 2) и содержащего частицы гидроксиапатита.
Концентрация гиалуроновой кислоты в геле составляет 17,5 мг/мл (1,75%) (количественное определение с карбазолом способом Европейской фармакопеи). С другой стороны, значения pH (7,15) и осмолярности (315 мосмоль/кг) геля являются физиологическими.
Гель может быть легко введен через иглу: для выдавливания геля через иглу калибром 21G 1 1/2 со скоростью подачи 12,5 мм/мин требуется усилие 26,3 Н.
Гели A и B анализируют для определения механических/реологических свойств. Реометр, применяемый для определения этих характеристик, представляет собой прибор AR2000 (TA Instruments) с плоскими модулями размером 40 мм с зазором 1000 мкм при температуре анализа 25°C.
Определение эластичности (G') и отношения вязкости к эластичности (tan дельта = G''/G') выполняют, осуществляя сканирование при частоте от 0,01 до 100 Гц. Сравнение параметров осуществляют при 1 Гц.
| Гель | G' (при 1 Гц), Па | tan дельта (при 1 Гц) |
| A | 184 | 0,25 |
| B | 381 | 0,29 |
Установлено, что препарат B обладает эластичностью значительно большей, чем препарат A. Значения tan дельта 2 препаратов A и B относительно близки: гель B сохраняет в значительной степени вязкий характер, несмотря на присутствие частиц гидроксиапатита (которые обладают высокой эластичностью и незначительной вязкостью). Более высокая упругость в комбинации с сильными когезионными свойствами препарата по настоящему изобретению придает препарату улучшенную способность образовывать объем в тканях.
Определение нормального усилия, обусловленного испытуемым гелем, осуществляют сжатием образца между плоскими пластинами с конфигурацией, обеспечивающей зазор 1500 мкм, при количестве геля 1,4 г.
| Гель | Нормальное усилие, Н |
| A | 0,86 |
| B | 1,47 |
Установлено, что препарат B имеет значения эластичности и обусловленного гелем нормального усилия значительно более высокие, чем препарат A.
Более высокая упругость в комбинации с сильными когезионными свойствами геля по настоящему изобретению придает препарату улучшенную способность образовывать объем в тканях.
Пример 2
Оценка структуры, называемой когезионно связанной, геля на основе сшитой HA - Сравнительный опыт
Гель A1 (со структурой, называемой когезионно связанной или однофазной), описанный в примере 1, подвергают диализу с изотоническим физиологическим раствором, имеющим значение pH в нейтральной области, (регенерированная целлюлоза, предел разделения: молекулярная масса = 60 кД) для получения концентрации гиалуроновой кислоты 20 мг/мл (2%).
Затем к гелю прибавляют гидроксиапатит кальция для получения концентрации 200 мг/мл (20%) и далее перемешивают шпателем (в течение 2 мин в случае 5 г геля).
Затем полученный таким образом гель стерилизуют в автоклаве при 121°C в течение 20 мин (= гель B' по настоящему изобретению).
К коммерческому гелю Restylane® Perlane® (партия 11363-1) на основе сшитой гиалуроновой кислоты со структурой, называемой несвязанной когезионно или двухфазной, в котором концентрация гиалуроновой кислоты составляет 20 мг/мл (2%), прибавляют гидроксиапатит кальция до содержания 200 мг/мл (20%) и перемешивают шпателем (в течение 2 мин в случае 5 г геля).
Затем полученный таким образом гель стерилизуют в автоклаве при 121°C в течение 20 мин (= гель X).
Гель A1 и гель Restylane® Perlane® сравнивали согласно испытанию, описанному далее. В пластмассовые флаконы вместимостью 30 мл, содержащие 5 мл очищенной воды, вносят 1 мл геля A1 во флакон 1 и 1 мл геля Restylane® Perlane® во флакон 2. После закрывания содержимое 2 флаконов перемешивают вручную в течение 5 с.
Через 10 с становится видно, что гель Restylane® Perlane® полностью дезагрегирован/диспергирован в водном растворе в виде множества частиц. Следовательно, гель Restylane® Perlane® имеет структуру, называемую несвязанной когезионно или двухфазной (гель быстро диспергируется в водном растворе).
Гель A1 по-прежнему находится в водном растворе в форме "сгустка геля". Следовательно, он имеет структуру, называемую когезионно связанной или однофазной (гель не диспергируется быстро в водном растворе и имеет сильные когезионные свойства в отличие от геля Restylane® Perlane®).
Гель B' по настоящему изобретению и гель X сравнивали согласно испытанию, описанному далее (см. фиг. 1). В пластмассовые флаконы вместимостью 30 мл, содержащие 5 мл очищенной воды, вносят 1 мл геля B' во флакон 1 и 1 мл геля X во флакон 2. После закрывания содержимое 2 флаконов перемешивают вручную в течение 5 с.
Через 10 с становится видно, что гель X полностью дезагрегирован/диспергирован в водном растворе в виде множества частиц. Гель X имеет вязкоупругую структуру с несвязанными когезионно частицами. Он не соответствует характеристикам геля по настоящему изобретению. При медицинском применении в пластической хирургии он будет диффундировать/мигрировать из области зоны инъекции.
Гель B' по-прежнему находится в водном растворе в форме "сгустка геля". Следовательно, он имеет структуру с когезионно связанными частицами, которая позволит при медицинском применении в пластической хирургии не диффундировать/мигрировать из области зоны инъекции и таким образом избегать осложнений, связанных с миграцией частиц гидроксиапатита в тканях, а также иметь улучшенную долговечность, поскольку инъецированный гель будет иметь возможность сохранять свою способность образовывать объем в тканях в течение долгого промежутка времени в силу отсутствия миграции биоматериала из обработанной зоны.
Пример 3
Оценка вязкоупругости геля по настоящему изобретению - Сравнительный опыт
Гель C получают по той же методике (стадии 1 и 2), что и описанная в примере 1, вводя 200 мг BDDE вместо 420 мг.
Гель D получают по той же методике (стадии 1 и 2), что и описанная в примере 1, вводя 290 мг BDDE вместо 420 мг.
Гель C анализируют для определения механических/реологических свойств. Реометр, применяемый для определения реологических характеристик, представляет собой прибор AR2000 (TA Instruments) с плоскими модулями размером 40 мм с зазором 1000 мкм при температуре анализа 25°C.
Определение отношения вязкости к эластичности (tan дельта = G''/G') выполняют, осуществляя сканирование при частоте от 0,01 до 100 Гц.
Сравнение параметров осуществляют при 1 Гц.
| Гель | tan дельта = G''/G' (при 1 Гц) |
| C | 0,84 |
| D | 0,58 |
Установлено, что в случае геля C частицы гидроксиапатита имеют тенденцию осаждаться с течением времени (этот феномен хорошо виден при центрифугировании образца), что не наблюдается в случае геля D.
Это осаждение приводит к получению неоднородных препаратов на основе частиц гидроксиапатита, что является неудовлетворительным в отношении процедуры инъекции геля через иглу (закупорка иглы), а также в отношении безопасности и характеристик препарата в области зоны инъекции (значительные риски осложнений, такие как, например, образование в тканях кожи зон, называемых твердыми).
Как показано в примере 2, когезионные свойства геля по настоящему изобретению являются важными, но также необходимо, чтобы вязкоупругие свойства геля были приемлемыми для того, чтобы:
- предотвращать осаждение частиц гидроксиапатита, происходящее с течением времени во внутренней части структуры, содержащей их;
- предотвращать получение препарата, который разделяется на 2 фракции (частицы гидроксиапатита и гель сшитой гиалуроновой кислоты) во время инъекции и/или в области зоны инъекции, образуя таким образом неоднородности в области обработанной зоны.
Следовательно, эластические свойства геля (по сравнению с его вязкостью) должны быть достаточно заметными для обеспечения возможности предотвращения осаждения частиц.
Пример 4
Сравнение геля по настоящему изобретению с решениями предшествующего уровня техники
a) Композиция на основе несшитой HA и гидроксиапатита
Соответственно описанному в литературных источниках время полужизни in vivo несшитой гиалуроновой кислоты составляет меньше недели.
Следовательно, раствор несшитой HA с гидроксиапатитом не представляет интереса, поскольку несшитая гиалуроновая кислота будет резорбироваться очень быстро и не даст возможности препятствовать миграции частиц гидроксиапатита в течение длительного времени.
b) Водная композиция гидроксиапатита
Получают водный раствор гидроксиапатита (S1) (30% фосфата кальция в виде гидроксиапатита с размером гранул в интервале от 30 до 50 мкм в изотоническом физиологическом растворе, имеющем значение pH в нейтральной области).
В пластмассовый флакон вместимостью 30 мл, содержащий 5 мл очищенной воды, вносят 1 мл раствора S1. Наблюдают мгновенное диспергирование частиц гидроксиапатита во флаконе.
В отличие от композиции по настоящему изобретению раствор S1 не в состоянии удерживать частицы гидроксиапатита в области зоны инъекции в течение длительного времени.
c) Композиция на основе CMC и гидроксиапатита (см. фиг. 1)
Получают водную композицию карбоксиметилцеллюлозы (CMC) и гидроксиапатита (S3) (30% фосфата кальция в виде гидроксиапатита с размером гранул в интервале от 30 до 50 мкм и 2% CMC, 250000 Д, в изотоническом физиологическом растворе, имеющем значение pH в нейтральной области).
В пластмассовый флакон вместимостью 30 мл, содержащий 5 мл очищенной воды, вносят 1 мл композиции S3. После закрывания содержимое флакона перемешивают вручную в течение 5 с.
Через 10 с становится видно, что композиция S3 полностью дезагрегирована/диспергирована в водном растворе в виде множества частиц.
В отличие от композиции по настоящему изобретению композиция S3 не в состоянии удерживать частицы гидроксиапатита в области зоны инъекции в течение длительного времени.
Claims (23)
1. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция, применяемая в целях пластической хирургии, в виде вязкоупругого геля с когезионно связанными частицами, содержащего:
i) сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей с концентрацией в интервале от 1 до 4% (масса/объем); причем осуществляемое сшивание позволяет получать гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты со структурой, называемой когезионно связанной;
ii) гидроксиапатит с концентрацией в интервале от 5 до 60% (масса/объем), причем гидроксиапатит находится в виде частиц со средним размером, меньшим или равным 200 мкм;
где молекулярная масса гиалуроновой кислоты или одной из ее солей находится в интервале от 2,5×105 до 4×106 Д и указанная приемлемая для инъекций стерильная водная композиция обладает вязкоупругими свойствами, так что tan δ при частоте 1 Гц меньше или равен 0,60.
2. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция стерилизована влажным теплом.
3. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей находится в интервале от 1 до 3% (масса/объем) и предпочтительно в интервале от 1,5 до 2,5% (масса/объем).
4. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация гидроксиапатита находится в интервале от 10 до 50% (масса/объем) и предпочтительно в интервале от 20 до 40% (масса/объем).
5. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что средний размер частиц гидроксиапатита меньше или равен 50 мкм и больше или равен 10 мкм.
6. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит один или несколько материалов керамического типа, выбранных из трикальцийфосфата, карбоната кальция и сульфата кальция.
7. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция содержит, кроме того, одно или несколько анестезирующих средств.
8. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по п.7, отличающаяся тем, что одно или несколько анестезирующих средств выбраны из группы, в которую входят лидокаин, индивидуально или в комбинации с адреналином, прокаин, этидокаин, индивидуально или в комбинации с адреналином, артикаин, индивидуально или в комбинации с адреналином, мепивакаин, прамокаин, хинизокаин, или одной или нескольких солей этих анестезирующих средств.
9. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по п.8, отличающаяся тем, что анестезирующее средство представляет собой гидрохлорид лидокаина.
10. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция содержит, кроме того, один или несколько антиоксидантов.
11. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по п.10, отличающаяся тем, что один или несколько антиоксидантов выбраны из группы полиолов.
12. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по п.11, отличающаяся тем, что полиолы представляют собой сорбит, глицерин, маннит или пропиленгликоль.
13. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по любому из предыдущих пунктов, применяемая для заполнения, и/или восстановления объемов, и/или замены биологических тканей.
14. Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция по любому из пп. 1-12, помещенная в шприц, ампулу или флакон.
15. Способ получения приемлемой для инъекций стерильной водной композиции, включающий в себя стадии, состоящие в том, что: a) получают первую смесь, содержащую по меньшей мере от 1 до 4% масс. сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей благодаря образованию ковалентных связей между цепями указанного биополимера посредством би- или полифункциональных соединений, причем осуществляемое сшивание позволяет получать гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты со структурой, называемой когезионно связанной;
b) очищают первую смесь;
c) затем прибавляют гидроксиапатит до концентрации в интервале от 5 до 60% (масса/объем), равномерно диспергируя его в геле на основе сшитой гиалуроновой кислоты; указанный гидроксиапатит находится в виде частиц со средним размером, меньшим или равным 200 мкм;
d) переводят полученный таким образом гель в форму, готовую к применению;
e) стерилизуют препарат влажным теплом,
где молекулярная масса гиалуроновой кислоты или одной из ее солей находится в интервале от 2,5×105 до 4×106 Д и указанная приемлемая для инъекций стерильная водная композиция обладает вязкоупругими свойствами, так что tan δ при частоте 1 Гц меньше или равен 0,60
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1259577 | 2012-10-08 | ||
| FR1259577 | 2012-10-08 | ||
| PCT/EP2013/069874 WO2014056722A2 (fr) | 2012-10-08 | 2013-09-24 | Formulation aqueuse stérile injectable à base d'acide hyaluronique réticulé et d'hydroxyapatite pour usage esthétique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015115974A RU2015115974A (ru) | 2016-11-27 |
| RU2648450C2 true RU2648450C2 (ru) | 2018-03-26 |
Family
ID=47295066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015115974A RU2648450C2 (ru) | 2012-10-08 | 2013-09-24 | Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция на основе сшитой гиалуроновой кислоты и гидроксиапатита для применения в пластической хирургии |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20150257989A1 (ru) |
| EP (1) | EP2903589B1 (ru) |
| JP (1) | JP6342906B2 (ru) |
| KR (1) | KR101773989B1 (ru) |
| CN (1) | CN104703582B (ru) |
| AR (1) | AR092933A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013329751B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015007772B1 (ru) |
| CA (1) | CA2887316C (ru) |
| ES (1) | ES2668689T3 (ru) |
| HK (1) | HK1210429A1 (ru) |
| IL (1) | IL237848B (ru) |
| IN (1) | IN2015DN02298A (ru) |
| LT (1) | LT2903589T (ru) |
| MX (1) | MX360833B (ru) |
| PL (1) | PL2903589T3 (ru) |
| RU (1) | RU2648450C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201502743PA (ru) |
| TR (1) | TR201807119T4 (ru) |
| TW (1) | TWI641393B (ru) |
| WO (1) | WO2014056722A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201501697B (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112015007746A2 (pt) * | 2012-10-08 | 2017-07-04 | Aptissen S A | formulação aquosa estéril injetável, kit contendo a formulação aquosa estéril injetável e processo de fabricação de uma formulação aquosa estéril injetável |
| US10463762B2 (en) * | 2012-10-08 | 2019-11-05 | Anteis S.A. | Injectable sterile aqueous formulation based on crosslinked hyaluronic acid and hydroxyapatite for aesthetic use |
| TWI716365B (zh) * | 2014-11-13 | 2021-01-21 | 德商梅茲製藥有限兩合公司 | 注射型真皮填充劑組合物及其套組、製備方法、與使用 |
| FR3036035B1 (fr) * | 2015-05-11 | 2018-10-05 | Laboratoires Vivacy | Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique |
| US10004824B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-26 | Laboratoires Vivacy | Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic |
| RU2697671C1 (ru) | 2015-11-24 | 2019-08-16 | БиЭмАй КОРЕЯ КО., ЛТД | Композиция для инъекций гиалуроновой кислоты, содержащей производное гиалуроновой кислоты и ДНК фракцию, и ее применение |
| FR3044557B1 (fr) * | 2015-12-07 | 2017-12-01 | Benedicte Vincente Gavard Molliard Tauzin | Nouvelle composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition |
| KR101886413B1 (ko) * | 2016-03-16 | 2018-08-10 | 주식회사 엘앤씨바이오 | 히알루론산에 기반한 연조직 충진 조성물의 제조 방법 |
| RU2019101419A (ru) | 2016-07-27 | 2020-07-20 | Марбелле Треадс Лтд. | Нити поперечно сшитой гиалуроновой кислоты и гидроксиапатита |
| ES2951549T3 (es) * | 2016-09-07 | 2023-10-23 | Allergan Pharmaceuticals Int Ltd | Métodos de fabricación de geles inyectables que comprenden ácido hialurónico reticulado e hidroxiapatita |
| IT201700008651A1 (it) * | 2017-01-26 | 2018-07-26 | Beauty System Pharma Ltd | Acido ialuronico reticolato con agenti reticolanti di tipo naturale o semisintetico |
| CN107496990A (zh) * | 2017-08-15 | 2017-12-22 | 广东泰宝医疗器械技术研究院有限公司 | 一种可注射的抗菌软骨修复水凝胶及其制备方法 |
| KR20200099069A (ko) * | 2017-10-10 | 2020-08-21 | 이.엔.에이. 임펙케이블 스킨케어 솔루션스 엘티디 | 히알루론산 및 하이드록시 아파타이트를 함유하는 피부 필러 조성물 및 제조방법 |
| WO2019182745A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Bryn Pharma, LLC | Epinephrine spray formulations |
| EP3773768B1 (en) | 2018-04-13 | 2022-03-02 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Dermal filler based on crosslinked hyaluronic acid, calcium phosphate material particles and carboxymethyl cellulose, a process for preparing same and uses thereof |
| CN108744054A (zh) * | 2018-06-15 | 2018-11-06 | 北京水元生生物科技有限公司 | 一种注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶及其制备方法 |
| WO2020095079A1 (fr) * | 2018-11-06 | 2020-05-14 | Kylane Laboratoires Sa | Composition injectable contenant de l'acide hyaluronique pour des applications au niveau du corps |
| CN111166686A (zh) * | 2018-11-12 | 2020-05-19 | 无锡市伙伴日化科技有限公司 | 一种玻尿酸爽肤水 |
| WO2021156345A1 (en) * | 2020-02-06 | 2021-08-12 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Injectable composition for skin and soft tissue augmentation |
| KR102686600B1 (ko) * | 2021-08-05 | 2024-07-19 | 주식회사 바이오비쥬 | 가교 히알루론산을 포함하는 화장료 조성물 및 이의 제조방법 |
| ES2947097A1 (es) * | 2022-02-01 | 2023-08-01 | Martinez Miguel Angel Gomariz | Metodo cosmetico de rejuvenecimiento de la piel |
| CN115137877A (zh) * | 2022-03-25 | 2022-10-04 | 杭州诺嫣生物科技有限公司 | 注射型凝胶组合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004011053A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Dentsply International Inc. | Bone repair putty comprising porous particulate and carrier gel |
| WO2010052430A2 (fr) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Anteis S.A. | Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaïne, sterilisee a la chaleur |
| FR2945949A1 (fr) * | 2009-05-26 | 2010-12-03 | Anteis Sa | Hydrogel injectable permettant une supplementation en glycerol dans la peau sur le long terme. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6537574B1 (en) * | 1992-02-11 | 2003-03-25 | Bioform, Inc. | Soft tissue augmentation material |
| WO1993016657A1 (en) | 1992-02-28 | 1993-09-02 | Collagen Corporation | Injectable ceramic compositions and methods for their preparation and use |
| FR2850282B1 (fr) | 2003-01-27 | 2007-04-06 | Jerome Asius | Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation |
| US20100004700A1 (en) | 2008-03-05 | 2010-01-07 | Neville Alleyne | Method of treating tissue with a suspenson of tricalcium hydroxyapatite microspheres |
| CN101596328A (zh) | 2008-06-02 | 2009-12-09 | 山东省生物药物研究院 | 一种复合生物材料及其制备方法和应用 |
| CA2780274C (en) | 2009-11-09 | 2018-06-26 | Spotlight Technology Partners Llc | Fragmented hydrogels |
| US8915043B2 (en) * | 2011-05-25 | 2014-12-23 | General Electric Company | Bolt connection for a wind tower lattice structure |
| ITAN20110138A1 (it) * | 2011-10-12 | 2012-01-11 | Regenyal Lab S R L | Sintesi di un gel iniettabile multifasico a base di acido ialuronico monofasico libero e reticolato e di acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite con inibitore della ialuronidasi microincapsulato. |
| BR112015007746A2 (pt) | 2012-10-08 | 2017-07-04 | Aptissen S A | formulação aquosa estéril injetável, kit contendo a formulação aquosa estéril injetável e processo de fabricação de uma formulação aquosa estéril injetável |
-
2013
- 2013-09-24 CA CA2887316A patent/CA2887316C/en active Active
- 2013-09-24 LT LTEP13766322.5T patent/LT2903589T/lt unknown
- 2013-09-24 JP JP2015536048A patent/JP6342906B2/ja active Active
- 2013-09-24 WO PCT/EP2013/069874 patent/WO2014056722A2/fr active Application Filing
- 2013-09-24 ES ES13766322.5T patent/ES2668689T3/es active Active
- 2013-09-24 MX MX2015004307A patent/MX360833B/es active IP Right Grant
- 2013-09-24 BR BR112015007772A patent/BR112015007772B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-24 AU AU2013329751A patent/AU2013329751B2/en active Active
- 2013-09-24 RU RU2015115974A patent/RU2648450C2/ru active
- 2013-09-24 SG SG11201502743PA patent/SG11201502743PA/en unknown
- 2013-09-24 TR TR2018/07119T patent/TR201807119T4/tr unknown
- 2013-09-24 KR KR1020157009968A patent/KR101773989B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-24 US US14/433,927 patent/US20150257989A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-24 PL PL13766322T patent/PL2903589T3/pl unknown
- 2013-09-24 CN CN201380052596.3A patent/CN104703582B/zh active Active
- 2013-09-24 EP EP13766322.5A patent/EP2903589B1/fr active Active
- 2013-10-08 AR ARP130103635A patent/AR092933A1/es active IP Right Grant
- 2013-10-08 TW TW102136381A patent/TWI641393B/zh active
-
2015
- 2015-03-12 ZA ZA2015/01697A patent/ZA201501697B/en unknown
- 2015-03-19 IL IL237848A patent/IL237848B/en active IP Right Grant
- 2015-03-20 IN IN2298DEN2015 patent/IN2015DN02298A/en unknown
- 2015-11-16 HK HK15111274.7A patent/HK1210429A1/xx unknown
-
2018
- 2018-03-06 US US15/913,086 patent/US10493006B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004011053A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Dentsply International Inc. | Bone repair putty comprising porous particulate and carrier gel |
| WO2010052430A2 (fr) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Anteis S.A. | Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaïne, sterilisee a la chaleur |
| FR2945949A1 (fr) * | 2009-05-26 | 2010-12-03 | Anteis Sa | Hydrogel injectable permettant une supplementation en glycerol dans la peau sur le long terme. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2648450C2 (ru) | Приемлемая для инъекций стерильная водная композиция на основе сшитой гиалуроновой кислоты и гидроксиапатита для применения в пластической хирургии | |
| JP6476120B2 (ja) | 治療的使用のための架橋ヒアルロン酸及びハイドロキシアパタイトに基づく注入用無菌水性製剤 | |
| RU2683286C2 (ru) | Способ поперечного сшивания гиалуроновой кислоты, способ приготовления инъекционного гидрогеля, гидрогель и его применение | |
| EP2323617B1 (en) | Hyaluronic acid-based gels including anesthetic agents | |
| JP2011529763A5 (ru) | ||
| EP3049055B1 (en) | Method for obtaining an injectable hydrogel based on hyaluronic acid containing lidocaine added in powder form, and an alkaline agent, sterilized with heat | |
| EP3125961B1 (en) | Polysaccharide soft tissue fillers with improved persistence | |
| CN106474569B (zh) | 一种羧甲基几丁质临界水凝胶的制备方法 | |
| US10463762B2 (en) | Injectable sterile aqueous formulation based on crosslinked hyaluronic acid and hydroxyapatite for aesthetic use | |
| US10434040B2 (en) | Injectable sterile aqueous formulation based on crosslinked hyaluronic acid and hydroxyapatite for aesthetic use |