CN104703582B - 用于化妆品的包含交联透明质酸和羟基磷灰石的注射用无菌水性制剂 - Google Patents

用于化妆品的包含交联透明质酸和羟基磷灰石的注射用无菌水性制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种即用型可再吸收的注射用无菌水性制剂，其以内聚颗粒基粘弹性凝胶的形式用于美容目的，所述注射用无菌水性制剂包含i)浓度为1％‑4％(质量/体积)的交联透明质酸或其一种盐；实施的交联使得可以获得基于具有所谓的内聚结构的交联透明质酸的凝胶，和ii)浓度为5％‑60％(质量/体积)的羟基磷灰石，所述羟基磷灰石为颗粒形式，平均粒径小于或等于200μm；所述注射用无菌水性制剂具有粘弹性，使得在频率为1Hz时Tanδ小于或等于0.60。

Description

用于化妆品的包含交联透明质酸和羟基磷灰石的注射用无菌 水性制剂
技术领域
本发明涉及一种以内聚颗粒粘弹性凝胶用于美容目的的即用型可再吸收的注射用无菌水性制剂，所述注射用无菌水性制剂包含i)浓度为1％-4％(质量/体积)的交联透明质酸或其一种盐；实施交联以获得所述内聚结构的交联透明质酸凝胶，和ii)浓度为5％-60％(质量/体积)的羟基磷灰石，所述羟基磷灰石为颗粒形式，平均粒径小于或等于200μm；所述注射用无菌水性制剂具有粘弹性，例如在频率为1Hz时Tanδ小于或等于0.60。
背景技术
老化是每个人均需面对的一种自然现象，其不可避免地伴随着人体细胞活性的降低。
老化最明显的迹象呈现于面部：皮肤松弛以及首次皱纹的出现。已经开发了许多方案来试图减缓这些老化迹象的发生或修复已有的迹象。
在这些方案中，可能会提到包括向皮肤内或皮肤下注射所谓的填充物质的技术，这些物质在体内可能是可再吸收或不可再吸收的。这些物质的作用是通过在皮肤内或皮肤下产生体积来填充松弛部位，用于治疗身体不同部位，尤其是面部。通过这种力学效应，皮肤变紧实，皱纹变平滑，导致治疗部位呈现更年轻外表。
在所谓可再吸收的填充物质中，可能会提到用于真皮美容的交联透明质酸(HA)(又称为“稳定的HA”)。向皮肤内或皮肤下持续注射交联透明质酸数月以填充皱纹或恢复身体不同部位的体积。其具有以下优势：注射后具有很少的副作用和极少的长期并发症。其次，在不良注射的情况下，从业者有通过注射透明质酸酶(HA的特异性酶)溶液来纠正治疗的机会。该溶液将降解先前注射的基于交联HA的产品。由于交联HA逐渐消失(随着时间推移，该聚合物在组织内再吸收)，因此必须定期(通常为每隔6-12个月)重复注射交联HA，以便保持治疗功效。非交联透明质酸在皮肤内滞留时间短(半衰期小于1周)，在体内由于各种因素(例如，自由基、酶、热和机械降解)而降解。交联可通过减缓上述因素导致的透明质酸降解的动力学而显著增加透明质酸的半衰期，从而获得多达约12个月的有效美容治疗。
为了开发随着时间的推移具有增强性能的基于透明质酸的治疗方法，在全球范围内进行强化科学研究。目的是提供能够减缓降解以便在尽可能长的时间内保持最佳美容效果的产品，同时保持该注射产品的高安全级别。
真皮美容市场上存在其他用于可再吸收填充剂的物质。可提到包含羟基磷灰石钙颗粒的产品。这些颗粒悬浮在水相中，并且可包含聚合物如羧甲基纤维素(纤维素的衍生物)。将该家族的产品注射至皮肤内或皮肤下，以填充皱纹或恢复身体不同部位并且尤其是面部的体积。它们展现出高水平的生物相容性，这证明在注射前不进行过敏测试是合理的。对于这些产品，很少有副作用或并发症被报道，并且观察到功效的持续时间为大约12个月或更长。从再吸收的角度讲，水相从治疗部位快速去除，并且随着时间推移，羟基磷灰石颗粒降解并被巨噬细胞代谢。
对于注射至皮肤组织内的这些产品，还描述了羟基磷灰石颗粒对胶原蛋白内源性生产的刺激。
遗憾的是，如一些科学报道中所述，这些产品常常发生迁移。这种迁移会带来问题，因为其会导致美容效果的过早丧失(在矫正部位具有较少的生物材料)并且可能引起副作用(尤其是，颗粒可能明显集中于距离治疗部位或远或近的某些部位(由于生物材料受到的机械约束))，以及可能局部诱发硬区。
因此，重要的是为从业者提供用于化妆品和/或美容目的的适于注射的拥有卓越力学性能的制剂，该制剂具有改善的组织长效性(longevity)，随时可用，并且不存在上述缺点。
发明内容
本发明涉及以基于内聚颗粒的粘弹性凝胶的形式用于美容目的的可注射且可生物再吸收的无菌水性制剂，所述无菌水性制剂包含i)浓度为1％-4％(质量/体积)的交联透明质酸或其一种盐；透明质酸或其一种盐的分子量为2.5×105Da-4×106Da，实施交联以获得所述内聚结构的交联透明质酸凝胶，和ii)浓度为5％-60％(质量/体积)的羟基磷灰石，所述羟基磷灰石为颗粒形式，平均粒径小于或等于200μm；所述注射用无菌水性制剂具有粘弹性，例如在频率为1Hz时Tanδ小于或等于0.60。
根据另一目的，本发明涉及一种制备注射用无菌水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：a)制备包含重量比为至少1％-4％的交联透明质酸或其一种盐的第一混合物，通过借助于双官能团或多官能团分子在所述生物聚合物链间形成共价键。实施交联以获得所述内聚结构的交联透明质酸凝胶，b)纯化所述第一混合物，c)随后通过将羟基磷灰石均匀分散于基于交联透明质酸的凝胶中来以5％-60％(质量/体积)的浓度加入羟基磷灰石，d)将由此获得的凝胶制成即用型形式，e)对该产品进行湿热灭菌。
另外，根据另一目的，本发明涉及优选地为包含如上所述的制剂的注射器形式的试剂盒。
附图说明
图1示出了根据实施例2所述的测试的B’凝胶、X凝胶和基于CMC的制剂和羟基磷灰石的对比图。
具体实施方式
以下描述的本发明的目的为提出一种用于化妆品和/或美容目的并且具有粘弹性、填充剂和长期性能的特定性能的可生物再吸收的注射用无菌水性制剂。这种制剂的特点为：为基于内聚颗粒的粘弹性凝胶形式，其包含：
i)浓度为1％-4％(质量/体积)的交联透明质酸或其一种盐，实施交联以获得所述内聚结构的交联透明质酸凝胶，和
ii)浓度为5％-60％(质量/体积)的羟基磷灰石；所述羟基磷灰石为颗粒形式，平均粒径小于或等于200μm；
所述注射用无菌水性制剂具有粘弹性，例如在频率为1Hz时Tanδ小于或等于0.60。
令人非常惊讶的是，发现在本发明条件下，由于交联透明质酸与羟基磷灰石颗粒之间的协同作用，这种制剂具有在组织中长期产生体积的非凡能力。
从力学角度讲，羟基磷灰石颗粒(固体性能：强弹性和可忽略不计的粘性)大大增强了凝胶的弹性，并因此增强了其通过在组织上产生显著的力/压力来产生体积以矫正待治疗的缺陷部位的能力。
交联透明质酸提供了粘弹性，即弹性和粘性，可以使得其具有与组织接近的胶稠度(a gel consistency)，并因此平衡了羟基磷灰石颗粒提供的非常强的弹性以及粘性的缺乏。这提供了以下可能：得到以更均匀的方式融入组织(在触摸时患者将更少感知到该产品)，对组织的创伤较小(强烈限制注射后炎症)以及注射时的疼痛较小的产品。
此外，在本发明条件下，由于由交联透明质酸的内聚性性质提供的强内聚性(交联透明质酸具有低的再吸收动力学)，交联透明质酸将能够大大降低羟基磷灰石颗粒、保留在凝胶中的颗粒的迁移。这种对迁移的强烈限制使得能够产生长期具有改善的体积形成能力的凝胶并且能够使其降低患者感觉到的副作用(如出现硬区)。
透明质酸是由葡萄糖醛酸酯和N-乙酰基葡萄糖胺的重复二糖单元组成的一种多糖。其广泛分布于人和动物的结缔组织、上皮组织和神经组织中。透明质酸是细胞外基质的一种主要成分。它非常有助于细胞的增殖和迁移。发现其大量集中于房水、滑膜液、皮肤和脐带中。
根据本发明的优选的透明质酸盐包括具有阳离子的透明质酸盐，例如一价或二价盐，诸如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或锰盐。钠盐是特别优选的。
根据本发明，透明质酸或其盐为交联形式。这种交联是通过借助于双官能团或多官能团分子在所述生物聚合物的链间形成共价键而获得的，实施的交联使得可以获得具有所谓的内聚结构(也称作单相结构)的基于交联透明质酸的凝胶。
基于交联透明质酸的凝胶的内聚性性质是本发明的重要且必需的特性。当将凝胶引入水中时，该凝胶不应像非内聚性凝胶(又称为“两相”凝胶)(不能保持羟基磷灰石颗粒并因此避免迁移的基于交联透明质酸的凝胶)那样快速地分解。实施例2说明了内聚性凝胶与非内聚性凝胶之间的这种差异。
本发明通常包含浓度为1％-4％(质量/体积)、优选地1％-3％(质量/体积)的交联透明质酸或其盐。根据一个特别优选的替代方案，交联透明质酸或其盐的浓度为1.5％-2.5％(质量/体积)。备选地，交联透明质酸或其盐的浓度可以为1.5％-3％(质量/体积)或1％-2.5％(质量/体积)。
有利地，根据本发明的水性制剂包含透明质酸或其盐，所述透明质酸或其盐的分子量优选地为2.5×105Da-4×106Da。根据一个特别优选的替代方案，所述分子量为1×106Da-3×106Da。备选地，所述分子量为1×106Da-2.5×106Da或2.5×106Da-3×106Da。
羟基磷灰石是磷酸盐家族的一种矿物质，具有分子式Ca5(PO4)3(OH)，通常写作Ca10(PO4)6(OH)2，以便强调晶体结构的晶格包含两个分子的事实。羟基磷灰石属于晶体磷灰石家族，所述晶体磷灰石家族为具有相同六角结构的同晶型化合物。多年来，该化合物作为生物材料被用于多种医学专业产品中。
本发明通常包含浓度为5％-60％(质量/体积)、优选地10-50％(质量/体积)、优选地20-40％(质量/体积)的羟基磷灰石颗粒，并且所述羟基磷灰石颗粒的平均粒径小于或等于200μm，优选地小于50μm，并且优选地大于10μm。
已经发现，当对应于[粘性模量G”/弹性模量G’]比值的参数Tan delta或Tanδ在频率为1Hz时小于或等于0.60、优选地小于或等于0.58时，根据本发明的制剂的粘性和弹性性能是最优的。的确，结果表明，根据本发明的制剂的弹性性质相对于其粘性应足够大，以便能够避免羟基磷灰石颗粒的沉积。因此，观察到，高于0.60，羟基磷灰石颗粒会随着时间趋向于沉积。这种沉积涉及获得具有不均匀羟基磷灰石颗粒基的制剂。一方面，这种制剂不满足通过针进行注射的行为(由于阻塞针)，另一方面，不满足注射部位制剂的安全性和性能(例如，由于在皮肤组织中产生硬区)。
通常，通过使用平板几何为40mm、工作气隙为1,000μm且分析温度为25℃的流变仪从0.01Hz到100Hz进行频率扫描来完成对弹性(G’)和粘性与弹性比值(Tanδ＝G”/G’)的测量。
如实施例2所表明的，根据本发明的制剂的内聚性是一个重要的要素，但是同样需要制剂具有合适的粘弹性，以便：
-避免羟基磷灰石颗粒在其容器中随时间而沉积，和
-避免产品将在注射期间和/或注射部位分为两相(羟基磷灰石颗粒和交联透明质酸凝胶)，从而在治疗部位产生异质区。
本发明的另一目的是提供与现有技术的制剂相比更好的随时间的长效性。美容效果的这种改进的长效性是通过交联透明质酸长时间将羟基磷灰石颗粒保持在注射部位的能力和羟基磷灰石颗粒长期给予卓越的力学/流变学性能的能力而获得的。因此，将很少需要利用根据本发明的制剂进行重复注射，因为临床获得的长效性可能为数月。
注意以下事实也是重要的：不透射线的羟基磷灰石的存在为凝胶提供了优势，因为从业者可以很容易地在注射期间和/或注射后通过放射显影将它们定位。
此外，羟基磷灰石颗粒刺激胶原蛋白的内源性生产的能力是本发明的一个重要要素。产品在组织中的缓慢吸收将伴随胶原蛋白的产生(体积和弹性的产生)，这将使得该产品参与长期治疗行为。
从业者能够注射透明质酸酶溶液来纠正注射并降解组成该产品的交联透明质酸也为本发明提供了优势。然而，这种注射不能加速羟基磷灰石颗粒的再吸收，因此，在组织中该产品没有完全降解。
因此，本发明包含如上文所述的制剂，该制剂用于填充和/或恢复体积和/或替换生物组织，尤其是i)恢复面部体积(脸颊、颔、颧骨、鬓角等)，ii)恢复身体体积(臀部、乳房、手等)，iii)恢复受到面部脂肪代谢障碍影响的HIV患者的面部体积。
根据本发明的制剂通常以其本身进行使用，但并不排除向其中加入至少一种其他的添加剂(除了上文提到的那些)和/或至少一种活性成分。
有利地，根据本发明的制剂是一种“即用型制剂”，因为在注射前从业者自己不必立即将交联透明质酸和羟基磷灰石溶液混合。
因此，制剂可进一步包含一种或多种陶瓷材料。这些陶瓷材料通常选自磷酸三钙、碳酸钙和硫酸钙或这些陶瓷材料中几种的组合。
根据本发明的制剂还可包含一种或多种麻醉剂，所述麻醉剂选自单独使用或与肾上腺素组合使用的利多卡因、普鲁卡因、单独使用或与肾上腺素组合使用的依替卡因、单独使用或与肾上腺素组合使用的阿替卡因、甲哌卡因、普莫卡因、奎尼卡因或这些麻醉剂的盐中的一种或多种。根据一个特别优选的替代方案，选择的麻醉剂为盐酸利多卡因。根据本发明的制剂中麻醉剂的存在主要有益于改善注射期间和注射后患者的舒适度。
根据本发明的另一特定的实施方案，根据本发明的制剂还可包含一种或多种抗氧化剂，如多元醇家族的抗氧化剂。抗氧化剂可选自包含山梨糖醇、甘油、甘露醇或丙二醇的多元醇组。
根据另一目的，本发明涉及一种用于制备注射用无菌水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：a)制备包含至少1％-4％重量比的交联透明质酸或其盐的第一混合物，通过借助于双官能团或多官能团分子在所述生物聚合物的链间形成共价键，实施的交联使得可以获得包含具有所述内聚结构的交联透明质酸的凝胶，b)纯化所述第一混合物，c)随后通过将羟基磷灰石均匀分散于基于交联透明质酸的凝胶中而以5％-60％(质量/体积)的浓度加入羟基磷灰石，d)将由此获得的凝胶转化成即用型形式，e)对该产品进行湿热灭菌。
根据步骤e)，对制剂的灭菌在湿热环境中实现。本领域技术人员将会选择适合于将产品进行灭菌的热灭菌周期(灭菌周期的温度和持续时间)。例如，可以使用以下湿热灭菌周期：131℃，1分钟；130℃，3分钟；125°℃，7分钟；121℃，20分钟。
根据另一目的，本发明涉及优选地以包含如上所述的制剂的注射器形式提供的试剂盒。
本发明还涉及包含如上所述的制剂的除注射器之外的容器如安剖瓶或小瓶形式的试剂盒。
在以下的实施例中，发明人已证明，根据本发明的基于交联HA的制剂必定具有特定性能，尤其是内聚性。如果不是这种情况(参见非交联HA或不具有所要求保护的结构的交联HA的实施例)，那么羟基磷灰石颗粒不能适当地保持在基质中，并因此可相当容易地扩散至凝胶外，由于这种导致安全性问题的迁移，将导致治疗部位体积的损失(即效果的丧失)和可能的并发症。
现在将以非限制方式由以下的实施例1-4来阐述本发明：
实施例
实施例1
具有所谓的内聚结构的基于交联透明质酸的凝胶的制备
步骤1：将3.5g分子量为2.6MDa的透明质酸钠加入1％的氢氧化钠(30.5g)中，将混合物均质化1小时30分钟。向均质化的混合物中加入420mg丁二醇缩水甘油醚(BDDE)，密封，放入50℃的水浴中2h。然后通过加入7.5g 1N HCl来中和混合物。
通过利用具有中性pH的等渗盐水溶液(再生纤维素，分离限：分子量＝60kDa)进行渗析24小时来将凝胶纯化，以获得25mg/ml(2.5％)的透明质酸浓度。而后将其在常规叶片式混合机中均质化1小时30分钟(＝凝胶A1/124g)。
最后可将凝胶脱气，充填至2ml玻璃注射器中并通过高压蒸汽灭菌在130℃灭菌3分钟(＝凝胶A/具有所谓内聚结构或单相结构的粘弹性凝胶)。
步骤2：制备根据本发明的凝胶。在100g凝胶A1中加入42.9g钙磷羟磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2(其颗粒的平均粒径为30-50微米)。而后将该凝胶在常规叶片式混合机中均质化1小时30分钟(＝凝胶B1/142.9g)。
然后可将凝胶脱气，充填至2ml玻璃注射器中并通过高压蒸汽灭菌在130℃灭菌3分钟(＝凝胶B)。
该凝胶为基于内聚颗粒的粘弹性凝胶。的确，该凝胶为粘弹性凝胶形式(具有弹性G’和粘性G”性质/参见下文)，具有强内聚性(参见实施例2)，并且包含羟基磷灰石颗粒。
该凝胶的透明质酸浓度为17.5mg/ml(1.75％)(咔唑分析，欧洲药典方法)。此外，该凝胶的pH(7.15)和摩尔渗透压浓度(315mOsm/kg)为生理水平。
该溶胶很容易通过针注射：假定推动速率为12.5mm/分钟，那么需要26.3N的力来推动该凝胶通过21G 1-1/2针。
从力学/流变学的角度来表征凝胶A和B：用于进行这些表征的流变仪为AR2000(TA仪器)，平板几何为40mm，工作气隙为1,000微米，分析温度为25℃。
通过从0.01Hz到100Hz进行频率扫描来完成对弹性(G’)和粘性与弹性的比值(Tanδ＝G”/G’)的测量。
1Hz时进行的参数比较
凝胶 G’(1Hz)，单位为Pa Tanδ(1Hz)
A 184 0.25
B 381 0.29
发现，产品B的弹性显著高于产品A。然而，两种产品(A和B)的Tanδ是相当接近的：凝胶B保留了大量粘性性质，尽管存在羟基磷灰石颗粒(其具有高弹性和可忽略的粘性)。
根据本发明的产品的这种较强的弹性结合高内聚性赋予产品更好的在组织中产生体积的能力。
通过在珀尔帖平板之间压迫样品来对待测凝胶产生的法向力进行测量，工作气隙的几何尺寸为1,500微米，凝胶量为1.4g。
凝胶 法向力(N)
A 0.86
B 1.47
发现，产品B的弹性和产生的法向力显著高于产品A。
根据本发明的凝胶的这种较强的弹性结合其强内聚性赋予产品更强的在组织中产生体积的能力。
实施例2
基于所谓内聚交联HA的凝胶结构的重要性-对比
利用具有中性pH的等渗盐水溶液(再生纤维素，分离限：分子量＝60kDa)渗析实施例1中所述的凝胶A1(具有所谓的内聚结构或单相结构)，以获得20mg/ml(2％)的透明质酸浓度。
然后将羟基磷灰石钙加入凝胶中，以获得200mg/ml(20％)的浓度，而后利用刮刀(spatula)进行混合(每5g凝胶混合2分钟)。
然后将获得的凝胶在高压灭菌锅内于121℃下灭菌20分钟(＝根据本发明的凝胶B’)。
通过利用刮刀进行混合(每5g凝胶混合2分钟)来向具有所谓的两相或非内聚结构且其透明质酸的浓度为20mg/ml(2％)的基于交联透明质酸的商业化凝胶(批号11363-1)中掺入200mg/ml(20％)的羟基磷灰石钙。
然后将获得的凝胶在高压灭菌锅内于121℃下灭菌20分钟(＝凝胶X)。
根据以下试验比较凝胶A1和凝胶：
在含有5ml纯净水的30ml塑料瓶中，向瓶1中加入1ml凝胶A1，向瓶2中加入1ml凝胶。封闭瓶后，将两个瓶手动混合5秒钟。
10秒钟后，观察到凝胶完全分解/分散，在水溶液中形成大量颗粒。因此，凝胶具有所谓的非内聚结构或两相结构(凝胶快速分散于水溶液中)。
凝胶A1在水溶液中保持“凝胶球”的形式。因此，凝胶A1的确具有内聚结构或单相结构(与凝胶不同，该凝胶在水溶液中不能快速分散，具有强内聚性)。
根据以下试验对根据本发明的凝胶B’和凝胶X进行比较(参见图1)：
在含有5ml纯净水的30ml塑料瓶中，向瓶1中加入1ml凝胶B’，向瓶2中加入1ml凝胶X。封闭瓶后，将两个瓶手动混合5秒钟。
10秒钟后，观察到凝胶完全分解/分散，在水溶液中形成大量颗粒。凝胶X具有非内聚颗粒基粘弹性结构。这不符合根据本发明的凝胶的特征。在用于美容的医学实践中，该凝胶将在注射部位分散/迁移。
同时，凝胶B’在水溶液中保持“凝胶球”的形式。因此，凝胶B’的确具有内聚颗粒基结构，落入用于美容的医学实践范围内，阻止其从注射部位扩散/迁移，因此避免了与羟基磷灰石颗粒在组织中的迁移相关的并发症，并且还提供了更好的长期产品性能，由于不存生物材料从治疗部位的迁移，注射用凝胶将能够长期保持其在组织中产生体积的能力。
实施例3
根据本发明的凝胶的粘弹性的重要性-对比
根据与实施例1中所述的相同的方案(步骤1和2)通过加入200mg而不是420mg的BDDE来制备凝胶C。
根据与实施例1中所述的相同的方案(步骤1和2)通过加入290mg而不是420mg的BDDE来制备凝胶D。
从力学/流变学的角度来表征凝胶C：
用于进行这些流变学表征的流变仪为AR2000(TA仪器)，平板几何为40mm，工作气隙为1,000微米，分析温度为25℃。
通过从0.01Hz到100Hz进行频率扫描来对弹性(G’)和粘性与弹性的比值(Tanδ＝G”/G’)进行测量。
1Hz时进行的参数比较
凝胶 Tanδ＝G”/G’(1Hz)
C 0.84
D 0.58
发现，在凝胶C中，羟基磷灰石颗粒随着时间趋向于沉积(将样品通过离心机时观察到的已知现象)，对于凝胶D没有观察到此现象。
这种沉积导致获得基于非均质颗粒的羟基磷灰石产品，该产品不满足通过针注射凝胶的行为(由于阻塞针)，也不满足制剂在注射部位的安全性和性能(并发症的显著风险，例如，皮肤组织中所谓硬区的产生)。
如实施例2中所示，根据本发明的凝胶的内聚性是显著的，但是具有合适的粘弹性也是必要的，以便：
-避免羟基磷灰石颗粒在其容器中随时间而沉积，
-避免在注射期间和/或注射部位产品将分为两相(羟基磷灰石颗粒和交联透明质酸凝胶)，从而在治疗部位产生异质区。
因此，凝胶的弹性性质(相对于其粘性)应该足够大以防止颗粒的沉积。
实施例4
根据本发明的凝胶与现有技术溶液的比较
a)基于非交联HA和羟基磷灰石的制剂
如文献中所述，在体内，非交联透明质酸具有小于1周的半衰期。
因此，由非交联HA与羟基磷灰石组成的溶液是没有价值的，因为非交联透明质酸将会很快被吸收，并且将不会长期阻止羟基磷灰石颗粒的迁移。
b)羟基磷灰石的水性制剂
制备羟基磷灰石的水溶液(S1)(在具有中性pH的等渗盐水溶液中30％的粒径为30-50微米的钙磷羟磷灰石)。
在含有5ml纯净水的30ml塑料瓶中，加入1ml S1溶液。观察到羟基磷灰石颗粒立即分散在瓶中。
与本发明的制剂不同，S1溶液不能使羟基磷灰石颗粒长期保持在注射部位。
c)基于CMC和羟基磷灰石的制剂(参见图1)
制备羧甲基纤维素(CMC)和羟基磷灰石的水性制剂(S3)(在具有中性pH的等渗盐水溶液中30％的粒径为30-50微米的钙磷羟磷灰石和2％的250,000Da的CMC)。
在含有5ml纯净水的30ml塑料瓶中，加入1ml S3制剂。将瓶封闭后，手动混合5秒钟。
10秒钟后，观察到S3制剂在水溶液中完全分解/分散为大量颗粒。
与本发明的制剂不同，S3溶液不能使羟基磷灰石颗粒长期保持在注射部位。

Claims (18)

1.内聚颗粒基粘弹性凝胶形式的、用于美容目的的注射用无菌水性制剂，所述制剂包含：
i)浓度为1％-4％(质量/体积)的交联透明质酸或其一种盐；所述交联通过借助于双官能团或多官能团分子在透明质酸的链之间形成共价键实施，且实施的交联导致基于具有内聚结构的交联透明质酸的凝胶，和
ii)浓度为5％-60％(质量/体积)的羟基磷灰石，所述羟基磷灰石为颗粒形式，平均粒径小于或等于200μm；
所述注射用无菌水性制剂具有粘弹性，使得在频率为1Hz时Tanδ小于或等于0.60，并且
其中，所述透明质酸或其一种盐的分子量在2.5×105Da-4×106Da，且所述制剂已进行湿热灭菌。
2.根据权利要求1所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述交联透明质酸或其一种盐的浓度为1％-3％(质量/体积)。
3.根据权利要求2所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述交联透明质酸或其一种盐的浓度为1.5％-2.5％(质量/体积)。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述羟基磷灰石的浓度为10％-50％(质量/体积)。
5.根据权利要求4所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述羟基磷灰石的浓度为20％-40％(质量/体积)。
6.根据权利要求1-3中的任一项所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述羟基磷灰石颗粒的平均粒径为小于或等于50μm且大于或等于10μm。
7.根据权利要求1-3中的任一项所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述制剂可进一步包含一种或多种陶瓷材料。
8.根据权利要求1-3中的任一项所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述制剂可进一步包含一种或多种麻醉剂。
9.根据权利要求8所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述一种或多种麻醉剂选自单独使用或与肾上腺素组合使用的利多卡因、普鲁卡因、单独使用或与肾上腺素组合使用的依替卡因、单独使用或与肾上腺素组合使用的阿替卡因、甲哌卡因、普莫卡因、奎尼卡因或这些麻醉剂的盐中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述麻醉剂为盐酸利多卡因。
11.根据权利要求1-3中的任一项所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述制剂可进一步包含一种或多种抗氧化剂。
12.根据权利要求11所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述一种或多种抗氧化剂选自多元醇家族。
13.根据权利要求12所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述多元醇选自山梨糖醇、甘油、甘露醇或丙二醇。
14.根据权利要求1-3中的任一项所述的注射用无菌水性制剂，其特征在于，所述制剂用于填充和/或恢复体积，和/或替代生物组织。
15.一种包含根据权利要求1-14中任一项所述的注射用无菌水性制剂的试剂盒。
16.根据权利要求15所述的试剂盒，其以注射器或瓶的形式提供。
17.根据权利要求15所述的试剂盒，其以安剖瓶的形式提供。
18.一种用于制备根据权利要求1所述的注射用无菌水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：a)制备包含重量比为至少1％-4％的交联透明质酸或其盐的第一混合物，通过借助于双官能团或多官能团分子在生物聚合物链间形成共价键，实施的交联导致基于具有内聚结构的交联透明质酸的凝胶，b)纯化所述第一混合物，c)然后通过将羟基磷灰石均匀分散于基于交联透明质酸的凝胶中而以5％-60％(质量/体积)的浓度加入羟基磷灰石，d)将由此获得的凝胶制成即用型形式，e)对产品进行湿热灭菌。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10463762B2 (en) * 2012-10-08 2019-11-05 Anteis S.A. Injectable sterile aqueous formulation based on crosslinked hyaluronic acid and hydroxyapatite for aesthetic use
US20150238525A1 (en) * 2012-10-08 2015-08-27 Aptissen S.A. Injectable sterile aqueous formulation based on crosslinked hyaluronic acid and on hydroxyapatite, for therapeutic use
TWI716365B (zh) * 2014-11-13 2021-01-21 德商梅茲製藥有限兩合公司 注射型真皮填充劑組合物及其套組、製備方法、與使用
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
FR3036035B1 (fr) * 2015-05-11 2018-10-05 Laboratoires Vivacy Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique
CN108289825B (zh) 2015-11-24 2022-03-25 株式会社Bmi韩国 含透明质酸衍生物和dna片段的注射用透明质酸组合物及其应用
FR3044557B1 (fr) * 2015-12-07 2017-12-01 Benedicte Vincente Gavard Molliard Tauzin Nouvelle composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition
KR101886413B1 (ko) * 2016-03-16 2018-08-10 주식회사 엘앤씨바이오 히알루론산에 기반한 연조직 충진 조성물의 제조 방법
CN110087701A (zh) 2016-07-27 2019-08-02 马贝尔斯莱德斯有限公司 交联透明质酸和羟基磷灰石的线
CA3035153A1 (en) * 2016-09-07 2018-03-15 Luminera Derm Ltd. Injectable gels comprising cross-linked hyaluronic acid and hydroxyapatite, and methods of manufacturing thereof
IT201700008651A1 (it) * 2017-01-26 2018-07-26 Beauty System Pharma Ltd Acido ialuronico reticolato con agenti reticolanti di tipo naturale o semisintetico
CN107496990A (zh) * 2017-08-15 2017-12-22 广东泰宝医疗器械技术研究院有限公司 一种可注射的抗菌软骨修复水凝胶及其制备方法
EP3694569A1 (en) * 2017-10-10 2020-08-19 E.N.A. Impeccable Skincare Solutions Ltd Method of manufacturing and dermal filler compositions containing hyaluronic acid and hydroxyapatite
WO2019182745A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Bryn Pharma, LLC Epinephrine spray formulations
US11672750B2 (en) 2018-04-13 2023-06-13 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Dermal filler based on crosslinked hyaluronic acid, calcium phosphate material particles and carboxymethyl cellulose, a process for preparing same and uses thereof
CN108744054A (zh) * 2018-06-15 2018-11-06 北京水元生生物科技有限公司 一种注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶及其制备方法
WO2020095079A1 (fr) * 2018-11-06 2020-05-14 Kylane Laboratoires Sa Composition injectable contenant de l'acide hyaluronique pour des applications au niveau du corps
CN111166686A (zh) * 2018-11-12 2020-05-19 无锡市伙伴日化科技有限公司 一种玻尿酸爽肤水
EP4099978A1 (en) * 2020-02-06 2022-12-14 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Injectable composition for skin and soft tissue augmentation
ES2947097A1 (es) * 2022-02-01 2023-08-01 Martinez Miguel Angel Gomariz Metodo cosmetico de rejuvenecimiento de la piel

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102196805A (zh) * 2008-11-07 2011-09-21 安特易斯有限公司 透明质酸或其盐之一、多元醇和利多卡因的热灭菌的注射型组合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6537574B1 (en) * 1992-02-11 2003-03-25 Bioform, Inc. Soft tissue augmentation material
EP1120439B1 (en) 1992-02-28 2004-06-16 Cohesion Technologies, Inc. Injectable ceramic compositions and methods for their preparation and use
EP1525011B1 (en) 2002-07-31 2016-08-17 DENTSPLY International Inc. Bone repair putty comprising porous particulate and carrier gel
FR2850282B1 (fr) 2003-01-27 2007-04-06 Jerome Asius Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation
US20100004700A1 (en) 2008-03-05 2010-01-07 Neville Alleyne Method of treating tissue with a suspenson of tricalcium hydroxyapatite microspheres
CN101596328A (zh) 2008-06-02 2009-12-09 山东省生物药物研究院 一种复合生物材料及其制备方法和应用
FR2945949B1 (fr) * 2009-05-26 2011-05-13 Anteis Sa Hydrogel injectable permettant une supplementation en glycerol dans la peau sur le long terme.
CN107033368A (zh) 2009-11-09 2017-08-11 聚光灯技术合伙有限责任公司 碎裂水凝胶
US8915043B2 (en) * 2011-05-25 2014-12-23 General Electric Company Bolt connection for a wind tower lattice structure
ITAN20110138A1 (it) * 2011-10-12 2012-01-11 Regenyal Lab S R L Sintesi di un gel iniettabile multifasico a base di acido ialuronico monofasico libero e reticolato e di acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite con inibitore della ialuronidasi microincapsulato.
US20150238525A1 (en) 2012-10-08 2015-08-27 Aptissen S.A. Injectable sterile aqueous formulation based on crosslinked hyaluronic acid and on hydroxyapatite, for therapeutic use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102196805A (zh) * 2008-11-07 2011-09-21 安特易斯有限公司 透明质酸或其盐之一、多元醇和利多卡因的热灭菌的注射型组合物

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