TWI716365B - 注射型真皮填充劑組合物及其套組、製備方法、與使用 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於一種注射型真皮填充劑組合物，此注射型真皮填充劑組合物是膠體的形式，包括玻尿酸、羧甲基纖維素及選擇性地包括鈣羥基磷灰石微粒子。此注射型真皮填充劑組合物具有改善的流變特性，且同時具有低的推力。本發明更有關於一種此類注射型真皮填充劑組合物的製備方法及其於美容及治療目的之使用。

Description

注射型真皮填充劑組合物及其套組、製備方法、與使用
本發明是有關於一種注射型真皮填充劑組合物，此注射型真皮填充劑組合物為膠體的形式，且包括交聯型玻尿酸(crosslinked hyaluronic acid,crosslinked HA)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose,CMC)、及選擇性地包括微粒子(例如是鈣羥基磷灰石(calcium hydroxyapatite,CaHAP)微粒子)。注射型真皮填充劑組合物具有改善的流變性質(rheological property)且同時具有低的推力(extrusion force)。本發明更有關於此種注射型真皮填充劑組合物的製備方法及其關於美容與治療目的之應用。
目前普遍可望達成並保有一年輕的外表，其作為美麗的共同特徵(common denominator)。然而，隨著時間流逝，皮膚開始失去其年輕的外表，特別是臉部。臉部老化之最普遍的審美指標包括可見的皮膚皺紋、深鼻唇溝(nasolabial fold)、皺眉紋(glabellar line)、木偶紋(marionette line)、頰接合紋(buccal commissure)、及口圍皺紋(perioral wrinkle)。
這些老化的改變通常藉由真皮填充劑之注射進行治療，以增加組織的體積。近來，許多可使用的真皮填充劑層出不窮，其可大致分為2個類別。第一個類別的填充劑藉由產生體積提供長期的效果，且包括例如是交聯型玻尿酸之填充劑。第二個類別的填充劑藉由刺激膠原蛋白新生(neocollagenesis)提供一長期的效果。最著名且最廣為使用的範例為微晶瓷(Radiesse®)，其包括CaHAP微球體、CMC之膠體載體(carrier)、及丙三醇(glycerin)。
理想的真皮填充劑應具備生物相容性、具有低的不良事件數據(adverse event profile)、且提供一合理的長期持續(持久)、有效的體積增加能力、並易於注射。玻尿酸基的填充劑提供許多真皮填充劑之這些期望的特性。由於玻尿酸幾乎存在於所有的物種之中，故不具有抗原性，並展現優異的耐受性。又，玻尿酸之交聯使得交聯型玻尿酸產品能夠形成，其具有良好的拉提能力且穩定性可達大於10個月至2年之久。
然而，玻尿酸基的填充劑的主要缺點在於時常難以注射。有鑒於此原因，通常加入非交聯型的玻尿酸(「自由型」玻尿酸)作為潤滑劑，以利於注射。不幸地，藉由添加「自由型」玻尿酸期望使推力減少卻危及(compromise)其他期望的膠體之物理特性。特別是，彈性模數(G Prime,G')之參數係下降，因而導致體積增加的效果降低，且動力黏度(dynamic viscosity)係降低。
微晶瓷係一真皮填充劑，亦提供真皮填充劑之期望的特性，包括可接受的持久性、生物相容性、及良好的增加體積的能力。當進行注射時，少量的CaHAP微球體作為支架(scaffold)，促進類似於其周遭環境的新組織形成。然而，由於微晶瓷的CMC載體在活體中係被快速吸收(大約3個月內)，膠原蛋白新生與CMC之消除可能不會同時發生，故造成填充效果之潛在及短暫的降低。此外，目前還沒有能夠在填充劑之施加後對CMC進行部分修復之解毒劑(antidote)(逆轉劑(reversal agent))。
申請於西元1993年，第1080698號之歐洲專利揭露一注射型軟組織填充材料，包括微細地分開的陶瓷粒子(例如是CaHAP)，且除此之外(inter alia)涵蓋陶晶瓷。此外，WO 2014/056723描述一種黏滯彈性的膠體，包括濃度介於1%與4%(w/v)之間的交聯型玻尿酸以及濃度介於10%與70%(w/v)之間的羥基磷灰石粒子。
有鑑於上述，本發明之目的提供一持久型的真皮填充劑組合物，具有改善的流變性質且同時易於注射。
上述問題係藉由提供一種膠體形式之注射型真皮填充劑組合物所解決，利用CMC作為潤滑劑。這種新型的真皮填充劑提供良好的持久性，易於注射，且具有改善的流變性質(亦即彈性模數與動力黏度)，造成能夠增加體積的優異能力。
在第一方面中，本發明提供一注射型真皮填充劑組 合物，注射型真皮填充劑組合物為膠體形式且包括交聯型(例如是1,4-丁二醇二環氧丙酯(BDDE)交聯型)玻尿酸(HA)及CMC。
交聯型HA的濃度通常呈現為0.1%至4.0%重量/體積(例如是0.5%至4.0%或1.0%至4.0%重量/體積)，且提供一交聯型基質，而CMC的濃度通常呈現為1.0%至25%體積/體積，且係作為潤滑劑/潤滑相添加。在一較佳實施例中，注射型真皮填充劑組合物更包括可吸收之具生物相容性的微粒子，特別是鈣羥基磷灰石(calcium hydroxyapatite)微粒子。
在第二方面中，本發明提供一套組，套組包括根據本發明之第一方面的注射型真皮填充劑組合物。
在第三方面中，本發明提供一種根據本發明之第一方面的注射型真皮填充劑組合物的製備方法，包括下列步驟：(a)提供一交聯型玻尿酸膠體，(b)提供一羧甲基纖維素膠體，(c)混合交聯型玻尿酸膠體與羧甲基纖維素膠體。
在第四方面中，本發明是有關於根據本發明之第一方面之注射型真皮填充劑組合物或根據本發明之第二方面之套組的使用，使用於美容的應用，例如是臉部細紋之治療。
在第五方面中，本發明提供一種根據本發明之第一方面的注射型真皮填充劑組合物或一種根據本發明之第二方面的套組，用於治療，特別是用於治療壓力性尿失禁(stress urinary incontinence)、膀胱輸尿管逆流(vesico-ureteral reflux)、聲門閉合 不全(vocal fold insufficiency)、及聲帶內移(vocal fold medialization)。
在第六方面中，本發明提供一種用於取代或填充生物組織或增加生物組織之體積的方法，包括對需要的對象(subject)給予一有效量的根據本發明之第一方面之注射型真皮填充劑組合物。
本發明之特定的實施利係描述於後附的申請專利範圍中。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者，參酌下列實施方式、圖式及範例之後，將對本發明之其他目的、優點、及特色相當明瞭。
第1圖繪示根據本發明之HA/CMC真皮填充劑組合物(具有15%(v/v)CMC的MHAG膠體；灰色長條)、及HA/自由型HA真皮填充劑組合物(具有15%(v/v)自由型HA的MHAG膠體；陰影長條)，對照於「僅有玻尿酸」的膠體(MHAG膠體；黑色長條)之推力的示意圖。
第2圖繪示根據本發明之HA/CMC真皮填充劑組合物(具有15%(v/v)CMC的MHAG膠體；灰色長條)、及HA/自由型HA真皮填充劑組合物(具有15%(v/v)自由型HA的MHAG膠體；陰影長條)，對照於「僅有玻尿酸」的膠體(MHAG膠體；黑色長條)之彈性模數(G’)的示意圖。
第3圖繪示根據本發明之HA/CMC真皮填充劑組合物(具有15%(v/v)CMC的MHAG膠體；灰色長條)、及HA/自由型HA真皮填充劑組合物(具有15%(v/v)自由型HA的MHAG膠體；陰影長條)，對照於「僅有玻尿酸」的膠體(MHAG膠體；黑色長條)之黏度的示意圖。
第4圖繪示根據本發明之HA/CaHAP/CMC真皮填充劑組合物(具有10%(v/v)CMC的MHAI膠體；黑色長條)，對照於HA/CaHAP膠體(MHAI膠體；灰色長條)、HA/CaHAP/自由型HA膠體(具有10%自由型HA的MHAI膠體；陰影長條)、及稀釋的MHAI膠體(具有稀釋的HA(15mg/ml HA)的MHAI膠體；空白長條)。
第5圖繪示根據本發明之HA/CaHAP/CMC真皮填充劑組合物(具有10%(v/v)CMC的MHAI膠體；黑色長條)，對照於HA/CaHAP膠體(MHAI膠體；灰色長條)、HA/CaHAP/自由型HA膠體(具有10%自由型HA的MHAI膠體；陰影長條)、及稀釋的MHAI膠體(具有稀釋的HA(15mg/ml HA)的MHAI膠體；空白長條)。
第6圖繪示根據本發明之HA/CaHAP/CMC真皮填充劑組合物(具有10%(v/v)CMC的MHAI膠體；黑色長條)，對照於HA/CaHAP膠體(MHAI膠體；灰色長條)、HA/CaHAP/自由型HA膠體(具有10%自由型HA的MHAI膠體；陰影長條)、及稀釋的MHAI膠體(具有稀釋的HA(15mg/ml HA)的MHAI膠體；空白長條)。
第7圖繪示不同濃度的CMC對於之HA/CaHAP/CMC真皮填 充劑組合物(MHAI膠體；黑色長條)、具有5% CMC的HA/CaHAP膠體(具有5% CMC的MHAI膠體；灰色長條)、具有10% CMC的HA/CaHAP膠體(具有10% CMC的MHAI膠體；陰影長條)、及具有15% CMC的HA/CaHAP膠體(具有15% CMC的MHAI膠體；空白長條)。
本發明之注射型真皮填充劑相較於習知的填充劑提供一些優點，包括優異的生物相容性、改善的持久性、高保濕力、無免疫性、及能被身體安全吸收、並且作為真皮填充劑時能保留所欲的機械性及流變性質。
尤其，本發明之發明人已發現，將少量的CMC添加至交聯型玻尿酸膠體，驚喜地導致持久的真皮填充劑組合物展現低的推力，同時具有改善的機械特性(亦即是高的彈性模數(G’)與高的動力黏度)，提供高的體積增加能力。換言之，根據本發明之真皮填充劑預想不到地被發現其提供一持久性、拉提能力、及注射之容易度的最佳平衡。
再者，在本發明之一較佳的實施例中，真皮填充劑組合物另外包含微粒子(例如是CaHAP微粒子)，由於可利用玻尿酸酶降解及分解交聯型玻尿酸載體，微晶瓷的優點(亦即是CaHAP粒子所造成的膠原蛋白新生)可結合於部分的可逆性(reversibility)/可修復性(correctability)之優點。另一優點在於，交 聯型玻尿酸載體相較於近來所使用(例如是使用於微晶瓷中)的非交聯型CMC載體而言，能夠持續更久。如此將防止表現/體積增加效果的習知差距(可見於CMC之溶解時間與微粒子之膠原蛋白新生之刺激之間)。
在一第一方面，本發明係有關於一種注射型真皮填充劑組合物，其為膠體形式且包括交聯型玻尿酸與CMC。
如本文所使用之術語「真皮填充劑」泛指設計為在缺乏軟組織的區域增加體積的材料或組成物。如本文所使用之「真皮填充劑」的術語與「軟組織填充劑」的術語具有相同的意思，且可交替使用。亦即，「真皮填充劑」之術語不應理解為強加限定於注射的位置及類型，且一般包含使用於真皮之下的多層，例如是骨膜之上的肌肉下以及皮下平面中。在本發明的意思中，「軟骨組織」的術語一般有關於連結、支撐或環繞其他結構與身體器官的組織。在本發明中，軟組織包括例如是肌肉、肌腱(連結肌肉與骨頭的纖維條)、纖維組織、脂肪、血管、神經、與滑液組織(關節周圍的組織)。
根據本發明之實施例，注射型真皮填充劑組合物係一膠體。本文所使用「膠體」之術語一般表示在常溫之下介於液體與固體之間的具有流動性的材料。此外，「膠體」之術語表示能夠吸收水的材料(亦即是一「水膠」)。在本發明中，注射型真皮填充劑一般包括一生理上可接受的載體流體，例如是一非致熱性(apyrogenic)等張緩衝液，特別是具有較佳緩衝的生理食鹽水溶 液。
再者，本發明的真皮填充劑組合物是「注射型」。這表示真皮填充劑組合物適合於注射至皮膚或其他組織中，以將真皮填充劑組合物帶到想要的目標位置。本發明中「注射型」之組成物表示其可由注射器在正常的條件與常壓下施加。
根據本發明，CMC的濃度較佳是介於1.0%至25.0%之間，更佳是介於5.0%至20%之間，且最佳是介於10%至15%體積/體積(v/v)之間。在本發明中，一般使用為潤滑劑或潤滑相(lubrication phase)。此處所使用之合適的CMC可具有範圍在5.0 x 104道爾頓(Da)(低黏度CMC)至1.5 x 106Da(高黏度CMC)中的分子量，例如是範圍在9.0 x 104Da至7.0 x 105Da中，特別是範圍在1.5 x 105至5.0 x 105Da中。
再者，本文所使用之適合的CMC可選自於一低黏度CMC、一中等黏度CMC、及一高黏度CMC。低黏度CMC係使用布氏黏度劑(Brookfield spindle viscosimeter)(型號LVT)在25℃，旋轉速度為60每分鐘轉速(rpm)，轉軸(spindle)尺寸為第1或第2號，使用2%水溶液進行測量，具有75至750毫帕斯卡．秒(mPa．s)之黏度。中等黏度CMC係使用布氏黏度劑(型號LVT)在25℃，旋轉速度為30rpm，轉軸尺寸為第2或第3號，使用2%水溶液進行測量，具有750至4,000mPa．s之黏度。高黏度CMC係使用布氏黏度劑(型號LVT)在25℃，旋轉速度為30rpm，轉軸尺寸為第3或第4號，使用1%水溶液進行測量，具有4,000至 25,000mPa．s之黏度。
此外，CMC的取代度(degree of substitution)典型上為0.20至1.50，較佳是0.40至1.10，更佳是0.60至0.95，且最佳是0.70至0.90。如此處所使用的「取代度」(醚化度(degree of etherification))定義如下：[C6H7O2(OH)x(OCH2COOm)y]n，n是聚合度(degree of polymerization)(例如是450至4.000)且x+y=3，其中y是取代度。取代度可由習知方法所決定(例如是根據國際酒類規則(International Oenological Codex)COEI-1-CMC：2009所述的方法)。
本發明之玻尿酸在組成物中的濃度較佳是0.1%至5.0%、或0.2%至4.5%、或0.3%至4.0%、或0.4%至4.0%、或0.5%至4.0%、或0.7%至4.0%、或1.0%至4.0%，更佳的是0.5%至3.0%、或1.0%至3.0%、或1.5%至3.0%、或2.0%至3.0%，最佳的是1.0%至2.5%、或2.0%至2.5%重量/體積。本發明中，交聯型玻尿酸形成「基質」(matrix)。此處所使用之術語「基質」用於表示在溶液或膠體形式下之交聯或非交聯的多醣網狀物。再者，此處所使用之術語「玻尿酸」或「HA」表示玻尿酸(hyaluronic acid)、玻尿酸鹽(hyaluronate)、及任何的玻尿酸鹽類(hyaluronate salt)，例如是玻尿酸鈉(sodium hyaluronate)。
在本發明的內文中，交聯型玻尿酸並非限定於任何方式，且包括由單一玻尿酸或由2個或大於2個的分子量不同的玻尿酸所製備之交聯型玻尿酸(請參照例如是US 2010/0316683 A1或WO 2013/185934 A1，隨申請檢附)。並且，在本發明的範疇中，交聯型玻尿酸可形成一「多密度」膠體(特徵為在膠體中的交聯度(degree of crosslinking)之變化)。亦即，「多密度」膠體具有(至少)2個不同的密度，具有密度較高的部分(交聯度較高)及密度較低的部分(交聯度較低)。
例如，多密度膠體可藉由第一交聯反應以交聯第一多醣(可以為複數個)，接著藉由一第二交聯反應以交聯第二多醣(可以為複數個)，以形成一雙交聯膠體(double-crosslinked gel)。例如，第一及第二多醣(可以為複數個)可以獨立地為相同的玻尿酸或2種不同的玻尿酸(平均分子量不同，例如是一低分子量及一高分子量玻尿酸)。此雙交聯製程(動力交聯技術)係習知，且描述於例如是EP 1 711 552 B1(隨申請檢附)。
在本發明中，交聯型玻尿酸可藉由交聯單一的玻尿酸，或藉由交聯一第一玻尿酸與一第二玻尿酸、以及選擇性地至少一其他的玻尿酸所製備，其中第一玻尿酸、第二玻尿酸、至少一其他的玻尿酸的平均分子量不同。
較佳地，此單一的玻尿酸的平均分子量是0.1 x 106至4.0 x 106Da、或0.3 x 106至4.0 x 106Da、或0.5 x 106至4.0 x 106Da，特別是1.0 x 106至3.0 x 106Da、或1.5 x 106至2.5 x 106Da。此第一玻尿酸較佳的平均分子量是1.0 x 105Da至小於1.0 x 106Da，更加的是3.0 x 105Da至9.0 x 105Da，且最佳的是5.0 x 105Da至8.0 x 105Da。此第二玻尿酸的平均分子量通常大於1.0 x 106Da、上至5.0 x 106Da，特別是介於1.5 x 106Da與4.0 x 106Da之間，且較佳的是介於2.0 x 106Da與3.0 x 106Da之間。本發明之注射型真皮填充劑中，第一玻尿酸對於第二玻尿酸的重量比例如是介於0.001：99.999至99.999：0.001的範圍之間，但並不以此為限，較佳的是由約70：30至約99.9：0.1，且最佳的是由90：10至約99.0：1.0。
本文可使用不同的方法決定玻尿酸之分子量，例如是特性黏度量測(intrinsic viscosity measurement)(例如是根據中國藥典(Chinese Pharmacopoeia)，第2版，2006年)，毛細管電泳(Capillary Electrophoresis,CE)(例如是根據Kinoshita et al.,Biomed.Chromatogr.,2002,16：141-45)，高效凝膠滲透層析(High Performance Gel Permeation Chromatography,HPGPC)(根據Kim et al.,Food Chem.,2008,109：63-770)，以及結合多角度雷射光散射(multi-angle laser light scattering)與尺寸排除層析(size-exclusion chromatography)(例如是根據Hokputsa et al.,Eur.Biophys.J.Biophys.Lett.,2003,32：450-456)。
較佳地，根據本發明之注射型真皮填充劑組合物係交聯於BDDE。此BDDE-交聯型玻尿酸可具有修飾度(degree of modification)，表示為單交聯及雙交聯之BDDE交聯劑的總和對於玻尿酸雙醣單元的總和之比例，0.5%至25%，較佳的是1.0%至15%，更加的是2.0%至10%，且最佳的是3.0%至8.0%或4.0%至7%。
修飾度可取決於根據習知方法的核磁共振(NMR)(Edsman et al.，玻尿酸真皮填充劑之膠體特性(Gel Properties of Hyaluronic Acid Dermal Fillers),Dermatol.Surg.2012,38：1170-1179；Guarise et al.，尺寸排除層析所決定之玻尿酸填充劑的交聯效率(SEC determination of cross-link efficiency in hyaluronan fillers),Carbohydrate Polymers 2012,88：428-434；Kenne et al.，玻尿酸水凝膠之修飾及交聯參數-定義與分析方法(Modification and cross-linking parameters in hyaluronic acid hydrogels-Definitions and analytical methods),Carbohydrate Polymers 2013,91：410-418)。
簡言之，經透析且滅菌的膠體在進行NMR量測之前已被降解。降解可藉由硫酸軟骨素酶AC(chondroitinase AC)(Edsman et al.,supra；Kenne et al.,supra)，氫氧化鈉(NaOH)(Guarise et al.,supra)，添加玻尿酸酶(例如是對1克(g)的膠體加150U的羊玻尿酸酶(ovine hyaluronidase))，或藉由在90℃培養至少35小時(h)進行。所得溶液接著被冷凍乾燥(lyophilize)，溶解於重水(D2O)中，並受到充分的均質化。
NMR的量測可在20度脈衝於室溫下進行幾次重複測量(例如是500MHz)，以在合適的解析度下接收光譜。根據文獻，修飾度(MoD)係藉由計算玻尿酸之N-乙醯的訊號(N-acetyl signal)對於BDDE之亞甲基的訊號(methylene signal)的比例所獲得。當溶解於重水中時，對於N-乙醯而言，關鍵訊號係位於大約2.0ppm， 對於BDDE而言，則係位於大約1.6ppm。為了計算修飾度，積分值是受到確認，且根據文獻(Edsman et al.,supra及Kenne et al.,supra)，需採納N-乙醯的3個氫(H)(CH3)對於BDDE之亞甲基的4個氫(CH2CH2)之質子的比例。
根據本發明之較佳實施例，注射型真皮填充劑更包括可再吸收(resorbable)之生物相容性的微粒子。本文所使用之術語「微粒子」一般有關於實質上圓形或球形的粒子。此外，微粒子的平均直徑較佳是5微米(μm)至500μm，更佳的是10μm至200μm，特佳的是15μm至100μm或20μm至75μm，且最佳的是25μm至45μm。在本發明的上下文中，「可再吸收」一般表示可被分解並被吸收至組織及/或體液中的材料。
組成物中所具有的微粒子之濃度較佳是0.5%至50%、或1.0%至50%，更佳是1.0%至40%，特佳是5.0%至35%特別是15.0%至30%，或20%至25%以及最佳是25.0%至35%體積/體積。
在本發明的上下文中，可再吸收之生物相容性的微粒子可由磷酸鈣基的材料(calcium phosphate-based material)、氧化鋁基的材料(alumina-based material)、生物可分解的天然多醣類(biodegradable natural polysaccharide)、及其衍生物、或生物可分解聚酯、聚原酸酯(Polyorthoester)、或聚酐合成聚合物(polyanhydride synthetic polymer)所組成。
本文所使用之術語「天然多醣類」，一般是有關於自 然界中所產生的多醣類。如本文所使用之「衍生物」，當關聯於天然多醣類時，表示由天然多醣體藉由化學修飾所衍生而成，例如是羧化作用(carboxylation)、醚化作用(etherification)、甲基化作用(methylation)、磺化作用(sulfonation)、及類似作用。如本文所使用之術語「可生物分解」泛指能夠被活著的人類於活體中被分解的材料，且不應理解為限定於特定分解時間或期間。
磷酸鈣基的材料可選自於CaHAP、鈣氟磷灰石(calcium fluoroapatite)、鈣氯磷灰石(calcium chloroapatite)、碳酸鈣磷灰石(calcium carbonate apatite)、磷酸四鈣(tetracalcium phosphate)、焦磷酸鈣(calcium pyrophosphate)、磷酸三鈣(tricalcium phosphate)、及磷酸八鈣(octacalcium phosphate)。較佳地，磷酸鈣基的材料是CaHAP。
生物可分解的聚酯、聚原酸酯、或聚酐合成聚合物可以是乙交酯(glcolide)、乳酸交酯(lactide)、己內酯(caprolactone)、及對二氧環己酮(p-dioxanone)之同源聚合物或共聚物，或者是三亞甲基碳酸酯(trimethylene carbonate)、或聚羥基丁酸酯(poly(hydroxybutyrate))或聚羥基戊酸酯(poly(hydroxyvalerate))聚合物。較佳地，生物可分解的聚酯、聚原酸酯、或聚酐合成聚合物係選自於聚己內酯(poly-ε-caprolactone)、聚乙交酯(polyglycolide)、聚乳酸交酯(polylactide)、聚二氧環己酮(polydioxanone)、聚乳酸-甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid))、聚甘醇酸-己內酯 -(poly(glycolide-co-caprolactone))、及聚甘醇酸-三亞甲基碳酸酯(glycolide-co-trimethylene carbonate)，且最佳的是聚己內酯或聚二氧環己酮。
根據本發明，注射型真皮填充劑組合物可更包括一或多個化合物，選自於由聚醇(polyol)、維生素(vitamin)、胺基酸(amino acids)、金屬、抗氧化劑(antioxidants)、及礦物鹽類(mineral salt)所組成的群組。本文所使用之合適的聚醇包括(但非限定於)丙三醇、己六醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)、丙二醇(propylene glycol)、丁四醇(erythritol)、木醣醇(xylitol)、麥芽糖醇(maltitol)、及乳醣醇(lactitol)。本文中特別適於使用的是己六醇與丙三醇。又，聚醇較佳的是乙二醇(glycol)，選擇性地與一個或多個前述聚醇化合物結合，特別是己六醇。例如，聚醇包含於注射型真皮填充劑組合物中的濃度可以是1%至25%，或2%至17%，或3%至13%體積/體積，特別是濃度5%至11%，或7%至10%體積/體積。
合適的維生素包括維生素C、維生素E、及維生素B群，亦即一個或多個維生素B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9及B12。維生素C或維生素E的濃度較佳是由約0.01毫克/毫升(mg/ml)至約10.0mg/ml，更佳的是由約0.1mg/ml至約5.0mg/ml，且維生素B群的總濃度較佳是由約0.01mg/ml至約10.0mg/ml，更佳的是由約0.1mg/ml至約5.0mg/ml。維生素的存在可刺激並維持細胞代謝，因而促進膠原蛋白的產生。特別地，較佳使用於此的是維生素C、維生素E及維生素B6。
又，根據本發明之注射型真皮填充劑組合物可更包括一麻醉劑，特別是局部麻醉劑，較佳的是利多卡因(lidocaine)，濃度例如是0.05重量百分比(wt.%)至5.0wt.%，0.1wt.%至4.0wt.%，0.2wt.%至3.0wt.%，0.3wt.%至2.0wt.%，或0.4wt.%至1.0wt.%。
本文中更為考量的是，除了交聯型玻尿酸及CMC之外，注射型真皮填充劑組合物可包括交聯型及/或非交聯型聚合物。特別是，注射型真皮填充劑組合物可更包括0.001%至15%，特別是1%至10%體積/體積非交聯型玻尿酸。此非交聯型玻尿酸的分子量較佳是介於3.0 x 105Da及4.0 x 106Da之間，特別是介於1.0 x 106Da及3.0 x 106Da之間。
其他交聯型或非交聯型聚合物(例如是硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)，角質素(keratan)，硫酸角質素(keratan sulfate)，肝素(heparin)，硫酸肝素(heparin sulfate)，纖維素(cellulose)，及其衍生物，幾丁聚醣(chitosan)，鹿角菜膠(carrageenan)，三仙膠(xanthan)，及藻酸鹽(alginate)，或其鹽類之一，亦可少量(例如是少於10%，通常是少於5%，或少於1%體積/體積)包含於本發明之注射型真皮填充劑組合物之中。然而，本文中亦考量的是，除了本文所述之交聯型HA之外，注射型真皮填充劑組合物缺少任何的交聯型聚合物，及/或除了本文所述之CMC之外，缺少任何的非交聯型聚合物。本文中，所使用的術語「聚合物」表示任何天然的或合成的聚合化合物，具有重複的結構單元，包括多醣(例 如是HA)。
在本發明之一較佳的實施例中，根據本發明之注射型真皮填充劑組合物，所包含的組成物包括微粒子(例如是CaHAP微粒子)，更包括一麻醉劑，較佳的是利多卡因，及/或上述的一個或多個聚醇。特佳的是，根據本發明之注射型真皮填充劑組合物，所包含之組成物包括CaHAP微粒子，更包括利多卡因及丙三醇。
再者，根據本發明，注射型真皮填充劑組合物可具有一個或多個下列特性：
(i)在頻率(f)0.4赫茲(Hz)，25℃時，模數G'是50帕(Pa)至4.500Pa，較佳是100Pa至4000Pa，更佳是150Pa至2,500Pa。
(ii)在頻率0.4赫茲(Hz)，25℃時，黏度是20Pa．s至1,400Pa．s，較佳是25Pa．s至1,000Pa．s，更佳是30Pa．s至900Pa．s。
(iii)在頻率0.4赫茲(Hz)，25℃時，阻尼因子(tan delta)(G"/G')是0.20至0.8，較佳是0.25至0.6。
此外，根據本發明，在缺乏任何微粒子(例如是CaHAP微粒子)的情況下，透過25G x 5/8”之針頭(例如是Neoject)，使用標準的1ml注射器(例如是1ml BD注射器)進行量測時，注射型真皮填充劑組合物的推力一般是在10N至30N的範圍中。根據本發明，在具有微粒子(例如是CaHAP微粒子)的情況下，透 過25G TW ¾之針頭(例如是泰爾茂可沛注射針(Terumo K pack II))，使用標準的1.5ml注射器(例如是1.5ml塑膠注射器)進行量測時，注射型真皮填充劑組合物的推力一般是在35N至70N的範圍中。
再者，注射型真皮填充劑組合物一般包括緩衝液，例如是磷酸緩衝液，以調整pH值。由於本發明之注射型真皮填充劑組合物係用於插入於人體中，pH值一般在6.5至7.5的範圍之中，較佳是在6.8至7.4的範圍之中。此外，滲透壓較佳是約200mOsmol/l至約400mOsmol/l，更佳的是約280mOsmol/l至約330mOsmol/l。
在一第二方面，本發明是有關於包括根據本發明之第一方面之注射型真皮填充劑組合物的套組(kit)。此套組亦可包括使用之指示。
在一第三方面，本發明是有關於根據本發明之第一方面之注射型真皮填充劑組合物的製備方法，包括下列步驟：
(a)提供一交聯型玻尿酸膠體。
(b)提供一CMC膠體。
(c)混合此交聯型玻尿酸膠體與CMC膠體。
提供於步驟(a)之交聯型玻尿酸膠體及/或提供於步驟(b)之CMC膠體，較佳是包括一個或多個前面所提及的聚醇，特別是丙三醇。此外或替代地，一個或多個前面所提及的聚醇，特別是丙三醇，亦可添加於步驟(c)中或步驟(c)之後。又，於本發 明中，微粒子可懸浮於提供於步驟(b)之CMC膠體中，或可替代地，微粒子可在步驟(c)中與交聯型玻尿酸膠體及CMC膠體混合。並且，微粒子可添加於步驟(c)中所得的混合物中。
較佳地，步驟(a)之交聯型玻尿酸膠體及/或步驟(b)之CMC膠體包括麻醉劑(例如是利多卡因)。更佳的是，麻醉劑係添加於步驟(c)中，或於步驟(c)之後，添加於步驟(c)所得之混合物中。
在一第四方面中，本發明是有關於根據本發明之第一方面之注射型真皮填充劑組合物，或根據本發明之第二方面之一套組於美容相關的使用。
根據第四方面之使用，較佳地包括皮膚之皺紋及細紋(例如是臉部細紋及臉部皺紋)、皺眉紋、鼻唇溝、下巴紋、木偶紋、頰接合紋、口圍皺紋、魚尾紋(crow’s feet)、皮膚下垂(cutaneous depression)、疤痕、鬢角(temple)、眉毛之皮下支撐(subdermal support of the brows)、顴骨及頰脂墊(malar and buccal fat pad)、淚溝(tear trough)、鼻子、嘴唇、臉頰、口周圍區域、眼框區域、臉部不對稱、下顎輪廓及下巴的美容治療。
在一第五方面中，本發明是有關於用於治療之根據本發明之第一方面的注射型真皮填充劑組合物。特別是，根據本發明之一方面的注射型真皮填充劑組合物可用於治療壓力性尿失禁(stress urinary incontinence)、膀胱輸尿管逆流(vesico-ureteral reflux)、聲門閉合不全(vocal fold insufficiency)、聲帶內移(vocal fold medialization)。
在一第六方面中，本發明是有關於一種用於取代(replace)或填充生物組織，或增加生物組織之體積的方法，包括對需要的對象(subject)給予一有效量(effective amount)的根據本發明之第一方面之注射型真皮填充物之組成物。
典型地，注射型真皮填充劑是藉由注射的方式給予，例如是藉由皮下或皮內注射。例如，此組成物可藉由使用連續穿刺注射法(serial puncture technique)進行皮內或皮下注射。「有效量」之術語表示足以影響有益的或所欲的美容(美感)或治療結果的注射型真皮填充劑的量。「對象」在本發明的意思中是需要治療特定情況或疾病的任何個體或病患。在本發明的架構中，對象通常是人類。
此組成物較佳是用於治療美容的狀況，例如是皺紋或皮膚細紋(例如是臉部細紋或臉部皺紋)的治療、皺眉紋、鼻唇溝、下巴紋、木偶紋、頰接合紋、口圍皺紋、魚尾紋、皮膚下垂、疤痕、鬢角、眉毛之皮下支撐、顴骨及頰脂墊、淚溝、鼻子、嘴唇、臉頰、口周圍區域、眼框區域、臉部不對稱、下巴外形及下巴。然而，此組成物亦可用於治療一治療上的症狀，例如是壓力性尿失禁、膀胱輸尿管逆流、聲門閉合不全、聲帶內移。
上列所提供之關於本發明之第一方面的所有解釋及評論(例如是關於包含於注射型真皮填充劑組合物中的成分或物質、其製造方法、及一些技術名詞的定義)相同地應用於根據本發 明之第六方面之方法。
本發明現在將進一步藉由下列非限定的範例進行說明。
範例
下列提供的範例說明根據本發明之真皮填充劑組合物具有顯著降低的推力，而機械性質(亦即彈性模數(G')與黏度)係不預期地維持或甚至是改善。
推力之量測
玻尿酸(HA)膠體之推力(具有或不具有CMC或自由型玻尿酸的潤滑相)是使用1.0ml BD注射器及25G x 5/8”(Neoject)的針頭來決定。為此，使用物性測試儀(Texture analyzer,TA.XTPLUS)。測試是預載入0.500N進行，且測試速度為2in/min。
HA/CaHAP膠體之推力(具有或不具有CMC或自由型玻尿酸的潤滑相)是使用1.5ml塑膠注射器及泰爾茂可沛注射針27G TW ¾的針頭來決定。為此，使用物性測試儀(TA.XTPLUS)。測試是預載入0.500N進行，且測試速度為2in/min。
彈性模數(G’)及動力黏度之量測
彈性模數及黏度是由具備直徑20mm之平板系統(plate-plate system)的流變儀(rheometer)(Anton Paar MCR 302)測量。
在HA膠體之例子中(具有或不具有CMC或自由型 玻尿酸的潤滑相)，彈性模數G'及黏度係使用下列設定來決定：
Figure 104135542-A0305-02-0025-1
在HA/CaHAP膠體之例子中，(具有或不具有CMC或自由型玻尿酸潤滑劑之階段)，彈性模數G'及黏度係使用下列設定來決定：
Figure 104135542-A0305-02-0025-2
範例1
不具潤滑相且具有或不具有CaHAP粒子之HA膠體(MHAG膠體及MHAI膠體)的製備(比較的膠體)
交聯溶液的製備
HA「塊」(“cake”)係藉由將43g的玻尿酸鈉(sodium hyaluronate)(平均分子量約2.8MDa)溶解於270.35g之磷酸緩衝液中製備而成。所得之HA塊可儲存於冰箱中直到需要用到為止。進一步，鹼性溶液是藉由將3.31g之固體氫氧化鈉(sodium hydroxide)溶解於10ml之緩衝液中所製備而成。此外，BDDE溶液係藉由將12.5g之2M的氫氧化鈉溶液與88.5g的磷酸緩衝液進行混和，接著再將8.21ml的所得溶液與3.395ml之BDDE混合所製備而成。
交聯
將HA塊手工地分為小碎片，將所有的鹼性溶液加入杯(bowl)中，接著於12rpm混合30至40分鐘。接著，將BDDE溶液加入杯中，並於25rpm持續混合10至15分鐘。溫度設定改為33.33℃，且混合物在此溫度下達4小時。
中和及純化
一中和溶液係藉由添加920.99g的緩衝液於84.62g 1M氯化氫(HCl)所製備而成。接著將整個中和溶液加入杯中，並在5℃攪拌2小時。此後，膠體是根據本領域的習知方法進行純化。接著使用所得的膠體(「MHA膠體」)製備下述之MHAG(不具有CaHAP)及MHAI(具有CaHAP)膠體配方。
MHAG膠體
為了製備MHAG膠體，濃縮的利多卡因溶液「LS1」是藉由添加2g利多卡因至2g磷酸緩衝液，接著使用磁攪拌器溫和攪拌至完全溶解所製備而成。接著，使用一合適的混合器將第一範例中所製備的467g的MHA膠體與2116μl之「LS1」溶液進行混合。此後，加入33g之丙三醇，且適度地混和化合物1.5小時。在進行進一步的脫氣步驟(degassing step)之後，裝填1ml注射器，並於127℃滅菌4分鐘。
MHAI膠體
此外，對應於MHAG膠體但未另外包含CaHAP粒子之一膠體，是根據上述MHAG膠體的製程進行製備，與範例4至6所製備的膠體量相同。此交聯的HA膠體與CaHAP於下文中係標記為「MHAI」。
範例2
潤滑相之具有15% CMC之HA膠體的製備(發明的膠體)
溶液「LB1」是藉由添加62.75g之丙三醇至2.150g之利多卡因氫氟酸，並溶解此混合物於135.142g之磷酸緩衝液中所製備而成。接著，使用磁攪拌器進行溫和的攪拌直到完全溶解。
接下來，將2.764g的羥甲基纖維素鈉(NaCMC)與105.24g的LB1於杯中強烈混合1小時。脫氣之後，加入392.025g的範例1所製備的MHAG膠體，並適度混合1.5小時。在進一 步的脫氣步驟之後，裝填1ml注射器，並於127℃滅菌4分鐘。
範例3
潤滑相之具有15%(v/v)的自由型HA之HA膠體的製備(比較的膠體)
溶液「LB2」是藉由將1.131g之利多卡因氯化氫溶解於72.743g之磷酸緩衝液中所製備而成。接著，加入1.170g之玻尿酸鈉(2.5-3.0MDa)。完全溶解之後，加入33.005g的丙三醇。此混合物接著在適當的速度之下攪拌1小時30分鐘，並於使用之前維持在5℃。
具有15%(v/v)自由型HA潤滑劑的HA膠體是藉由將106.721g的LB2與387.357g的製備於範例1之MHAG膠體混合所製備而成，維持2小時之適度混合。脫氣之後，混合物轉移至1ml的注射器中，並於127℃滅菌4分鐘。
範例4
潤滑相之具有5%(v/v)CMC之HA/CaHAP膠體的製備(發明的膠體)
一溶液「LB3」係使用與LB1相同的方式進行製備，除了下列所使用的材料及量之外：4.633g的NaCMC，274.16g的丙三醇，及121.3g的磷酸緩衝液。
藉由將280.02g的CaHAP(25μm至45μm)、48.22g的LB3、及171.84g的範例1所製備的MHAG膠體放置於一混合杯中，製備一具有5%(v/v)CMC潤滑劑的HA/CaHAP膠體。接 著，加入2.120ml的利多卡因溶液(2g的利多卡因溶於2g的磷酸緩衝液中)。在合適的速度下攪拌混合物1.5小時。於真空之下脫氣之後，裝填1ml注射器，並於121℃滅菌20分鐘。
範例5
潤滑相之具有10%(v/v)CMC之HA/CaHAP膠體的製備(發明的膠體)
一溶液「LB4」是使用相同於LB1的方式進行製備，除了下列所使用的材料及量之外：7.039g的NaCMC、208.527g的丙三醇、及184.46g的磷酸緩衝液。
具有10%(v/v)CMC潤滑劑之HA/CaHAP膠體的製備方式如同範例4所述，除了下列的用量之外：280.02g的CaHAP(25μm至45μm)、63.29g的LB4、及156.79g的範例1中所製備的MHAG膠體。
範例6
潤滑相之具有15%(v/v)CMC的HA/CaHAP膠體的製備(發明的膠體)
溶液「LB5」係使用相同於LB1的方式進行製備，除了下列所使用的材料及量之外：8.529g的NaCMC、168.266g的丙三醇、及223.29g的磷酸緩衝液。
具有15%(v/v)CMC潤滑劑的HA/CaHAP膠體是如同範例4所述之方式進行製備，除了下列用量之外：280.02g的CaHAP(25μm至45μm)、78.46g的LB5、及141.562g的範例1 中所製備的膠體MHAG。
範例7
潤滑相之具有10%(v/v)自由型HA之HA/CaHAP膠體的製備(比較的膠體)
溶液「LB6」係使用相同於LB2的方式進行製備，除了下列所使用的材料及量之外：208.548g的丙三醇、3.108g的玻尿酸鈉、及188.581g的磷酸緩衝液。
具有10%(v/v)自由型HA潤滑劑之HA/CaHAP膠體是藉由混合156.781g的範例1中所製備之MHAG膠體及63.32g的LB6及2120μL的利多卡因溶液(2g的利多卡因溶於2g的磷酸緩衝液中)。接著，加入280.02g的CaHAP(25μm至45μm)，且適度混合1.5小時。脫氣之後，裝填1ml注射器，並於121℃滅菌20分鐘。
範例8
CMC潤滑劑或自由型HA潤滑劑對於交聯型HA膠體之推力的效果
在此範例中，檢測添加CMC潤滑劑或自由型HA潤滑劑對於HA膠體之推力的效果。為此，量測下列膠體之推力：MHAG膠體(範例1)、具有15% CMC之MHAG膠體(範例2)、及具有15%自由型HA之MHAG膠體(範例3)。
結果發現，使用CMC作為潤滑劑，顯著降低了推力。此降低係類似於自由型HA所觀察到的降低(請參照第1圖)。
範例9
CMC潤滑劑或自由型HA潤滑劑對於膠聯型HA膠體之彈性模數(G')的影響
在此範例中，檢測CMC潤滑劑及自由型HA潤滑劑對於HA膠體之彈性模數(G')的影響。為此，測量與範例8相同之膠體的彈性模數G'(於1Hz，25℃)。
結果發現，添加CMC稍微增加G'，而添加自由型HA卻降低G'(請參照第2圖)。由於G'之參數影響填充劑之拉提能力，G'的維持相當重要。因此，如同此處之觀察，具有CMC的情況下甚至有稍微的增加，具有15%(v/v)CMC的MHAG膠體一但位於皮膚之下有希望較不會被置換(displace)，故造成更佳的「拉提」。
範例10
CMC潤滑劑或自由型HA潤滑劑對於膠聯型HA膠體之黏度的影響
在此範例中，檢驗CMC潤滑劑及自由型HA潤滑劑對於膠聯型HA膠體之黏度的影響。為此，對相同於範例8的膠體進行黏度(於0.4Hz，25℃)之測定。
結果發現，CMC之添加增加黏度，而HA之添加稍微降低黏度(請參照第3圖)。由於增加的黏度將限制膠體於軟組織中的擴展，且亦將有助於體積增加之效果，故黏度亦為填充劑組合物的一重要參數。
範例11
CMC潤滑劑或自由型HA潤滑劑對於交聯型HA/CaHAP膠體之推力的效果
為了研究CaHAP粒子之添加是否改變上述添加CMC或自由型HA於交聯型HA膠體所得的結果，故製備下列膠體：MHAI(包括交聯型HA及CaHAP粒子；請參照範例1)，具有10% CMC的MHAI(範例5)，及具有10%自由型HA的MHAI(範例7)。此外，除了「稀釋的MHAI」膠體的HA濃度為15mg/g之外，稀釋的MHAI膠體係對應於MHAI膠體進行製備。接著，量測上述膠體之推力。
結果發現，添加10% CMC潤滑劑顯著降低推力，此降低稍微大於自由型HA所觀察到的降低。此外，應注意的是，CMC或自由型HA潤滑劑之使用提供推力之降低，類似於具有較低濃度之HA基質的「稀釋的MHAI膠體」所觀察到的推力之降低(請參照第4圖)。
因此，將CaHAP粒子加入交聯型HA膠體並不會改變在不具有CaHAP粒子之交聯型HA膠體所觀察到的基本結果。然而，在HA膠體具有CaHAP粒子的情況下，推力的降低甚至更為明顯。
範例12
CMC潤滑劑或自由型HA潤滑劑對於交聯型HA/CaHAP膠體之彈性模數(G')的影響
在此範例中，檢驗CMC潤滑劑或自由型HA潤滑劑對於交聯型HA/CaHAP膠體之彈性模數(G')的影響。為此，對於相同於範例11的膠體進行彈性模數(G')之測定(於1Hz，25℃)。
結果發現，添加10%的CMC導致G'之大量的增加。相對地，添加10%的自由型HA卻伴隨著G'之輕微的下降。HA基質之稀釋造成彈性模數之巨幅下降，如此將劇烈改變膠體之性質及臨床的結果(請參照第5圖)。
如同上述，具有高彈性模數G'的膠體將導致更優良的體積增加效果。因此，此範例顯示將CMC潤滑劑添加於交聯型HA/CaHAP膠體造成更優異的提升能力。
範例13
CMC潤滑劑或自由型HA潤滑劑對於交聯型HA/CaHAP膠體之黏度的影響
在此範例中，檢測CMC潤滑劑或自由型HA潤滑劑對於交聯型HA/CaHAP膠體之黏度的影響。為此，使用相同於範例11之膠體對黏度進行測定(於0.4Hz，25℃)。
結果發現，10% CMC的添加導致黏度的巨幅增加，而HA之添加僅有微小的影響。如同預期的，HA基質的稀釋造成不小於約75%的黏度損失(請參照第6圖)。
在此方面，需指出的是，所添加的CMC潤滑劑的濃度可依據所需的推力進行調整，如下列的範例14所示。
範例14
改變CMC潤滑劑之濃度對於交聯型HA/CaHAP膠體之推力的影響
在此範例中，檢測所添加之CMC潤滑劑之濃度改變與推力之間的關係。為此，測量下列膠體之推力：MHAI(交聯型HA/CaHAP膠體，範例1)、具有5% CMC之MHAI(範例4)、具有10% CMC之MHAI(範例5)、及具有15% CMC之MHAI(範例6)。
結果發現，僅添加5%的CMC導致推力之顯著的減少，可進一步藉由添加10%的CMC造成進一步的減少，且藉由添加15%的CMC仍造成更進一步的減少(請參照第7圖)。
總之，上述範例1至14顯示HA膠體之稀釋導致推力之下降，但亦關聯於彈性模數及黏度之巨幅下降，如此將顯著地損害填充劑之臨床結果。實驗進一步顯示，若添加自由型HA以作為潤滑劑，推力係降低，但不幸地，彈性模數及黏度亦具有輕微至中等的降低。
相對的，根據本發明，若使用CMC作為潤滑劑，則驚喜地發現，不僅導致推力之大幅降低，亦造成彈性模數G'及黏度之增加，特別是在具有分散粒子(CaHAP粒子)之交聯型HA膠體的情況之下。彈性模數G'之增加及黏度之增加皆在注射時導致真皮填充劑組合物的改善的拉提效果。再者，由於HA膠體之交聯的自然特性，在人體中將能獲得一長期的持久性。
因此，上列所呈現的實驗提供證據，根據本發明之 真皮填充劑組合物提供持久性、拉提能力、及易於注射之最佳化的平衡。

Claims (18)

  1. 一種注射型真皮填充劑組合物，該注射型真皮填充劑組合物係膠體的形式，包括：(a)交聯型玻尿酸(crosslinked hyaluronic acid)；以及(b)羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)，作為潤滑劑或潤滑相，其中該交聯型玻尿酸係與1,4-丁二醇二環氧丙酯(1,4-butanediol diglycidyl ether)交聯，其中該羧甲基纖維素之濃度係在5.0%至20%體積/體積。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之注射型真皮填充劑組合物，其中該羧甲基纖維素之濃度係在10.0%至15.0%體積/體積。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之注射型真皮填充劑組合物，其中該交聯型玻尿酸之濃度係在1.0%至4.0%重量/體積。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之注射型真皮填充劑組合物，其中該交聯型玻尿酸係具有0.5%至25%的一修飾度，該修飾度表示為單交聯及雙交聯之1,4-丁二醇二環氧丙酯交聯劑的總和對於玻尿酸雙醣單元的總和之比例。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之注射型真皮填充劑組合物，其中該注射型真皮填充劑組合物更包括複數個可吸收之具生物相容性的微粒子，該些可吸收之具生物相容性的微粒子的濃度係1%至50%體積/體積。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之注射型真皮填充劑組合物， 其中該些可吸收之具生物相容性的微粒子係由複數個磷酸鈣基的材料(calcium phosphate-based material)、複數個氧化鋁基的材料(alumina-based material)、一生物可分解的天然多醣類(biodegradable natural polysaccharide)、或其衍生物、或一生物可分解聚酯、聚原酸酯(Polyorthoester)、或聚酐合成聚合物(polyanhydride synthetic polymer)所組成，其中該些磷酸鈣基的材料包含鈣羥基磷灰石(calcium hydroxyapatite)、鈣氟磷灰石(calcium fluoroapatite)、鈣氯磷灰石(calcium chloroapatite)、碳酸鈣磷灰石(calcium carbonate apatite)、磷酸四鈣(tetracalcium phosphate)、焦磷酸鈣(calcium pyrophosphate)、磷酸三鈣(tricalcium phosphate)、及磷酸八鈣(octacalcium phosphate)。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之注射型真皮填充劑組合物，更包括一或多個化合物，該一或多個化合物係選自於由麻醉劑、聚醇、維生素、胺基酸、金屬、抗氧化劑、及礦物鹽類所組成的群組。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之注射型真皮填充劑組合物，其中該注射型真皮填充劑組合物包括聚醇及/或麻醉劑。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之注射型真皮填充劑組合物，其中該注射型真皮填充劑組合物具有一或多個下列特性：(i)在頻率(f)0.4赫茲(Hz)，25℃時，彈性模數G'是100帕(Pa)至4000Pa；(ii)在頻率0.4Hz，25℃時，黏度是20Pa．s至1,000Pa．s； (iii)在頻率0.4Hz，25℃時，阻尼因子(tan delta)(G"/G')是0.25至0.6；以及(iv)pH值是6.5至7.5。
  10. 一種套組，包括如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之注射型真皮填充劑組合物。
  11. 一種如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之注射型真皮填充劑組合物的製備方法，包括下列步驟：(a)提供一交聯型玻尿酸膠體，(b)提供一羧甲基纖維素膠體，(c)混合該交聯型玻尿酸膠體與該羧甲基纖維素膠體。
  12. 一種如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之注射型真皮填充劑組合物之用途，其係用於製備治療美容相關疾病之藥物，使用於美容的應用，包含皮膚之皺紋及細紋、皺眉紋(glabellar line)、鼻唇溝(nasolabial fold)、下巴紋(chin fold)、木偶紋(marionette line)、下顎輪廓線(jawline)、頰接合紋(buccal commissure)、口圍皺紋(perioral wrinkle)、魚尾紋(crow’s feet)、皮膚下垂(cutaneous depression)、疤痕、鬢角(temple)、眉毛之皮下支撐(subdermal support of the brows)、顴骨及頰脂墊(malar and buccal fat pad)、淚溝(tear trough)、鼻子、嘴唇、臉頰、下巴、口周圍區域、眼框區域(infraorbital region)、臉部不對稱的美容治療。
  13. 一種如申請專利範圍第10項所述之套組之用途，其係用 於製備治療美容相關疾病之藥物，使用於美容的應用，包含皮膚之皺紋及細紋、皺眉紋、鼻唇溝、下巴紋、木偶紋、下顎輪廓線、頰接合紋、口圍皺紋、魚尾紋、皮膚下垂、疤痕、鬢角、眉毛之皮下支撐、顴骨及頰脂墊、淚溝、鼻子、嘴唇、臉頰、下巴、口周圍區域、眼框區域、臉部不對稱的美容治療。
  14. 一種如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之注射型真皮填充劑組合物，用於治療。
  15. 一種如申請專利範圍第10項所述之套組，用於治療。
  16. 一種如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之注射型真皮填充劑組合物，用於治療壓力性尿失禁(stress urinary incontinence)、膀胱輸尿管逆流(vesico-ureteral reflux)、聲門閉合不全(vocal fold insufficiency)、及聲帶內移(vocal fold medialization)。
  17. 一種如申請專利範圍第10項所述之套組，用於治療壓力性尿失禁、膀胱輸尿管逆流、聲門閉合不全、及聲帶內移。
  18. 一種如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之注射型真皮填充劑組合物之用途，其係用於製備取代或填充生物組織或增加生物組織之體積之藥物，包括對需要的對象(subject)給予一有效量的如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之注射型真皮填充劑組合物。
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