KR102483607B1 - 가교결합된 히알루론산 및 카르복시메틸 셀룰로스 윤활제를 기반으로 한 피부 필러 - Google Patents

가교결합된 히알루론산 및 카르복시메틸 셀룰로스 윤활제를 기반으로 한 피부 필러 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히알루론산(HA), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 및 선택적으로 미세입자들, 예컨대 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHAP) 미세입자들을 포함하는, 겔 형태의 주사용 피부 필러 조성물에 관한 것이다. 주사용 피부 필러 조성물은 개선된 레올로지 특성(rheological property)을 가지면서, 동시에 낮은 압출력을 갖는다. 본 발명은 추가로 그러한 주사용 피부 필러 조성물을 제조하기 위한 방법 및 미용상 및 치료상 목적을 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

가교결합된 히알루론산 및 카르복시메틸 셀룰로스 윤활제를 기반으로 한 피부 필러{DERMAL FILLER BASED ON CROSSLINKED HYALURONIC ACID AND CARBOXYMETHYL CELLULOSE LUBRICANT}
본 발명은 가교결합된 히알루론산(HA), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 및 선택적으로 미세입자들, 예컨대 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHAP) 미세입자들을 포함하는, 겔 형태의 주사용(injectable) 피부 필러(filler) 조성물에 관한 것이다. 주사용 피부 필러 조성물은 개선된 레올로지 특성(rheological property)을 가지면서, 동시에 낮은 압출력(extrusion force)을 갖는다. 본 발명은 추가로 그러한 주사용 피부 필러 조성물을 제조하기 위한 방법 및 미용상 및 치료상 목적을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
아름다움의 공통 분모로서 젊은 외관을 얻고 보존하는 것은 일반적인 요망이다. 그러나, 세월이 지남에 따라, 피부는, 특히 얼굴에서, 그의 젊은 외관을 잃어버리기 시작한다. 얼굴 노화의 가장 일반적인 미적 징후는 피부 주름살(wrinkle), 깊은 비구순 주름(deep nasolabial fold), 미간 주름(glabellar line), 마리오네트 주름(marionette line), 구강 교련(buccal commissure), 및 입주위 주름살(perioral wrinkle)의 가시성을 포함한다.
이러한 노화 변화는 종종 조직 볼륨을 증가시키기 위한 피부 필러의 주사에 의해 치료된다. 현재, 이용가능한 다수의 피부 필러가 있으며, 이들은 2개의 카테고리로 광범위하게 분류될 수 있다. 필러의 첫 번째 카테고리는 볼륨을 생성함으로써 장기간 효과를 제공하고, 가교결합된 히알루론산(HA) 필러와 같은 필러들을 포함한다. 필러의 두 번째 카테고리는 콜라겐 신생(neocollagenesis)을 유도함으로써 장기간 효과를 제공한다. 가장 잘 알려져 있고 널리 사용되는 예는 Radiesse®인데, 이것은 칼슘 하이드록시아파타이트 미세구체들, 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)의 겔 캐리어 및 글리세린을 포함한다.
이상적인 피부 필러는 생체적합성이고, 낮은 유해 사건 프로파일을 갖고, 합리적으로 오래가는 지속성(장수명성(longevity)), 효과적인 볼륨화 능력 및 주사 용이성을 제공해야 한다. HA-기반 필러는 피부 필러의 이러한 바람직한 특성들 중 다수를 제공한다. HA는 거의 모든 종에서 발견되기 때문에, 그것은 항원성이 없고 탁월한 내성(tolerance)을 나타낸다. 더욱이, HA의 가교결합은, 우수한 리프팅 능력을 갖고 12개월을 초과하여 최대 2년까지 동안 안정한 가교결합된 HA 생성물의 생성을 가능하게 한다.
그러나, HA-기반 필러의 주요 결점은 그것이 종종 주사하기가 어렵다는 것이다. 이러한 이유로, 주사를 용이하게 하기 위하여, 비가교결합된 HA("유리" HA)가 윤활제로서 일반적으로 첨가된다. 불행하게도, 유리 HA의 첨가에 의해 야기되는 압출력의 원하는 감소는 겔의 다른 바람직한 물리적 특성을 손상시킨다. 특히, G 프라임(G') 파라미터가 낮아짐으로써 볼륨화 효과가 감소되고, 역학 점도(dynamic viscosity)가 감소된다.
Radiesse®는 허용가능한 장수명성, 생체적합성, 및 우수한 볼륨 생성 능력을 포함한 피부 필러의 바람직한 특성을 또한 제공하는 피부 필러이다. 주사될 때, 작은 칼슘 하이드록시아파타이트 미세구체들은 주위 환경과 유사한 새로운 조직 형성을 촉진시키는 스캐폴드(scaffold)로서 작용한다. 그러나, Radiesse®의 CMC 캐리어는 (약 3개월 내에) 생체내에서(in vivo) 신속하게 흡수되기 때문에, 콜라겐 신생이 CMC 제거와 동기화될 수 없으므로 충전 효과의 잠재적이고 일시적인 감소가 있다. 더욱이, 필러 적용 후에 부분 교정을 가능하게 할 CMC에 대해 이용가능한 해독제(antidote)(역전제(reversal agent))가 없다.
1993년에 출원된 유럽 특허 제1 080 698호는 미분화된 세라믹 입자들(예를 들어, CaHA)을 포함하는 주사용 연조직 확대 물질을 개시하고, 특히 Radiesse®를 포함한다. 게다가, 국제 특허 출원 공개 WO 2014/056723호는 1% 내지 4% (w/v) 농도의 가교결합된 HA 및 10% 내지 70% (w/v) 농도의 하이드록시아파타이트 입자들을 포함하는 점탄성 겔을 기재한다.
상기에 비추어, 본 발명의 목적은 개선된 레올로지 특성을 가지면서 동시에 용이하게 주사가능한 오래가는 피부 필러 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적은 윤활제로서 카르복시메틸 셀룰로스를 사용하는 겔 형태의 주사용 피부 필러 조성물의 제공에 의해 해결된다. 이러한 새로운 유형의 피부 필러는 우수한 장수명성을 제공하고, 용이하게 주사가능하고, 개선된 레올로지 특성(즉, G 프라임(G') 및 역학 점도)을 가지며, 그 결과 볼륨을 생성할 탁월한 능력을 생성하게 된다.
제1 태양에서, 본 발명은 가교결합된(예를 들어, BDDE 가교결합된) 히알루론산(HA) 및 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)를 포함하는, 겔 형태의 주사용 피부 필러 조성물을 제공한다.
가교결합된 HA는 0.1% 내지 4.0% 중량/부피(예를 들어, 0.5% 내지 4.0% 또는 1.0% 내지 4.0% 중량/부피)의 농도로 통상 존재하고, 가교결합된 매트릭스를 제공하며, 한편 CMC는 1.0% 내지 25% 부피/부피의 농도로 통상 존재하고 윤활제/윤활제 상(phase)으로서 첨가된다. 바람직한 실시 형태에서, 주사용 피부 필러 조성물은 재흡수가능한 생체적합성 미세입자들, 특히 칼슘 하이드록시아파타이트 미세입자들을 추가로 포함한다.
제2 태양에서, 본 발명은 본 발명의 제1 태양에 따른 주사용 피부 필러 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
제3 태양에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 본 발명의 제1 태양에 따른 주사용 피부 필러 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
(a) 가교결합된 히알루론산 겔을 제공하는 단계,
(b) 카르복시메틸 셀룰로스 겔을 제공하는 단계,
(c) 가교결합된 히알루론산 겔과 카르복시메틸 셀룰로스 겔을 혼합하는 단계.
제4 태양에서, 본 발명은 미용상의 응용, 예컨대 안면 주름의 치료를 위한 본 발명의 제1 태양에 따른 주사용 피부 필러 조성물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 키트의 용도에 관한 것이다.
제5 태양에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 특히 복압성 요실금, 방광-요관 역류, 성대 주름 부전, 및 성대 주름 내측화(medialization)를 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 제1 태양에 따른 주사용 피부 필러 조성물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 키트를 제공한다.
제6 태양에서, 본 발명은 생물학적 조직을 대체 또는 충전하거나 생물학적 조직의 볼륨을 증가시키기 위한 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 제1 태양에 따른 주사용 피부 필러 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 실시 형태가 첨부된 청구범위에 기재되어 있다.
본 발명의 추가의 목적, 이점 및 특징이 본 발명의 하기의 상세한 설명, 도면 및 실시예를 고려할 때 당업자에게 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 HA/CMC 피부 필러 조성물(15% (v/v) CMC를 함유하는 MHAG 겔; 회색 바) 및 HA/유리 HA 피부 필러 조성물(15% (v/v) 유리 HA를 함유하는 MHAG 겔; 빗금친 바)의 압출력을 "HA 단독" 겔(MHAG 겔; 흑색 바)의 압출력과 비교하여 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 HA/CMC 피부 필러 조성물(15% (v/v) CMC를 함유하는 MHAG 겔; 회색 바) 및 HA/유리 HA 피부 필러 조성물(15% (v/v) 유리 HA를 함유하는 MHAG 겔; 빗금친 바)의 탄성 모듈러스(G')를 "HA 단독" 겔(MHAG 겔; 흑색 바)의 탄성 모듈러스(G')와 비교하여 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따른 HA/CMC 피부 필러 조성물(15% (v/v) CMC를 함유하는 MHAG 겔; 회색 바) 및 HA/유리 HA 피부 필러 조성물(15% (v/v) 유리 HA를 함유하는 MHAG 겔; 빗금친 바)의 점도를 "HA 단독" 겔(MHAG 겔; 흑색 바)의 점도와 비교하여 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따른 HA/CaHAP/CMC 피부 필러 조성물(10% (v/v) CMC를 함유하는 MHAI; 흑색 바)의 압출력을 HA/CaHAP 겔(MHAI; 회색 바), HA/CaHAP/유리 HA 겔(10% 유리 HA를 함유하는 MHAI; 빗금친 바), 및 MHAI 겔의 희석물(희석된 HA를 함유하는 MHAI(15 mg/ml HA); 투명 바)의 압출력과 비교하여 나타낸다.
도 5는 본 발명에 따른 HA/CaHAP/CMC 피부 필러 조성물(10% (v/v) CMC를 함유하는 MHAI; 흑색 바)의 탄성 모듈러스(G')를 HA/CaHAP 겔(MHAI; 회색 바), HA/CaHAP/유리 HA 겔(10% 유리 HA를 함유하는 MHAI; 빗금친 바), 및 MHAI 겔의 희석물(희석된 HA를 함유하는 MHAI(15 mg/ml HA); 투명 바)의 탄성 모듈러스(G')와 비교하여 나타낸다.
도 6은 본 발명에 따른 HA/CaHAP/CMC 피부 필러 조성물(10% (v/v) CMC를 함유하는 MHAI; 흑색 바)의 점도를 HA/CaHAP 겔(MHAI; 회색 바), HA/CaHAP/유리 HA 겔(10% 유리 HA를 함유하는 MHAI; 빗금친 바), 및 MHAI 겔의 희석물(희석된 HA를 함유하는 MHAI(15 mg/ml HA); 투명 바)의 점도와 비교하여 나타낸다.
도 7은 HA/CaHAP 피부 필러(MHAI; 흑색 바), 5% CMC를 함유하는 HA/CaHAP 겔(5% CMC를 함유하는 MHAI; 회색 바), 10% CMC를 함유하는 HA/CaHAP 겔(10% CMC를 함유하는 MHAI; 빗금친 바) 및 15% CMC를 함유하는 HA/CaHAP 겔(15% CMC를 함유하는 MHAI; 투명 바)의 압출력에 대한 CMC의 상이한 농도의 영향을 나타낸다.
본 발명의 주사용 피부 필러는, 피부 필러로서 사용하기에 바람직한 기계적 및 레올로지 특성을 유지하면서, 알려진 필러에 비하여 탁월한 생체적합성, 개선된 지속성, 고수분 유지, 무면역원성, 및 신체에 의한 안전한 흡수를 포함한 다수의 이점을 제공한다.
특히, 본 발명의 발명자들은 가교결합된 HA 겔에 대한 소량의 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)의 첨가가 의외로, 높은 볼륨화 능력을 제공하는 개선된 기계적 특성(즉, 높은 탄성 모듈러스(G') 및 높은 역학 점도)을 가지면서, 낮은 압출력을 나타내는 오래가는 피부 필러 조성물을 가져온다는 것을 알아내었다. 다시 말하면, 본 발명에 따른 피부 필러는 예기치 않게도 장수명성, 리프팅 능력 및 주사 용이성의 최적의 균형을 제공하는 것으로 확인되었다.
더욱이, 본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 피부 필러 조성물이 미세입자들(예를 들어, 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHAP) 미세입자들)을 추가로 함유하는 경우, Radiesse의 이점(즉, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자들로 인한 콜라겐 신생)이, 히알루로니다제 효소의 사용으로 가교결합된 HA 캐리어를 분해 또는 용해시킬 가능성으로 인한 부분 역전성/교정성(reversibility/correctability)의 이점과 조합될 수 있다. 다른 이점은 가교결합된 HA 캐리어가, 예를 들어 Radiesse®에서 현재 사용되는 비가교결합 CMC 캐리어보다 더 오래 지속될 것이라는 점이다. 이것은, CMC의 용해 시간과 미세입자들에 의한 콜라겐 신생의 유도 사이에서 보여지는 성능/볼륨화 효과의 알려진 갭을 방지할 것이다.
제1 태양에서, 본 발명은 가교결합된 히알루론산 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함하는, 겔 형태의 주사용 피부 필러 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "피부 필러"는 연조직 결핍 영역에 볼륨을 추가하도록 설계된 재료 또는 조성물을 광범위하게 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "피부 필러"는 용어 "연조직 필러"와 동일한 의미를 갖고 그와 상호교환 가능하게 사용된다. 즉, 용어 "피부 필러"는 주사의 위치 및 유형에 대해 어떠한 제한을 부과하는 것으로 해석되어서는 안 되고, 그것은 일반적으로 진피 바로 아래의 다수의 레벨에서의, 예를 들어 골막 위 근육 아래에서의 그리고 피하면(subcutaneous plane)에서의 사용을 포함한다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "연조직"은 일반적으로 신체의 다른 구조 및 기관을 연결하거나, 지지하거나, 또는 둘러싸는 조직에 관한 것이다. 본 발명에서, 연조직은, 예를 들어 근육, 건(tendon)(근육을 뼈에 연결하는 섬유의 띠(band)), 섬유 조직, 지방, 혈관, 신경, 및 활막 조직(관절 주위의 조직)을 포함한다.
본 발명에 따르면, 주사용 피부 필러 조성물은 겔이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "겔"은 일반적으로 실온에서의 유동성이 액체와 고체의 유동성 사이에 있는 재료를 지칭한다. 게다가, 용어 "겔"은 물(즉, "하이드로겔")을 흡수할 수 있는 재료를 의미하고자 한다. 본 발명 내에서, 주사용 피부 필러 조성물은 일반적으로 생리학적으로 허용되는 담체 유체, 예컨대 무발열성(apyrogenic) 등장 완충액, 특히, 바람직하게는 완충된 생리학적 식염수 용액을 포함한다.
더욱이, 본 발명의 피부 필러 조성물은 "주사용"이다. 이는, 피부 필러 조성물을 원하는 표적 부위로 가져가기 위하여, 피부 필러 조성물이 피부 또는 다른 조직 내로의 주사에 적합함을 의미한다. 본 발명의 의미 내에서의 "주사용" 조성물은 정상 압력 하에서 정상 조건 하에서 주사기로부터 분배될 수 있다.
본 발명에 따르면, 카르복시메틸 셀룰로스의 농도는 바람직하게는 1.0% 내지 25.0%, 더 바람직하게는 5.0% 내지 20%, 그리고 가장 바람직하게는 10% 내지 15% 부피/부피이다. 본 발명 내에서, 그것은 일반적으로 윤활제 또는 윤활 상(lubrication phase)으로서 사용된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 카르복시메틸 셀룰로스는 분자량이 5.0 × 104 Da(저점도 CMC) 내지 1.5 × 106 Da(고점도 CMC)의 범위, 예를 들어 9.0 × 104 Da 내지 7.0 × 105 Da의 범위, 특히 1.5 × 105 내지 5.0 × 105 Da의 범위일 수 있다.
더욱이, 본 발명에 사용하기에 적합한 카르복시메틸 셀룰로스는, 2% 수용액을 사용하여 사이즈 번호 1 또는 번호 2의 스핀들을 사용하여 60 rpm의 회전 속도 및 25℃에서 브룩필드(Brookfield) 스핀들 점도계(모델 LVT)로 측정될 때 점도가 75 mPa·s 내지 750 mPa·s인 저점도 카르복시메틸 셀룰로스, 2% 수용액을 사용하여 사이즈 번호 2 또는 번호 3의 스핀들을 사용하여 30 rpm의 회전 속도 및 25℃에서 브룩필드 스핀들 점도계(모델 LVT)로 측정될 때 점도가 750 mPa·s 내지 4,000 mPa·s인 중점도 카르복시메틸 셀룰로스, 및 1% 수용액을 사용하여 사이즈 번호 3 또는 번호 4의 스핀들을 사용하여 30 rpm의 회전 속도 및 25℃에서 브룩필드 스핀들 점도계(모델 LVT)로 측정될 때 점도가 4,000 mPa·s 내지 25,000 mPa·s인 고점도 카르복시메틸 셀룰로스로부터 선택될 수 있다.
더욱이, 카르복시메틸 셀룰로스는 전형적으로 치환도(degree of substitution)가 0.20 내지 1.50, 바람직하게는 0.40 내지 1.10, 더 바람직하게는 0.60 내지 0.95, 그리고 가장 바람직하게는 0.70 내지 0.90이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치환도"(에테르화도(degree of etherification))는 본 명세서에 사용되는 바와 같이 다음과 같이 정의된다: [C6H7O2(OH)x(OCH2COOm)y]n
(상기 식에서, n은 중합도(예를 들어, 450 내지 4.000)이고, x + y = 3이며, 여기서 y는 치환도임). 치환도는 당업계에 알려진 바와 같이(예를 들어, 국제 포도주 양조 규정집(International Oenological Codex) COEI-1-CMC:2009에 기재된 방법에 따라) 결정될 수 있다.
히알루론산은 바람직하게는 0.1% 내지 5.0% 또는 0.2% 내지 4.5% 또는 0.3% 내지 4.0% 또는 0.4% 내지 4.0% 또는 0.5% 내지 4.0% 또는 0.7% 내지 4.0% 또는 1.0% 내지 4.0%, 더 바람직하게는 0.5% 내지 3.0% 또는 1.0% 내지 3.0% 또는 1.5% 내지 3.0% 또는 2.0% 내지 3.0%, 가장 바람직하게는 1.0% 내지 2.5% 또는 2.0% 내지 2.5% 중량/부피의 농도로 조성물에 존재한다. 본 발명 내에서, 가교결합된 HA는 "매트릭스"를 형성한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "매트릭스"는 용액 또는 겔 형태의, 가교결합 또는 비가교결합된, 다당류의 네트워크를 의미하고자 한다. 더욱이, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "히알루론산" 또는 "HA"는 히알루론산, 히알루로네이트, 및 임의의 히알루로네이트 염, 예컨대 소듐 히알루로네이트를 의미한다.
본 발명과 관련하여, 가교결합된 히알루론산은 전혀 제한되지 않고, 단일 히알루론산으로부터 또는 분자량이 상이한 둘 이상의 히알루론산으로부터 제조된 가교결합된 히알루론산을 포함한다(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2010/0316683 A1호 또는 국제 특허 출원 공개 WO 2013/185934 A1호를 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다). 또한, 본 발명의 범주 내에서, 가교결합된 히알루론산은 "폴리밀도화된(polydensified)" 겔을 형성할 수 있는데, 이는 겔 내의 가교결합도의 변동에 의해 특성화되며, 즉 "폴리밀도화된" 겔은 더 밀집된 부분(더 높은 가교결합도) 및 덜 밀집된 부분(더 낮은 가교결합도)을 갖는 (적어도) 2개의 상이한 밀도 수준을 갖는다.
폴리밀도화된 겔은, 예를 들어 제1 가교결합 반응에 의해 제1 다당류(들)를 가교결합한 후, 제2 가교결합 반응에 의해 제2 다당류(들)를 가교결합하여 이중-가교결합된 겔을 형성함으로써 제조될 수 있다. 상기 제1 및 상기 제2 다당류(들)는, 예를 들어 독립적으로 동일한 히알루론산이거나, 또는 평균 분자량이 상이한 2개의 상이한 히알루론산(예를 들어, 저분자량 및 고분자량 히알루론산)일 수 있다. 이중-가교결합 공정(동적(dynamic) 가교결합 기술)은 당업계에 알려져 있고, 예를 들어 EP 1 711 552 B1호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명 내에서, 가교결합된 히알루론산은 단일 히알루론산을 가교결합함으로써 또는 제1 히알루론산과 제2 히알루론산, 및 선택적으로, 적어도 하나의 추가의 히알루론산을 가교결합함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 제1, 제2 및 적어도 하나의 추가의 히알루론산은 그들의 평균 분자량이 상이하다.
바람직하게는, 상기 단일 히알루론산은 평균 분자량이 0.1 × 106 내지 4.0 × 106 Da 또는 0.3 × 106 내지 4.0 × 106 Da 또는 0.5 × 106 내지 4.0 × 106 Da, 특히 1.0 × 106 내지 3.0 × 106 Da 또는 1.5 × 106 내지 2.5 × 106 Da이다. 상기 제1 히알루론산은 바람직하게는 평균 분자량이 1.0 × 105 Da 내지 1.0 × 106 Da 미만, 더 바람직하게는 3.0 × 105 Da 내지 9.0 × 105 Da, 그리고 가장 바람직하게는 5.0 × 105 Da 내지 8.0 × 105 Da이다. 상기 제2 히알루론산은 평균 분자량이 통상 1.0 × 106 Da 초과 내지 5.0 × 106 Da 이하, 특히 1.5 × 106 Da 내지 4.0 × 106 Da, 그리고 바람직하게는 2.0 × 106 Da 내지 3.0 × 106 Da이다. 본 발명의 주사용 피부 필러 조성물 내의 제1 HA 대 제2 HA의 중량비는 제한되지 않고, 예를 들어 0.001:99.999 내지 99.999:0.001, 바람직하게는 약 70:30 내지 약 99.9:0.1, 그리고 가장 바람직하게는 약 90:10 내지 약 99.0:1.0의 범위일 수 있다.
HA의 분자량을 결정하기 위해 다양한 방법이 본 발명에 적용될 수 있는데, 예컨대 고유 점도 측정(예를 들어, 중국 약전(Chinese Pharmacopoeia, 2nd revision, 2006)에 따름), 모세관 전기영동(CE)(예를 들어, 문헌[Kinoshita et al., Biomed. Chromatogr., 2002, 16:141-45]에 따름), 고성능 겔 투과 크로마토그래피(HPGPC)(예를 들어, 문헌[Kim et al., Food Chem., 2008, 109: 63-770]에 따름), 및 크기-배제 크로마토그래피와 조합된 다각 레이저 광산란(SEC-MALLS)(예를 들어, 문헌[Hokputsa et al., Eur. Biophys. J. Biophys. Lett., 2003, 32:450-456]에 따름)이 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 주사용 피부 필러 조성물은 BDDE(1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에테르)와 가교결합된다. BDDE-가교결합된 히알루론산은, 단일- 및 이중-연결된 BDDE-가교결합제의 합계 대 히알루론산 이당류 단위의 합계의 비로서 표현되는 개질도(degree of modification)가 0.5% 내지 25%, 바람직하게는 1.0% 내지 15%, 더 바람직하게는 2.0% 내지 10%, 그리고 가장 바람직하게는 3.0% 내지 8.0% 또는 4.0% 내지 7%일 수 있다.
개질도는 당업계에 알려진 방법에 따라 NMR에 의해 결정될 수 있다(문헌[Edsman et al., Gel Properties of Hyaluronic Acid Dermal Fillers, Dermatol. Surg. 2012, 38:1170-1179]; 문헌[Guarise et al., SEC determination of cross-link efficiency in hyaluronan fillers, Carbohydrate Polymers 2012, 88:428-434]; 문헌[Kenne et al., Modification and cross-linking parameters in hyaluronic acid hydrogels-Definitions and analytical methods, Carbohydrate Polymers 2013, 91:410-418]).
간략하게 말하면, 투석 및 멸균된 겔을 분해한 후, NMR 측정을 수행한다. 분해는 콘드로이티나제 AC에 의해(문헌[Edsman et al.], 상기 참조; 문헌[Kenne et al.], 상기 참조), NaOH에 의해(문헌[Guarise et al.], 상기 참조), 히알루로니다제의 첨가에 의해(예를 들어, 1 g의 겔에 대한 150 U의 양 히알루로니다제) 또는 90℃에서 적어도 35시간 동안 인큐베이션함으로써 수행될 수 있다. 이어서, 수득된 용액을 동결건조시키고, D2O 중에 용해시키고, 잘 균질화한다.
NMR 측정은, 예를 들어, 주위 온도에서 수회의 반복으로 20도의 펄스에서, 500 ㎒에서 수행되어 적절한 분해능을 갖는 스펙트럼을 얻을 수 있다. 문헌에 따르면, 개질도(MoD)는 HA의 N-아세틸 신호 대 BDDE의 메틸렌 신호의 비를 계산함으로써 평가된다. D2O 중에 가용화될 때, HA의 N-아세틸의 경우, 임계 신호는 약 2.0 ppm에 위치되고, BDDE의 경우에는 약 1.6 ppm에 위치된다. 개질도를 계산하기 위하여, 적분값을 확인하였으며, 문헌에 따라, N-아세틸(CH3)의 3H 대 메틸렌(CH2CH2)의 4H의 양성자들의 비를 감안할 필요가 있다(문헌[Edsman et al.], 상기 참조, 및 문헌[Kenne et al.], 상기 참조).
본 발명의 바람직한 실시 형태에 따르면, 주사용 피부 필러 조성물은 재흡수가능한 생체적합성 미세입자들을 추가로 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "미세입자들"은 일반적으로 사실상 둥근형 또는 구형인 입자들에 관한 것이다. 게다가, 미세입자들은 바람직하게는 평균 직경이 5 μm 내지 500 μm, 더 바람직하게는 10 μm 내지 200 μm, 특히 바람직하게는 15 μm 내지 100 μm 또는 20 μm 내지 75 μm, 그리고 가장 바람직하게는 25 μm 내지 45 μm이다. 본 발명의 맥락 내에서, 용어 "재흡수가능한"은 일반적으로 분해되어 조직 및/또는 체액 내로 흡수될 수 있는 재료를 지칭한다.
미세입자들은 바람직하게는 0.5% 내지 50% 또는 1.0% 내지 50%, 더 바람직하게는 1.0% 내지 40%, 특히 바람직하게는 5.0% 내지 35%, 특히 15.0% 내지 30% 또는 20% 내지 25%, 그리고 가장 바람직하게는 25.0% 내지 35% 부피/부피의 농도로 조성물에 존재한다.
본 발명의 맥락 내에서, 재흡수가능한 생체적합성 미세입자들은 인산칼슘계 물질, 알루미나계 물질, 생분해성 천연 다당류 또는 이의 유도체, 또는 생분해성 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르 또는 폴리안하이드라이드 합성 중합체로 이루어질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "천연 다당류"는 일반적으로 천연에서 발생되는 다당류에 관한 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유도체"는 천연 다당류와 관련하여 사용될 때, 카르복실화, 에테르화, 메틸화, 설폰화 등과 같은 화학 개질에 의해 천연 다당류로부터 유도된 다당류를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "생분해성"은 살아있는 인간에 의해 생체내에서(in vivo) 분해될 수 있는 재료를 광범위하게 지칭하고, 특정 분해 시간 또는 지속시간으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
인산칼슘계 물질은 칼슘 하이드록시아파타이트, 칼슘 플루오로아파타이트, 칼슘 클로로아파타이트, 탄산칼슘 아파타이트, 인산사칼슘, 피로인산칼슘, 인산삼칼슘, 및 인산팔칼슘으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 인산칼슘계 물질은 칼슘 하이드록시아파타이트이다.
생분해성 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르 또는 폴리안하이드라이드 합성 중합체는 글리콜라이드, 락타이드, 카프로락톤, 및 p-다이옥사논의 단일중합체 또는 공중합체일 수 있거나, 트라이메틸렌 카르보네이트, 또는 폴리(하이드록시부티레이트) 또는 폴리(하이드록시발레레이트) 중합체이다. 바람직하게는, 생분해성 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르 또는 폴리안하이드라이드 합성 중합체는 폴리-ε-카프로락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드, 폴리다이옥사논, 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(글리콜라이드-코-카프로락톤), 및 폴리(글리콜라이드-코-트라이메틸렌 카르보네이트)로부터 선택되고, 폴리-ε-카프로락톤 또는 폴리다이옥사논이 가장 바람직하다.
본 발명에 따르면, 주사용 피부 필러 조성물은 폴리올, 비타민, 아미노산, 금속, 산화방지제, 및 미네랄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 폴리올은 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 에리트리톨, 자일리톨, 말티톨, 및 락티톨을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 만니톨 및 글리세린이 본 발명에 사용하기에 특히 적합하다. 또한, 폴리올은 바람직하게는 글리콜이며, 이것은 선택적으로는 상기 언급된 폴리올 화합물들 중 하나 이상, 특히 만니톨과 조합된다. 폴리올(들)은, 예를 들어 1% 내지 25% 또는 2% 내지 17% 또는 3% 내지 13% 부피/부피의 농도로, 특히 5% 내지 11% 또는 7% 내지 10% 부피/부피의 농도로 주사용 피부 필러 조성물 내에 포함될 수 있다.
적합한 비타민은 비타민 C, 비타민 E, 및 B군의 비타민, 즉 B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9 및 B12 비타민 중 하나 이상을 포함한다. 비타민 C 또는 비타민 E의 농도는 바람직하게는 약 0.01 mg/ml 내지 약 10.0 mg/ml, 더 바람직하게는 약 0.1 mg/ml 내지 약 5.0 mg/ml이고, B군의 비타민의 총 농도는 바람직하게는 약 0.01 mg/ml 내지 약 10.0 mg/ml, 더 바람직하게는 약 0.1 mg/ml 내지 약 5.0 mg/ml이다. 비타민은, 세포 대사를 자극 및 유지하고, 이에 따라 콜라겐 생성을 촉진시키기 위해 존재할 수 있다. 비타민 C, 비타민 E 및 비타민 B6가 본 발명에 사용하기에 특히 바람직하다.
더욱이, 본 발명에 따른 주사용 피부 필러 조성물은 마취제, 특히 국소 마취제, 바람직하게는 리도카인을, 예를 들어 0.05 중량% 내지 5.0 중량%, 0.1 중량% 내지 4.0 중량%, 0.2 중량% 내지 3.0 중량%, 0.3 중량% 내지 2.0 중량%, 또는 0.4 중량% 내지 1.0 중량%의 농도로 추가로 포함할 수 있다.
주사용 피부 필러 조성물은 가교결합된 HA 및 CMC 이외의 가교결합 및/또는 비가교결합된 중합체를 포함할 수 있음이 본 발명에서 추가로 고려된다. 특히, 주사용 피부 필러 조성물은 0.001% 내지 15%, 특히 1% 내지 10% 부피/부피의 비가교결합된 히알루론산을 추가로 포함할 수 있다. 상기 비가교결합된 히알루론산의 분자량은 바람직하게는 3.0 × 105 Da 내지 4.0 × 106 Da, 특히 1.0 × 106 Da 내지 3.0 × 106 Da이다.
다른 가교결합 또는 비가교결합된 중합체, 예컨대 콘드로이틴 설페이트, 케라탄, 케라탄 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 셀룰로스 및 이의 유도체, 키토산, 카라기난, 잔탄, 및 알기네이트, 또는 이들 염 중 하나가 또한 낮은 양으로(예를 들어, 10% 부피/부피 미만, 통상 5% 부피/부피 미만 또는 1% 부피/부피 미만으로) 본 발명의 주사용 피부 필러 조성물 내에 포함될 수 있다. 그러나, 주사용 피부 필러 조성물은 본 명세서에 기재된 가교결합된 HA 이외의 어떠한 가교결합된 중합체도 존재하지 않고/않거나 본 명세서에 기재된 CMC 이외의 어떠한 비가교결합된 중합체도 존재하지 않음이 본 발명에서 또한 고려된다. 이러한 맥락에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "중합체"는 반복 구조 단위를 갖는 임의의 천연 또는 합성 중합체 화합물을 지칭하며, 이에는 HA와 같은 다당류가 포함된다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 주사용 피부 필러 조성물 - 미세입자들(예를 들어, 칼슘 하이드록시아파타이트 미세입자들)을 포함하는 조성물을 포함함 - 은 마취제, 바람직하게는 리도카인, 및/또는 전술된 하나 이상의 폴리올을 추가로 포함한다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 주사용 피부 필러 조성물 - CaHAP 미세입자들을 포함하는 조성물을 포함함 - 은 리도카인 및 글리세린을 추가로 포함한다.
더욱이, 본 발명에 따르면, 주사용 피부 필러 조성물은 하기 특성들 중 하나 이상을 가질 수 있다:
(i) 0.4 ㎐의 주파수(f) 및 25℃에서의 탄성 모듈러스 G' 50 Pa 내지 4.500 Pa, 바람직하게는 100 Pa 내지 4000 Pa, 더 바람직하게는 150 Pa 내지 2,500 Pa;
(ii) 0.4 ㎐의 주파수 및 25℃에서의 점도 20 Pa·s 내지 1,400 Pa·s, 바람직하게는 25 Pa·s 내지 1,000 Pa·s, 더 바람직하게는 30 Pa·s 내지 900 Pa·s; 및
(iii) 0.4 ㎐의 주파수 및 25℃에서의 tan 델타(G"/G') 0.20 내지 0.8, 바람직하게는 0.25 내지 0.6.
게다가, 어떠한 미세입자들(예를 들어, 칼슘 하이드록시아파타이트 미세입자들)도 존재하지 않는 본 발명에 따른 주사용 피부 필러 조성물에 대한 압출력은, 표준 1 ml 주사기(예를 들어, 1.0 ml BD 주사기)를 사용하여 약 50 mm/min의 압출 속도로 (예를 들어, Neoject) 25G × 5/8" 바늘을 통해 측정될 때, 대체로 10 N 내지 30 N의 범위이다. 미세입자들(예를 들어, 칼슘 하이드록시아파타이트 미세입자들)을 갖는 본 발명에 따른 주사용 피부 필러 조성물에 대한 압출력은, 표준 1.5 ml 주사기(예를 들어, 1.5 ml 플라스틱 주사기)를 사용하여 약 50 mm/min의 압출 속도로 (예를 들어, Terumo K 팩(pack) II) 25G TW 3/4 바늘을 통해 측정될 때, 대체로 35 N 내지 70 N의 범위이다.
더욱이, 주사용 피부 필러 조성물은 pH를 조정하기 위해 완충액, 예를 들어 인산염 완충액을 통상 포함한다. 본 발명의 주사용 피부 필러 조성물은 인체 내로 삽입하도록 의도되기 때문에, pH는 대체로 6.5 내지 7.5의 범위, 바람직하게는 6.8 내지 7.4의 범위이다. 게다가, 오스몰랄 농도(osmolality)는 바람직하게는 약 200 mOsmol/l 내지 약 400 mOsmol/l, 더 바람직하게는 약 280 mOsmol/l 내 지 약 330 mOsmol/l이다.
제2 태양에서, 본 발명은 본 발명의 제1 태양에 따른 주사용 피부 필러 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 또한 사용에 대한 설명서를 포함할 수 있다.
제3 태양에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 본 발명의 제1 태양에 따른 주사용 피부 필러 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
(a) 가교결합된 히알루론산 겔을 제공하는 단계,
(b) 카르복시메틸 셀룰로스 겔을 제공하는 단계,
(c) 가교결합된 히알루론산 겔과 카르복시메틸 셀룰로스 겔을 혼합하는 단계.
단계 (a)에서 제공되는 가교결합된 히알루론산 겔 및/또는 단계 (b)에서 제공되는 카르복시메틸 셀룰로스 겔은 바람직하게는 상기에 언급된 폴리올들 중 하나 이상, 특히 글리세린을 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 상기에 언급된 폴리올들 중 하나 이상, 특히 글리세린은 또한 단계 (c)에서 또는 단계 (c) 후에 첨가될 수 있다. 더욱이, 본 발명 내에서, 미세입자들은 단계 (b)에서 제공된 카르복시메틸 셀룰로스 겔 중에 현탁될 수 있거나, 또는 대안적으로, 미세입자들은 단계 (c)에서 가교결합된 히알루론산 겔 및 카르복시메틸 셀룰로스 겔과 함께 혼합될 수 있다. 또한, 미세입자들은 단계 (c)에서 수득된 혼합물에 첨가될 수 있다.
바람직하게는, 단계 (a)의 가교결합된 히알루론산 겔 및/또는 단계 (b)의 카르복시메틸 셀룰로스 겔은 마취제, 예를 들어 리도카인을 포함한다. 더 바람직하게는, 마취제(예를 들어, 리도카인)는 단계 (c)에서, 또는 단계 (c) 후에, 단계 (c)에서 수득된 혼합물에 첨가된다.
제4 태양에서, 본 발명은 미용상의 응용을 위한 본 발명의 제1 태양에 따른 주사용 피부 필러 조성물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 키트의 용도에 관한 것이다.
제4 태양에 따른 용도는 바람직하게는 피부의 주름살 및 주름(예를 들어, 안면 주름 및 안면 주름살), 미간 주름, 비구순 주름, 턱 주름, 마리오네트 주름, 구강 교련, 입주위 주름살, 눈가 잔주름, 피부 함몰부, 흉터, 관자, 눈썹의 진피하 지지부, 광대 및 볼 지방 패드, 눈물 도랑, 코, 입술, 뺨, 입주위 영역, 안와하 영역, 안면 비대칭, 아래턱선, 및 턱의 미용상의 치료를 포함한다.
제5 태양에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 제1 태양에 따른 주사용 피부 필러 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 제1 태양에 따른 주사용 피부 필러 조성물은 복압성 요실금, 방광-요관 역류, 성대 주름 부전, 성대 주름 내측화를 치료하는 데 사용될 수 있다.
제6 태양에서, 본 발명은 생물학적 조직을 대체 또는 충전하거나 생물학적 조직의 볼륨을 증가시키기 위한 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 제1 태양에 따른 주사용 피부 필러 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
전형적으로, 주사용 피부 필러 조성물은 주사에 의해, 예컨대 피하 또는 진피내 주사에 의해 투여된다. 예를 들어, 본 조성물은 연속 천자 기법을 사용하여 진피내 또는 피하 주사될 수 있다. 용어 "유효량"은 유익하거나 원하는 미용상(미적) 또는 치료상의 결과를 달성하기에 충분한 주사용 피부 필러 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 의미에서 "대상체"는 특정 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 임의의 개체 또는 환자이다. 본 발명의 프레임워크 내에서, 대상체는 통상 인간이다.
본 조성물은 바람직하게는 미용적 질환을 치료하기 위해, 예컨대 피부의 주름살 또는 주름(예를 들어, 안면 주름 및 안면 주름살), 미간 주름, 비구순 주름, 턱 주름, 마리오네트 주름, 구강 교련, 입주위 주름살, 눈가 잔주름, 피부 함몰부, 흉터, 관자, 눈썹의 진피하 지지부, 광대 및 볼 지방 패드, 눈물 도랑, 코, 입술, 뺨, 입주위 영역, 안와하 영역, 안면 비대칭, 아래턱선, 및 턱의 치료를 위해 투여된다. 그러나, 본 조성물은 또한 치료적 적응증, 예컨대 복압성 요실금, 방광-요관 역류, 성대 주름 부전, 성대 주름 내측화를 치료하기 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 제1 태양과 관련하여(예를 들어, 주사용 피부 필러 조성물 내에 포함된 성분 또는 물질, 그의 제조 방법, 및 일부 기술 용어의 정의에 관하여) 상기에 제공된 모든 설명 및 주석은 본 발명의 제6 태양에 따른 방법에도 동일하게 적용된다.
이제, 본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다.
실시예
하기에 제공된 실시예는 본 발명에 따른 피부 필러 조성물이 그의 기계적 특성(즉, 탄성 모듈러스(G') 및 점도)이 예기치 않게도 유지되거나 심지어는 개선되면서, 상당히 감소된 압출력을 갖는다는 것을 입증한다.
압출력의 측정
(CMC 또는 유리 HA 윤활 상을 함유하거나 함유하지 않는) HA 겔의 압출력은 1.0 ml BD 주사기 및 Neoject 25G × 5/8" 바늘로 결정하였다. 이 목적을 위하여, 텍스처 분석기 TA.XTPLUS를 사용하였다. 0.500 N의 예비하중(preload), 및 2 in/min의 시험 속도를 사용하여 시험을 수행하였다.
(CMC 또는 유리 HA 윤활 상을 함유하거나 함유하지 않는) HA/CaHAP 겔의 압출력은 1.5 ml 플라스틱 주사기 및 Terumo K 팩 II 27G TW 3/4 바늘로 결정하였다. 이 목적을 위하여, 텍스처 분석기 TA.XTPLUS를 사용하였다. 0.500 N의 예비하중, 및 2 in/min의 시험 속도를 사용하여 시험을 수행하였다.
탄성 모듈러스 (G') 및 역학 점도의 측정
직경이 20 mm인 플레이트-플레이트 시스템을 구비한 Anton Paar MCR 302 레오미터를 사용하여 탄성 모듈러스(G') 및 점도를 측정하였다.
(CMC 또는 유리 HA 윤활 상을 함유하거나 함유하지 않는) HA 겔의 경우에는, G' 및 점도를 하기 설정치를 사용하여 결정하였다:
Figure 112017054222287-pct00001
(CMC 또는 유리 HA 윤활 상을 함유하거나 함유하지 않는) HA/CaHAP 겔의 경우에는, G' 및 점도를 하기 설정치를 사용하여 결정하였다:
Figure 112017054222287-pct00002
실시예 1
윤활 상을 함유하지 않고 칼슘 하이드록시아파타이트 ( CaHAP ) 입자들을 함유하거나 함유하지 않는 HA 겔(MHAG 겔 및 MHAI 겔)의 제조
(비교용 겔)
가교결합 용액의 제조
43 g의 소듐 히알루로네이트(평균 분자량 약 2.8 MDa)를 270.35 g의 인산염 완충액 중에 용해시킴으로써 HA "케이크(cake)"를 제조하였다. 수득된 HA 케이크는 필요할 때까지 냉장고에 저장될 수 있다. 또한, 3.31 g의 고체 수산화나트륨을 10 ml의 완충액 중에 용해시킴으로써 알칼리성 용액을 제조하였다. 게다가, 12.5 g의 2 M NaOH 용액을 88.5 g의 인산염 완충액과 혼합하고, 이어서 8.21 ml의 이 용액과 3.395 ml의 BDDE를 혼합함으로써 BDDE 용액을 제조하였다.
가교결합
HA 케이크를 작은 조각으로 수작업으로 부수었다. 알칼리성 용액을 전부 보울(bowl)에 첨가하고, 12 rpm으로 30 내지 40분 동안 혼합하였다. 이어서, BDDE 용액을 보울에 첨가하고, 25 rpm으로 10 내지 15분 동안 혼합을 계속하였다. 온도 설정점을 33.33℃로 변화시키고, 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 그대로 두었다.
중화 및 정제
920.99 g의 완충액을 84.62 g의 1 M HCI에 첨가함으로써 중화 용액을 제조하였다. 이어서, 전체 중화 용액을 보울 내로 첨가하고, 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 겔을 당업자에게 알려진 방법에 따라 정제하였다. 이어서, 생성된 겔("MHA 겔")을 사용하여 하기에 기재된 MHAG(CaHAP를 함유하지 않음) 및 MHAI(CaHAP를 함유함) 겔 제형을 제조하였다.
MHAG 겔
MHAG 겔을 제조하기 위하여, 2 g의 리도카인을 2 g의 인산염 완충액에 첨가한 후, 자석 교반기를 사용하여 완전히 용해될 때까지 온화하게 교반함으로써, 농축된 리도카인 용액 "LS1"을 제조하였다. 이어서, 실시예 1에서 제조된 467 g의 MHA 겔을 적절한 혼합기를 사용하여 15분 동안 2116 μl의 "LS1" 용액과 혼합하였다. 이후에, 33 g의 글리세린을 첨가하고, 화합물을 1.5시간 동안 적절히 혼합하였다. 추가의 탈기 단계 후에, 1 ml 주사기에 채우고 127℃에서 4분 동안 멸균하였다.
MHAI 겔
게다가, MHAG 겔에 상응하지만 실시예 4 내지 실시예 6에서 제조된 겔과 동일한 양으로 CaHAP 입자들을 추가로 함유하는 겔을 MHAG 겔에 대해 전술된 절차에 따라 제조하였다. CaHAP를 함유하는 이러한 가교결합된 HA 겔은 이하 "MHAI"로 표기된다.
실시예 2
윤활 상으로서 15% CMC를 함유하는 HA 겔의 제조
(본 발명의 겔)
62.75 g의 글리세린을 2.150 g의 리도카인 HCI에 첨가하고, 이 혼합물을 135.142 g의 인산염 완충액 중에 용해시킴으로써 용액 "LB1"을 제조하였다. 이어서, 자석 교반기를 사용하여 완전히 용해될 때까지 온화한 교반을 수행하였다.
다음으로, 2.764 g의 NaCMC를 보울에서 1시간 동안 105.24 g의 LB1과 강하게 혼합한다. 탈기 후에, 실시예 1에서 제조된 MHAG 겔 392.025 g을 첨가하고, 1.5시간 동안 적절히 혼합하였다. 추가의 탈기 단계 후에, 1 ml 주사기에 충전시키고 127℃에서 4분 동안 멸균하였다.
실시예 3
윤활 상으로서 15% (v/v) 유리 HA를 함유하는 HA 겔의 제조
(비교용 겔)
1.131 g의 리도카인 HCI을 72.743 g의 인산염 완충액 중에 용해시킴으로써 용액 "LB2"를 제조하였다. 이어서, 1.170 g의 소듐 히알루로네이트(2.5 내지 3.0 MDa)를 첨가하였다. 완전한 용해 후에, 33.005 g의 글리세린을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 적절한 속도로 1시간 30분 동안 교반하고, 사용 전에 5℃로 유지하였다.
106.721 g의 LB2를 실시예 1에서 제조된 MHAG 겔 387.357 g과 혼합함으로써 15% (v/v) 유리 HA 윤활제를 함유하는 HA 겔을 제조하였다. 적절한 혼합을 2시간 동안 유지하였다. 탈기 후에, 혼합물을 1 ml 주사기에 전달하고, 127℃에서 4분 동안 멸균하였다.
실시예 4
윤활 상으로서 5% (v/v) CMC를 함유하는 HA/CaHAP 겔의 제조
(본 발명의 겔)
하기의 재료 및 양을 사용한 것을 제외하고는, LB1에 대한 것과 동일한 방식으로 용액 "LB3"을 제조하였다: 4.633 g의 NaCMC, 274.16 g의 글리세린, 및 121.3 g의 인산염 완충액.
280.02 g의 CaHAP(25 μm 내지 45 μm), 48.22 g의 LB3, 및 실시예 1에서 제조된 MHAG 겔 171.84 g을 혼합 보울에 넣음으로써, 5% (v/v) CMC 윤활제를 함유하는 HA/CaHAP 겔을 제조하였다. 이어서, 2.120 ml의 리도카인 용액(2 g의 인산염 완충액 중 2 g의 리도카인)을 첨가하였다. 혼합물을 적절한 속도로 1.5시간 동안 교반하였다. 진공 하에서의 탈기 후에, 1 ml 주사기에 채우고 121℃에서 20분 동안 멸균하였다.
실시예 5
윤활 상으로서 10% (v/v) CMC를 함유하는 HA/CaHAP 겔의 제조
(본 발명의 겔)
하기의 재료 및 양을 사용한 것을 제외하고는, LB1에 대한 것과 동일한 방식으로 용액 "LB4"를 제조하였다: 7.039 g의 NaCMC, 208.527 g의 글리세린, 및 184.46 g의 인산염 완충액.
하기의 양을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4에 기재된 바와 같이, 10% (v/v) CMC 윤활제를 함유하는 HA/CaHAP 겔을 제조하였다. 280.02 g의 CaHAP(25 μm 내지 45 μm), 63.29 g의 LB4, 및 실시예 1에서 제조된 MHAG 겔 156.79 g.
실시예 6
윤활 상으로서 15% (v/v) CMC를 함유하는 HA/CaHAP 겔의 제조
(본 발명의 겔)
하기의 재료 및 양을 사용한 것을 제외하고는, LB1에 대한 것과 동일한 방식으로 용액 "LB5"를 제조하였다: 8.529 g의 NaCMC, 168.266 g의 글리세린, 및 223.29 g의 인산염 완충액.
하기의 양을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4에 기재된 바와 같이, 15% (v/v) CMC 윤활제를 함유하는 HA/CaHAP 겔을 제조하였다. 280.02 g의 CaHAP(25 μm 내지 45 μm), 78.46 g의 LB5, 및 실시예 1에 기재된 MHAG 겔 141.562 g.
실시예 7
윤활 상으로서 10% (v/v) 유리 HA를 함유하는 HA/CaHAP 겔의 제조
(비교용 겔)
하기의 재료 및 양을 사용한 것을 제외하고는, LB2에 대한 것과 동일한 방식으로 용액 "LB6"을 제조하였다: 208.548 g의 글리세린, 3.108 g의 소듐 히알루로네이트, 및 188.581 g의 인산염 완충액.
실시예 1에서 제조된 MHAG 겔 156.781 g을 63.32 g의 LB6 및 2120 μL의 리도카인 용액(2 g의 인산염 완충액 중 2 g의 리도카인)과 혼합함으로써, 10% (v/v) 유리 HA 윤활제를 함유하는 HA/CaHAP 겔을 제조하였다. 이어서, 280.02 g의 CaHAP(25 μm 내지 45 μm)를 첨가하고, 1.5시간 동안 적절히 혼합하였다. 탈기 후에, 1 ml 주사기에 채우고 121℃에서 20분 동안 멸균하였다.
실시예 8
가교결합된 HA 겔의 압출력에 대한 CMC 윤활제 또는 유리 HA 윤활제의 영향
이 실시예에서는, HA 겔의 압출력에 대한 윤활제로서의 CMC 또는 유리 HA 첨가의 영향을 조사하였다. 이 목적을 위하여, 하기 겔의 압출력을 측정하였다: MHAG 겔(실시예 1), 15% CMC를 함유하는 MHAG 겔(실시예 2) 및 15% 유리 HA를 함유하는 MHAG 겔(실시예 3).
윤활제로서의 CMC의 사용이 압출력을 상당히 감소시킨 것으로 확인되었다. 이러한 감소는 유리 HA에 대해 관찰된 것과 유사하였다(도 1 참조).
실시예 9
가교결합된 HA 겔의 탄성 모듈러스(G')에 대한 CMC 윤활제 또는 유리 HA 윤활제의 영향
이 실시예에서는, HA 겔의 탄성 모듈러스(G')에 대한 CMC 윤활제 및 유리 HA 윤활제의 영향을 조사하였다. 이 목적을 위하여, 실시예 8에서와 동일한 겔의 (1 ㎐, 25℃에서의) G'을 측정하였다.
CMC의 첨가는 G'을 약간 증가시켰으며, 한편 유리 HA의 첨가는 G'을 감소시킨 것으로 확인되었다(도 2 참조). G'의 보존은 중요한데, 이 파라미터가 필러의 리프팅 능력에 영향을 주기 때문이다. 따라서, CMC에 대해서는 심지어 약간의 증가가 관찰되었기 때문에, 15% (v/v) CMC를 함유하는 MHAG 겔은 일단 피부 아래에 있으면 변위될 가능성이 더 적을 것이며, 그럼으로써 더 "리프트"될 것으로 예상된다.
실시예 10
가교결합된 HA 겔의 점도에 대한 CMC 윤활제 또는 유리 HA 윤활제의 영향
이 실시예에서는, 점도에 대한 CMC 윤활제 및 유리 HA 윤활제의 영향을 조사하였다. 이 목적을 위하여, 실시예 8에서와 동일한 겔에 대하여 (0.4 ㎐, 25℃에서의) 점도를 결정하였다.
CMC의 첨가는 점도를 증가시키며, 한편 유리 HA의 첨가는 점도를 약간 감소시킨 것으로 확인되었다(도 3 참조). 점도는 또한 필러 조성물의 중요한 파라미터인데, 증가된 점도는 연조직에서의 겔의 확산을 제한할 것이고, 또한 볼륨화 효과에 기여할 것이기 때문이다.
실시예 11
가교결합된 HA/ CaHAP 겔의 압출력에 대한 CMC 윤활제 또는 유리 HA 윤활제의 영향
칼슘 하이드록시아파타이트(CaHAP) 입자들의 첨가가 가교결합된 HA 겔에 대한 CMC 또는 유리 HA의 첨가에 대해 획득된 상기 결과를 변화시키는지의 여부를 연구하기 위하여, 하기의 겔을 제조하였다: MHAI(가교결합된 HA 및 CaHAP 입자들을 포함함; 실시예 1 참조), 10% CMC를 함유하는 MHAI(실시예 5) 및 10% 유리 HA를 함유하는 MHAI(실시예 7). 게다가, 희석된 MHAI 겔의 HA 농도가 15 mg/g인 것을 제외하고는 MHAI 겔에 상응하는 "희석된 MHAI" 겔을 제조하였다. 이어서, 상기 언급된 겔들의 압출력을 측정하였다.
10% CMC 윤활제의 첨가가 압출력을 상당히 감소시킨 것으로 확인되었다. 이러한 감소는 유리 HA에 대해 관찰된 것보다 약간 더 컸다. 게다가, CMC 또는 유리 HA 윤활제의 사용이, 덜 농축된 HA 매트릭스를 갖는 "희석된 MHAI 겔"에 대해 관찰된 것과 유사한 압출력의 감소를 제공한다는 것에 유의해야 한다(도 4 참조).
따라서, 가교결합된 HA 겔 내로의 CaHAP 입자들의 혼입은 CaHAP 입자들을 함유하지 않는 가교결합된 HA 겔에 대해 관찰된 기본적인 결과를 변화시키지 않지만; CaHAP 입자들을 함유하는 HA 겔의 경우에 압출력의 감소가 더욱 더 현저하였다.
실시예 12
가교결합된 HA/ CaHAP 겔의 탄성 모듈러스(G')에 대한 CMC 윤활제 또는 유리 HA 윤활제의 영향
이 실시예에서는, 가교결합된 HA/CaHAP 겔의 탄성 모듈러스(G')에 대한 CMC 윤활제 또는 유리 HA 윤활제의 영향을 조사하였다. 이 목적을 위하여, 실시예 11에서와 동일한 겔에 대하여 (1 ㎐, 25℃에서의) G'을 결정하였다.
10% CMC의 첨가가 G'의 상당한 증가를 가져오는 것으로 확인되었다. 대조적으로, 10% 유리 HA의 첨가에는 G'의 약간의 감소가 동반되고, HA 매트릭스의 희석은 탄성 모듈러스의 큰 하락으로 이어지며, 이는 겔의 특성 및 임상 결과를 대폭 변화시킬 것이다(도 5 참조).
상기에 언급된 바와 같이, 높은 G'을 갖는 겔이 더 우수한 볼륨화 효과를 가져올 것이다. 따라서, 이 실시예는 가교결합된 HA/CaHAP 겔에 대한 CMC 윤활제의 첨가가 월등한 리프팅 능력을 가져옴을 보여준다.
실시예 13
가교결합된 HA/ CaHAP 겔의 점도에 대한 CMC 윤활제 또는 유리 HA 윤활제의 영향
이 실시예에서는, 가교결합된 HA/CaHAP 겔의 점도에 대한 CMC 윤활제 또는 유리 HA 윤활제의 영향을 조사하였다. 이 목적을 위하여, 실시예 11에서와 동일한 겔에 대하여 (0.4 ㎐, 25℃에서의) 점도를 결정하였다.
10% CMC의 첨가는 점도의 큰 증가를 가져오며, 한편 HA의 첨가는 단지 최소한의 영향을 갖는 것으로 확인되었다. 예상된 바와 같이, HA 매트릭스의 희석은 약 75% 이상의 점도 손실을 가져온다.
이에 관하여, 첨가된 CMC 윤활제의 농도는 필요한 압출력에 따라 조정될 수 있음이 지적되어야 하며, 이는 하기 실시예 14에 나타낸 바와 같다.
실시예 14
가교결합된 HA/CaHAP 겔의 압출력에 대한 변동하는 CMC 윤활제 농도의 영향
이 실시예에서는, 첨가된 CMC 윤활제의 변동하는 농도와 압출력 사이의 상관관계를 조사하였다. 이 목적을 위하여, 하기의 겔에 대해 압출력을 측정하였다: MHAI(가교결합된 HA/CaHAP 겔; 실시예 1), 5% CMC를 함유하는 MHAI(실시예 4), 10% CMC를 함유하는 MHAI(실시예 5), 및 15% CMC를 함유하는 MHAI(실시예 6).
단지 5%의 CMC의 첨가가 압출력의 상당한 감소로 이어지는 것으로 확인되었는데, 이는 10% CMC의 첨가에 의해 추가로, 그리고 15% CMC의 첨가에 의해 더 추가로 감소될 수 있다(도 7 참조).
전체적으로, 상기 실시예 1 내지 실시예 14는 HA 겔의 희석이 압출력의 감소로 이어지지만, 또한 탄성 모듈러스(G') 및 점도의 큰 감소와 관련됨을 보여주는데, 이러한 감소는 필러의 임상 결과를 대폭 손상시킬 것이다. 이들 실험은 유리 HA가 윤활제로서 첨가되는 경우, 압출력이 낮추어지지만, 불행하게도, 또한 G' 및 점도의 약간 내지 중간 정도의 감소가 있음을 추가로 보여준다.
대조적으로, 본 발명에 따라 CMC가 윤활제로서 사용되는 경우, 이것은 크게 감소된 압출력뿐만 아니라 G' 및 점도의 증가로도 이어지는 것으로 의외로 확인되었는데, 이는 특히, 분산된 입자들(CaHAP 입자들)을 함유하는 가교결합된 HA 겔의 경우에 그러하다. G'의 증가 및 점도의 증가 둘 모두는 주사 시에 피부 필러 조성물의 개선된 리프팅 효과를 가져온다. 더욱이, HA 겔의 가교결합된 성질로 인해, 인체에서의 오래가는 지속성이 획득될 것이다.
따라서, 상기에서 제시된 실험들은 본 발명에 따른 피부 필러 조성물이 장수명성, 리프팅 능력 및 주사 용이성의 최적의 균형을 제공한다는 증거를 제공한다.

Claims (18)

  1. 가교결합된 히알루론산 및 가교결합되지 않은 카르복시메틸 셀룰로스를 포함하는데,
    상기 카르복시메틸 셀룰로스는 1.0% 내지 25.0% 부피/부피의 농도로 존재하는, 겔 형태의 주사용(injectable) 피부 필러(filler) 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 가교결합된 히알루론산은 1.0% 내지 4.0% 중량/부피의 농도로 존재하는, 주사용 피부 필러 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 가교결합된 히알루론산은 BDDE(1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에테르)와 가교결합되는, 주사용 피부 필러 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1% 내지 50% 부피/부피의 농도의 재흡수가능한 생체적합성 미세입자들을 추가로 포함하는, 주사용 피부 필러 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 재흡수가능한 생체적합성 미세입자들은 인산칼슘계 물질, 알루미나계 물질, 생분해성 천연 다당류 또는 이의 유도체, 또는 생분해성 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르 또는 폴리안하이드라이드 합성 중합체로 이루어지며, 상기 인산칼슘계 물질은 칼슘 하이드록시아파타이트, 칼슘 플루오로아파타이트, 칼슘 클로로아파타이트, 탄산칼슘 아파타이트, 인산사칼슘, 피로인산칼슘, 인산삼칼슘, 또는 인산팔칼슘을 포함하는, 주사용 피부 필러 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 마취제, 폴리올, 비타민, 아미노산, 금속, 산화방지제, 및 미네랄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는, 주사용 피부 필러 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 폴리올 및 마취제 중 하나 이상을 포함하는, 주사용 피부 필러 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하기 특성들 중 하나 이상을 갖는, 주사용 피부 필러 조성물:
    (i) 0.4 ㎐의 주파수(f) 및 25℃에서의 탄성 모듈러스 G' 100 Pa 내지 4000 Pa;
    (ii) 0.4 ㎐의 주파수 및 25℃에서의 점도 20 Pa·s 내지 1000 Pa·s;
    (iii) 0.4 ㎐의 주파수 및 25℃에서의 tan 델타(G"/G') 0.25 내지 0.6; 및
    (iv) pH 6.5 내지 7.5.
  10. 제1항, 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 주사용 피부 필러 조성물을 포함하는 키트.
  11. 하기 단계들을 포함하는, 제1항, 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 주사용 피부 필러 조성물의 제조 방법:
    (a) 가교결합된 히알루론산 겔을 제공하는 단계,
    (b) 가교결합되지 않은 카르복시메틸 셀룰로스 겔을 제공하는 단계,
    (c) 상기 가교결합된 히알루론산 겔과 상기 카르복시메틸 셀룰로스 겔을 혼합하는 단계.
  12. 제1항, 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    피부의 주름살(wrinkle) 및 주름(line), 미간 주름(glabellar line), 비구순 주름(nasolabial fold), 턱 주름(chin fold), 마리오네트 주름(marionette line), 아래턱선(jawline), 구강 교련(buccal commissure), 입주위 주름살(perioral wrinkle), 눈가 잔주름(crow's feet), 피부 함몰부, 흉터, 관자, 눈썹의 진피하 지지부, 광대 및 볼 지방 패드, 눈물 도랑(tear trough), 코, 입술, 뺨, 턱, 입주위 영역, 안와하 영역, 및 안면 비대칭을 미용적으로 개선하기 위해 사용되는, 주사용 피부 필러 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제4항에 있어서, 상기 가교결합된 히알루론산은 단일- 및 이중-연결된 BDDE-가교결합제의 합계 대 히알루론산 이당류 단위의 합계의 비로서 표현되는 개질도(degree of modification)가 0.5% 내지 25%인, 주사용 피부 필러 조성물.
  17. 제8항에 있어서, 상기 폴리올은 글리세린이고, 상기 마취제는 리도카인인 , 주사용 피부 필러 조성물.
  18. 제10항에 있어서,
    피부의 주름살(wrinkle) 및 주름(line), 미간 주름(glabellar line), 비구순 주름(nasolabial fold), 턱 주름(chin fold), 마리오네트 주름(marionette line), 아래턱선(jawline), 구강 교련(buccal commissure), 입주위 주름살(perioral wrinkle), 눈가 잔주름(crow's feet), 피부 함몰부, 흉터, 관자, 눈썹의 진피하 지지부, 광대 및 볼 지방 패드, 눈물 도랑(tear trough), 코, 입술, 뺨, 턱, 입주위 영역, 안와하 영역, 및 안면 비대칭을 미용적으로 개선하기 위해 사용되는, 키트.
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